N,О,S-алкил-, гликозилдипиримидинилметаны и пиранодипиримидины - новые потенциальные БАВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Федорова, Елена Владимировна

• Федорова, Елена Владимировна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Федорова, Елена Владимировна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1 Ы-, О-, 5-Алкилирование производных пиримидинов.

2.2 Синтез нуклеозидов. Гликозилирование пиримидиновых оснований.

3. Обсуждение результатов.

3.1 Реакции замещенных 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидо- и кетонокислотами.

3.2 Карбоксиметилзамещенные производные 2-тиобарбитуровой кислоты, 5,5'-илиденбис-(2-тиобарбитуровых) кислот и 5Н-пирано [2,3 6,5 '] дипирими динов.

3.3 Алкилирование 5-Я-пирано[2,3-^:6,5-<^']дипиримидин-4,6(Ш,ЗЯ)-дионов.

3.4 Некоторые гликозиды 5-^-пирано[2,3-с/:6,5-^']дипиримидин-4,6 (1Я,ЗЯ)-дионов.

3.5 Ациклические аналоги рибозидов барбитуровой кислоты и 5-Л-пирано[2,3-£/:6,5-с/']дипиримидин-4,6 (1Я,ЗЯ)-дионов.

4. Биологическая активность полученных соединений.

5. Параметры стандартизации биологически активных алкил-, ( гидроксиалкил-, карбоксиметил, гликозилдипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов.

6. Экспериментальная часть.

7. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «N,О,S-алкил-, гликозилдипиримидинилметаны и пиранодипиримидины - новые потенциальные БАВ»

Актуальность темы. Пиримидин - родоначальник большой группы гетероциклических веществ, с давних пор привлекавших внимание исследователей. Большинство производных пиримидина являются биологически активными веществами, спектр действия которых весьма широк. Особую группу лекарств, давно известных и широко применяемых до сих пор, составляют производные гидроксипиримидинов. Так, барбитураты -производные барбитуровой кислоты с различными радикалами у атомов азота и С5 - широко применяются в качестве снотворных, наркотических и противосудорожных средств [1]. Многие производные барбитуровой кислоты обладают универсальным бактерицидным действием за счет антагонизма с пиримидиновыми основаниями и, кроме того, проявляют противовоспалительные и противовирусные свойства [1, 2]. Известно, что 5-арилиденбарбитуровые кислоты являются перспективными противовирусными агентами, способными ингибировать репродукцию вирусов гриппа А и В, аденовирусов [3]. Замена атома кислорода у С пиримидинового цикла 5-арилиденбарбитуровых кислот серой или селеном приводит к усилению активности в отношении вирусов гриппа обоих типов [4]. Ы^/З-О- рибофуранозил-5-арилиденбарбитуровые кислоты, в отличие от их нерибозилированных аналогов, также оказывают ингибирующее действие на репродукцию вирусов обоих типов [5-7]. Биологическое действие обеспечивается обязательным наличием арилиденового фрагмента и усиливается введением рибозидного остатка к атому азота пиримидинового цикла. 5-Арилиденбарбитуровые кислоты активно влияют и на деятельность сердечно-сосудистой системы, проявляя антиаритмическую активность и антигипоксическое действие [4]. 5,5'-Илиденбиспиримидины обладают антихламидийным действием. 5-Арилпирано[2,3-с/:6,5-с/']дипиримидин-4,6-дионы способны индуцировать выработку интерферона в культуре клеток и существенно превышают эффекты неовира и поли И-поли Ц [8]. Биспиримидины и пиранодипиримидины проявляют противотуберкулезное действие.

Возможности поиска новых групп БАВ и потенциальных лекарственных препаратов с улучшенными терапевтическими характеристиками среди производных гидроксипиримидинов, в том числе среди изомеров и аналогов урацила, барбитуровых кислот и т.п., далеко не исчерпаны. Одним из перспективных направлений поиска новых БАВ является разработка методов синтеза ди- и трициклических соединений, содержащих полигидрокси-пиримидиновый фрагмент. Однако, низкая растворимость многих полученных ранее 5,5'-илиденбиспиримидинов и 5-арилпирано[2,3-£/:6,5-£/'] дипиримидин-4,6-дионов в воде и большинстве органических растворителей является существенным недостатком этих соединений с позиции создания новых лекарств. Наиболее эффективным путем преодоления этого является изменение баланса липофильно-гидрофильных свойств введением в их молекулы заместителей разной природы, изменяющих биологическую активность веществ, их транспорт и биодоступность в организме.

Цель работы заключалась в разработке методов ситеза алкил-, гидроксиалкил-, гликозилпроизводных барбитуровых кислот, тригидрокси-дипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов - новых потенциальных биологически активных веществ с варьируемым балансом гидрофильных и липофильных свойств, установлении их строения, изучении физических, химических свойств и биологической активности.

В связи с этим предстояло решить следующие задачи:

1. Разработать методы получения производных 4,6-дигидроксипиримидин-2-илсульфанилуксусной кислоты и превращение их в полициклические пиримидинсодержащие соединения.

2. Изучить реакционную способность и определить направление реакций 4,6-дигидроксипиримидина, барбитуровой и 2-тиобарбитуровой кислот с альдегидо- и кетонокислотами.

3. Разработать методы алкилирования дипиримидинилметанов и пиранодипиримидинов различными способами как моделей получения гликозидных антибиотиков.

4. Исследовать реакционную способность полициклических полигидроксипиримидиновых систем в реакциях гликозилирования.

5. Изучить некоторые виды биологической активности синтезированных соединений и отобрать вещества, перспективные для дальнейшего исследования.

6. Разработать групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения синтезированных биологически активных производных полигидроксипиримидинов.

Научная новизна. Получены новые ЛуУ-диалкилзамещенные производные 5Я-пирано[2,3-^:6,5-б?'] дипиримидин-4,6(ЗЯ,7Я)дионов, а также их моно- и динуклеозиды, содержащие рибозу, галактозу, глюкозу и ациклические аналоги моносахаридов. Впервые показано, что барбитуровая и 2-тиобарбитуровая кислоты реагируют с глиоксиловой кислотой, образуя продукты присоединения 2:1 - биспиримидинилуксусные кислоты, в отличие от их пятичленных аналогов - гидантоинов. В то же время реакция с 2-оксоглутаровой кислотой приводит к продуктам 1:1 присоединения к карбонильной группе и последующей дегидратации карбинола, образующегося на первой стадии с отрывом протона от р-атома углерода алифатического фрагмента, а не от С5 пиримидинового кольца, при этом получают 2-(пиримидин-5-ил)-2-пентен-1,5-диовые кислоты. Определена оптимальная последовательность стадий алкилирования, конденсации и циклизации для получении 5,5'-бензилиденбис[(4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5,2-диил)сульфанил]диуксусной и [(5-фенил-4,6-диоксо

3,5,6,7-тетрагидро-4Я-пирано[2,3-0/:6,5-б/']дипиримидин-2,8-диил)ди(сульфа-нил)]диуксусной кислот. Впервые установлено, что при алкилировании 2-тиобарбитуровой кислоты этилбромацетатом в этиловом спирте в отсутствие щелочи образуется 5-(2-оксо-2,5-дигидро-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиобарбитуро-вая кислота.

Практическая ценность. Разработаны технологичные методы синтеза ациклических аналогов V-рибозидов барбитуровой кислоты. Обнаружена высокая антибактериальная активность на культурах E.coli, St. aureus и Mycobacterium avium следующих препаратов: 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(4-метилфенилметилен)-, 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(4-диэтиламинофе-нилметилен)-, 1-[(2-гидроксиэток:си)метил]-5-(4-гидроксифенилметилен)-, 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-[5-(4-хлорфенил)-2-фурфурилиден]-, 1-[(2-гид-роксиэтокси)-метил]-5-[3-хлор-4-гидроксиэтокси-(2-метоксифенил)-5-этокси-фенилметилен]барбитуровые кислоты. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(4-метилфенилметилен)- и 1 -[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(2-метилиндол-3-илметилен)барбитуровые кислоты проявляют умеренную активность в отношении herpes simplex.

Апробация работы. Результаты работы доложены на 13-ой Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XIII), 4-м Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002), третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (YSCOS-3) (Санкт-Петербург, 2002), научно-методической конференции «Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической области» (Санкт-Петербург, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 4 докладов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах и на период до 2005 года», утвержденной Постановлением Правительства Российской Федерации № 650 от 24.06.1998 г., а также по тематическому плану научно-исследовательских работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа иллюстрирована 9 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Федорова, Елена Владимировна

7. ВЫВОДЫ

1. Алкилирование 2-тиобарбитуровой, 5,5'-илиденбис(2-тиобарбитуро-вых) кислот и производных 2,8-дитиоксопирано[2,3-£/:6,5-йГ]дипиримидина иодуксусной кислотой или эфирами галогеноуксусных кислот -эффективный способ получения 4,6-дигидроксипиримидин-2-илтиоуксусной кислоты и соответствующих ее производных, образующихся с высокими выходом и чистотой. Во всех случаях в щелочной среде реакция протекает региоселективно по атому серы.

2. При получении 5,5'-илиденбис[(4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропири-мидин-5,2-диил)сульфанил]диуксусных кислот с точки зрения выхода и чистоты получаемых веществ предпочтительной является схема, включающая на 1-ой стадии конденсацию 2-тиобарбитуровой кислоты с карбонильными соединениями и последующее алкилирование 5,5'-илиденбис(2-тиобарбитуровых) кислот галогеноуксусными кислотами.

3. При получении производных 2,8-бис(карбоксиметилтио)пирано[2,3-б/:6,5-с1 ']дипиримидина из 5,5'-илиденбис(2-тиобарбитуровых)кислот последовательность стадий алкилирования и циклизации последних не влияет на выход и продолжительность реакций.

4. Конденсация полигидроксипиримидинов с а-оксокислотами протекает в трех направлениях и зависит от строения как пиримидина, так и карбонильной компоненты: в случае альдегидокислот и барбитуровой кислоты реакция протекает подобно конденсации ее с ароматическими альдегидами и приводит к образованию 5-илиденпроизводных, тогда как, 2-тиобарбитуровая кислота реагирует с образованием 5,5-карбокси-метилиденбистиобарбитуровых кислот; кетонокислоты с барбитуровой кислотой и ее 2-тиоаналогом реагируют с образованием соответствующих производных 2-(пиримидин-5-ил)-2-пентен-1,5-диовой кислоты.

5. Алкилирование 5-арилпирано[2,3-с/:6,5-сГ]дипиримидинов избытком алкилгалогенидов зависит от природы последних и приводит к индивидуальным симметричным диалкилпроизводным или смеси их с несимметричными изомерами. С удлинением углеводородной цепи алкилирующего агента доля несимметричных изомеров возрастает.

6. Алкилирование 5-арилпирано[2,3-^:6,5-йГ]дипиримидинов диацетатом 2-окса-1,4-бутандиола - эффективный метод получения 3,7-бис(ацетокси-этоксиметил)-5-арилпирано [2,3-d\6,5-d']дипиримидинов - ациклических аналогов гликозил-5-арилпирано[2,3-d:6,5-d']дипиримидинов.

7. Рибозилирование пирано[2,3-б/:6,5-йГ]дипиримидинов силильным методом - технологичный способ синтеза моно- и дирибозидов фенилпиранодипиримидинов в зависимости от соотношения исходных реагентов.

Разработаны групповые методы стандартизации, установления качества и количественного определения синтезированных биологически активных производных полигидроксипиримидинов.

Впервые синтезированы //-ацикл о аналоги гликозидов 5-арилиден-барбитуровых кислот, проявляющие антибактериальное и противовирусное действие.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Федорова, Елена Владимировна, 2005 год

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1997. Т. 1. С. 25-32.

2. Дайсон Г., Мей П. Химия синтетических лекарственных средств. Пер. с англ. М.: Мир. 1964. 660 с.

3. Полковникова И.И. Синтез, строение, свойства и биологическая активность продуктов конденсации полигидроксипиримидинов с альдегидами. Автореф. дисс. . канд. хим. наук. СПб. 1997. 24 с.

4. Москвин A.B., Анисимова H.A., Пастушенков Л.В., Ивин Б.А. Биологическая активность 5-арилиденбарбитуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноаналогов / Тез. докл. Всероссийской научной конференции «Химия и технология лекарственных веществ». СПб. С. 92.

5. Кульпина Г.В. Синтез, строение и противовирусная активность 2,5-дизамещенных барбитуровых кислот и их рибозидов. Дисс. . канд. хим. наук. Л., 1990. 122 с.

6. Москвин A.B., Ксенофонтова Г.В., Студенцов Е.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. LXXXIX. Синтез и строение рибозидов барбитуровой кислоты. ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 3. С. 485-491.

7. Пассет Б.В. Процессы алкилирования и ацилирования в химической технологии БАВ. С-Пб. Санкт-Петербургская Химико-Фармацевтическая Академия. 1998. 68 с.

8. Evans J., Johnson Т.В. Pyrimidines. CXIX. Determination the constitution of alkylation products of phenyluracil and phenylhydrouracil. J. Am. Chem. Soc. 1930. Vol. 52. P. 4993-5005.

9. Kundu N.G., Schmitz S.A. N-Alkylated derivatives of 5-fluorouracil. J. Pharm. Sci. 1982. Vol. 71. Bd. 8. P. 935-938.

10. Sanyal U., Chakraborti S.K. On the alkylation of 5-fluorouracil some recent findings. Synth. Commun. 1982. Vol. 12. Bd. 13. P. 1047-1054.

11. Gambacorta A., Farah M.E., Tofani D. HSAB driven chemoselectivity in alkylation of uracil derivatives. A high yielding preparation of 3-alkylated and unsymmetrically 1,3-dialkylated uracils. Tetrahedron. 1999. Vol. 55. Bd. 43. P. 12615-12628.

12. Shone R.L. Synthesis of some 3-alkylthymines. J. Hetrocycl. Chem. 1972. Vol. 9. Bd. 5. P. 1175-1176.

13. Pogolotti A.L.Jr., Failla D., Santi D.V. Facile synthesis of 3-alkyluracils and thymines. J. Heterocycl. Chem. 1972. Vol. 9. Bd. 6. P. 1423.

14. Jajme-Figueroa S., Zamilpa A., Guzman A. Morgans D.J.Jr. N-3-Alkylation of uracil and derivatives via N-l-BOC protection. Synthetic Communications. 2001. Vol. 31. Bd. 24. P. 3739-3746.

15. Hilbert G.E. Alkylation of pyrimidines. An attempt to prepare 1-glucosidecytosine. J. Am. Chem. Soc. 1934. Vol. 56. Bd. 1. P. 190-1955.

16. Zeuner F., Niclas H.J., Reck G., Schenk H. Site of alkylation in pyrimidine derivatives: studies on the structure of l-alkyl-4-amino-6-methylpyrimidinium iodide. J. Prakt. Chem. 1991. Vol. 333. Bd. 4. P. 561-571.

17. Kogon I.C. 2-N-Alkylaminopyrimidine. J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. P. 1027-1028.

18. Singh H., Aggarwal P., Kumar S. A facile synthesis of 1-monosubstituted and unsymmetrically 1,3-disubstituted uracils. Synthesis. 1990. Vol. 6. P. 520522.

19. Hedayatullah M. Two-phase systems. 4. Easy and efficient alkylation and aralkylation of barbiturates using phase transfer catalysis. Synth. Commun. 1982. Vol. 12. Bd. 7. P. 565-572.

20. Bram G., Decodts G., Bensaid Y. Farnoux C.C. Galons H., Miocque M. N-Alkylation of pyrimidine and purine derivatives (uracils, xanthines, adenine) using solid/liquid phase-transfer catalysis without solvent. Synthesis. 1985. Vol. Bd. 5. P. 543-545.

21. Depreux P., Bethhegnies G. N-Alkylation of phenobarbital under phasetransfer catalysis conditions. Synth. Commun. 1993. Vol. 28. Bd. 8. P. 11891193.

22. Holy A., Jindrich J., Dvorakova H. Preparation of novel N-(3-fluoro-2-hydroxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases. Czech. Rep. CZ 285,924 (CI. C07D473/00, 17 Nov. 1999, CS Appl. 1990/2,048, 24 Apr. 1990; 11 pp.

23. Nawrot B., Michalak O., Olejniczak S., Wieczorek M.W., Lis T. Stec W.J. Alkylation of thymine with 1,2-dibromethane. Tetrahedron. 2001. Vol. 57. Bd. 18. P. 3979-3985.

24. Mirek J., Adamczyk M. N-Carboxyethylbarbituric acid derivatives. Pol. PL 112,941 (CI. C07D239/62), 27 Feb. 1982. Appl. 203,028 16 Dec. 1977; 3 pp.

25. Gefenas V., Vainilavicius P. Alkylation of 2-hydroxypyrimidines by ethylbromacetete. Kliim. Heterocycl. Soedin. 1984. Vol. Bd. 10. P. 1429-1430.

26. Moeller B.S., Falck-Pedersen M.L., Benneche T., Undheim K. Regioselectivity in the alkylation of ambident 2-pyrimidinine anions. Acta Chem. Scand. 1992. Vol. 46. Bd. 12. P. 1219-1222.

27. Senda Sh., Suzui A. Uracil derivatives and related compounds. II. Alkylation of 6-methil-2-thiouracil derivatives. Chem. Pharm. Bull. 1958. Vol. 6. P. 479-482.

28. Pal B.C. Alkylation of purines and pyrimidines. Biochemistry. 1962. Vol. l.P. 558-563.

29. Dilli S., Pillai D.N. The N-alkylation of some barbiturates and other acidic drugs. Aust. J. Chem. 1976. Vol. 29. Bd. 8. P. 1769-1782.

30. Kusmierek J.T., Shugar D. Alkylation of cytosine glycosides in alkaline medium. New route to the preparation of O'-alkylated nucleosides and nucleotides of cytosine and uracil. Acta Biochim. Pol. 1971. Vol. 18. Bd. 4. P. 413-417.

31. Harvey D.J., Nowlin J., Hickert P., Butler C., Gansow O., Horning M.G. characterization of the isomeric dialkylbarbituric acids formed by the reaction of barbiturates with diazoalkanes. Biomed. Mass. Spectrom. 1974. Vol. 1. Bd. 15. P. 340-344.

32. Rogul'chenko G.K., Mazur I.A., Kochergin P.M. Reaction of 4-aminopyrimidines with a-haloketones. Farm. Zh. 1976. Vol. Bd. 4. P. 29-32.

33. Reiter J., Toldy L. New N-alkylation reaction. III. Tetrahedron Lett. 1970. Vol. 28. P. 2451-2453.

34. Strekowski L. Alkylation of 5-alkyluracils 2-dimethylaminomethyl-6-methylphenol. Rocz. Chem. 1973. Vol. 47. P. 1645-1650.

35. Strekowski L. Nucleotide analogs. Alkylation of 2,4-dioxopyrimidine derivatives with Mannich bases. Ser. Chem. 1975. Vol. 18. P. 287-293.

36. Michal U., Sasson Z., Shonberger E. N1-(2'-fnranidyl)-5-fluoruracil. Israeli 50,472 (CI. C07D405/04), 30 Sep. 1979. Appl. 12 Sep. 1976; 11 pp.

37. Zhuk R.A., Berzin A.E., Silin V.N., Lipinsh E.E. 2-(5-Substituted uracil-l-yl)tetrahydrofuran-5-carboxylic acids as pyrimidine nucleotide analogs. Nucleic Acids Res., Spec Publ. 1978. Vol. 4. P. 19-22.

38. Biskupskaya D.I., Mikhilova V.N., Fel'dman I. Kh. Pyrimidine Series. Alkylation of 2-amino-4-methyl-6-oxo- and 6-chloropyrimidine. Khim. Geterocycl. Soedin. 1968. Vol. 1. P. 159-160.

39. Zemlicka J. Nucleic acid components and their analogs. CX-XXII. Alkylation of some nucleic acid components and their analogs with dimethylformamide acetals. Collect. Czech. Chem. Commun. 1970. Vol. 35. Bd. 12. P. 35572-3583.

40. Слесарев В.И. Прототропные превращения и кислотно-основные свойства барбитуровых кислот и их аналогов. Дисс. канд. хим. наук JL, 1970.-220 с.

41. Gasek М., Undheim К. Regioselective N-alkylation in 5-fluoruracil // Acta Chem. Scand., Ser. B. 1979. - Vol.33 B, №7. - p.515-518.

42. Gasek M., Undheim K. Alkylated 2-thiouracils. Synthesis and HPIC separations // Acta Chem. Scand., Ser. В. 1982. - Vol.36 В, №1. - p. 15-18.

43. Wyrzykiewcz E., Stobieci M., Golankilwicz K. Synthesis of new 2-alkylthiouracils // Rocz. Chem. 1977. - Vol.51, № 6. - p.1227-1230.

44. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии ПЛ., 1979 519 с.

45. Капустина Г.В. Изучение реакционной способности 2-тиобарбитуровой кислоты и ее производных в реакциях алкилирования и ацилирования. Дисс. канд. хим. наук- JL, 1990. 179 с.

46. Пирсон Р.Г. Жесткие и мягкие кислоты и основания // Усп. химии. -1971.-Т. 40, вып. 7.-с. 1259-1283.

47. Hopkins G.C., Jonac J.P., Minnemeyer H.J., Tieckelmann H. Alkylations of heterocyclic ambident anions. I. 2-Hydroxypyrimidines salts // J. Org. Chem. 1966. - Vol.31, № 16. - p. 3969-3973.

48. Несмеянов A.H., Кабачник М.И. Двойственная реакционная способность и таутомерия // ЖОХ. 1955. - Т. 25, вып. 1.-е. 41-87.

49. Голтер Р. Связь между строением и реакционной способностью амбидентных нуклеофильных соединений // Успехи химии. 1967. - Т. 36, вып. 5.-е. 803-834.

50. Белецкая И.А., Курц A.A., Реутов O.A. Двойственная реакционная способность амбидентных енолят-ионов в реакциях алкилирования // Вест. Моск. Ун-та, химия, 1974. - Т.1 5, № 4. - с. 387-402.

51. Comper R., Wagner H.U. Das allopolarisirunge Prinzip. Substituenteinflusse auf Reactionen ambiñinlctioneller Anionen // Angew. Chemie. 1976. - Bd 12, № 88. - S.389-401.

52. Грен Э.Я., Розенталь Г.Ф., Ванаг Г.Я. Влияние строения амбидентных анионов ß-дикетонов на скорость и направление алкилирования // ЖОрХ. 1967. - Т.З, вып. 7. - с. 1054-1060.

53. Руденко Е.С., Краснов К.А. Синтетический путь получения 6-алкоксиурацилов алкилирование барбитуровой кислоты // ЖОрХ.1988. Т. 24, вып. 9, с. 195-205.

54. Pat. 8258, 666 Jap. Substituted thioalkanolic acid derivates (Otsuka Pharmaceutical Co) // Chem. Abstr. 1982. - Vol.97. - 110.032.

55. Краснов K.A., Студенцов Е.П., Слесарев В.И. Изучение взаимодействия барбитуровой кислоты и ее метилпроизводных с диазометаном в простом эфире // ЖОрХ. 1987. - Т. 23, вып. 9, с. 19952000.

56. Hopkins G.C., Jonac J.P., Minnemeyer H.J., Tieckelmann H. Alkylations of heterocyclic ambident anions. II. Alkylations of 2-pyridone salts // J. Org. Chem. 1967. - Vol.32, № 18. - p.4040-4044.

57. Klialil Z.H., Hafez A.A.A., Ahmed A.A. New pyrimidine derivatives: synthesis and application of thiazolo3,2-a]triazolo[4,3-a]-pyrimidine as bactericides, fungicides and bioregulators // Phosphorus, Sulfur, and Silicon,1989, Vol. 45, p. 81-93.

58. Wirzykiwicz E., Autkowiak J., Golankiewicz K. The reaction of the derivatives of 2-thio-5-methylenecarboxyuracil with esters of halocarboxylic acids. Prok. Int. Round Table Nucleosides, Nucleotides. Their Biol. Appl., 4th. 1981 (Pub. 1982). P. 181-186.

59. Mahmoud M.R. Synthesis and some reactions of pyrimidine-2-thione derivatives // Indian J. Chem. Sec.B. Vol. 29. 1990. P. 830-835.

60. Boarland M.P.V., McOmie J.F.W., Timms R.N. Pyrimidines. IV. Experiments on the synthesis of pyrimidine and 4,6-dimethylpyrimidine. J. Chem. Soc. 1952. P. 4691.

61. D'Atri G., Comparasca P., Resanti G., Tronconi G., Scolatico C., Sirtori C.R. Novel pyrimidine and 1,3,5-triazine hydrolipenic agents. J. Med. Chem. 1984. Vol. 27. N12. P. 1621.

62. Santilli A.A., Scotese A.C., Tomarelli R.M. (2-Pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrasides. U.S. 3,901,887 (CI. 260-256.5R; C07D), 26 Aug. 1975, Appl. 240,266, 31 Mar. 1972: 10 pp. Division of U.S. 3, 814, 761.

63. Santilli A. A., Scotese A.C., Tomarelli R.M. A potent antihypercholesterolemic agent: 4-chloro-6-(2,3-xylido)-2-pyrimidinylthio]acetic acid (Wy-14643). Experientia. 1974. Vol. 30. Bd. 10. P. 1110-1111.

64. Santilli A.A., Scotese A.C., Tomarelli R.M. (2-Pyrimidinylthio)acetic acids derivatives. Ger. Offen 2,314,160 (CI. С 07d), 18 Oct. 1973, US Appl. 240,266, 31 Mar. 1972; 38 pp.

65. Kantminiene K., Beresnevicius Z., Mikulskiene G., Kihlberg J., Broddealk J. Alkylation of l-(3,4-disubstituted phenyl)-2-thioxo-l,2,5,6-tetrahydropyrimidin-4(3H)-ones. J. Chem. Res., Synop. 1999. Vol. 1. P. 16-17, 164-179.

66. Кнорро Д.Г., Власов В.В. Реакционноспособные производные нуклеиновых кислот и их компонентов как адресные реагенты // Усп. химии. 1985. - Т. 54, вып. 9. - с.1393-1420.

67. Saran A. Nucleoside antibiotics: conformation and biological activity // Proc. Indian Acad. Sci. Chem. Sci. 1987. Vol. 99. Bd. 2. P. 119-128.

68. Michelson A.M. The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Academic Press, N.Y. 1963. P. 51.

69. Бартон Д., Оллис У.Д. Общая органическая химия. Т. 10. Нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, белки. М.: Химия. 1986. 704 с.

70. Лукевиц Э.Я., Заболоцкая А.Е. Силильный метод синтеза нуклеозидов. Рига: Зинатне. 1985. С. 3-15.

71. Howard G.A., Lythgoe B., Todd A.R. Synthesis of cytidine. J. Chem. Soc. 1947. P. 1052-1054.

72. Watanabe K.A. Hollenberg D.H., Fox JJ. J. Carbohydrates, Nucleosides, Nucleotides. 1974. Vol. 1. P. 1.

73. Ulbricht T.L.V. J. Chem. Soc. 1961. P. 3345.

74. Hilbert G.E., Johnson T.B. Pyrimidines. CXVII. Method for the synthesis of nucleosides. J. Am. Chem. Soc. 1930. Vol. 52. P. 4489-4494.

75. Prystas M., Sorm F. Coll. Czech. Chem. Comm. 1966. Vol. 31. P. 3990.

76. Wittenburg E. Eine neue synthese von Nucleosiden // Z. Chem. Ber. 1964. Bd. 4, N 8. S. 303-304.

77. Wittenburg E. Nucleoside und verwandete Verbindungen. III. Synthese von Thyminnucleoside über Silyle-pyrimidinVerbindungen // Z. Chem. Ber. 1968.Bd. 101,N3. S. 1095-1114.

78. Bardos T.J., KotickM.P. Szantay C. Tetrahedron Letters. 1966. P. 1759.

79. Niedballa U., Vorbruggen H. J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. P. 2084.

80. Niedballa U., Vorbruggen H. J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. P. 3672.

81. Fox J.J., Yung N., Davoll J., Brown G.B. J. Am. Chem Soc. 1956. Vol. 78. P. 2117.

82. Harnden M.R., Jarvest R.L. Synthesis of analogies of ribosylbarbituric acid //Nucleosides & Nucleotides. 1985. Vol. 4, N 4. P. 465-476.

83. Prystas M. Glycosilation of barbituric acid in the presence of Hg (II) // J. Amer. Chem. Soc. 1963. Vol. 28, N 12. P. 3130-3134.

84. Wempen J., Fox J.J. Pyrimidine nucleoside // Adv. Carbohydr. Chem. 1959. Vol. 14. P. 283-290.

85. Wink ley M.W., Robins R.K. Pyrimidine nucleosides. Part II. The direct glycosidation of 2,6-disubstituted 4-pyrimidones // J. Chem. Soc. (C). 1969. N 5. P. 791-796.

86. Levine H.L., Brodrs R.S., Westheimer F.H. Inhibition of orotidine-5'-phosphate decarboxylase by l-(5'-phospho-/?-D-ribofuranosyl)barbituric acid, 6-azauridine 5'-phosphate and uridine 5'-phosphate // Biochemistry. 1980. Vol. 19, N 18. P. 4993-4999.

87. Mistra V.S., Srivastava N., Verma H.M., Abid Ali Khan M.M. Synthesisof new barbituric acid derivatives and their antiviral and antiinflammatory evalutons // Curr. Sci. 1986. Vol. 55, N 23. P. 1167-1171.

88. Lipkin D., Cori C., Sano M. 0-(6,5'-Cyclonucleosides. Reactions of 5-iodpyrimidine nucleosides with base // Tetrahedron Lett. 1968. N 57. P. 59935996.

89. A. c. 664451 СССР, МКИ С 07 H 19/04. Способ получения производных 1-гликозидов барбитуровых кислот / Студенцов Е.П., Яковлева В.Д., Ивин Б.А. и др. (СССР). 5 с.

90. Pat. 61-207400 Japan, С1.4 С 07 Н 19/14. Method for preparation of nucleosides / K. Okamoto, T. Goto (Japan). 3 p.

91. Winkley M.W., Robins R.K. Pyrimidine nucleosides. I. The synthesis of 6-methylcytidine, 6-methyluridine and related 6-methylpyrimidine nucleosides. J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. Bd. 7. P. 2822-2827.

92. Ulbricht T.L.V. Purines, pyrimidines and nucleotides. N.Y. MacMillan. 1964. P. 48-50.

93. Komura H., Nakanishi K. Orotidine 5'-monophosphate decarboxylase. Inhibitors formed by spontaneous reactions of barbituric acid and ribose 5-phosphate, a surprising reaction. J. Am. Chem. Soc. 1980. Vol. 102. Bd. 3. P. 1208-1210.

94. Мелик-Оганджанян Р.Г., Хачатрян В.Э., Манукян А.Г. Охикян В.М., Паноян С.А. Способ получения К-(3-нитро-4-метоксибензил)-5-фторурацила и его аналогов. Химиотерапия опухолей в СССР. М. 1985. Вып. 42. С. 71-76.

95. Шнейдер М.А., Чижов Н.П. Нуклеозиды в химиотерапии вирусных инфекций. Антибиотики и химиотерапия. 1983. Т. 33. С. 386-394

96. Москвин A.B., Сибгатуллина A.A., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. XL VII. Взаимодействие некоторых 2-замещенных 4,6-диоксипиримидинов с ароматическими альдегидами // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 2040-2044.

97. Москвин A.B., Петрова Н.М., Семенова Е.А., Шопова М., Гиндин

98. B.А., Ивин Б.А. Исследования в ряду азолов и азинов. LXXXVIII. Конденсация 4,6-диоксипиримидинов с ароматическими альдегидами // ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 9. С. 2088-2095.

99. Слесарев В.И. Дисс. . док. хим. наук. СПб, 1992. 352 с.

100. Краснов К.А. Дисс. . канд. хим. наук. Л., 1990. 216 с.

101. Москвин A.B., Петрова Н.М., Полковникова И.И., Саенчук С.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. XCVI. Конденсация 4,6-дигидроксипиримидинов с альдегидами // ЖОХ. 1995. Т.65. Вып. 7.1. C.1054-1060.

102. Москвин A.B., Петрова Н.М., Полковникова И.И., Саенчук С.П., Ивин Б.А. Исследования в ряду азолов и азинов. XCV. Конденсация 4,6-диоксипиримидинов с альдегидами//ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 7. С. 1161.

103. Петрова Н.М. Синтез, стоение, свойства и биологическая активность продуктов конденсации 4,6-дигидроксипиримидина с альдегидами. Автореф. дис. . канд. хим. наук. СПб, 1997. 24 с.

104. Москвин А.В., Петрова Н.М., Краснов К.А., Ивин Б.А. Некоторые реакции оксипроизводных 5,5-илиденбиспирмидинов и 5Я-пирано2,3-а?:6,5-сГ]дипиримидинов //ЖОХ. 1995. Т. 66. Вып. 5. С. 824.

105. Hronowski L. Synthesis of novel pyrimidine nucleoside analogs // Diss. Abstr. bit. B. 1985. Vol. 45. Bd. 11. P. 3507.

106. Хейфец Г.М., Хромов-Борисов H.B. // в сб. «Химия гетероциклических соединений». Т. 1. Рига: Зинатне. 1967. Сб. 1. С. 338.

107. Torrence P.F. The chemistry and biochemistry of purine and pyrimidine nucleoside antiviral and antitumor agents // Drugs Pharm. Sci. 1984. Vol. 24. P. 113-176.

108. Clereg E. Pyrimidine nucleoside analogs as antiviral agents // NATO ASi Ser., Ser. A. 1984. Vol. 73. P.203-230.

109. Holy A. Dnesni stav chemie nucleosidovych antimetabolitu // Chem. Listy. 1987. Vol. 81. Bd. 5. P. 461-490.

110. Chung K. Chu, Stephen J.C. Chemistry and antiviral activities of acyclonucleosides //J. Heterocycl. Chem. 1986. Vol. 23. Bd. 2. P. 289-319.

111. Москвин A.B., Ксенофонтова Г .В., Студенцов Е.П., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. XL. Синтез и строение рибозидов 5-арилиденбарбитуровых кислот // ЖОрХ 1994. - Т. 64., № 3. - С. 492 -496.

112. Bojarski J.T., Mokrocz J.L., Borton H.J. // J. Adv. in Hetrocyclic. -1987.-V. 38., №1. P. 229-297.

113. Akabori S. // Chem. Ber. 1933. -B. 66. - S. 139 -143.

114. King F.E., King T.J., Thompson G.B. // J. Chem. Soc. 1948. - V. 23., №2.-P. 552.

115. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976.

116. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.Н., Богданова Г.В. Практикум по химии углеводов / под. ред. Жданова Ю.А. М.: Высшая школа. - 1973.-204 с.

117. Robins M.J., Hatfield P.W. Nucleic Acid related compounds. 37. Convenient and High-Yield Syntheses of N-(2-Hydroxyethoxy)methyl)] Heterocycles as Acylic Nucleoside Analogues // Can. J. Chem. 1982. V. 60. P. 547-553.