Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с φ-функциональными группами. Синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Комиссаров, Всеволод Владимирович

• Комиссаров, Всеволод Владимирович
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Комиссаров, Всеволод Владимирович

Введение

Глава 1. Обзор Литературы. Методы синтеза и биологическое значение негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.1. Алкилирование нуклеиновых оснований.

1.1.1. Алкилирование нуклеиновых оснований пиримидинового ряда.

1.1.2. Алкилирование нуклеиновых оснований пуринового ряда. 1 б

1.2. Присоединение нуклеиновых оснований по Михаэлю как метод синтеза негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов.

1.3. Применение реакции Мицунобу к синтезу негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.4. Реакции циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.4.1. Применение реакций циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов пиримидинового ряда.

1.4.2. Применение реакций циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов пуринового ряда.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с концевой

3-дикарбонильной группой.

2.1.1. Получение алкилирующих реагентов с концевой р-дикарбонильной группой.

2.1.2. Получение полиметиленовых производных пиримидиновых и пуриновых нуклеиновых оснований с концевой Р-дикарбонильной группой с использованием реагента (109а).

2.1.2. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой

3-дикарбонильной группой с использованием реагентов (109Ь) и (109с).

2.2. Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с концевой фенилкето группой.

2.2.1. Получение алкилирующих реагентов с концевой фенилкетогруппой.

2.2.2. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой фенилкетогруппой с использованием реагента (116а).

2.2.3. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой фенилкетогруппой с использованием реагентов (116Ь)-(116<3).

2.3. Биологическая активность полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевыми функциональными группами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с φ-функциональными группами. Синтез и свойства»

Среди современных лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний, вызванных вирусными инфекциями, значительную область занимают соединения, относящиеся к группе негликозидных аналогов нуклеозидов [1]. В случае вирусов HSV и VZV негликозидные аналоги нуклеозидов под действием вирусной тимидинкиназы (ТК) превращаются в соответствующие монофосфаты, последующее их фосфорилирование ферментами клетки приводит к трифосфатам, которые: 1) ингибируют вирусную ДНК-полимер азу; 2) терминируют рост цепи вирусной ДНК, встраиваясь по ее 3'-концу.

Селективность действия аналогов нуклеозидов является следствием двух причин: 1) вирусная ТК, способная осуществить фосфорилирование нуклеозидных аналогов, присутствует только в инфецированных клетках; 2) соответствующие трифосфаты более эффективно ингибируют вирусную . ДНК-полимеразу, нежели полимеразу клетки [2].

К полиметиленовым аналогам нуклеозидов относятся такие эффективные противовирусные препараты, как пенцикловир (1) и (-)2HM-HBG (2) [3]. о о он он

1) (2)

Вирус герпеса первого типа (HSVI) кодирует уникальную ТК, которая экспрессируется и в продуктивно и в скрыто инфецированных клетках как в культуре, так и in vivo. HSVI-специфическая ТК значительно отличается от ТК млекопитающих, как в отношении строения, так и в отношении каталитической активности. "Пластичность" активного сайта - это одно из уникальных свойств HSVI ТК, выявленное в процессе разработки селективных антивирусных аналогов нуклеозидов. В то время как ТК млекопитающих способна фосфорилировать лишь тимидин (TdR), HSV! ТК способна фосфорилировать тимидиловую кислоту (dTMP), а также различные пиримидиновые и пуриновые дезоксирибонуклеозиды и нуклеозидные аналоги, такие как ациклогуанозин и бромовинилдезоксиуридин. Результаты исследований патогенеза и репликации HSV in vivo свидетельствуют в пользу того, что функция вирус-специфичной ТК необходима для репликации вируса и скрытой инфекции неделящихся клеток, в которых процессы синтеза dTTP подавлены или отсутствуют. Например, ТК дефицитные (ТК) мутантные формы HSV практически не реплицируются или вообще не реплицируются в (TIC) тканях и тканях с дефицитом ТМР-синтетазы, таких как тригеминальный ганглий и мозг [4].

Вирусы герпеса первого и второго типов имеют длительный скрытый период жизни в нейронах. Скрытое состояние периодически прерывается реактивацией, вызывающей повторяющуюся время от времени болезнь, при этом значительное количество инфецированных людей может распространять инфекционный вирус и без видимых признаков заболевания. Помимо этого, HSV может вызывать опасный для жизни энцефалит как у новорожденных в результате действия вируса во время внутриутробного периода, так и у взрослых с пониженным иммунитетом. Герпетический энцефалит приводит к высокой смертности, выжившие часто серьезно травмированы. Герпетический энцефалит ежегодно наблюдается у 3000 новорожденных в США. Если инфекция проявляется в виде рассеянного заболевания, то у 50% младенцев наблюдаются заболевания ЦНС, в 75% случаев приводящие к летальному исходу. 50-75% выживших имеют психомоторное замедление. Ацикловир и форсанет применялись для лечения HSV энцефалита у новорожденных с рассеянной и локализованной формой заболевания. Хотя лечение понизило смертность от энцефалита до 15%, только 50% выживших смогло дальше нормально развиваться. К сожалению, общая смертность от рассеяного неонатального герпеса остается крайне высокой (40-65%), несмотря на современную антивирусную терапию [5, б]. Конкурентные ингибиторы HSV ТК предотвращают вирусную реактивацию in vitro и in vivo, при лечении ингибиторами ТК экспрессия вирусной ДНК в инфецированных нервных ганглиях падает. Ясно, что есть необходимость в противовирусных лекарствах, способных проникать в ЦНС и эффективно ингибировать HSV инфекцию. В рамках работ направленных на решение данной проблемы Райтом и сотр. [7] был синтезирован ряд гидрофобных полиметиленовых производных нуклиновых оснований (3), среди котрых были выявлены сильные ингибиторы HSVI и HSVII тимидинкиназ in vitro. о

3)

Липофильность молекулы лекарства способствует лучшему проникновению последнего через гематоэнцефалический барьер и более эффективному захвату клетками.

Одним из основных препаратов, используемых для подавления репликации ВИЧ, является зидовудин (А2Т), однако высокие дозы, необходимые для достижения требуемой концентрации в спинномозговой жидкости являются токсичными для клеток костного мозга, а также вызывают анемию и лейкопению. С целью повышения эффективности действия А2Т были синтезированы его многочисленные гидрофобные пролекарственные формы - производные по 5'-ОН-группе. Таким образом, было выявлено соединение (4), имеющее ЕС50 до 50 раз меньшее, чем для А2Т в культурах клеток [8].

Наряду с Т и другими нуклеозидными ингибиторами, связывающимися в активном центре обратной транскриптазы ВИЧ, существует ряд ингибиторов, связывающихся в гидрофобном кармане, расположенном вблизи полимеразного каталитического центра, причем это взаимодействие не влияет на связывание нуклеотидного аналога. В связи с этим актуальным направлением исследований является изучение ингибиторов смешанного типа, одновременно связывающихся с двумя упомянутыми сайтами. Молекулы ингибиторов подобного типа содержат остаток нуклеозидного ингибитора, отделенный от остатка ненуклеозидного ингибитора спейсером, как правило гидрофобным [9].

Исследования полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с различными концевыми функциональными группами, выполненные ранее в нашей лаборатории [10,11], позволили выявить несколько соединений, ингибирующих или даже активирующих обратную транскриптазу ВИЧ.

Соединения (5) [12] эффективно ингибирут тимидин фосфорилазу Е.соИ за счет связывания фосфонатной группы в фосфатсвязывающем участке фермента, остаток тимина связывается в 2'-дезоксинуклеотидсвязывающем участке. Эти связывающие о

4) участки фермента находятся на расстоянии 8-10 А, комплиментарные им участки молекулы ингибитора отделены друг от друга полиметиленовой цепью приблизительно на такое же расстояние. о сн3 да сДы

П 5 (СН2)п-Р-о ын4 он

5)

Указанный фермент изучается в качестве модели тимидин фосфорилазы человека - фермента, уровень которого в многочисленных видах опухолей человека значительно повышен, более того, имеется ряд указаний на его вовлеченность в процессы ангиогенеза и апоптоза.

Кристаллографические исследования пуриннуклеозидфосфорилазы, выявившие в ее активном центре три связывающих участка: гуанинсвязывающий, гидрофобный карман, фосфатсвязывающий привели авторов работ [13, 14] к ингибиторам данного фермента общей формулы (б). мн п=4; В.=Н; п=4, К=Р; ЫНг п=6, п=б, 11=Н; нор-—(СН2)п п=7>к=н;^К=н он

6)

Ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы рассматриваются в качестве препаратов для лечения различных аутоиммунных дисфункций, лейкемии и предотвращения отторжения трансплантированных органов.

Спектр применения гидрофобных производных нуклеиновых оснований не ограничивается исследованиями по ингибированию ферментов, явно содержащих в своем активном центре участок связывания нуклеинового основания.

Так соединение (7) великолепно ингибирует липопротеин зависимую А2 фосфолипазу [15] - фермент, расщепляющий липопротеины низкой плотности до лизофосфатидил холина и окисленных жирных кислот.

МН-(СН2)8 — -с8н17

V)

Эти вещества, как известно, играют значительную роль в развитии атеросклероза. Соответственно ингибиторы этого фермента являются потенциальными препаратами для лечения атеросклероза.

При разработке антипсихотических агентов, не вызывающих экстрапиримидальных побочных эффектов, исследователями была выявлена большая группа гидрофобных производных пурина (8), обладающих значительной активностью [16].

N1^; ША1к; ЫА1кСНО; ИА Щ-Н; С1; СБ3; Ш2; №А1к; N К(СН3)2; ОА1к; 8СН3. 1Г=А1к

8)

Среди соединений, неспецифически стимулирующих иммунную систему, важное положение занимают нуклеозиды - различные представители этого класса избирательно действуют на разные типы клеток имммунной системы. К группе нуклеозидных аналогов, преимущественно действующих на Т-лимфоциты, относятся соединения, в которых остаток аргинина отделен от пуринового остатка полиметиленовым линкером длиной в пять углеродных атомов (9) [17].

Из вышеприведенных литературных данных следует важность изучения новых полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевыми функциональными группами в качестве потенциальных ингибиторов ферментов, что в ряде случаев поможет уточнить строение их активного центра и особенности механизма функционирования. При этом особенно ценной является легкореализуемая возможность плавного изменения геометрии молекулы ингибитора за счет длины полиметиленового спейсера.

Следует добавить, что соединения, содержащие два остатка нуклеиновых оснований, разделенных полиметиленовым спейсером различной длины (10, 11), служат моделями для изучения стекинг-взаимодействий нуклеиновых оснований [18,19]. Причем если остатки различные, например аденин и тимин (11), то в неполярных растворителях доминирующим типом внутримолекулярных взаимодействий становится образование водородных связей [20]. и

К=Ш2; ША1к; ЫАИ^; ^ ШШ^; 01; БН; Н;

9)

Повышенное внимание к молекулярным ансамблям, образованным за счет водородных связей, вызвано возможностью применения последних в качестве жидких кристаллов:

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Комиссаров, Всеволод Владимирович

выводы

Синтезировано 56 новых соединений - полиметиленовых производных нуклеиновых оснований, имеющих в со-положении цепи Р-дикарбонильную и фенилкетогруппу.

Разработаны и оптимизированы методы получения полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой (З-дикарбонильной и фенилкетогруппами и варьируемой длиной полиметиленовой цепи от 3 до 8 метиленовых звеньев. Методы основаны на алкилировании нуклеиновых оснований в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (БВи). Для получения производных аденина и цитозина предпочтительно алкилирование их натриевых солей. Установлено, что в случаях внутримолекулярной циклизации алкилирующего реагента необходима защита его кетофункции. Строение синтезированных соединений подтверждено данными УФ-, 1Н-ЛМР-,13С-ЛМР- и масс-спектров.

Физико-химическими методами показано, что соединения с Р-дикарбонильной группой в зависимости от природы растворителя и рН среды находятся преимущественно в кетонной либо енольной формах.

Изучено ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ синтезированными соединениями. Среди них выявлено несколько веществ, в микромолярных концентрациях ингибирующих ОТ ВИЧ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Комиссаров, Всеволод Владимирович, 2005 год

1. Tippie M.A., Martin J.C., Smee D.F., Mcittews T.R., Verheyclen P.H. II Antiherpes simplex virus activity of 9-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-l-butyl.guanine. Nucleosides and Nucleotides (1984), v. 3, No 5, p. 523-535

2. De Clercq E. II Guanosine analogues as anti-herpesvirus agents. Nucleosides and Nucleotides (2000), v. 19, No (10-12), p. 1531-1541

3. McGrctth K, Anderson N.E., Croxson M.S., Powell K.F. //Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: Diagnosis and long-term outcome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. (1997), v. 63, p. 321-326

4. Halazy S., Ehrhard A., Danzin С. II 9-(Difluorophosphonoalkyl)guanines as a new class of multisubstrate analogue inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. J. Amer. Chem. Soc. (1991), v. 113, No 1, p. 315-317

5. Kelley J.L., Bullock R.M., Krochmcd M.P., McLean E.W., Linn J.A., Durcan M.J., Cooper B.R. II 6-(Alkylamino)-9-alkylpurines. A new class of potential antypsychotic agents. J. Med. Chem. (1997), v. 40, No 20, p. 3207-3216

6. Zhu X.-F. II The latest progress in the synthesis of carbocyclic nucleosides. Nucleosides and Nucleotides (2000), v. 19, No 3, p. 651-690

7. Simons С. II Nucleoside mimetics. Their chemistry and biological properties. Gordon and Breach science publishers (2001)

8. Лидак М.Ю., Паэгле Р.А., Плата М.Г., Швачкин Ю.П. // Синтез пиримидил-Ni-а-аминокислот. Химия гетероцикл. соед. (1971), No 4, р. 530-534

9. Koomen G.J., Provoost L.M., van Maarschalkerwaari D.A.H., Willard N.P. II Synthesis of an acyclic analogue of azidothymidine. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 7, p. 1297-1303

10. Hermecz I. // Chemistry of diazabicycloundecene (DBU) and other pyrimidoazepines. Adv. in Heterocycl. Chem. (1987), v. 42, No 84, p. 83-202

11. Tjoeng F.-S., Kraas E., Breitmaier E., Jung G. II Einfache Darstellung von 2-Amino-co-(uracil-l-yl und thymin-l-yl)-n-alkansauren. Chem. Ber. (1976), v. 109, p. 26152621

12. Qiu 7,-L., Zemlicka J. // Synthesis of new nucleoside analogues comprising a geminal difluorocyclopropane moiety as potential antiviral/antitumor agents. Nucleosides and Nucleotides (1999), v. 18, No 10, p. 2285-2300

13. Nollet A.J.H., Pandit U.K. II Unconventional nucleotide analogues-Ill 4-(Ni-pyrimidyl)-2-aminobutyric acids. Tetrahedron (1969), v. 25, p. 5989-5994

14. Maag H., Rydzewski R.M., McRoberts M.J., Crawford-Ruth D., Verheyden J.P.H., Prisbe E.J. H Synthesis and anti-HTV activity of 4'-azido- and 4'-methoxynucleosides. J. Med. Chem. (1992), v. 35, No 8, p. 1440-1451

15. Holy A., Rosenberg I., Dvorakova H. II Synthesis of N-(2-phosphonylmethoxyethyl) derivatives of heterocyclic bases. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1989), v. 54, p. 2190-2210

16. Shapiro R., Di Fate V., Welcher M. // Deamination of cytosine derivatives by bisulfite. Mechanism of the reaction. J. Amer. Chem. Soc. (1974), v. 96, No 3, p. 906912

17. Hodge R.P., Sihna N.D. II Simplified synthesis of 2'-D-alkyipyrimidines. Tetrah. letters (1995), v. 36, No 17, p. 2933-2936

18. Hockova D., Holy A.U Synthesis of some "abreviated" NAD+ analogues. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (1997), v. 62, p. 948-956

19. Поспелова Т.А., Рудакова И.П., Дрижова С.Ю., Замуреенко В.А., Торосян Ж.К., Юркевич A.M. // Синтез о-замещенных 9-пентиладенинов и 9-(Г-метиленокси-2'-хлорэтил)аденина. Биоорган, химия. (1975), т. 1, No б, с. 787-792

20. Ефгшцгва Е.В., Михайлов С.Н., Фомичева М.В., Мешков С.В., Родионов М.С., Хомутов А.Р., Де Клерк Э. II Ациклические аналоги нуклеотидов на основе фосфоновых кислот. Биоорган, химия. (1998), т. 24, No 1, с. 16-20

21. Meszarosova К, Holy A., Masojidkova М. И Synthesis of acyclic adenine 8,N-anhydronucleosides. Coll. Czechoslovac Chem. Communs. (2000) v. 65, p. 1109-1125

22. Seley K.L., Mosiey S.L., Zeng F. Carbocyclic Isoadenosine analogues of neoplanocin A. Org. Letters (2003) v. 5, No 23, p. 4401-4403

23. Harnden M.R., Jarvest R.L., Bacon T.H, BoydM.R. // Synthesis and antiviral activity of 9-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)but-l-yl.purines. J. Med. Chem. (1987), v. 30, No9, p. 1636-1642

24. Dolakova P., Masojidkova M., Holy A. II Synthesis of base substituted 2-hydroxy-3-(purin-9-yl)-propanoic acids and 4-(purin-9-yl)-3-butenoic acids. Nucleosides and Nucleotides (2003), v. 22, No 12, p. 2145-2160

25. Kim C. U., Luh B.Y., Misco P.F., Bronson J.J., HitchcockM.J.M., Ghazzouli /., Martin J.C. II Synthesis and biological activities of phosphonylalkylpurine derivatives. Nucleosides and Nucleotides (1989), v. 8, No (5-6), p. 927-931

26. Kjellberg J., Liljenberg M. И Regioselective alkylation of 6-(|3-methoxyethoxy)guanine to give the 9-alkylguanine derivative. Tetrah. letters (1986), v. 27, No 7, p. 877-880

27. Choudary B.M., Geen G.R., Kincey P.M., Parratt M.J. // A direct approach to the synthesis of famciclovir and penciclovir. Nucleosides and Nucleotides (1996), v. 15, No 5, p. 981-994

28. Nollet A.J.H., Pandit U.K. //Unconventional nucleotide analogues. II. Synthesis of the adenyl analogue of willaridine. Tetrahedron (1969), v. 25, p. 5983-5987

29. Seley K.L., Schneller S.W. II Does the anti-hepatitis B virus activity of (+)-5'-noraristeromycin exist in its 4'-epimer and 4'-deoxygenated derivatives? J. Med. Chem. (1998), v. 41, No 12, p. 2168-2170

30. Perbost M., Lucas M., Chavis C., Imbach J.-L. II An expeditious synthesis of homohiral (R) 2-(9-purinyl)butane-l,4-diols from (S) butane -1,2,4-triols. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 8, p. 1529-1537

31. Jenny T.F., Schneider K.C., Benner S.A. II N2-isobutyryl-06-2-(>-nitrophenyl)ethyl.guanine: a new building block for the efficient synthesis of carbocyclic guanosine analogs. Nucleosides and Nucleotides (1992), v. 11, No 6, p. 1257-1261

32. Wang P., Gullen В., Newton M.G., Cheng Y.-C., Schinazi R.F., Chu C.K. II Asymmetric synthesis and antiviral activities of L-Carbocyclic 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxy nucleosides. J. Med. Chem. (1999), v. 42, No 17, p. 33903399

33. Escuredo V., Ferro В., Santana L., Teijeira M., Uriarte E. II 1,2-Disubstituted carbocyclic analogues of thymine nucleosides. Nucleosides and Nucleotides (1997), v. 16, No (7-9), p. 1453-1456

34. Delaye J., Naumberg M., Reyners Т. II Analogues non glycosidiques des nucleosides. III. Metylene tetrahydro-2'-furyl)-l- uracile. thymine et cytosine. (Metylene tetrahydro-2'-R-furyl)-l-uracile. J. Heterocyclic. Chem. (1969), v. 6, p. 229-234

35. De Koning H., Pandit U.K. // Unconventional nucleotide analogues. V. Derivatives of 6-(l-pyrimidinyl)- and 6-(9-purinyl)-2-aminocaproic acid. Rec. Trav. Chim (1971), v. 90, p. 874-884

36. Montgomery J. A., Temple C. Jr. // Synthesis of potential anticancer agents. IX. 9-Etyl-6-substituted-purines. J. Amer. Chem. Soc. (1957), v. 79, p. 5238-5242

37. Montgomery J.A., Temple C. Jr. // Synthesis of potential anticancer agents. XII. 9-Alkyl-6-substituted-purines. J. Amer. Chem. Soc. (1958), v. 80, p. 409-411

38. Konkel M.J., Vince R. II Synthesis and biological activity of cyclohexenyl nucleosides. cw-5-(9j7-purin-9-yl)-3-cyclohexenyl carbinols and their 8-azapurinyl analogs. Nucleosides and Nucleotides (1995), v. 14, No (9-10), p. 2061-2077

39. Marquez V.E., Bodenteich M. // Psicoplanocin A. A synthetic carbocyclic nucleoside with the combined structural features of neoplacin A and psicofuranine. Nucleosides and Nucleotides (1991)', v. 10, No (1-3), p. 311-314

40. Schaeffer H.J., Schwender C.F. II Enzyme inhibitors. 26. Bridging hydrophobic and hydrophilic regions on adenosine deaminase with some 9-(2-hydroxy-3-alkyl)adenines. J. Med. Chem. (1974), v. 17, No 1, p. 6-8

41. ЛидакМ.Ю. ,ШлукгЯ.Я., Поритере С.Е., ШвачкинЮ.П. //Новыйметод синтеза 6-замещенных пуринил-9-а-аминокислот. Получение а-амино-е-(6-хлорпуринил-9)капроновой кислоты. Химия гетероцикл. соед. (1971), No 3, с. 427-428

42. Dang О., Liu Y., Erion M.D. II A new regio-defmed synthesis of PMEA. Nucleosides and Nucleotides (1998), v. 17, No 8, p. 1445-1451

43. Rosenqnist A., Kvarnstorm I., Svensson S.C.T., ClassonB., Samuelsson В. I I Synthesis of carbocyclic 2',3'-dideoxy-2'-C-hydroxymethyl nucleosides as potential inhibitors of HIV. Org. Chem. (1994), v. 59, No 7, p. 1779-1782

44. Besada P., Teran C., Santana L., Teijeira M., Uriarte E. II Nucleoside analogues of purine with a l',2'-disubstituted cyclopentene ring. Nucleosides and Nucleotides (1999), v. 18, No (4-5), p. 725-726

45. Pontikis R, Monneret C. II Synthetic and antiviral studies of carboacyclic 6- and 2,6-substituted purine nucleosides. Nucleosides and Nucleotides (1993), v. 12, No 5, p. 547-558

46. Joyce R.M., Hanford W.E., Harmon J. И Free Radical-initiated reaction of ethylene with carbon tetrachloride. J. Amer. Chem. Soc. (1948), v. 70, p. 2529-2532

47. Несмеянов A.H., Захаркин Л.И. П аз-Хлоркарбоновые кислоты и некоторые их превращения. Изв. АН СССР, ОХН (1955), с. 224-234

48. Bookser B.C., Kasibhatla S.R., Appleman J.R., ErionM.D. //AMP deaminase inhibitors. 2. Initial discovery of non-nucleotide transition-state inhibitor series. J. Med. Chem. (2000), v. 43, No 8, p. 1495-1507

49. Friess S.L. II Reaction of per acids. II. The reaction of perbenzoic acid with simple cyclic ketones. Kinetic studies. J. Amer. Chem. Soc. (1949), v. 71, p. 2571-2575

50. Stork G., Terrell R., Szmnszkovicz J. IIA new synthesis of 2-alkyl and 2-acylketones. J. Amer. Chem. Soc. (1954), v. 76, p. 2029-2030

51. Hiinig S., Liicke E., BenzingE. II Kettenverlangerund von Carbonsauren um 6 CAtome. Chem. Ber. (1958), v. 91, p. 129-133

52. Stork G., Brizzolara A., Lcindesman H., Szmuszkovicz J., Terrell R. II The enamine alkylation and acylation of carbonyl compounds. J. Amer. Chem. Soc. (1963), v. 85, p. 207-222

53. Locke D.M., Pelletier S. W. II l-Methyl-6-ethyl-3-azaphenanthrene, a key degradation product of atisine. J. Amer. Chem. Soc. (1958), v. 80, p. 2588-2589

54. Несмеянов A.H., Захаркан Л.И., Кост Т.А., Фрейдлгта Р.Х. II А.Н. Несмеянов. Избранные труды. М. 1959, т. 3, с. 466-472

55. Досон P., Эллиот Д., Эллиот Т., Джонс К. // Справочник биохимика: Пер. с англ. М.: Мир, 1991 (Dawson R.M.C., Elliott D.C., Elliott W.H., Jones K.M. Data for biochemical res er ch. Oxford: Clarendon Press, 1986).

56. Титце JJ., Айхер Т. II Препаративная органическая химия: Пер. с нем. М.: Мир, 1999 (Tietze L.F., Eicher T.Reaktionen und Synthesen im orgamsche-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium. New York: Georg Thieme Verlag Stutgart, 1991).

57. МашковскийМ.ДЛ Лекарственные средства. M.: «Новая волна», т. 1, с. 75-80.

58. Физер П., Физер М. II Реагенты для органического синтеза. Пер. с англ. М.: Мир, 1970, т. 2, с. 314 (Fieser L.F., Fieser М. Reagents for Organic Synthesis. New York; London: Sydney: John Wiley and Sons, Inc., 1968).

59. Считаю своим долгом выразить искреннюю благодарность моему научному руководителю, кандидату химических наук Крицыну Анатолию Михайловичу за предоставленную тему, постоянное руководство ею.

60. Благодарю всех сотрудников Лаборатории химических основ биокатализа Института молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта РАН за помощь и поддержку.