Ненасыщенные и ароматические производные нуклеиновых оснований - новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Новиков, Михаил Станиславович

• Новиков, Михаил Станиславович
• доктор фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Новиков, Михаил Станиславович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Инфекция вируса,иммунодефицита человека

1.1.1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

1.1.2. Ненуклеозидные ингибиторы

1.1.2.1. Производные б-(фенилтио)- и 6-бензилурацилов

1.1.2.2. Производные 2-(алкокси)- и 2-(алкилтио)-6-бензил- 19 пиримидин-4(ЗН)-онов

1.1.2.3. 2-Ариламинопиримидины, 1,3,5-триазины и пиразины

1.1.2.4. 4-(Фенилтио)- и 4-(бензил)пиридин-2(1Н)-оны

1.1.2.5. Структурная общностьингибиторов обратной 33 транскриптазы

1.2. Цитомегаловирусная инфекция 35 1.2.1. Ингибиторы цитомегаловирусной инфекции

Выводы по литературному обзору

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ненасыщенные и ароматические производные нуклеиновых оснований - новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции»

Актуальность темы. Разработка новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения широко распространенных и особо опасных вирусных инфекций является одной из самых актуальных задач современной фармации. Несмотря на очевидные успехи в лечении и профилактике вирусных заболеваний, достигнутые в последние десятилетия, вирусы, тем не менее, остаются самой распространенной причиной таких массовых инфекций, как грипп, острые респираторные заболевания, ротавирусные гастроэнтериты, гепатиты, корь. Вирусы причастны к канцерогенезу, трансплацентарная передача некоторых вирусов является причиной мертворождений и врожденных уродств, некоторые вирусы поражают центральную нервную систему, наконец, вирусы вызывают иммунодефицит. Таким образом, контроль над вирусными инфекциями является важнейшей проблемой современной медицины. При этом особое значение придается поиску лекарственных средств для терапии СПИД и лечения оппортунистических инфекций, вызываемых другими вирусами, в частности цитомегаловирусами (ЦМВ).

В настоящее время существует два основных класса противовирусных агентов, которые имеют нуклеозидную и ненуклеозидную природу. Ненук-леозидные ингибиторы вирусспецифических ферментов имеют ряд преимуществ. Они не требуют метаболической активации и непосредственно взаимодействуют с вирусными ферментами-мишенями, что обусловливает их высокую селективность и низкую цитотоксичность. Ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ-1 являются в настоящий момент самыми перспективными лекарственными средствами высокоинтенсивной терапии СПИД. Однако простота организации вирусного генома предопределяет низкую точность синтеза вирусной ДНК и РНК в процессе вирусной репродукции и высокую частоту мутаций, что приводит к быстрому появлению резистентных штаммов вируса при использовании существующих средств противовирусной химиотерапии. В этой связи поиск новых, более эффективных (и предпочтительно имеющих новый механизм вирусингибирующего действия) лекарственных средств является важнейшей задачей современной фармацевтической науки.

Цели и основные задачи исследования. Целью настоящего диссертационного исследования является разработка на основе нуклеиновых оснований нового класса лекарственных веществ для лечения СПИД и оппортунистических цитомегаловирусных инфекций.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать особенности протекания процессов алкилирования пурино-вых оснований разнообразными а-галоидэфирами, алкилгалогенидами, эфирами м-толуолсульфокислоты и эпоксидами;

• разработать простые и эффективные методы региоселективного алкилирования пиримидиновых оснований низкореакционноспособными алкилгалогенидами в условиях силильного метода;

• осуществить синтез новых Т^-замещенных производных пиримидиновых оснований, S-замещенных производных 2-тиоурацила и №-замещенных производных пуриновых оснований, содержащих различные терминальные ненасыщенные и ароматические фрагменты;

• на основе данных скрининга синтезированных соединений in vitro в отношении широкого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов выявить основные закономерности структура-противовирусная активность;

• для соединений-лидеров провести комплекс доклинических исследований с целью создания на их основе новых лекарственных средств для лечения СПИД и других заболеваний вирусной природы.

Научная новизна. В результате проведенных исследований был открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции на основе арилоксиалкилпроизводных урацила и аденина.

Впервые осуществлен синтез 1-(арилоксиалкил)урацилов в услових конденсации триметилсилилпроизводных пиримидиновых оснований с низкореакционноспособными алкилгалогенидами, что позволило значительно расширить границы применения силилированного варианта реакции Гилберта-Джонсона и число используемых в этих условиях алкилирующих агентов.

Впервые показана возможность алкилирования 2,4-бис(триметилсилил-окси)пиримидинов эпоксидами и эфирами бромуксуснои кислоты в условиях силилыюго метода.

Установлено влияние, оказываемое строением алкилирующего агента на региоселективность процесса S-алкилирования в ряду 2-тиоурацила.

Обнаружено, что 1-(арилоксиалкил)урацилы и 9-(арилоксиалкил)-аденины проявляют мощную анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ активность в микро- и наномолярных концентрациях in vitro.

Найдено, что некоторые 2-[(арилоксиалкил)тио]пиримидин-4(ЗН)-оны, способны проявлять высокую анти-ВИЧ-1 активность in vitro.

Предложен топологический подход к проблеме создания новых соединений с ингибиторной активностью в отношении ЦМВ на основе арилоксиалкилпроизводных нуклеиновых оснований.

В объеме требований Фармкомитета РФ исследованы острая, подострая, хроническая токсичность субстанций соединений-лидеров, их кумулирующие свойства, влияние на психо-фармакологический статус, общефармакологическое действие (психотропная и сердечно-сосудистая активность), изучен спектр их противовирусной активности in vitro, разработана эффективная лабораторная технология получения соединений и методы их фармацевтического анализа.

Степень внедрения. На основании скрининга и обнаруженных закономерностей структура-активность в ряду новых производных 9-(арилокси-алкил)аденина выявлены соединения-лидеры, обладающие наиболее высокой активностью ВИЧ-1 и ЦМВ: 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин и 9-[2-(3,5-диметилбензилокси)этил]аденин. Их доклинические исследования и изучение лекарственной безопасности включены в Федеральную целевую научнотехническую программу «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006 годы», блок «Поисково-прикладные исследования и разработки», раздел «Технологии живых систем», подраздел «Медицина» по теме «Создание лекарственных средств терапии социально значимых заболеваний» (Государственный контракт № 43.071.1.1.2523). В настоящее время соединения-лидеры проходят углубленное доклинические исследования в Волгоградском научном центре РАМН и ABO, НИИ фармакологии ВолГМУ, НИИ медицинской приматологии РАМН, Центральном НИИ эпидемиологии МЗ РФ с целью создания на их основе новых оригинальных отечественных противовирусных лекарственных средств.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. 9-[2-(Фенокси)этил]производные аденина являются новым классом мощных и высокоселективных ингибиторов репродукции цитомегаловируса человека.

2. 9-[2-(Бензилокси)этил]производные аденина имеют широкий спектр противовирусной активности и ингибируют в микромолярных концентрациях репродукцию ЦМВ, ВИЧ-1, вируса Коксаки типа В и вариселла-зостер вируса.

3. 1-(Арилоксиалкил)производные урацила проявляют выраженный антивирусный эффект в отношении ВИЧ-1 и ЦМВ.

4. 2-[(Арилоксиалкил)тио]пиримидин-4(ЗН)-оны демонстрируют высокую анти-ВИЧ-1 активность.

5. Для создания новых соединений с ингибиторной активностью в отношении ЦМВ применим топологический подход, который основан на изучении закономерностей структура-активность в ряду арилоксиалкилпроизводных нуклеиновых оснований.

6. 9-[2-(4-Изопрогшлфенокси)этил]аденин и 9-[2-(3,5-диметилбензил-окси)этил]аденин являются перспективными соединениями, на основе которых возможно создание новых высокоэффективных лекарственных средств комплексной терапии СПИД.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на международном симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), международной конференции «Естествознание на рубеже столетий» (Дагомыс, 2001), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), II Съезде российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа в прошлом, настоящем и будущем» (Санкт-Петербург, 2004), Российской заочной электронной научно-практической конференции «Создание и клинические испытания лекарственных средств. I. Современная фармакотерапия вирусных инфекций» (Волгоград, 2005), ежегодных научных конференциях Волгоградского государственного медицинского университета (1995-2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 54 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 239 стр., состоит из введения, литературного обзора и 4 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 48 схемами реакций, 14 рисунками и содержит 46 таблиц. Список литературы включает 224 наименований, из которых 184 из иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Новиков, Михаил Станиславович

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ПО ПРОДЕЛАННОЙ РАБОТЕ

1. В результате целенаправленного синтеза и систематического исследования противовирусных свойств свыше 800 новых соединений открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции — арилоксиалкил-производные пиримидиновых и пуриновых оснований.

2. Синтезировано свыше 200 производных и аналогов ряда 9-(арилок-сиалкил)аденина, исследованы физико-химические и спектральные свойства, изучена зависимость структура-активность в ряду этих соединений.

3. Открыт новый класс мощных и высокоселективных ингибиторов репродукции цитомегаловируса человека на основе 9-[2-(фенокси)этил]- и 9-[2-(бензилокси)этил]аденина.

4. Производные 9-[2-(бензилокси)этил]аденина обладают широким спектром противовирусной активности. Соединения ингибируют in vitro репродукцию цитомегаловируса человека, вируса иммунодефицита человека типа 1, вируса Коксаки типа В и вариселла-зостер вируса в нано- и микромолярных концентрациях.

5. Синтезировано 130 аналогов ряда 1-(арилоксиалкил)урацила, исследованы их физико-химические и спектральные свойства, изучена зависимость структура-активность в ряду этих соединений.

6. Выявлен новый класс анти-ВИЧ-1 агентов на основе 1-(арилоксиал кил)урацил а, ингибирующих репродукцию ВИЧ-1 в микромолярных концентрациях. Обнаружено, что некоторые 1-(арилоксиалкил)урацилы способны проявлять выраженные ингибиторные свойства в отношении ЦМВ человека.

7. Осуществлен синтез 40 новых соединений ряда 2-[(арилоксиал кил)-тио]пиримидин-4(ЗН)-она, исследованы- их физико-химические и спектральные свойства, изучена зависимость структура-активность в ряду этих соединений. Найдено, что некоторые 2-[(арилоксиалкил)тио]пиримидин-4(ЗН)-оны способны проявлять высокую анти-ВИЧ-1 активность.

8. Усовершенствованы методы синтеза И'-замещенных пиримидиновых и №-замещенных пуриновых оснований, предложены оригинальные модификации силильного метода Гилберта-Джонсона, существенно расширяющие его синтетические возможности

9. Разработана эффективная лабораторная технология получения наиболее активных соединений - 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина и 9-[2-(3,5-диметилбензилокси)этил]адешша, изучены параметры их острой, подострой, хронической токсичности в объеме требований Фармакологического комитета РФ, кумулирующие и общефармакологические свойства, влияние на психофармакологический статус животных, определен спектр их противовирусной активности in vitro. Результаты исследований позволяют считать перспективным и целесообразным создание на основе этих веществ высокоселективных и мощных препаратов для лечения СПИД и оппортунистических ЦМВ инфекций.

215

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Новиков, Михаил Станиславович, 2006 год

1. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency / M.S. Gottlieb et al.//New Engl. J.Med.- 1981. Vol. 305, N 24. - P. 1425-1431.

2. Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Aquire Immune Deficiency Syndrome (AIDS) / F. Barre-Sinoussi et al. // Science. -1983. Vol. 220, N 4599. - P. 868-871.

3. Potent and selective anti-HTLV-III/LAV activity of 2',3'-dideoxycytidinene, the 2',3'-unsaturated derivative of 2',3'-dideoxycytidine / J. Baizarini et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986. - Vol. 140, N 2. - P. 735-742.

4. Synthesis and anti-HIV activity of different sugar-modified pyrimidine and purine nucleosides / P.A.M. Herdewijn et al. //J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, N 10. -P. 2040-2048.

5. Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and selective interaction of the 5'-triphosphate with human immunodeficiency virus reverse transcriptase / P.A. Furman et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1986. - Vol. 83, N 21. - P. 83338337.

6. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the therapy of patients with AIDS and AIDS-related complex / D.D. Richman et al. // New Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317, N 4. - P. 185-191.

7. AZT collaborative working group. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex (a doubl-blind, placebo-controlled trial) / D.D. Richman et al. // New Engl. J. Med. 1987. -Vol. 317,N4.-P. 192-197.

8. Richman, D.D. Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus / D.D. Richman // Amer. J. Med. -1990.-Vol. 88, N58.-P. 8-10.

9. Rapid rebound of serum human immunodeficiency virus antigen after discontinuing zidovudine therapy / J.B. Spear et al. //J. Infec. Dis. 1988. — Vol. 158, N5.-P. 1132.

10. Crystal structure at 3.5 Á resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor / L.A. Kohlstaedt et al. // Science. 1992. - Vol. 256, N 5065. -P. 1783-1790.

11. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-(2-hydroxyethoxy)methyl.thio-6-(phenylthio)thymine / T. Miyasaka [et al.] // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, N 12.-P. 2507-2509.

12. A new class of HIV-1-specific acyclouridine derivatives: synthesis and anti-HIV-1 activity of 5- or 6-substituted analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka et al. // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34, N 1.-P. 349-357.

13. Highly potent and selective inhibition of HIV-1 replication by 6-phenylthiouracil derivatives / M. Baba et al. // Antiviral Res. 1992. - Vol. 17, N 4. - P. 245-264.

14. Activity of acyclic 6-(phenylselenenyl)pyrimidine nucleoside analogues against HIV in primary lymphocytes / N.M. Goudgaon et al. // J. Med. Chem. 1991. -Vol. 34, N 11.-P. 3305-3309.

15. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka [et al.] // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35, N 25. -P. 4713-4719.

16. Synthesis and antiviral activity of 6-benzyl analogs of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka [et al.] // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N 15. -P. 2860-2865.

17. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / D.A. Imam et al. // Monatsh. Chem. 2002. - Vol. 133, N 4, - P. 723-734.

18. Highly specific inhibition of human immunodeficiency virus type I by a novel 6-substituted acyclouridine derivatives / M. Baba et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989. -Vol. 165, N3.-P. 1375-1781.

19. Synthesis of new MKC-442 analogues containing alkenyl chains or reactive functionalities at C-5 / L. Pedersen et al. // Monatsh. Chem. 2002. - Vol. 133, N7. - P. 1031-1043.

20. Synthesis of novel N-l (allyloxymethyl) analogues of 6-benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442, Emivirine) with improved activity against HIV-'l andits mutant / N.R. El-Brollosy et al. // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, N 26. - P. 5721-5726.

21. Nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors: Part I. Synthesis and structure-activity relationship of l-alkoxymethyl-5-alkyl-6-naphthylmethyl uracils as HEPT analogues / G. Meng et al. // Chem. Pharm. Bull. 2003. - Vol. 51, N 7.-P. 779-789.

22. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / K. Danel et al. // Acta Chem. Scand. 1997. - Vol. 51, Suppl. 3. - P. 426-430.

23. Synthesis and potent anti-HIV-1 activity of novel 6-benzyluracil analogues of 1-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine / K. Danel [et al.] // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, N 12. - P. 2427-2431.

24. SJ-3366, a unique and highly potent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) that also inhibits HIV-2 / 'R.W. Buckheit et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2001. - Vol. 45, N 2. - P. 393-400.

25. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / M. Botta et al. // Eur. J. Med. Chem. 1992. - Vol. 27, N 2. -P. 251-257.

26. Synthesis of novel HEPT analogues with anti-HIV-1 activity / S. Massa et al. // Med. Chem. Res. 1994. - Vol. 4, N 6. - P. 554-562.

27. Characterization of the anti-HIV-1 activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontano et al. // Microbiologica. 1994. - Vol. 17, N 4. - P. 269-279.

28. Synthesis and antiviral activity of new 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 / S. Massa et al. // Antiviral. Chem. Chemother. 1995. - Vol. 6, N 1. - P. 1-8.

29. Synthesis and anti-HIV-1 activity ofthio analogues of dihydroalkoxybenzyloxo-pyrimidines / A. Mai et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N 17. - P. 32583263.

30. Structure-activity relationship studies on new DABOs: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-IIIV-1 activity / G. Sbardella et al. // Antivir. Chem. Chemother. -2001. Vol. 12, N 1. -P. 37-50.

31. Does the 2-methylthiomethyl substituent really confer high anti-HIV-1 activity to S-DABOs? / G. Sbardella et al. // Med. Chem. Res. 2000. - Vol. 10, N 1. - P. 30-39.

32. Evolution of anti-HIV drug candidates. Part 3: diarylpyrimidine (DAPY) analogues / D.W. Ludovici et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, N 17.-P. 2235-2239.

33. Evolution of anti-HIV drug candidates. Part 2: diaryltriazine (DATA) analogues / D.W. Ludovici et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, N 17. - P. 2229-2234.

34. A new series of pyridinone derivatives as potent non-nucleoside human immunodeficiency virus type 1 specific reverse transciptase inhibitors / V. Dolle et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N 23. - P. 4679-4686.

35. Synthesis of new non-nucleoside inhibitors of HIV-1 / V. Dolle et al. // Bioorg. Med. Chem. 1996. - Vol. 6, N 2. - P. 173-178.

36. Synthesis and antiviral activity of 4-benzyl pyridinone derivatives as potent and selective non-nucleoside human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitors / V. Dolle et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, N 21. - P. 3949-3962.

37. The PETT series, a new class of potent nonnucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase / C. Angren et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995.-Vol. 39, N6.-P. 1329-1335.

38. Phenethylthiazolethiourea (PETT) compounds, a new class of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. 1. Synthesis and basic structure-activity relationship studies of PETT analogs / F.W. Bell et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N 25.-P. 4929-4936.

39. Urea-PETT compounds as a new class of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. 3. Synthesis and further structure-activity relationship studies of PETT analogs / M. Högberg et al. // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, N 20. - P. 4150-4160.

40. Rational design and synthesis of phenethyl-5-bromopyridyl thiourea derivatives as potent non-nucleoside inhibitors of HIV reserve transcriptase / R. Vig et al. // Bioorg. Med. Chem. 1998. - Vol. 6, N 10. - P. 1789-1797.

41. Anti-HIV activity of aromatic and heterocyclic thiazolyl thiourea compounds / T.K. Venkatachalam et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, N 4. -P. 523-528.

42. Piperidinylethyl, phenoxyethyl and fluoroethyl bromopyridyl thiourea compounds with potent anti-HIV activity / T.K. Venkatachalam et al. // Antivir. Chem. Chemother. 2000. - Vol. 11, N 5. - P. 329-336.

43. Synthesis and evaluation of 2-pyridone derivatives as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. 2. Analogues of 3-aminopyridin-2(lH)-one / W.S. Saari et al. // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35, N 21. - P. 3793-3802.

44. Inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by pyridinone derivatives / S.S. Carroll et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 268, N 1. - P. 276-281.

45. Trifluoromethyl-containing 3-alkoxymethyl- and 3-aryloxymethyl-2-pyridinones are potent inhibitors of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase / J.W. Corbett et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11, N 3. - P. 309-312.

46. Preclinical evaluation of HBY 097, a new nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 replication / J.-P. Kleim et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39, N 10. - P. 2253-2257.

47. Synthesis and evaluation of quinoxalinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / M. Patel et al. // Biorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10, N 15. -P. 1729-1731.

48. Synthesis of a series of 4-(arylethynyl)-6-chloro-4-cyclopropyl-3,4-dihydroquinazolin-2(lH)-ones as novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / T.J. Tucker et al. // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37, N 15. - P. 24372444.

49. L-743,726 (DMP-266): a novel, highly potent nonnucleoside inhibitor of the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase / S.D. Young et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39, N 12. - P. 2602-2605.

50. Synthesis and evaluation of analogs of Efavirenz (Sustava™) as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / M. Patel et al. // Biorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9, N 19. - P. 2805-2810.

51. Synthesis and evaluation of benzoxazinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. Analogs of Efavirenz (Sustava™) / M. Patel et al. // Biorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9, N 22. - P. 3221-3224.

52. Inhibition of clinically relevant mutant variants of HIV-1 by quinazolinone nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors / J.W. Corbett et al. // J. Med. Chem. — 2000. Vol. 43, N 10. - P. 2019-2030.

53. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones / K.D. Hargrave et al. // J. Med. Chem. -1991. Vol. 34, N 7. - P. 2231 -2241.

54. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-imidazo4,5,1-jk.[ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-one (TIBO) derivatives. 4 / W. Ho [et al.] // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N 5. - P. 794-802.

55. Novel modifications in the alkenyldiarylmethane (ADAM) series of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / A. Casimiro-Garcia et al. // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, N 23. - P. 4861-4874.

56. High resolution structures of HIV-1 RT from four RT-inhibitor complexes / J. Ren et al. // Struct. Biol. 1995. - Vol. 2, N 4. - P. 293-302.

57. The structure of HIV-1 reverse transcriptase complexed with 9-chloro-TIBO:lessons for inhibitor design / J. Ren et al. // Structure. 1995. - Vol. 3, N9. -P. 915-926.

58. Structure of HIV-1 RT/TIBO R86183 complex reveals similarity in the binding of diverse nonnucleoside inhibitors / J. Ding et al. // Struc. Biol. 1995. — Vol. 2, N 5.-P. 407-415.

59. Complexes of HIV-1 reverse transcriptase with inhibitors of the HEPT series reveal conformational changes relevant to the design of potent non-nucleoside inhibitors / A.L. Hopkins et al. // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, N 8. - P. 1589-1600.

60. Structure of HIV-1 reverse transcriptase in a complex with the non-nucleoside inhibitor ct-APA R 95845 at 2.8 À resolution / J. Ding et al. // Structure. 1995. -Vol.3, N4.-P. 365-379.

61. Stevens, J.G. Human herpesviruses: a consideration of the latent state / J.G. Stevens // Microbiol. Rev. 1989. - Vol. 53, N 3. - P. 318-332.

62. Rubin, R.H. Impact of cytomegalovirus infection on organ transplantant recipients / R.H. Rubin // Rev. Infect. Dis. 1990. - Vol. 12, Suppl. 7. - P. 754766.

63. Rubin, R.H. Cytomegalovirus in solid organ transplantation / R.H. Rubin // Transpl. Infect. Dis. 2001. - Vol. 3, Suppl. N 2. - P. 1-5.

64. Cytomegalovirus infection and disease after liver transplantation / R.J. Stratta et al. // Dig. Dis. Sci. 1992. - Vol. 37, N 5. - P. 673-688.

65. AIDS-related infections / J.S. Mills et al. // Sci. Am. 1990. - Vol. 263, N 2. -P. 50-57.

66. Cytomegalovirus infection in AIDS. Patterns of desease, response to therapy and trends in survival / B.S. Peters et al. // J. Infect. 1991. - Vol. 23, N 2. - P. 129137.

67. Salmon-Ceron, D. Cytomegalovirus infection: the point in 2001 / D. Salmon-Ceron // HIV Med. 2001. - Vol. 2, N 4. - P. 255-259.

68. Prevention of cytomegalovirus infection in the pediatric renal transplant recipient / P.L. Hibberd et al. // Pediatr. Nephrol. 1991. - Vol. 5, N 1. - P. 112-117.

69. Significance of cytomegalovirus for long-term survival after orthotonic liver transplantation: a prospective derivation and validation cohort analysis / M.E. Falagas et al. //Transplantation. 1998.-Vol. 66, N 8.-P. 1020-1028.

70. Agut, II. Le cytomegalovirus en pediatrie / H. Agut // Sem. Hop. Paris. 1988. — Vol. 64, N 16.-P. 1103-1109.

71. Role of primary and secondary maternal viremia in transplacental guinea pig cytomegalovirus transfer / B.P. Griffith et al. // J. Virol. 1990. - Vol. 64, N 5. -P. 1991-1997.

72. Immediate early gene region of human cytomegalovirus trans-activates the promoter of human immunodeficiency virus / M.G. Davis et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84, N 23. - P. 8642-8646.

73. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis / E. Speir et al. // Science. 1994. - Vol. 265, N 5170. - P. 391 -394.

74. Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes / C.Y. Pak et al. // Lancet. 1988. - N 8601. - P. 1-4.

75. Recent advances in the therapy and prevention of CMV infections / W.G. Nichols et al. //J. Clin. Virol. 2000. - Vol. 16, N 1. - P. 25-40.

76. A rendomized, controlled trial of foscarnet in the treatment of cytomegalovirus retinitis in patient with AIDS / A.G. Palestine et al. // Ann. Intern. Med. — 1991. -Vol. 115, N9.-P. 665-673.

77. Foscarnet. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with viral infections / A.J. Wagstaff et al. // Drugs. 1994. - Vol. 48, N 2. - P. 199-226.

78. Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro / J.-P. Sommadosi et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1987. - Vol. 31, N 3. - P. 452-454.

79. Foscarnet nephrotoxicity: mechanism, incidence and prevention / G. Deray et al. // Am. J. Nephrol. 1989. - Vol. 9, N 4. - P. 316-321.

80. Foscarnet-induced hypocalcemia and effects of foscarnet on calcium metabolism / M.A. Jacobson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72, N 5. - P. 1130-1135.

81. Progressive disease due to ganciclovir-resistant cytomegalovirus in immunocompromised patients / A. Erice et al. // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320,N5.-P. 289-293.

82. Isolation of foscarnet-resistant human cytomegalovirus patterns of resistance and sensitivity to other antiviral drugs / V. Sullivan et al. // J. Infect. Dis. 1991. -Vol. 164, N4.-P. 781-784.

83. Cidofovir / A.P. Lea et al. // Drugs. 1996. - Vol. 52, N 2. - P. 225-230. 1

84. Pharmacokinetics, safety and bioavailability of HPMPC (cidofovir) in human immunodeficiency virus-infected subjects / M. Wachsman et al. // Antiviral-Res. 1996.-Vol. 29, N2-3.-P. 153-161.

85. Valganciclovir / M. Curran et al. // Drugs. 2001. - Vol. 61, N 8. - P. 11451150.

86. Valganciclovir: an advance in cytomegalovirus therapeutics / J.M. Cocohoba et al. //Ann. Pharmacother. 2002. - Vol. 36, N 6. - P. 1075-1079.

87. Anti-herpetic activity of (+/-)-(la,2ß,3a)-9-2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-cyclobutyl.guanine and inhibition of HSV-1 DNA polymerase / B.J. Terry [et al.] //Antivir. Chem. Chemother. 1990.-Vol. 1,N l.-P. 263-268.

88. Anti-herpetic activity of (+/-)-(la,2(3,3a)-9-2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-cyclobutyl.guanine [(+/-)-BHCG or SQ 33054]: a potent and selective inhibitor of herpesviruses / A.K. Field [et al.] // Antivir. Res. 1990. - Vol. 13, N 1. - P. 4152.

89. Lobucavir is phosphorylated in human cytomegalovirus-infected and -uninfected cells and inhibits the viral DNA polymerase / D.J. Tenney et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41, N 12. - P. 2680-2685.

90. Design, synthesis, and antiviral activity of certain 2,5,6-trihalo-l-((3-D-ribofuranosyl)benzoimidazoles / L.B. Townsend et al. // J. Med. Chem. 1995. -Vol. 38, N 20. - P. 4098-4105.

91. Inhibition of human cytomegalovirus DNA maturation by a benzimidazole ribonucleoside is mediated through the UL89 gene product / M.R. Underwood et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 72, N 1. - P. 717-725.

92. Differences in DNA packaging genes to benzimidazole ribonucleosides between human cytomegalovirus strains AD169 and Towne / P.M. Klosky et al. // Antiviral Chem. Chemother. 2000. - Vol. 11, N 5. - P. 349-352.

93. Cytomegalovirus treatment options in immunocompromised patients / Khare M.D. et al. //Expert Opin. Pharmacother. 2001.-Vol. 2, N8.-P. 1247-1257.

94. Synthesis and antiviral evaluation of trisubstitute indole N-nucleosides as analogues of 2,5,6-trichloro-l-(/M>ribofuranosyl)benzimidazole (TCRB) / J.J. Chen et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, N 12. - P. 2449-2456.

95. Design, synthesis, and antiviral evaluation of 2-deoxy-D-ribosides of substituted benzimidazoles as potential agents for human cytomegalovirus infections / R. Zouet al. // Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids. 2000. - Vol. 19, N 1-2. - P. 125-153.

96. Synthesis of fluorosugar analogues of 2,5,6-trichloro-l-(/?-D-ribofuranosyl)benz-imidazole as antivirals with potentially increased glycosidic bond stability / K.S. Gudmundsson et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, N 12.-P. 2473-2478.

97. Synthesis and antiviral evaluation of halogenayed fi-D- and -L-erythrofuranosylbenzimidazoles / K.S. Gudmundsson et al. // J. Med. Chem. — 2000. Vol. 43, N 12. - P. 2464-2472.

98. Design, synthesis, and antiviral evaluation of tricyclic nucleosides (dimensional probes) as analogues of certain antiviral polyhalogenated benzimidazole ribonucleosides / Z. Zhu et al. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, N 12. - P. 2430-2437.

99. Synthesis of imidazo4,5-b.quinoxaline as linear dimensional analogs of antiviral polyhalogenated benzimidazole ribonucleosides / Z. Zhu [et al.] // J. Chin. Chem. Soc. 1998. - Vol. 45, N 4. - P. 465-474.

100. Synthesis and antiviral activity of phosphoralaninate derivatives of methylenecyclopropane analogues of nucleosides / Y.-L. Qiu et al. // Antivir. Res.- 1999.-Vol. 43, N l.-P. 37-53.

101. Design, synthesis and antiviral activity human cytomegalovirus of non-phosphorylatable analogs of toyocamycin, sangivamycin, and thiosangivamycin / T.E. Renau et al. // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, N 4. - P. 873-880.

102. Synthesis of non-nucleoside analogs of toyocamycin, sangivamycin, and thiosangivamycin: influence of various 7-substituents on antiviral activity / T.E Renau et al. // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, N 4. - P. 873-880.

103. Thiazolo4,5-i/.pyrimidines. Part I. Synthesis and anti-human cytomegalovrus (HCMV) activity in vitro of certain alkyl derivatives / A.F. Lewis [et al.] // J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 32, N 3-4. - P. 547-556.

104. Synthesis and antiviral activity of 6-benzoyl-benzoxazolin-2-one and 6-benzoyl-benzothiazolin-2-one derivatives / K. Van derpoorten et al. // Antivir. Chem. Chemother. 1999. - Vol. 10, N 2. - P. 87-97.

105. Synthesis and antiviral activity of 3-substituted imidazol,2-a.pyridines / A. Elhakmaoui [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. - Vol. 4, N 16. - P. 19371940.

106. Synthesis of acyclo-C-nucleosides in the imidazol,2-a.pyridine and pyrimidine series as antiviral agents / A. Gueiffier [et al.] // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39, N 14.-P. 2856-2859.

107. Synthesis of imidazol,2-a.pyridine derivatives as antiviral agents / S. Mavel [et al.] // Arzneim.-Forsch. Drug Res. 2001. - Vol. 51, N 1. - P. 304-309.

108. Discovery 1,6-naphthyridines as novel class of potent and selective human cytomegalovirus inhibitors / L. Chan et al. // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, N 16.-P. 3023-3025.

109. Isoquinoline-6-carboxamide as potent and selective anti-human cytomegalovirus (HCMV) inhibitors / L. Chan et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9, N 17.-P. 2583-2586.

110. Design and synthesis of new potent human cytomegalovirus (HCMV) inhibitors based on internally hydrogen-bonded 1,6-naphthyridines / L. Chan et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11, N2.-P. 103-105.

111. Substituted 1,6-naphthyridines as human cytomegalovirus inhibitors: conformational requirements / G. Falardeau et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2000. Vol. 10, N 24. - P. 2769-2770.

112. Пожарский, А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов / А.Ф. Пожарский. М.: Химия, 1985. - 356с.

113. Hassner, A. Organic synthesis based on name reactions and unnamed reactions / A. Hassner, C. Stumer. Oxford: Pergamon, 1994. - 168p.

114. A facile synthesis of 5-substituted 1-methyluracils and cytosine / Sakai T.T. et al. //J. Heterocycl. Chem. 1968. - Vol. 5, N 7. - P. 849-851.

115. Общая органическая химия: в 12 т. / под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. — М.: Химия, 1986. Т. 10. - С. 80-84.

116. Synthesis and antitumor activity of an acyclonucleoside derivative of 5-fluorouracil / A. Rosowsky et al. // J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24, N 5. - P. 1177-1181.

117. Nucleic acid related compounds. 37. Convenient and high-yield synthesis of N-(2-hydroxyethoxy)methyl.heterocycles as "acyclic nucleoside" analogues / M.J. Robins [et al.] // Can. J. Chem. 1982. - Vol. 60, N 3. - P. 547-553.

118. Cyclische Aldehydderivative als Alkylierungsreagenzien. 1 Mitt. Acyclo- und Azaacycloanaloga von Nucleosiden / H. Griengl et al. // Arch. Pharm. 1983. -Vol. 316,N2.-P. 146-153.

119. Synthesis of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxynucleosides / Barr P.J. et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt. I. 1978. -N 10. - P. 1263-1267.

120. Nucleosides. 110. Synthesis and antiherpes activity of some 2'-fluoro-2'-deoxyarabinofuranosylpyrimidine nucleosides / K.A. Watanabe et al. // J. Med. Chem. 1979. - Vol. 22, N 1.-P. 21-24.

121. Алкилирование амбидентных солей производных 4-оксипиримидина / З.А. Мартиросян и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. -N 2. - С. 404-407.л

122. Первый случай О -алкилирования 1-замещенных урацилов / С.И Завьялов и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. - N 1. - С. 210-211.

123. Синтез и противовирусная активность новых ненасыщенных пиримидиновых ациклонуклеозидов / A.A. Озеров и др. // Хим.-фармац. журн.- 1991.-Т. 25, №8.-С. 44-47.

124. A.c. 1823443 СССР С 07 D 239/47, А 61 К 31/505 1-Аллилоксиметилцито-зин, обладающий анти-ВИЧ активностью / М.М. Новиков и др. (СССР) -Заявка № 4950455/04 от 26.06.1991. Авторское свидетельство не публикуется.

125. Синтез 2-(винилокси)этил.- и [2-(аллилокси)этил]производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 3. - С. 393-397.

126. Синтез и противовирусная активность О-аллилпроизводных 2,3-дигидрок-сипропилурацила и тимина / М.С. Новиков и др. // Хим.-фармац. журн. — 1991.-Т. 25, № 12.-С. 35-37.

127. Усовершенствован-ный метод синтеза 1-(2-гидрокси-3-аллилоксипропил)-пиримидинов / М.С. Новиков и др. // Журн. орган, химии. 1991. — Т. 27, №9.-С. 1919-1921.

128. Синтез и противовирусная активность 1-2-(аллилокси)этоксиметил.- и 1-[1,3-ди(аллилокси)-2-пропоксиметил]пиримидинов / М.С. Новиков [и др.] // Хим.-Фармац. Журн. 1994. - Т. 28, № 2. - С. 26-28.

129. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи / М.С. Новиков и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 3. - С. 380-385.

130. Поиск новых противовирусных и противоопухолевых агентов в ряду N-замещенных производных хиназолина / A.A. Озеров и др. // Вестн. Волгоград, мед. акад. — 1997. Т. 53, № 3. — С. 34-36.

131. Синтез 1-(Арилоксиалкил)-5-(ариламино)урацилов / A.A. Озеров и др. // Химия Гетероцикл. Соединений. — 1998. — № 5. С. 691-697.

132. Pyrimidines. 8. Chlorination of 6-methyluracil with phosphorus oxychlortde in the presence of trialkylamines / Gershon H. et al. // J. Heterocycl. chem. 1987. -Vol. 24,N l.-P. 205-209.

133. Wittenburg, E. New synthesis of nucleosides / E. Wittenburg // Z. Chem. -1964. Vol. 4, N 3. - P. 303-304.

134. Получение 1-2-(арилокси)этил.урацилов в условиях метода Гилберта-Джонсона / Новиков М.С. [и др.] // Вестн. Волгоград, мед. акад. 2001. - Т. 57, № 7. - с. 60-62.

135. Новиков, М.С., Сил ильный метод синтеза 1-2-(фенокси)этил.урацилов / М.С. Новиков, A.A. Озеров // Химия гетероцикл. соединений. — 2005. — N 7. — С. 1071-1076.

136. Nucleosides. III. Studies on 5-methylamino-2'-deoxyuridine as a specific antiherpes agent / Shen T.Y. et al. // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 4, N 3. - P. 366-369.

137. Synthesis and antiviral activity of various analogues of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) / T.-S. Lin et al. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, N 2. - P. 336-340.

138. Nucleosidsynthesen. XIV. Aminirung von heterocyclen. I. Eine neue einfache synthese von cytidinen / Vorbrüggen H. et al. // J. Liebigs Ann. Chem. — 1975. -N5.-P. 988-1002.

139. Synthesis of various acyclic analogs of pyrimidine nucleosides / Roveri P. et al. // Farmaco. 1984. - Vol. 39, N 4. - P. 746-752.

140. Synthesis of new acyclic nucleosides / C. Schou et al. // Acta Chem. Scand. -1993. Vol. 47, N 9. - P. 889-895.

141. Синтез З-О-ариловых эфиров ^,8)-9-(2,3-дигидроксипропил)адешша и его пиримидиновых аналогов — новых потенциальных ингибиторов S-аденозил-L-гомоцистеингидролазы / А.А. Озеров и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 1.-е. 82-86.

142. Синтез и противовирусные свойства 1-[2-(фенокси)этокси.метил]-производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероциклич. соединений. 2005. - № 5. - с. 726-731

143. Синтез и противовирусная активность 1-2-[2-(3,5-диметилфенокси)-этокси.этил]производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. 2003. - Т. 59, N 9. - С. 50-52.

144. Синтез и противовирусная активность 1-[2-(бензилокси)этоксикарбонил.-метил]производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. 2002. - Т. 58, N 8. - С. 30-32

145. Vorbruggen, H. Nucleosidsynthesen. VII. Eine einfache synthese von 2-thiopyrimidine-nucleosiden / H. Vorbruggen, P. Strehlke // Chem. Ber. 1973. -Vol. 106, N9.-P. 3039-3061.

146. Симон, И.Б. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-б-производные тиоурацила / И.Б. Симон, И.И. Ковтунская // Журн. общ. химии. 1951. - Т. 21, N 4. - С. 760-764.

147. The tautomeric equilibria of thio analogues of nucleic acid bases. Part 1. 2-Thiouracil: background, preparation of model compounds, and gas-phase proton affinities / A. Katrizky et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1989. - N 6. - P. 1499-1506.л

148. Spychala, J. A facile preparation of N -arylisocytosines / J. Spychala // Synth. Commun. 1997. - Vol. 27, N 11. - P. 1943-1949.

149. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / D.R. Imam et al. // Monatsch. Chem. 2002. - Vol. 133, N 5. - P. 723-734.

150. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7H-thiazolo3,2-a.pyrimidin-7-ones / K. Danel [et al.] // J. Med. Chem. 1998. - Vol. 41, N 2. - P. 191-198.

151. A versatile route to potential dihydrofolate reductase inhibitors via the hitherto unknown 6-benzyl-2-(0-methyl)uracils: synthesis of isotrimethoprim / M. Botta et al. // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26, N 4. - P. 883-884.

152. Synthesis and biological evaluation of 2-methoxy- and 2-methylthio-6-2'-alkylamino)ethyl.-4(3H)-pyrimidinones with anti-rubella virus activity / M. Botta [et al.] // Bioorg. Med. Chem. 1999. - Vol. 7, N 9. - P. 1925-1931.

153. Синтез 2-[2-(Арилокси)алкил.тио]-6-метилпиримидин-4(ЗН)-онов как вероятных противовирусных агентов / М.С. Новиков [и др.] // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных мататериалов: сб. науч. тр. Волгоград, 2002. - С. 53-56.

154. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]-пиримидин-4(ЗН)-онов / М.С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 35-42.

155. Smrt, J. Komponenten der nucleinsäuren und ihre analoga. V. Synthese von 5-bromouridine-5'-phosphate und 5-bromodeoxyuridine-5 '-phosphate / J. Smrt, F. Sorm // Coll. Czech. Chem. Commun. 1960. - Vol. 25, N 2. - P. 553-558.

156. Открытие нового класса противовирусных агентов ненуклеозидной природы 9-(2-арилоксиэтил)производных аденина / Петров В.И. и др. // Вести. Волгоград, гос. мед. ун-та. - 2003. - Т. 59, № 9. - С. 40-43.

157. Marvel, С.S. y-Phenoxypropyl bromide / С.S. Marvel, A.L. Tanenbaum // Org. Syn. 1941. - Vol. 1.-P. 435-437.

158. Synthesis of Ca-antagonist activity of some benzhydryl derivatives / Corsano S., Strappaghetti G., Di Domenico E. et al. // Arch. Pharm. 1989. - Vol. 322, N 12. -P. 873-878.

159. Яновская, JI.A. Правило Красуского / Л.А. Яновская // Химическия энциклопедия. М., 1990. - Т. 2. - С. 496.

160. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Понтер М.: Мир, 1984.-478с.

161. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум М.: Мир, 1992. - 403с.

162. Терентьев, П.Б. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований / П.Б. Терентьев, А.П. Станкявичус // Вильнюс.: Мокслас, 1987.-С. 194-211.

163. Вульфсон, Н.С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н.С. Вульфсон // М.: Химия. 1986. - 220с.

164. Первичное изучение антивирусных свойств синтетических и природных соединений. Методические рекомендации / В.И. Вотяков и др. // Минск. — 1986.-88с.

165. Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds / R. Pauwels et al. // Virol. Methods. 1988. - Vol. 20, N 4.-P. 309-321.

166. Antiviral activity of anticytomegalovirus agents (HPMPC, HPMPA) assessed by a flow-cytometric method and DNA hybridization technique / R. Snoeck et al. // Antiviral Res. 1991. - Vol. 16, N 1. - P. 1-9.

167. Озеров, A.A. Исследование соотношения структура-активность — анти-ВИЧ-1 -активность в ряду новых производных 5-(фениламино)урацила / A.A. Озеров, М.С. Новиков // Вестн. Волгоград, мед. акад. 1999. - Т. 55, № 5. - С. 44-46.

168. Противовирусная активность 1-[2-(бензилокси)этокси.метил]производных урацила и их аналогов / A.A. Озеров [и др.] // Успехи современного естествознания. 2004. - N 1. - С. 74.

169. Синтез и противовирусные свойства 2-[(арилокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. — 2003. Т. 59, № 9. - С. 52-54

170. Изучение лекарственной безопасности новых противовирусных лекарственных веществ ряда аденина / В.И. Петров и др. // Фундаментальные исследования. 2004. - N 1. — С. 78.

171. Parallel Solution-Phase and Microwave-Assisted Synthesis of New .S-DABO Derivatives Endowed with Subnanomolar Anti-HIV-1 Activity / F. Manetti et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48, N 25. - P. 8000 - 8008.

172. Synthesis of 6-aryl vinyl analogues of the HIV drugs SJ-3366 and Emivirine / M. Wamberg et al. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - Vol. 12, N 5. - P. 1141-1149.

173. Design, Synthesis, and SAR of a Novel Pyrazinone Series with Non-Nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitory Activity / J. Heeres et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48, N 6. - P. 1910-1918.

174. Nonnucleoside HIV-1 Reverse-Transcriptase Inhibitors, Part 5. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Novel 6-Naphthylthio HEPT Analogues / G.-F. Sun et al. // Chem. Pharm. Bull. 2005. - Vol. 53, N 8. - P. 886-892.

175. Synthesis of N-glycosides. An alternative approach based on diastereoselective base coupling and Sn2 cyclization / Y. Guindon et al. // Chem. Lett. 2002. -Vol. 4,N2.-P. 241-244.I

176. ДМСО-Эб); 5, м.д., J (Гц): 3,07-3,29 (4Н, м, СН2); 3,84-4,09 (4Н, м, СН2); 4,76 (2Н, с, OCH2Ph); 5,36 (2Н, с, NCH20); 7,46 (511, с, С6Н5); 7,53 (1Н, с, Н-5). Найдено, %: С 54,67; Н 5,45; N 11,66, Ci6H2oClN304. Вычислено, %: С 54,32; II 5,70; N 11,88.

177. СН2СН2); 4,50 (2Н, с, CH2Ph); 5,43 (2Н, с, N-CH2); 6,70-7,38 м (411, м, С6Н4); 11,31 (1Н, уш. с, NH). Масс-спектр, m/z: 383 М.+. Найдено, %: С 50,02; Н 4,88; N 7,46, Ci6Hi9BrN204. Вычислено, %: С 50,14; Н 5,00; N 7,31.1. П99). Спектр ЯМР 'II

178. М.\ Найдено, %: С 40,88; II 3,73; N 6,53, Ci5Hi5Cl2BrN204. Вычислено, %: С 41.12; Н 3,45; N6,39.1.[2-(3-Бром-5-мст11лбс1П11локс1|)этокс11.мст11л]-5,6-димстилурацнл (П125).

179. Спектр ЯМР 1П (ДМСО-Эб); 5, м.д., 3 (Гц): 1,89 (ЗН, с, 5-СН3); 2,20 (611, с, ароматич. СН3); 2,22 (ЗН, с, 6-СНз); 3,46 (211, т, 3^ 7, 8СН2); 4,19 (211, т, У = 7, ОСН2); 6,68 (ЗН, с, ароматич.

180. А76). Спектр ЯМР 'll (CD3OD); 5, м.д., J (Гц): 3,68 т2Н, J = 5, 0-СН2); 3,84 т (2Н, 5 = 5, 0-СН2); 5,00 м (2Н, =СН2); 5,66 м (1Н, -СН=); 7,95 с (III,

181. К,5)-9-3-(4-Хл0рфс110КС11)-2-г11др0к*С111ф01111л1адепш1 (А109). Спектр1. ЯМР 'н