Синтез новых ациклических нуклеозидных аналогов на основе 5-аминозамещенных производных урацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 13.00.02, кандидат фармацевтических наук Солодунова, Галина Николаевна

• Солодунова, Галина Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Солодунова, Галина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Антивирусные свойства ациклических нуклеозидных аналогов.

1.2. Общие методы синтеза пиримидиновых ациклонуклеозидов.

1.3. Синтез пиримидиновых аналогов ацикловира.

1.4. Синтез пиримидиновых аналогов ганцикловира.

1.5. Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов, родственных 9-(2,3-дигидроксипропил)аденину.

1.6. Синтез производных 5-аминоурацила путем С5-аминирования 5-бромурацила.

1.7. Региоселективное N'-алкилирование 5-аминопроизводных урацила.

1.8. Фармакологическая активность производных 5-аминоурацила.

1.9. Выводы по литературному обзору.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ N'-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

5-(АРИЛАМИНО)УРАЦИЛА.

2.1. Аминирование 5-бромурацила и 5-бром-6-метилурацила первичными ароматическими и жирноароматическими аминами.

2.2. Оптимизация времени реакции 5-бромурацила с ароматическими и жирноароматическими аминами.

2.3. Синтез 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацилов.

2.4. Синтез 1-(2-феноксиэтил)-5-(ариламино)урацилов.

2.5. Синтез 5-(ариламино)-производных ациклоуридина.

2.6. Синтез карбоцепных аналогов 5-(ариламино)ациклоуридина.

2.7. Выводы по главе 2.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНГИБИТОРНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(АРИЛАМИНО)УРАЦИЛА В ОТНОШЕНИИ ВИРУСНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ.

3.1. Изучение анти-ВИЧ-1 активности.

3.2. Изучение активности в отношении уридин-фосфорилазы.

3.3. Выводы по главе

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. Физико-химические методы исследования и аппаратура.

4.2. Исходные реагенты и растворители.

4.3. Препаративная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых ациклических нуклеозидных аналогов на основе 5-аминозамещенных производных урацила»

Актуальность темы.

Соединения пиримидиновой природы составляют существенную часть современного арсенала лекарственных средств. Спектр фармакологической активности этих веществ достаточно широк и в значительной степени определяется их структурной близостью к эндогенным пиримидиновым основаниям, нуклеозидам и нуклеотидам, имеющим первостепенное значение в механизмах наследственности и обмена веществ. Пиримидиновые соединения -преимущественно производные урацила, тимина и цитозина, содержащие дополнительные заместители в пиримидиновом ядре, очень часто выступают в роли антиметаболитов и ингибиторов вирусспецифических ферментов. История медицинского применения пиримидиновых соединений насчитывает уже свыше 100 лет и отмечена появлением таких выдающихся препаратов, как 5-фтор-урацил и его многочисленные производные, совершившие переворот в химиотерапии злокачественных новообразований [1], или 5-бромвинилдезоксиури-дин, обладающий беспрецедентно высокой противогерпетической активностью [2]. Не случайно эти и многие другие высокоактивные лекарственные вещества пиримидиновой природы имеют дополнительные заместители именно в положении С5. Это объясняется уникальностью атома углерода С5 ароматической пиримидиновой системы, по которому относительно легко как in vitro так и ш vivo протекают разнообразные реакции электрофильного замещения. С другой стороны, заместители, введенные в положение С5 пиримидинового цикла, например, галогены, также активированы электроотрицательными атомами азота N1 и N3 и могут быть относительно легко вовлечены в реакции уже нук-леофильного замещения, что в конечном итоге значительно расширяет синтетические возможности получения и спектр фармакологического действия различных 5-замещенных пиримидинов. В свете выше сказанного значительный интерес представляют производные 5-(ариламино)урацила, для близких аналогов которого, содержащих атом азота в составе пиперидинового или морфоли-нового цикла, недавно была обнаружена высокая психотропная активность [3]. Однако антивирусный потенциал производных 5-(ариламино)урацила остается до настоящего времени не выясненным, несмотря на их структурное подобие многим высокоактивным противовирусным агентам ненуклеозидной природы, применяющимся для лечения ВИЧ-инфекции в качестве важнейших компонентов комплексной высокоинтенсивной антиретровирусной терапии [4], что делает перспективным и актуальным поиск новых противовирусных лекарственных средств на их основе.

Цель и задачи исследования.

Цель настоящей диссертационной работы состояла в получении новых производных 5-(ариламино)урацила как веществ с потенциальными антирет-ровирусными свойствами, разработке методов синтеза разнообразных ациклических нуклеозидных аналогов на основе 5-(ариламино)урацила, а также в исследовании основных закономерностей структура - анти-ВИЧ активность в полученном ряду соединений.

Для реализации указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать процессы аминирования производных 5-бромурацила первичными ароматическими и жирноароматическими аминами;

• разработать методы региоселективного N'-алкилирования 5-(ариламино)-урацила а-хлорэфирами и алкилгалогенидами;

• изучить качественные аспекты соотношения структура - антиретровирус-ные свойства синтезированных соединений in vitro.

Научная новизна.

Осуществлен синтез нового класса ациклических пиримидиновых нуклеозидных аналогов - производных ациклоуридина, содержащих ариламино-группу в качестве заместителя в положении С5 пиримидинового цикла.

Впервые систематически исследовано алкилирование триметилсилилпро-изводных 5-(ариламино)урацила а-хлорэфирами в условиях метода Гилберта-Джонсона, а также алкилирование солей 5-(ариламино)урацила 2-феноксиэтил-бромидами и ацетатами 4-хлор- и 4-бромбутанола.

Сформулированы основные закономерности структура - анти-ВИЧ-1 активность в ряду N1-замещенных производных 5-(ариламино)урацила, имеющих различное строение ациклической цепи в положении N1.

Выявлен новый ряд аза-аналогов бензилациклоуридина, обладающих высокой активностью в отношении уридин-фосфорилазы.

Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший поиск новых производных 5-(ариламино)урацила с выраженными противовирусными свойствами.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы лаборатории синтеза противовирусных средств Научно-исследовательского института фармакологии и кафедры фармацевтической и токсикологической химии Волгоградской государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (протокол № 2 от 11 октября 2000 года).

Научно-практическая значимость работы.

Осуществлен синтез 37 новых производных 5-(ариламино)урацила с разнообразными заместителями в положении N1 пиримидинового цикла, обладающих выраженной анти-ВИЧ-1 активностью in vitro и способностью ингибиро-вать уридин-фосфорилазу в микромолярных концентрациях.

В результате антивирусного скрининга синтезированных веществ выявлены 1-бензилоксиметилпроизводные 5-(фениламино)- и 5-(бензиламино)ура-цила, которые начинают подавлять цитопатический эффект ВИЧ-1 в концентрациях 6,5х10"6 моль/л, а в концентрациях 6,5х10"5 моль/л обеспечивают практически 100 % выживаемость Т-лимфоцитов в зараженной культуре и не оказывают цитотоксического действия.

Разработан альтернативный метод синтеза 1-бензилоксиметил-5-(бензил-амино)урацила и родственных соединений.

Внедрение результатов исследования в практику.

Выявленные соотношения, связывающие химическое строение N1-замещенных производных 5-(ариламино)урацила с их фармакологическими характеристиками, используются в лаборатории синтеза биологически активных веществ и лаборатории синтеза противовирусных средств Научно-исследовательского института фармакологии ВолГМУ при целенаправленном конструировании новых производных 5-аминоурацила с заданным типом фармакологической активности.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Использование безводного этиленгликоля в качестве растворителя при аминировании 5-бромурацила ароматическими и жирноароматическими аминами, не содержащими электроноакцепторных заместителей в ароматическом ядре, приводит к сокращению времени синтеза и повышению выхода соответствующих производных 5-(ариламино)урацила.

2. Реакция аминирования 5-бромурацила анилином, бензиламином и фене-тиламином описывается кинетическими уравнениями первого порядка по 5-бромурацилу, константы скорости реакции коррелируют с основностью соответствующих аминов.

3. Силилирование 5-(ариламино)урацилов гексаметилдисилазаном не затрагивает экзоциклический атом азота в положении С5 пиримидинового цикла и приводит к 2,4-ди(триметилсилилокси)-5-(ариламино)пирими-динам.

4. Алкилирование триметилсилилпроизводных 5-(ариламино)урацила а-хлорэфирами в условиях метода Гилберта-Джонсона селективно протекает в положение N1 и не затрагивает другие атомы азота гетероциклической системы 5-аминоурацила.

5. Результаты исследования показали, что 1-(со-Арилоксиалкил)- и 1-(со-гидроксиалкил)-производные 5-(ариламино)урацила представляют собой новый перспективный класс ненуклеозидных ингибиторов вирусспеци-фических и клеточных ферментов, на основе которого целесообразен дальнейший поиск химиотерапевтических лекарственных средств для лечения инфекционных и онкологических заболеваний. Апробация работы.

Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета в 1996 - 2004 г.г. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных статей. Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 11 рисунков, 131 литературную ссылку, в том числе 31 на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов и 5-аминозамещенных производных урацила, в последующих двух главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и фармакологической активности. Глава 4 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.

Заключение диссертации по теме «Теория и методика обучения и воспитания (по областям и уровням образования)», Солодунова, Галина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен целенаправленный синтез новых N'-замещенных производных урацила, содержащих фрагменты ароматических и жирноаро-матических аминов в положении С5 пиримидинового цикла.

2. Показано, что использование безводного этиленгликоля в качестве растворителя при аминировании 5-бромурацила ароматическими и жирноароматическими аминами, не содержащими электроноакцепторных заместителей в ароматическом ядре, приводит к сокращению времени синтеза и повышению выхода соответствующих производных 5-(ариламино)ура-цила.

3. Обнаружено, что реакция аминирования 5-бромурацила анилином, бен-зиламином и фенетиламином описывается кинетическими уравнениями первого порядка по 5-бромурацилу, а константы скорости реакции коррелируют с основностью соответствующих аминов.

4. Показано, что алкилирование триметилсилилпроизводных 5-(ариламино)-урацила а-хлорэфирами в условиях метода Гилберта-Джонсона селективно протекает в положение N1 и не затрагивает другие атомы азота гетероциклической системы 5-аминоурацила.

5. Систематически исследованы физико-химические и спектральные свойства синтезированных производных 5-(ариламино)урацила. Химическое строение 37 новых соединений доказано методами ЯМР-Н1 спектроскопии.

6. Установлено, что 1-(Бензилоксиметил)-производные 5-(фениламино)-урацила и 5-(бензиламино)урацила в диапазоне концентраций 10"6 - 10*5 моль/л проявляют выраженную апти-ВИЧ-1 активность in vitro и пе оказывают цитотоксического действия.

7. Экспериментально подтверждено, что новые производные ациклоури-дина, содержащие в положении 5 анилиновые фрагменты, а также их карбоцепные аналоги проявляют высокую ингибиторную активность in vitro в отношении уридин-фосфорилазы и по уровню эффективной концентрации не уступают бензилациклоуридину.

8. Показано, что 1-(со-Арилоксиалкил)- и 1-(со-гидроксиалкил)-производные 5-(ариламино)урацила представляют собой новый перспективный класс ненуклеозидных ингибиторов вирусспецифических и клеточных ферментов, на основе которого целесообразен дальнейший поиск химиотерапев-тических лекарственных средств для лечения инфекционных и онкологических заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Солодунова, Галина Николаевна, 2005 год

1. Абу Салха Амжад Ибрагим. Целенаправленный синтез новых психотропных лекарственных веществ в ряду 5-аминозамещенных производных урацила: Дис. канд. фармац. наук./ Абу Салха Амжад Ибрагим. // Волгоград, 2002.- 154 с.

2. Synthesis of l',2'-seco analogues of dideoxy didehydro nucleosides as potential antiviral agents / Azymah M., Chavis C.,. Lucas M., Imbach J.-L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - № 7 - P. 1561 - 1563.

3. Beaton, G., The ch emistry of 2',3'-seconucleosides. III. Synthesis and reactions of purine^'^'-secoribonucleosides / Beaton G., Jones A. S., Walker R. T. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 44, No. 20, - P. 6419 - 6428.

4. Legraverend, M. Synthesis of 9-(hexane-l,6-diol-3-yl)purines, a novel series of acyclic nucleosides analogs and antiviral evaluation / Legraverend M., Boumchita H., Bisagni E. // J. Heterocyclic Chem. 1990. - Vol. 27. - P. 1801 -1804.

5. Acyclic sugar nucleoside analogs / Wolfrom M. L., von Bebenburg W., Pagnucco R., McWain P. // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 2732 - 2735.

6. Effect of the nucleoside analog 2'-nor-2'-deoxyguanosine on human cytomegalovirus replication / Tocci M. J., Livelli T. J., Perry H. C., et al // Antimicrob. Agents Chemother. 1984. - Vol. 25, No. 2. - P. 247 - 252.

7. Cocohoba, J.M. Valganciclovir: An advance in cytomegalovirus therapeutics / Cocohoba J. M., McNicholl I. R. // Ann. Pharmacother. 2002. - Vol. 36, No. 6. -P. 1075 - 1079.

8. Effect of acyclic pyrimidine related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy) methyl.guanine on herpesviruses / Beauchamp L. M., Serling B. L., Kelsey J. E. etal //J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, No. l.-P. 144- 149.

9. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-(2-hydroxyethoxy)methyl.thio-6-(phenylthio)thymine / Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M. et al // J. Med. Chem. -1989. Vol. 32, No. 12. - P. 2507 - 2509.

10. Specific anti-HIV-l "acyclo-nucleosides" which cannot be phosphorylated: synthesis and some deoxy analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine / Tanaka H., Baba M., Saito S., et al // J. Med. Chem. -1991,-Vol. 34, No. 4.-P. 1508 1511.

11. Lithiation of uracilnucleosides and its application to the synthesis of new anti-HIV-l acyclonucleosides / Tanaka H., Baba M., Hayakawa H. et al // Nucleosides Nucleotides. 1991. - Vol. 10, No. 1 - 3. - P. 397 - 400.

12. Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / Tanaka H., Baba M., Ubasawa M. et al //J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34, No. 4. - P. 1394 - 1399.

13. Synthesis of some analogues of l-(2-hydroxy-ethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) which have different types of acyclic structures /

14. Tanaka H., Miyasaka Т., Sekiya К. et al // Nucleosides Nucleotides. 1992. -Vol. 11,No. 2-4.-P. 447-456.

15. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of l-(2-hydroxy-ethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / Tanaka H., Takashima H., Ubasawa M. et al // J. Med. Chem. 1992.- Vol. 35, No. 25. P. 4713 - 4719.

16. Naguib, H.M.N. Enzymes of uracil catabolism in normal and neoplastic tissue/ Naguib H.M.N., el Kouni M. H., Cha S. // Cancer Res. 1985. - Vol. 45. - P. 5404- 5412.

17. Structure-activity relationship of ligands of the pyrimidine nucleoside phosphorylases / Niedzwicki J. G., el Kouni M. H., Chu S. H. et al // Biochem. Pharmacol. 1983. - Vol. 32. - P. 399 - 415.

18. Phenylselenyl- and phenylthio-substituted pyrimidines as inhibitors of dihydrouracil dehydrogenase and uridine phophorylase / Goudgaon N. M., Naguib F. N. M., el Kouni M. H., Schinazi R. F. // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36, No. 26. - P. 4250 - 4254.

19. Abushanab, E. l',2'-seco-Dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents / Abushanab E., Sharma M. S. P. // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, No. 1. - P. 76 - 79.

20. Synthesis of racemic carbo-acyclonucleosides derived from butane-1,4-diol and hexane-l,6-diol / Perbost M., Lucas M., Chavis C., Imbach J.-L. // Nucleosides Nucleotides. 1992. - Vol. 11, No. 8. - P. 1989 - 1505.

21. Harnden M.R. Synthesis of l-(hydroxyalkoxy)pyrimidines, a novel series of acyclic nucleoside analogues / Harnden M. R., Jennings L. J., Parkin A. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt. I. 1990, No. 8. - P. 2175 - 2183.

22. Pandit U.K. A new class of nucleoside analogues. Synthesis of N-pyrimidinyl-and N-purinyl-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butanes / Pandit U.K., Grose W. F.

23. A., Eggelte T. A. // Synth. Commun. 1972. - Vol. 2, No. 6. - P. 345 - 351.

24. Pyrimidine derivatives. VI. Synthesis of mono-, di-, tri-, and tetrabromo-substituted pyrimidine derivatives / Kinoshita Т., Okunaka Т., Ohwada Т., et al // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28, No. 8. - P. 1901 - 1909.

25. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы.: в 12 т. / Под. ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. М.: Химия, 1985. - Т.8. - С. 118 - 184.

26. Sakai Т.Т. A facile synthesis of 5-substituted 1-methyluracils and cytosine / Sakai Т. Т., Pogolotti A. L., Santi D. V. // J. Heterocycl. Chem. 1968. - Vol. 5. -P. 849 - 851.

27. Nishimura, T. A new synthetic method of nucleosides / Nishimura Т., Shimizu

28. B., Iwai I.//Chem. Pharm. Bull. 1963.-Vol. 11, No. 11.-P. 1470- 1472.

29. The inhibition effect of (RS)-9-4-hydroxy-(2-hydroxymethyl)-butyl.guanine (2-HM-HBG) on varicella-zoster virus replication in cell culture / Abele G., Karlstrom A., Harmerberg J., et al // Antimicrob. Agents Chemother. 1987. -Vol. 31.-P. 76-80.

30. N-Substituted acyclo-purinenucleosides with antiviral activity / Ogilvie К. K., Hanna H. R., Nguyen-Ba N., Smith К. O. // Necleosides Nucleotides. 1985. -Vol. 4,No. 4.-P. 507-513.

31. Synthetic, biochemical and antiviral aspects of selected acyclonucleosides and their derivatives / MacCoss M., Tolman R.L., Ashton W. T. et al // Chemica Scripta. 1986. - Vol. 26. - P. 113 - 121.

32. Enzymatic phosphorylation of the antiherpetic agent 9-(2,3-dihydroxy-l-propoxy)methyl.guanine / Karkas J. D., Ashton W. Т., Canning L. F. et al // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29, No. 5. - P. 842 - 848.

33. MacCoss, M. Synthesis of the chiral acyclonucleoside antiherpetic agent (S)-9-(2,3-dihydroxy-l-propoxymethyl)guanine / MacCoss M., Chen A., Tolman R. L. //Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26, No. 15. - P. 1815 - 1818.

34. Synthesis, cell growth inhibition, and antitumor screening of 2-(p-n-butylanilino)purines and their nucleosides analogues / Wright G. E., Dudycz L. W., Kazimierczuk Z. et al // J. Med. Chem. 1987. - Vol. 30, No. 1. - P. 109 -116.

35. Nucleotide analogue inhibitors of purine nucleotide phosphorylase / Krenitsky T. A., Tuttle J. V., Miller W. H. et al // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, No. 6. -P. 3066 - 3069.

36. Lin, T.-S. Synthesis of 9-(2,3-dihydroxy-l-propoxymethyl)guanine a new potential antiviral agent / Lin T.-S., Liu M.-C. // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25, No. 9. - P. 905 -906.

37. Synthesis and antiherpetic activity of (S)-, (R)-, and (+)-9-(2,3-dihydroxy-l-propoxy)methyl.guanine, linear isomers of 2'-nor-2'-deoxyguanosine / Ashton

38. W. Т., Canning L. F., Reynolds G. F. et al // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, No. 7. - P. 926-933.

39. Liu M.-C. A novel method for the synthesis of 9-[2-hydroxy-l-(aminomethyl)ethoxy.methyl]guanine a potential antiviral agent / Liu M.-C., Kuzmich S., Lin T.-S. // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25, No. 6. - P. 613 -614.

40. Synthesis and anti-herpes-virus activity of acyclic 2'-deoxyguanosine analogues related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl.-guanine / Martin J. C., McGeeи-" \

41. D. P. C., Jaffrey G. A. et al // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29, No. 8. - P. 1384 -1389/

42. Synthesis and antiherpes simplex virus activity of 9-(l,3-dihydroxy-2-propyltio)methyl.guanine / McGee D. P. C., Martin J. C.; Smee D. F. et al // J.• Med. Chem. 1985. - Vol. 28, No. 9. - P. 1242 - 1245.

43. Kim, Y. H. Efficient synthesis of acyclic nucleosides by N-alkylation of pyrimidine and purine-bases using a new coupling agent of cesium iodide / Kim Y. H., Kim J. Y. Lee С. H. // Chem. Lett. 1988.- No. 6. - P. 1045 - 1048.

44. Abrams H.M. Synthesis of pyrimidine acyclonucleosides / Abrams H. M., Ho l., Chu M. R. // J. Hetecycl. Chem. 1981. - Vol. 18, No. 5. - P. 947 - 951.

45. Keyser G.E. Iodomethylethers from 1,3-dioxolane and 1,3-dithiolane: preparation of acyclic nucleoside analogs / Keyser G. E., Bryant J. D., Barrio J. R. // Tetrahedron Lett. 1979.- No. 35. - P. 3263 - 3264.

46. Тычинская, JI. Ю. Синтез 9-((3-оксиэтоксиметил)аденина и 1-(3-окси-этоксиметил)цитозина / Тычинская JI. Ю., Флорентьев В. Jl.ll Биоорганич. химия. 1978. - Т. 4, Вып. 11. - С. 1461 - 1463.

47. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 14. Синтез и противоопухолевая активность алкоксиалкилпроизводных 5-фторурацила / Карпейский М. Я., Михайлов С. М., Циеминя А. С., и др. // Химия Гетероциклических Соединений. 1980,.- Вып. 11. - С. 1541 - 1544.

48. Synthesis of aliphatic nucleoside analogues with potential antiviral activity / Colla L., Busson R., De Clercq E., Vanderhaeghe H. // Eur. J. Med. Chem. -1982. Vol. 17, No. 6. - P. 569 - 576.

49. Robins, M. J. Nucleic acid related compounds. 37. Convenient and high-yield synthesis of N-(2-hydroxyethoxy)methyl.heterocycles as "acyclic nucleoside" analogues / Robins M. J., Hatfield P. W. // Can. J. Chem. 1982. - Vol. 60, No. 5.-P. 547 -553.

50. Kelley, J. L. Pyrimidine acyclic nucleosides. 5-Substituted l-(2-aminoethoxy)-methyljuracits as candidate antivirals / Kelley J. L., Krochmal M. P., Schaeffer H. J. // J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24, No. 4. - P. 472 - 474.

51. Keppeler K. Synthesis and antiviral activity of acyclic derivatives of 5-ethyl-2'-deoxyuridine / Keppeler K., Kiefer G., De Clercq E. // Arch. Pharm. 1986. -Vol. 319, No. 4.-P. 360-365.

52. Streicher, W. Synthesis of new acyclic nucleoside analogs and their antiviral properties against herpes simplex virus / Streicher W., Werner G., Rosenwirth B. //Chem. Scr. 1986.-Vol. 26, No. 1. - P. 179 - 183.

53. Uracil analogues of the acyclo-nucleoside 9-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethoxy.methyl]guanine (BIOLF-61) / Ogilvie К. K., Hamilton R. G., Gillen M. F. et al //Can. J. Chem. 1984. - Vol. 62, No. l.-P. 16-21.

54. Ogilvie К. K. Synthesis of purine and pyrimidine trihydroxy acyclo-nucleosides / Ogilvie К. K., Proba Z. A. // Nucleosides Nucleotides. 1984. - Vol. 3, No. 5. -P. 537- 547.

55. Ogilvie, К. К. A trihydroxy acyclonucleoside series / Ogilvie К. К., Nguyen-Ba N., Hamilton R.G. // Can. J. Chem. 1984. - Vol. 62, No. 8. - P. 1622 - 1627.

56. Martin, J. C. Acyclic analogues of 2'-deoxynucleosides related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl.guanine as potential antiviral agents / Martin J. C., Jeffrey G. A., McGee D. P. C. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 29, No. 3. - P. 358 -362.

57. Synthesis of aminomethyl and amino analogs of 5-benzylacyclouridine and 5-benzyloxybenzylacyclouridine / Chu S.-H., Chen Z. H., Weng Z. Y., et al //J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24, No. 4. - P. 989 - 995.

58. Effect of acyclic pyrimidine related to 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl.-guanine on herpesviruses / Beauchamp L. M., Serling B. L., Kelsey J. E., et al // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, No. 1. - P. 144 - 149.

59. Ogawa, T. A convenient approach to the synthesis of azido-acyclic nucleosides / Ogawa Т., Takaku H., Yamamoto N. // Nucleosides Nucleotides. 1989. - Vol. 8, No. 4. - P. 499 - 504.

60. Han, С. H. Synthetic studies of the acyclic nucleosides of 5-substituted 6-azauracils / Han С. H., Chen Y.I ., Tzeng С. C. // Nucleosides Nucleotides. -1991. Vol. 10, No. 6. - P. 1391 - 1406.

61. Holy, A. Aliphatic analogues of nucleosides, nucleotides, and oligonucleotides // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - Vol. 40, No. 1. - P. 187 - 214.

62. Негликозидные аналоги нуклеотидов. I. Хиральные 2,3-диоксипропиль-ные производные нуклеиновых оснований / Крицын А. М., Колобушкина Л. И., Михайлов С. Н. и др. // Химия Гетероциклических Соединений. -1975.-Вып. 1.-С. 125- 131.

63. Scaric, V. Anticyclization reaction of enantiomeric 1 -(2,3-dihydroxypropyl)uracil derivatives / Scaric V., Kasnar B. // Croat, chim. acta. -1985. Vol. 58, No. 4. - P. 583 - 592. .

64. Негликозидные аналоги нуклеотидов. 7. Хиральные 2,3-диоксипропильные производные нуклеиновых оснований / Крицын А. М., Колобушкина JI. И., Михайлов С. Н. и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1975. - Вып. 10. - С. 2300 - 2302.

65. Scaric, V. Homologation and intramolecular cyclization reactions in aliphatic deoxyuridine analogues series / Scaric V., Jokic M. // Croat, chim. acta. 1983. -Vol. 56, No. 1. - P. 125 - 139.

66. Резник, В. С. Синтез некоторых 5-бром-М-(оксиалкил)пиримидинонов-4 / Резник В. С., Швецов Ю. С. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. - Вып. 7. -С. 1646- 1647.

67. Seita, Т. Synthesis of some substituted nucleoside analogs / Seita Т., Kinoshita M., Imoto M. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. - Vol. 46, No. 5. - P. 1572 - 1573.

68. Roveri, P. Sintesi di alcuni analoghi aciclici di nucleosidi pirimidinici / Roveri P., Cavrini V., Gatti R. // II Farmaco Ed. Sc. 1984. - Vol. 39, No. 4. - P. 346 -352.

69. Усовершенствованный метод синтеза 1-(2-гидрокси-3-аллилоксипропил) пиримидинов / Новиков М. С., Брель А. К., Озеров А. А. и др. // Журн. оган. химии. 1991. - Т. 27, Вып. 9. - С. 1919 - 1921.

70. Синтез и противовирусная активность О-аллилпроизводных 2,3-дигидроксипропилурацила и тимина / Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К. и др. //Хим.-фармац. журн. 1991. - Т. 25, Вып. 12. - С. 35 - 37.

71. Озеров, А. А. Алкилирование 2,4-ди(триметилсилилокси)пиримидинов диалкоксифосфорилпропилглицидиловыми эфирами / Озеров А. А., Брель А. К. // Журн. орган, химии. 1992. - Т. 28, Вып. 7. - С. 1527 - 1530.

72. Рйахардт, X. Влияние растворителей на положение гомогенного химического равновесия: Растворители в органической химии / Рйахардт X,- Л.: Химия, 1973. 152 с.

73. Phillips, A. P. Some 5-substituted aminouracils / Phillips A. P.// J. Amer. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73, No. 3. - P. 1061 - 1063.

74. Brown D. J. Pyrimidine reactions. IX. The amination of chloropyrimidines with branched alkylamines and di-n-alkylamines / Brown D. J., Lyall J. // Austral. J. Chem. 1965. - Vol. 18, No. 5. - P. 741 - 745.

75. Jonak J. P. Synthesis and biological activity of some 5-(l-adamantyl) pyrimidines / Jonak J. P., Zakrzewski S. F., Mead L. H. // J. Med. Chem. 1971. -Vol. 14, No. 5.-P. 408-411.

76. Gerns F. R. 5-Arylaminopyrimidines / Gerns F. R., Perrotta A., Hitchihgs G. H. // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 9, No. 1. - P. 108 - 115.

77. Phillips A. P. Reactivity of 5-bromoisocytosine with some amines / Phillips A. P. // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, No. 16. - P. 1953.

78. Синтез 5-фениламинопроизводных оротовой кислоты / Бритикова Н. Е., Белова Л. А., Чхиквидзе К. А., Магидсон О. Ю. // Химия гетероцикл. соединений. 1973.- Вып. 2. - С. 273 - 275.

79. Nantka-Namirski, P. Some reactions of 5-bromouracil-4-acetic acid / Nantka-Namirski P., Wojciechowski J. // Rocz. Chem. 1967. - Vol. 41, No. 4. - P. 669 -673.

80. Shen, T.Y. Nucleosides. III. Studies on 5-methyl-amino-2'-deoxyuridine as a specific antiherpes agent / Shen T. Y., McPherson J. F., Linn В. O. // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 4, No. 3. - P. 366 - 369.

81. Synthesis and antiviral activity of various analogues of pyrimidine deoxyribo-nucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-l, HTLV-III/LAV) / Lin T.-S., Gao Y.-S., Schinazi R. F. et al. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31, No. 2.-P. 336-340.

82. Goldman, D. Formation of 5- and 6-aminocytosine nucleosides and nucleotides from corresponding 5-bromocytosine derivatives: synthesis and reaction mechanism / Goldman D., Kalman Т. I. // Nucleosides Nucleotides. 1983. -Vol. 2, No. 2.-P. 175 - 187.

83. Herrman, G. Reaction of 5-bromo-5'-deoxy-5'-fluorouridine with 0-, N-, and S-nucleophiles / Herrman G., Kowollik G., Langen P. // Z. Chem. 1979. - Bd. 19, No. 10.-S. 376 -377.

84. Синтез новых потенциальных противовирусных и противоопухолевых агентов на основе 5-(Ы-пиперидино)- и 5-(№морфолино)урацила / М.С. Новиков, А. А. Озеров, А. К. Брель, Г. Н. Солодунова // Вест. Волгоград, мед. акад. 1998. - Т. 54, Вып. 4. - С. 38 - 40.

85. Новиков М. С. Ациклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов. Синтез 1-(2-гидроксиэтоксиметил)- и 1-(4-гидроксибутил)-5-аминопроизвод-ных урацила / Новиков М. С., Озеров А. А. // Химия гетероцикл. соединений. 1998.- Вып. 7. - С. 971 - 978.

86. Реакция натриевых солей некоторых оксипиримидинов с альфа-омега-дигалоидалканами / В. С. Резник, И. Ш. Саликов, Ю. С. Швецов и др. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1977. - Т. 4. - С. 880 - 884.

87. Senda, S. 5-Amino-l,3,6-trialkyluracil derivatives / Senda S., Suzui A., Honda M. // Chem. Pharm. Bull. 1958. - Vol. 6, No. 5. - P. 487 - 490.

88. Пат. ФРГ № 4035599 (1992) // New 5-(phenoxyaIkanoylamino)uracils, process for their preparation, and their use as nootropics.

89. Pedersen, H. Synthesis of 2',3'-dideoxy-D-erythrohex-2'-enopyranosyl nucleosides from 5-aminouracils and 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal / Pedersen H, Pedersen E. В., Neilsen С. M. // Heterocycles. 1992. - Vol. 34, No. 2. - P. 265 - 272.

90. Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines / R. Snoeck, P. Claes, E. De Clercq et al. // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34, No. 6. -P. 1767- 1772.

91. Hoshi, A. Antitumor activity of derivatives of 5-aminouridine / Hoshi A., Ohhira Y., Kuretani K. //Oyo Yakuri. 1974.-Vol. 8, No. 9. - P. 1315 - 1317.

92. Разработка новых методов получения 5-амино- и 5-аминометилпроиз-водных урацила / Новаков И.А., Озеров А.А., Орлинсон Б.С. и др. //

93. Наукоемкие химические технологии»: Тез. докл. IV Международн. конф. 1996г.-Волгоград, 1996. С. 127 - 129.

94. М-Силилирование 2,4,6-триалкил-2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.-октан-3,7-дионов / Чегаев К. Ю., Кравченко А. Н., Лебедев О. В. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2002, Вып. 10, № - С. 1417 - 1421.

95. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи / Новиков М. С., Озеров А. А., Брель А. К. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1996.- Вып. 3. - С. 380 - 385.

96. Поконова, Ю.В. Химия и технология галогенэфиров / Ю.В.Поконова JL: Изд-во. Ленинград, ун-та, 1982. - 272 с.

97. A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine (Acyclovir) and related compounds / Matsumoto H., Kaneko C., Yamada K. et al // Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36, No. 3. - P. 1153 - 1157.

98. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity / Weislow O. W., Kiser R., Fine D. et al // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81. -P. 577- 586.

99. Кейл Б. Лабораторная техника органической химии / Б. Кейл. М.: Мир, 1996.-751 с.

100. Органикум: В 2 т., Пер. с немУйГВескег, W. Berger, G. Domschke et. al: -M.: Мир, 1979. -447 с.

101. Руководство по неорганическому синтезу: В 6 т., Пер. с нем. / Под. ред. Г. Брауэра: М.: Мир, 1985. - 2224 с.