Синтетические трансформации дитерпенового алкалоида лаппаконитина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Романов, Василий Евгеньевич

• Романов, Василий Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Романов, Василий Евгеньевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Фармакологически ценные природные и синтетические производные антраниловой кислоты

1.2. Синтетические антранилаты в качестве фармакологических ценных агентов

1.2.1. Анальгетические агенты

1.2.2. Антигипертензивные и диуретические средства

1.2.3. Производные антраниловой кислоты — активаторы РРАЯ рецепторов

1.2.4. Производные антраниловой кислоты — ингибиторы тирозинкиназных рецептов УЕОБ типа

1.2.5. Производные антраниловой кислоты - антагонисты ССК] рецепторов

1.2.6. Производные антраниловой кислоты — ингибиторы вирусных ферментов

1.2.7. Производные антраниловой кислоты — агонисгы ниациновых рецепторов

1.2.8. Синтез антранилагов - производных дифосфоновых кислот

1.3 Производные З-амино-2-нафтойной кислоты - ингибиторы гликоген фосфорилазы (вРа)

1.4 Природные антранилаты

1.4.1 Растительные алкалоиды

1.4.1.1 Дитерпеновые алкалоиды аконитов и дельфиниумов

1.4.1.2 Фармакологические свойства дитерпеновых алкалоидов-антранилатов

1.4.1.3 Подходы к синтезу аналогов метилликаконитина

1.4.1.4 Алкалоиды - антранилаты гармалы Pegaшm ¡шгтсйа 41 1.4.1.5. Алкалоиды индолпиридохиназолинового типа

1.4.2 Терпеновые соединения

1.4.2.1 Форболовые эфиры, содержащие остаток антраниловой кислоты

1.4.2.2 Антранилаты тритерпеновых гликозидов

1.4.3 Пептиды, содержащие фрагменты антраниловой кислоты 48 Заключение

Глава 2. Обсуждение результатов. Синтетические трансформации лаппаконитина и метилантранилата 53 2.1 Синтез производных метилантранилата, содержащих олефиновые заместители

2.1.1. Взаимодействие метилового эфира 2-ацетиламино-5-иодбензойной кислоты с различными олефинами

2.1.2. Синтез производных метил-5-винилантранилата, содержащих индолизиновый 56 фрагмент

2.2. Изучение электрофильного замещения в лаппаконитине

2.2.1. Получение нитропроизводных лаппаконитинаи 5-бромлаппаконитина и их восстановление

2.2.2. Исследование способов получения галогенидов лаппаконитина

2.3 Взаимодействие 5'-иодлаппаконитина с различнымиолефинами в условиях реакции Хека

2.4 Синтез «гибридных» структур на основе лаппаконитина

2.5. Синтез М-ацилзамещенных производных дезацетиллаппаконигина

2.6. Трансформации 5'-бромлаппаконитина по 1Ч(20)-атому азота

2.7. Некоторые вопросы установления строения синтезированных производных дитерпеновых алкалоидов и гетероциклических производных антраниловой кислоты РСА

2.7.1. РСА 5'-бромлаппаконитина

2.7.2. Анализ ЯМР спектров синтезированных производных лаппаконитина

2.7.3. Сравнительный анализ химических сдвигов сигналов атомов углерода лаппаконина, лаппаконитина и его производных

2.8. Создание сополимеров на основе производного лаппаконитина

2.9. Фармакологические свойства новых производных дитерпеновых алкалоидов

2.9.1. Антиаритмическая активность производных лаппаконитина

2.9.2. Противовирусная активность

2.9.3.Цитотоксическая активность индолизинсодержащих производных лаппаконитина и метилантранилата

3. Экспериментальная часть 92 Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические трансформации дитерпенового алкалоида лаппаконитина»

Отличительной особенностью многих растительных метаболитов углеводной, терпеноидной, фенольной и алкалоидной природы является наличие в качестве структурных фрагментов эфирносвязанных ароматических кислот. Очень часто эти фрагменты определяющим образом влияют на биологическую активность метаболита. В подавляющем большинстве случаев упомянутые кислотные компоненты - это бензойная и коричная кислоты, а также, что преимущественно, их гидрокси- и метоксипроизводные.

Особенности биогенеза метаболитов алкалоидной природы влияют на структуру эфирносвязанных ароматических кислот, а также определяют выбор базовых соединений, на основе которых построены остовы молекул алкалоидов.

Таким соединением является антраниловая кислота. Именно она, а также ее N-замещенные производные входят в структуры дитерпеновых алкалоидов, продуцируемые широко распространенными растениями родов Aconitum и Delphinium. К производным антраниловой кислоты можно отнести также алкалоиды хиназолинового, хиназолонового и индолопиридохиназолонового типов, среди которых обнаружены ряд ценных для медицины соединений. Примечательно то обстоятельство, что О-антранилаты найдены в ряду тритерпеновых сапонинов, а продуцируемые грибами и морскими организмами пептиды включают антраниловую кислоту в качестве аминокислотного компонента.

Таким образом, речь идет о целой группе природных метаболитов, биогенетически связанных с антраниловой кислотой.

Ценная биологическая активность этих соединений, активно изучаемая на протяжении второй половину минувшего века и наступившего десятилетия, не могла не стать одной из причин, стимулировавших исследования по синтезу фармакологически перспективных производных антраниловой кислоты. Крупнейший вклад в изучение дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов внесен школой С. Ю. и М. С. Юнусовых. В числе особо важных разработок этой школы находится антиаритмический препарат "Аллапинин". Основу препарата составляет алкалоид лаппаконитин - эфир N-ацетилантраниловой кислоты.

Целый ряд дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов, включая, лаппаконитин, относится к числу метаболитов растений широко распространенных на территории нашей страны. При надлежащей постановке фитохимического производства эти метаболиты могут стать промышленно производимыми продуктами. Одним из рациональных подходов к созданию лекарственных агентов является направленная модификация структуры растительных алкалоидов. С использованием этого подхода создано значительное число препаратов, нашедших применение в медицинской практике и 5 фармакологии - это соединения индольного и карболинового типов, например, винпоцетин (кавинтон) из (+)-винкамина, морфинанового типа (бупренорфин, буторфанол), а также агонисты и антагонисты опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон) из изохинолинового алкалоида тебаина. В связи с этим разработка селективных методов модификации доступных растительных алкалоидов является практически важной и актуальной задачей.

В Отделе химии природных и биологически активных соединений Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН впервые начаты планомерные исследования по синтетическим трансформациям дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов.

Настоящая работа проводилась по двум параллельным направлениям. Первое (и главное) предусматривало исследование синтетических трансформаций алкалоида лаппаконитина с целью пополнения фармакологически перспективных производных дитерпеновых алкалоидов. Второе направление посвящено трансформациям антраниловой кислоты, (для моделирования превращений лаппаконитина), а также синтезу новых антранилатов, представляющих самостоятельный интерес в качестве биологически активных агентов.

Целью настоящей работы является изучение синтетических трансформаций природных и синтетических антранилатов (лаппаконитина , N-дезацетиллаппаконитина и метилантранилата) для создания широкого круга фармакологически ценных агентов.

В результате исследования получены данные о реакционной способности лаппаконитина по отношению к электрофильным реагентам. Впервые разработаны методы введения нитро- и аминогрупп, а также атома хлора в ароматическое кольцо лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина; предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина. Получили развитие исследования, связанные с применением методов металлокомплексного катализа в химии дитерпеновых алкалоидов. Исследована реакция Хека 5'-иодлаппаконитина с различными олефинами. Синтезированы дитерпеновые алкалоиды нового структурного типа, содержащие 5'-виниларильные и винилгетероарильные заместители. На основе превращений 5'-(2-метил-5-винилпиридил)лаппакоиитина получены дитерпеновые алкалоиды с индолизиновым фрагментом. Указанный ряд превращений включает в себя реакцию Хека 5'-иодметилантранилата с 2-метил-5-винилпиридином, получение фенацилпиридиневых солей и 1,3-диполярное циклоприсоединение диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты или метилового эфира пропиоловой кислоты. Выявлена региоселективность реакции диполярного циклоприсоединения с участием несимметричного диполярофила.

Впервые получен ряд производных N-дезацетиллаппаконитина, содержащих различные заместители при атоме азота ароматического фрагмента, в том числе соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

Проведены превращения 5'-бромлаппаконитина по атому азота гетероциклического фрагмента, включающие расщепление N-оксида по реакции Коупа и дегидрирование N-дезэтил-К-гидроксиламина до соответствующего нитрона.

Исследована реакция Хека 5'-иодантранилата с различными терминальными олефинами. Синтезированы антранилаты новых структурных типов, в том числе содержащие винилимидазольный, винил-1,2,4-триазольный, а также винилиндолизиновый фрагменты. Синтез последних осуществлен реакцией диполярного циклоприсоединения кватернизованного производного пиридинилвинилантранилата с диполярофилами.

Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена стерическая направленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры 5'-бромлаппаконитина, а также подтверждена региоизбирательность протекания реакций электрофильного 5'-замещения в антранилатном фрагменте. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на основе анализа спектров ЯМР 'Н и 13С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Совместно с сотрудниками лаборатории фармакологических исследований НИОХ, изучивших фармакологические свойства новых производных лаппаконитина, проведен анализ зависимости структура - антиаритмическаям активность. Подтверждена ранее установленная роль солеобразования с бромистым водородом, как фактора, определяющего высокий уровень антиаритмического действия производных лаппаконитина.

Для метоксисульфониламинопроизводного N-дезацетиллаппаконитина обнаружена противовирусная активность в отношении вируса гриппа штамма A/FPV/Rostock/34.

Среди новых производных метил-5'-винилантранилата обнаружены соединения, обладающие значительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы 7 фундаментальных научных • исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине" проект № 21.9 "Разработка методов направленных синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов и фенольных соединений с целью создания оригинальных кардиотропных препаратов", грантов РФФИ (№ 06-0332150 и 08-03-00340) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-1589.2006.3, НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; д.х.н. Гатилову Ю. В., проводившему рентгепоструктурный анализ, за ценные советы и полезные обсуждения; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г., к.б.н. Брызгалову А. О. и Хвостову М. В. исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу и моему непосредственному куратору д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы, коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам Отдела химии природных и биологически активных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Романов, Василий Евгеньевич

Выводы

1. Изучено поведение 5'-иодлаппаконитина в реакции Хека с различными олефинами. Синтезированы производные лаппаконитина, содержащие стирильный, 3-оксобутенильный, ацетильный и 1Н-1,2,4-триазол-1 -илвинильный заместители в положении С-5'. Показана высокая активность 1-винил-1,2,4-триазола в реакции кросс-сочетания. Установлено, что наличие дитерпенового остатка в молекуле алкалоида не снижает активность в реакции Хека.

2. Разработаны методы синтеза производных антраниловой кислоты и лаппаконитина, содержащие индолизиновый фрагмент, основанные на превращениях (Е)-винилпиридилантранилатов. Установлена региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 2,5-дизамещенных пиридиниевых солей винилантранилатов с метиловым эфиром пропиоловой кислоты.

3. Получены новые данные по реакции электрофильного замещения в ароматическом фрагменте лаппаконитина:

- Впервые исследовано нитрование лаппаконитина. Показано, что нитрование лаппаконитина под действием нитрата калия в трифторуксусной кислоте приводит к образованию 3' -нитро и 5'-нитропроизводных в соотношении 1 : 1.2. Найдены условия селективного образования 5'-нитролаппаконитина и 5'-бром-3'-нитролаппаконитина.

- Реакцией 1\[-дезацетиллаппаконитина и сульфурилхлорида впервые получены хлорсодержащие производные лаппаконитина. Обнаружена легкость образования 3',5'-дихлор-Ы-дезацетиллаппаконитина.

- Предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина, получены 'данные РСА.

4. Синтезированы разнообразные производные Ы-дезацетиллаппаконитина по атому азота ароматического фрагмента, в том числе, соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

5. По реакции Коупа из Ы-оксида 5'-бромлаппаконитина синтезирован гидроксиламин, дегидрированием которого был получен соответствующий нитрон.

6. Получены данные о взаимосвязи «структура-антиаритмическая активность» производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте и по гетероциклическому атому азота. Индолизиновинилзамещенные производных антраниловой кислоты обладают значительной цитотоксической активностью на линиях опухолевых клеток человека. М-сульфамид дезацетиллаппаконитина проявляет высокую активность на модели вируса гриппа птиц (штамм А/РРУ/11оз1:ок/34).

Заключение

Таким образом, изучение литературы, посвященной химии и биологической активности синтетических и природных производных антраниловой кислоты, позволяет сделать следующие обобщения.

Во-первых, успешно развиваются исследования по функционализации антраниловой кислоты и получению аптранилатов новых структурных типов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Как видно, введение разнообразных гетероциклических фрагментов в молекулу антраниловой кислоты позволяет синтезировать селективно действующие агенты — ингибиторы и активаторы различных рецепторов и ферментов.

Во-вторых, важное место в ряду биологически активных антранилатов занимают природные соединения, содержащие фрагменты антраниловой кислоты - алкалоиды, терпеноиды и пептиды. Характерно, что отечественная наука накопила огромный задел по изучению алкалоидоносных растений стран СНГ, в части нахождения алкалоидов в растительных источниках, изучения биологической активности и выявления промышленно перспективных растений-продуцентов ряда алкалоидов. Эти исследования позволили получить доступные растительные алкалоиды-антранилаты - лаппаконитин, элатин и метилликаконитин - метаболиты растений Aconitum и Delphinium.

Наконец, рассмотренный материал позволяет судить о высокой перспективности природных антранилатов для медицинской химии. При этом можно отметить значительное внимание исследователей к таким задачам, как изучение состава и строения растительных метаболитов, массированное развитие фармакологических исследований индивидуальных соединений, ресурсоведческие работы, включая введение в культуру растений-дикоросов, фитохимические технологии и др. В плане изучения химических превращений природных метаболитов привлекательными являются исследования по синтезу аналогов биологически активных растительных алкалоидов, например, метилликаконитина, для получения фармакологически ценных веществ с пониженной токсичностью. Внимания заслуживает активное развитие работ по синтезу селективно действующих агентов — реагентов для экспериментальной фармакологии, путем модификации природных антранилатов.

Таким образом, на основе совокупности данных по доступности ряда природных антранилатов, прежде всего дитерпеновых алкалоидов, можно констатировать, что развитие работ по исследованию их превращений, а также превращений модельного соединения - метилового эфира антраниловой кислоты, получение данных по взаимосвязи «структура-активность», является актуальным и представляет большие перспективы в синтезе новых ценных агентов с селективностью фармакологического действия. t I

Глава 2. Обсуждение результатов.

Синтетические трансформации лаппаконитина и метилантранилата

Проведенный в главе 1 анализ литературных данных свидетельствует о том, что соединения, содержащие фрагмент антраниловый кислоты в своей структуре, обладают разнообразной и ценной фармакологической активностью.

Проведенные структурные модификации синтетических антранилатов затрагивают преимущественно ацетамидный фрагмент и кислотную функцию антраниловой кислоты; фармакологически перспективными соединениями являются продукты аннелирования по атомам С(4,5) (производные 3-аминонафтольных кислот) и 5-ацетамидозамещенные производные (препарат фуросемид). При этом установлено, что такое варьирование заместителей существенно изменяет фармакологические свойства соединений и селективность связывания с рецепторами и ферментами.

В последнее время развитие получают исследования, направленные на изучение синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов [162]. Среди превращений, затрагивающих модификацию антранилатного фрагмента лаппаконитина I1 и 14-дезацетиллаппаконитина 2* заслуживают внимания окислительное бромирование с образованием К-деэтил-5'-бромлаппаконитина [163], бромирование и иодирование лаппаконитина 1 [164], примеры участия 5'-галогензамещеннных производных лаппаконитина в реакциях Хека [164] и Соногаширы [165], и, наконец, замена азотсодержащего заместителя в ароматическом кольце алкалоида 1 на ненасыщенный фрагмент [166]. Показано, что такие модификации существенно влияют антиаритмическую активность нативного алкалоида.

В связи с этим основной задачей настоящей работы является синтез новых производных природных и синтетических антранилатов на основе превращений лаппаконитина 1 и метилантранилата 3*.

Работа выполнялась по следующим направлениям:

1. Синтез производных метилантранилата 3, содержащих разнообразные заместители в положении С(5) (стирильные, винилимидазольный, винил-1,2,4-триазольный и винилиндолизиновый фрагменты).

2. Синтез ряда функционализированных производных лаппаконитина 1 с помощью реакции Хека 5'-иодлаппаконитина 4 с разноообразными алкенами. Получение данных о влиянии структуры реагирующих компонентов на выход продуктов реакции.

Соединения (1) упомянуто в гл. 1 под номером (106), (2) - (101), (3) - (24).

3. Оценка синтетического потенциала (£)-5'-[2-(6-метилпиридин-3-ил)винил]лаппа-конитина 5. Получение фенацилпиридиниевых солей и изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с ацетиленовыми диполярофилами.

4. Разработка методов введения атома хлора, нитро- и аминогрупп в ароматическое кольцо лаппаконитина 1 и М-дезацетиллаппаконитипа 2; получение новых данных по реакционной способности лаппаконитина 1 по отношению к электрофильным реагентам.

5. Синтез производных Н-дезацетиллаппаконитина 2, содержащих разнообразные заместители при атоме азота антранилатного фрагмента.

6. Получение новых производных 5'-бромлаппаконитина 6, модифицированных по атому азота терпенового остатка.

7. Анализ данных о фармакологической активности производных лаипаконитина и антраниловой кислоты.

2.1 Синтез производных метилантранилата,содержащих олефиновые заместители 2.1.1. Взаимодействие метилового эфира 2-ацетиламино-5-иодбензойной кислоты с различными олефинами

Реакции кросс-сочетания предоставляют возможность быстро и эффективно получать сложные молекулы, путем композиции из уже готовых составных блоков. Известно огромное количество реакций образования С-С связи с участием разнообразных субстратов и реагентов. Одной из таких реакций является реакция Хека, заключающаяся во взаимодействии арилагалогенидов или трифлатов с олефинами в присутствии соединений палладия [167-169].

Наше внимание привлекла возможность получения производных лаппаконитина, содержащих разнообразные заместители в положении С-5', соединенных с остатком антраниловой кислоты с помощью этиленового линкера. Подходящим методом для получения таких соединений является реакция Хека. Для подбора подходящих условий синтеза в качестве модельного объекта нами использовался метил 2-ацетиламипо-5-иодбензоат 7, который вводили в реакцию с терминальными алкенами. Полученные продукты реакции представляют самостоятельный интерес, так как было показано, что соединения со схожей структорой обладают значительной биологической активностью [164].

Ранее в нашей лаборатории было показано, что взаимодействие метил 2-ацетиламино-5-иодбензоата 7 с этилакрилатом 8 или 5-винил-2-метилпиридином 9 протекает в ДМФА при катализе Рс1(ёЬа)2 в присутствии триэтиламина и приводит к образованию (Е)-5-винилзамещенных антранилатов 10,11 (схема 19) [164].

СОСНз IIб

AcHN

P(o-Tol)3 Et3N, DMF

10

СОСНз

AcHN

P(o-Tol)3 Et3N, DMF

AcHN

В указанных условиях нами была проведена реакция Хека иодида 7 с различными олефинами: стиролом 12, 4-метоксистиролом 13, а также, с N-винилгетероциклическими соединением 1-винил-1,2,4-триазолом 14 (схема 20).

Взаимодействием иодида 7 с таким реакционоспособным олефином, как стирол 12, нами с выходом 67% был выделен уже известный из литературы продукт 15. Следует отметить, что синтез 5-стирил-2-ацетамидобензоата 15 был описан в патенте [170]. Соединение получали с сопоставимым выходом реакцией 5-бром-2-ацетиламинобензой кислотой со стиролом 12 в присутствии Pd(OAc)2 с последующим метилированием.

Реакцией иодида 7 и 4-метоксистирола 13 в аналогичных условиях был получен продукт кросс-сочетания 16 с выходом 65%. Спиртовый раствор этого соединения обладает интенсивной зеленой окраской, что лишний раз доказывает наличие длинной цепи л-л-сопряжения.

При проведении реакции Хека иодида 7 с 1-винил-1,2,4-триазолом 14 выход продукта кросс-сочетания 17 оказался весьма умеренным (12%). Характерно, что снижение выхода продукта реакции Хека 11 наблюдается в реакции метил 2-аце гиламино-5-иодбензоата 7 с 5-винил-2-метилпиридином 9 (выход 72%), по сравнению с выходом продукта реакции указанного винилпиридина с 5'-иодлаппаконитином 4 (выход 83%) [164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Романов, Василий Евгеньевич, 2011 год

1. Moffett, R. В.; Aspergren, В. D. Aminoalkylphenothiazines//J. Am. Chem. Soc. 1960. -82. - P.1600-1607.

2. Pat. Int. Appl. US (3318636). Cuchion / Callum, G. H. US Rubber CO - US - 06. 10. 1965. -28 pp.

3. Pat. Int. Appl. US (3313848). Anthranilic acids and derivatives / Scherrer, R. A.; Short, F. W. Parke Davis - US - 11. 04. 1967. - 51 pp.

4. Carrasco, R.; Pellon, R. F.; Elguero, J.; Goya, P.; Paez, J. A. The Use of Ultrasound in the Synthesis of N-Anthranilic Acids by the Ullman Goldberg Reaction H Synth. Commun. — 1989. -V. 19 № 11\12 - P. 2077-2080.

5. Pello, R. F.; Carraso, R.; Rodes, L.; Synthesis of N-Phenylanthranilic Acids Using Water as Solvent // Synth. Commun. 1993. - V. 23 - № 10. - P. 1447-1453.

6. Pellon, R. F.; Mamposo, Т.; Carraso, R.; Rod, L. Use of Pyridine as Cocatalyst for the Synthesis ofN-Phenylanthranili Acids // Synth. Commun. 1996. - V 26. - № 20. - P. 38773883.

7. Sturm, K.; Siedel, W.; Weyer, R.; Rushing, H. Synthesen von 5-Sulfamoyl-anthranilsäure-Derivaten // Chem. Ber. 1966 - V. 99. - P. 328.

8. Pat. Int. Appl. Ger.Pat, (1213846). Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren / Sturm, K.; Siedel, W.; Weyer, R. Hoechst A.-G. - Germany - 13. 04. 1963. - 213 pp.

9. Aktiengesellschaft Germany - 09. 05. 2000. - 43 pp (CAN 135:357772). .

10. Varnavas, A.; Lassiani, L.; Valenta, V.; Berti, F.; Mennuni, L.; Makovec, F. Anthranilicacid derivatives: a new class of non-peptide CCKi receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. -2003,-V. 11(5,6)-P. 741-751.

11. De Luca, S.; Savino, M.; Lassiani, L.; Yannakopoulou, K.; Stefanidou, P.; Aloj, L.; Morelli,

12. G.; Varnavas, A. Anthranilic Acid Based CCKi Receptor Antagonists and CCK-8 Have a Common Step in Their "Receptor Desmodynamic Process" // J. Med. Chem. 2006. - V. 49 (8).- P. 2456-2462.

13. H.-H. Laboratorios del Esteve S. F. - Spain - 30. 07. 2003. - 427 pp (CAN 142:240323).

14. Gordon, C. P.; Keller, P. A. Control of Hepatitis C: A Medicinal Chemistry Perspective // J. Med. Chem. 2005. - V. 48(1). - P. 1-20.

15. Wang, M.; Fotsch, C. Small-Molecule Compounds that Modulate Lipolysis in Adipose Tissue: Targeting Strategies and Molecular Classes // Chem. And Biology, 2006. - V. 13 - P. 1019.

16. Deng, Q.; Frie, J. L.; Marley, D. M.; Beresis, R. T.; Ren, N.; Cai, T.-Q.; Taggart, A. T. P.;126

17. Cheng, К.; Carballo-Jane, E.; Wang, J.; Tong, X.; Waters, M. G.; Tata, J. R.; Colletti, S. L. Biorg. Med. Chem. Lett. 2008. - V. 18. - P. 4963-4967.

18. Pat. Int. Appl. WO (2006052555). Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment. / Colletti, S. L.; Tata, J. R.; Chen, W.; Shen, H. C.; Ding F.-X.; Frie, Beresis, R. Т.; Marley, D. M.; Deng, Q.;

19. Frie, J. L. Merck - US - 04. 11. 2004. - 43 pp.

20. Pat. Int. Appl. WO (2006085113). 2-Substituted 5-membered heteroaryl carboxylates as HM74A receptor agonists. / Pinto, I. L.; Simpson, J. K. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2004.- 17 pp.

21. Pat. Int. Appl. WO (2006085111). Anthranilic acid derivatives active at the HM74A receptor. / Mason, A. M.; Pinto, I. L.; Rahman, S. S. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2005.-24 pp.

22. Pat. Int. Appl. WO (2006085112). Anthranilic acid derivatives as HM74A receptor agonists. / Mason, A. M.; Pinto, I. L.; Hatley, R.; Smith, I. E. D. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2005.-38 pp.

23. Maalouf M.A., Wiemer A.J., Kuder C.H., Hohl R.J., Wiemer D.F. Synthesis of fluorescently tagged isoprenoid bisphosphonates that inhibit protein geranylgeranylation // Bioo rganic and Medicinal Chemistry. 2007. - V. 15 (5). - P. 1959-1966.

24. Zimmet, P.; Alberti, K. G. M. M.; Shaw, J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. 2001.-V.414.-P. 782-787.

25. Marion, L.; Fonzes, L.; Wilkins, C. K.; Boka, Y. R.; Sandberg F.; Thorsen, R.; Linden, E. The alkaloids of Aconitum septentrionale Koelle // Canad. J. Chem. 1967. - V. 45. - P. 969.

26. Yu, D.; Das, В. C. Alkoloids of aconitum barbatum // Planta Medica. 1983. - V. 49. - P. 85.

27. Бешиташвили, JI. В.; Султанходжаев, M. H. Алкалоиды Aconitum Orientale II Хим. Прир. Coed.- 1989.- № 3. P. 435.

28. Мануков, A. H.; Вайсов, 3. M.; Денисенков, О. M.; Челомбятько, H. Д. Алкалоиды Aconitum Orientale H Хим. Прир. Coed. 1996. - № 6. - С. 864.

29. Усманова, С. К.; Гаельков, В. А.; Абдуллаев, Н. Д. Строение нового алкалоида септенина IIХим. Прир. Соед. 1993. - № 3. - С. 412.

30. Jiangs, S.-N.; Zhu, X.-L.; Zhao, Z.-Y. I/Acta Pharmac. Sinica. 1983. - V. 18. - P. 440.

31. Шакиров, P.; Тележенецкая, M. В.; Бессонова, И. А.; Арипова, С. Ф.; Исраилов, К. А.; Султанходжаев, M. Н.; Виноградов, Т. С.; Салимов, Б. Т.; Тельнов, В. А. Алкалоиды. Растения, структура, свойства. Обзор'в 6 номерах //Хим. Прир. Соед. 1996. — № 1-6.

32. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С.; Кондратьев, В. Т.; Алкалоиды Aconitum Rubricundum IIХим. Прир. Соед. 1991. - № 3 - С. 403.

33. Clardy, J.; Van Duyne, G.; Gallardo, A.; Manta, E.; Martin, J. D. A new diterpene with with two polymorphic modifications from a marin alga // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28 (52). - P.6699.

34. Телнков, В. А.; Юнусов, М. С.; Юнусов, С. Ю. Строение лаппаконитина // Хим. Прир. Соед. — 1970. — № 5.-С. 583.

35. Тельнов, А. В.; Юнусов, М. С.; Абдуллаев, Н. Д.; Жамиерашвилли, М. Г. N-ацетилсепаконитин новый алкалоид из Aconitum Leucostomum II Хим. Прир. Соед. -1988. -№ 5 -С. 556.

36. Федоров, Н. И.; Мартьянов Н. А.; Никитина, В. С.; Шибирдина, J1. М. // Растит. Ресурсы. 1996. - Т. 32(3). - С. 96.

37. Федоров, Н. И.; Мартьянов, Н. А. И Растит. Ресурсы. 1993. - Т. 29 (3). - С. 29.

38. Усманова, С. К.; Телнков, М. Г.; Юнусов, М. С.; Абдуллаев, Н. Д.; Шретер, А. Н.; Филипкова, Г. Б. Сепаконитин новый алкалоид из Aconitum septentrionale II Хим. Прир. Соед. - 1987. — № 6. - С. 879.

39. Тельнов, А. В.; Юнусов, М. С.; Юнусов, С. Ю.; Ибрагимов, Б. ULI. Строение аконорина. IIХим. Прир. Соед. 1975. -№ 6. - С. 814.

40. Каримов, 3.; Жамиерашвилли, М. Г.; Кристаллическая и молекулярная структура дитерпенового алкалоида талатизина. ПХим. Прир. Соед. — 1981. № 3 — С. 259.

41. Нишаков, А. А.; Ташходжаев, Б.; Юнусов, М. С. Алкалоиды надземной части Aconitum Tallasium. Строение акталина. //Хим. Прир. Соед. 1989. — № 6. - С. 39.

42. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С. 11-Дегидрокобусин -— новый алкалоид из Aconitum thalassicum. // Хим. Прир. Соед. 1989. - № 6. - С. 857.

43. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С.; Юсупова, И. М.; Ташходжаев, Б. Изучение строение лектинов семян Aconitum Talassicum. //Хим. Прир. Соед. 1996. -№ 1 - С. 93.

44. Wang FP, Peng CS, Jian XX, Chen DL. Five new norditerpenoid alkaloids from Aconitum sinomontanum. II J. Asian Nat. Prod. Res. 2001. - V.3(l). - P. 15-22.

45. Tan JJ, Tan CH, Ruan BQ, Jiang SH, Zhu DY. Two new 18-carbon norditerpenoid alkaloids from Aconitum sinomontanum. // J Asian Nat Prod Res. 2006. - V. 8(6). - P. 535-9.

46. Итоги исследования алкалоидоносных растений. II Ташкент. Изд-во «ФАН», АК Республика Узбекистан, 1993, с. 37

47. Юсупова, И. М.; Ташходжаев, Б.; Бессонова, И. А.; Юнусов, М. С.; Ягудаев, М. Р.; Шретер, А. И. Алкалоиды Aconitum Coreanum. III. N-окись 2-изобутирил-13-ацетил-14129гидроксигетезина. IIХим. Прир. Coed. — 1990. —№ 3. — С. 378.

48. Бессонова, И. А.; Самусенко, А. Н.; Юнусов, М. С.; Кондратьев, П. С. Алкалоиды Aconitum Coreanum. VI Строение акоридина. II Хим. Прир. Соед. 1991. — № 1. - Р. 91.

49. Юсупова, И. М.; Бессонова, И. А.; Ташходжаев, Б.; Юнусов, М. С.; Ягудаев, М. Р. Алкалоиды Aconitum Coreanum. VII Строение корифина представителя нового типа дитерпеновых алкалоидов. IIХим. Прир. Соед. - 1991. — № 3. — С. 396.

50. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, Е. М.; Спирихин, Л. В.; Антипин, M. Ю.; Юнусов, М. С. Ангидроликаконитин новый дитерпеновый алкалоид из A.septentrionale. // Молодежная научная школа по органической химии. — 2000. - С. 299.

51. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, Е. М.; Спирихин, Л. В.; Юнусов, М. С. Нордитерпеновые алкалоиды A.septentrionale. VIII. // Молодежная научная школа-конференция по органической химии. — 2005. Казань. — С. 417.

52. Shim, S.H., Kim, J.S., Son, К.Н. Alkaloids from the roots of Aconitum pseudo-laeve var. erectum. II J.Nat. Prod. 2006. - V. 69. - P. 400-402.

53. Wang, F.P., Chen, Q.IL, Liu, X.Y. Diterpenoid alkaloids. // Nat. Prod. Rep. 2010. - V. 27.-P. 529-570.

54. Ulubelen, A.L; Mericli, A.H.; Mericli, F.; Kolak, U.; Ilarslan, R.; Voelter, W. Diterpenoid alkaloids from Delphinium crispulum. // Phytochemistry. 1998. -V. 50(3). - P. 513-516.

55. Салимов, Б. Т.; Юнусов, M. С.; Юнусов, С. Ю. О-ацетилделектин новый алкалоид Delphinium Dictyocarpum IIХим. Прир. Соед. - 1977. -№ 6. - С. 716.

56. Pelletier, S. W.: Olsen, Y. D.; New alkaloids from Delphinium Andersomi Gray // Heterocycles. 1989. - V. 28. - P. 107.

57. Тельнов, А. В.; Голубев, H. M.; Юнусов, M. С.; Юнусов, С. Ю. Умброзин новый алкалоид из Aconitum Umbrosum. И Хим. Прир. Соед. - 1976. - № 6 - С. 675.

58. Pelletier, S. W.; Mody, N. V.; Sawhney, R. S.; Bhattacharya, Y. Application of Carbon-13 NMR Spectroscopy to the Structural Elucidation of C19-Diterpenoid Alkaloids from Aconitum and Delphinium Species // Heterocycles. 1977. - V. 7. - P. 327.

59. Mannersm Y. D,; Panter, К. E.; Ralphs, M. N.; Pfistery, A.; Olsen, Y. D.; Asyaic, J. // FoodChem- 1993. V. 41. - P. 96.

60. Салимов, Б. Т.; Юнусов, М.С.; Юнусовб С. Ю. Алкалоиды Delphinium dictiocarpum // Хим. Прир. Соед.- 1977. № 1. - С. 128.

61. Shrestha, P. M.; Katz, A. Norditerpenoid Alkaloids from the Roots of Delphinium stapeliosum // J. Nat. Prod. 2000. - V. 63. - P. 2.

62. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, E. M.; Спирихин, Л. В.; Сафина, Р. Н.; Федоров, Н. И.; Антипин, М. Ю.; Юнусов, М. С. Нордитерпеновые алкалоиды D.alpinum. // VIII130

63. Молодежная научная школа-конференция по органической химии. — 2005. Казань. — С. 416.

64. Pelletier, S. W.; Harraz, F. М.; Badawi, М. М.; Tantiraksachai, S.; Wang, F. P.; Chen, S. Y. The diterpenoid alkaloids of Delphinium delavayi Franch var pogonanthum (H.-M.) Wang // Heterocycles. 1986. - V.24. - P. 1853-1865.

65. Benn, M. H.; O'Kanga, F. I.; Manavu, R. M. The principal alkaloids of Delphinium macrocentrum.from Mt Kenya. // Phytochem. 1989. - V. 28. - P. 919.

66. Вайсов, 3. M.; Тельнов, А. В.; Бессонова, И. А. Алкалоиды культивируемых видов. Aconitum Tauricum и Delphinium Elatum. IIХим. Прир. Coed. 1993. - с № 1. - С. 919.

67. Джахангиров, Ф. К.; Салимов, А. В.; Бессонова, И. А.; Султанходжаев, М. Н. Поиск и изучение курареподобных препаратов среди дитерпеновых алкалоидов. // Хим. Прир. Соед.- 1995. -№ 6.-С. 841.

68. Осадчий, С. А.; Шульц, Э. Э.; Толстиков, Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шертистой // Изв. АН, сер.хим. 1999. - № 4. - С. 800.

69. Юнусов С. Ю. Алкалоиды. // Справочник. Издание 3. // Ташкент., «ФАН». 1986/

70. Gardner, D. R.; Manners, G. D.; Panter, К. E.; Lee, S. T. and Pfister, J. A. Three New Toxic Norditerpenoid Alkaloids from the Low Larkspur Delphinium nuttallianum. // J. Nat. Prod. 2000.- V. 63 (8). -P. 1127-1130.

71. Хайритдинова, Э. Д., Цырлина, E. M., Спирихин, JT. В., Федоров, Н. И., Юнусов, М. С. Альпинини новый дитерпеновый алкалоид из Deplphinium Alpinum // Хим. Прир. Соед. - 2005. - №5. С. 469.

72. Султанходжаев, М. Н.; Итоги исследования алкалоидоносных растений // Ташкент, Изд. «ФАН». 1993. - С. 37.

73. Юнусов С. Ю. Алкалоиды. // Справочник. Примечание II. // Ташкент., «ФАН». 1989.

74. Ф. Н. Джахангиров. Дитерпеновые алкалоиды — новый класс природных веществ с антиаритмической активностью. // В кн. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды», под ред. В. Г. Карцева и Г. А. Толстикова. // Изд. «Иридиум-пресс». 2001. - У.2. - С. 296-299.

75. Кузовков, А. Д.; Платнова, Т. Ф. Исследование аконитовых алкалоидов. XX Изоэльделин, его строение и превращения //Ж.Общ.Хим. 1964. -№ 34. - С. 1666.

76. Pelletier, S. W.; Desai, Н. V.; Kularthaivel, P.; Yoshi, В. S. Methylenation of some lycoctonin-type Cig-diterpenoidalkaloids: partial synthesis of delbruline, and elatine // Heterocycles 1987. -V. 26. -P.l2835.

77. Hardick, D. Y.; Blagbrough, I. S., Cooper, G.; Potter, В. V.; Creitchley, Т.; Wonnacott, S.; Nudicaline and elatine as potent norditerpenoids ligands at rat neuronal a-byngarotoxin binding131sites. II J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 4860.

78. Юнусов, С. Ю. Алкалоиды // Ташкент, Изд. «ФАН». 1986.

79. Косымова, К. Р.; Джахангиров, Ф. Н.; Режепов, Ж. Фармакология аксаритмина. Актуальные проблемы химии природных соединений. // Тезисы коиф. Узбекистан. -2009.-С. 237.

80. Садритдинов Ф. С., Курмуков А. Т. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине. // Ташкент. «Медицина» - Узб.ССР. - 1980. - С. 245.

81. Юнусов, М. С. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - 5. № 1. - С. 41.

82. Машковский М. Д. Лекарственные средства. // Изд-во XV. Москва. - «Новая Волна» - 2005. - С. 389.

83. Пат. РФ. 2180583. Юнусов, М. С.; Толстиков, Г. А.; Муринов, Ю. И.; Цырлина, Е. М.; Толстикова, Т. Г.; Сорокина, И. В.; Воевода, Т. В.; Юнусова, С. Б.; Докичев, В. А.

84. Толстиков Г. А., Балтина Л. А., Транкина В. А., Кондратенко Р. М., Толстикова Т. Г. // Солодка. Биоразнообразие. Химия. Применение в медицине. // Новосибирск. Академическое издание «ГЕО». 2007. - С. 194.

85. Толстикова, Т. Г.; Брызгалов, А. О.; Сорокина, И. В.; Долгих, М. П.; Шульц, Э. Э.; Осадчий, С. А.; Толстиков, Г. А. II Докл. АН. 2007. - 415. № 6. - С. 837.

86. Wang, F.-P.; Liang, Х.-Т. The Alkaloids, // Elsevier Science. 2006. - V. 59. - Chap. 1

87. Косымова, К. P.; Джахангиров, Ф. H.; Режепов, Ж. Фармакология аксаритмина. Актуальные проблемы химии природных соединений. // Тезисы коиф. Узбекистан. -2009. - С. 237.

88. Taber, D. F.; Liang, Y.-L.; Cai, L.; Chen, B. A model study toward the total synthesis of N-deacety 11 appaconitine. II J. Org. Chem. 2005. -V. 70. - P. 8739.

89. Машковский M. Д. Лекарственные средства. // Изд-во «Медицина» Москва. - 1984. -С. 265.

90. Goodall, K.J., Brimble, М.А., Barker, D. A review of advances in the synthesis of analogues of the Delphinium alkaloid methyllycaconitine. // Synlett, 2005. - V. 12. - P. 18091827.

91. Bergmeier, S. C.; Ismail, H. A. Synthesis of monosubstituted succinic acid from tert-butylsuccinate. // Synthesis. 2000. - V. 10 - P. 1369.

92. Coates, Ph. A.; Blagbrough, I. S.; Rowan, M. C.; Potter, В. V. L. Rapid and efficient entry to substituted 2-succinimidobenzoate-3-aza-bicyclo3.3.1]-nonanes. // Tetrah. Lett. 1994. -V. 35 (46).-P. 8709.

93. Абу Али ибн Сина. Канон врачебной науки // кн. 2, Ташкент. 1956.

94. Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Алкалоиды Peganum Harmala // Хим. Прир. Соед. 1977. - № 6. - С. 732.

95. Каримов, А.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum. 1) Синтез метокси- и оксизамещенных дезоксивазицинонов и дезоксипеганинов. И Хим. Прир Соед.- 1982. № 4 - С. 498.

96. Каримов, А.; Плугарь, В. А.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Углеводы Peganum Harmala И Хим. Прир. Соед. 1983. - № 3. - С. 273.

97. Дьяконов, А. Л.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum Harmala. Ill Пентаметиленхиназолоны 11 Хим. Прир. Соед. 1986. -№4.-С/465.

98. Wiklund, P., Bergman, J. The chemestry of anthranilic acid // Current Organic Synthesis.- 2006. — V. 3.-P. 379.

99. Хужаев, В. У.; Ташходжаев, Б.; Арипова, С. Ф. Алкалоиды Arunda donax. Донаксин- новый пирриолидиновый алкалоид Arundo donax. И Хим. Прир. Соед. 1995. - № 5. - С. 72.

100. Bergman, J.; The alkaloids. Chemistry and Pharmacology // Brossi A., Ed., Acad. Press. -1983. V. 21. - Ch. 2. - P. 29-54.

101. Wu, T.-S.; Yeh, J.-H.; Wu, P.-L. 7-Hydroxyrutaecarpine from Tetradium glabrifolium and Tetradium ruticarpum.// Heterocycles. 1995. - V. 41 (5). - P. 1071.

102. Ikuta, A.; Urabe, H.; Nakamura, T. A. New Indolopyridoquinazoline-Type Alkaloid from Phellodendron amurense Callus Tissues // J. Nat. Prod. 1998. - V. 61 (8). - P. 1012.

103. Li, X.-C.; Dunbar, D. C.; El-Sohly, H.N. Indolopyridoquinazoline alkaloid from Leptothyrsa sprucei. // Phytochemistry. 2001. - V. 58 (4). - P. 627.

104. Christopher, S.; Bedir, E.; Dunbar, D. C. Indoloquinazoline Alkaloids from Araliopsis tabouensis. // Helv. Chim. Acta. 2003. - V. 86 (8). - P. 2914.

105. Wattanapiromsakul, C.; Forster, P. I.; Waterman, P. G. Alkaloids and limonoids from Bouchardatia neurococca: systematic significance // Phytochemistry. 2003. - V. 64 (2). - P. 609.

106. Matsuda, H.; Yoshikawa, M.; Ко, S. Antinoiceptive and anti-inflammatory a evodiamine and rutaecarpine. // Nat. Med. 1998. - V.52 (2). - P. 203.

107. Moon, N. C.; Murakami, M.; Kido, I. A new class of COX-2 inhibitor, rutaecarpine from Evodia rutaecarpa // Inflamm. Res. 1999. - V. 4 (5). - P. 621.

108. Woo, H. G.; Lee, C. H.; Noh, M.-S. Rutaecarpine, a Quinazolinocarboline Alkaloid, Inhibits Prostaglandin Production in RAW264.7 Macrophages // Planta. Med. 2001. - V. 67 (4).-P. 505.

109. Kong, Y. C.; Hu, H. A.; Lu, K. F. Potential Anti-fertility Plants from Chinese Medicine // Am. J. Chin. Med. 1976. - V. 4 (1). - P. 105.

110. Wang, W. F.; Wu, C. Y.; Chen, C. F. Yasorelaxing Action of Rutaecarpine: Effects of Rutaecarpine on Calcium Channel Activities in Vascular Endothelial and Smooth Muscle Cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - V. 289 (2). - P. 1237.

111. Hu, C. P.; Xiao, L.; Deng, H.-W.; Li, Y.-.T. The Depressor and Vasodilator Effects of Rutaecarpine are Mediated by Calcitonin Gene-Related Peptide // Planta Med. 2003. - V.691..-P. 125.

112. Park, C. H.; Lee, Y.-J.; Lee, S. H. Dehydroevodiamine-HCl Prevents Impairment of Learning and Memory and Neuronal Loss in Rat Models of Cognitive Disturbance // J. Neurochem. 2000. - V.74 (1). - P. 244.

113. Ueng, Y. F.; Jan, W.-C.; Lin, S. H. The Alkaloid Rutaecarpine Is a Selective Inhibitor of Cytochrome P450 1A in Mouse and Human Liver Microsomes // Drug Metab. Dispos. 2002. V. 30(3).-P. 349.

114. Ikuta, A.; Nakamura, T.; Urabe, H. Indolopyridoquinazoline, furoquinoline and canthinone type alkaloids from Phellodendron amurense callus tissues // Phytochemistry. 1998. - V. 482..-P. 285.

115. Danieli, B.; Palmisano, G.; Ferrari, G. R. G. Minor indolopyridoquinazoline alkaloids from Euxylophora paraensis // Phy to chemistry. 1973. - V.12 (10). — P. 2521.

116. Haji, A.; Momose, Y.; Takada, R. Increased Feline Cerebral Blood Flow Induced by Dehydroevodiamine Hydrochloride from Evodia rutaecarpa //./. Nat. Prod. 1994. - V. 57 (3). -P. 387.

117. Don, M.-J.; Lewis, D. F. W.; Wang, S.-Y. Effect of structural modification on the inhibitory selectivity of rutaecarpine derivatives on human CYP1A1, CYP1A2, and CYP1B1 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13 (15). - P. 2535.

118. Kan, S.-F.; Huang, W. J.; Lin, L. S.; Wang, P. S. Inhibitory effects of evodiamine on the growth of human prostate cancer cell line LNCaP // Chem. Abstr. 2004. - 141 46919.

119. Decker, M. Novel inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase derived from the alkaloids dehydroevodiamine and rutaecarpine. // Eur. J. Med. Chem. — 2005. V. 40 (3). - P. 305.

120. Hanid A., Elomri A., Daich A. Expedious and practical synthesis of the bioactive alkaloids rutaecarpine, euxylophoricine A, deoxyvasicinone and their heterocyclic homologues // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47 (11). - P. 1777.

121. Hoocker, L. D. The Flora of British India; // L. Reeve & Co Ltd,: Ashford, Kent. 1875. V. 5. - P. 812.

122. Chantapromma, K.; Seechamnanturakit, V.; Ponglimanont, C.; Pakawatchal, C.; Fun, II. K.; Sivakumar, K. 2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one (Onysilin) II Acta Crystallogr. C. 1997. - V. 53. - P. 734-736.

123. Chantapromma, K.; Seechamnanturakit, V.; Lojanapiwat, V.; Karalai, C. A chalcone and a dihydrochalcone from Uvaria dulcis // Phytochemistry. 1999. - V. 53. - P. 511-513.

124. Laphookhieo, S.; Karalai, C.; Chantapromma, S.; Fun, H. K.; Usman, A.; Rat-a-pa, Y.; Chantapromma, K. Atomic charges of cerbinal // Acta Crystallogr. C. 2001. - V. 57. - P. 1352-1353.

125. Collins, L.; Franzblau, S. G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high- throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrob. Agents Chemother. — 1997. V. 4. - P. 1004-1009.

126. Tsehesche, R.; Wulf, G. Chemie und Biologie der Saponine, Fortschritte der Chemie Organisher Naturstoff. // Zechmeister L. V. 30. - Wien. Spriugu-Verlag. - 1973. - S. 462-607.

127. Güslü-Üstündag, Ö.; Nazza, G. Sapponins: Properties, Applications and Processing II Crit. Rev. in Food Sei. and Nutrition. 2007. - V. 47. - P. 231.149. Über triterpene XXIX. Zur struktur des avenacins. II Tetrahedron. - 1973. - V. 29. - P. 629.

128. Бейли, Д. А.; Мансфилд, Д. Б. Фитоалексины. // Киев. «Наукова думка». 1985.

129. Krief, S.; Thoison, O.; Sevenet, Т.; Wrangham, R. W.; Lavaud, C. Triterpenoid saponin anthranilates from Albizia grandibracteata leaves ingested by primates in Uganda // J. Nat. Prod. 2005. - V. 68 (6). - P. 897-903.

130. Kobayashi, R.; Samejima, Y.; Nakajima, S.; Kawai, K.-I.; Udagawa, S.-I. Studies on fungunal products. XL. Isolation and structure of novel cyclic pentapeptides from Aspergillus sp. NE-45 // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35 (4). - P. 1347.

131. Dalsgaard, P. W.; Larsen, Т. O.; Frydenvang, K.; Christophersen, C. Psychrophilin A and cycloaspeptide D, novel cyclic peptides from the psychrotolerant fungus Penicillium ribeum // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 878.

132. Dalsgaard, P. W.; Blunt, J. W.; Munro, M. H. G.; Larsen, Т. O.; Christophersen. C. Psychrophilin В and C: cyclic nitropeptides from the psychrotolerant fungus Penicillium ribeum // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 1950.

133. Holzapfel, C. W.; Koekemoer, J. M.; Van Dyk, M. S. Isolation, structure, and synthesis of viridic acid, a new tetrapeptide mycotoxin of Penicillium viridicatum. Westling. South Africa // J. Chem. 1986. - V. 39 (2). - P. 75.

134. Thongtan, J.; Saenboonrueng, J.; Rachtawee, P.; Isaka, M. An antimalarial tetrapeptide from the entomopathogenic fungus Hirsutella sp. BCC 1528 II J. Nat. Prod. 2006. - V. 69. - P. 713.

135. Komatsu, K.; Shigemori, H.; Kobayashi, J. Dictyonamides A and B, new peptides from marine-derived fungus. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 6189.

136. Gao, Y.; Lee, Y. C.; Facile synthesis of new L-argenine derivatives as substrates for trypsine-like proteases // Synth. Commun. 2004. - V. 34 (19). - P. 3465.

137. Philipova, I.; Linden, A.; Heimgartner, H. Application of the "direct amide cyclization' to peptides containing an anthranilic acid residue. // Helv. Chim. Acta. — 2005. V. 88. - P. 1711.

138. Wang, F.-P., Chen Q.-H., and Liu. X.-Y. Diterpenoid alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2010. -V.27.-P. 529

139. Chen, Q. I-I.; Wang, F. P. NaI04-catalyzed bromination of the aromatic ring of lappaconitine. // Chin. Chem. Lett. 2001. - V. 12. - P. 421.

140. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 13. Синтез ацетилениллаппаконитинов // Известия АН. Серия химическая. — 2007. № 2. - С. 344-348.

141. Малыхина, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Новые превращения дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа. // ДАН (Химия). -2004. Т. 394. - № 3. - С. 343-346.

142. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovation in Organic Chemistry. // Wiley, Chichester. 1995.-P. 695.

143. Larhed M., Hallberg A. The Heck Reaction. In: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. // Wiley, New York. 2002. - P. 1133.

144. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium // Catalysis. Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009.

145. US 6479548 B2. Patterson, J., Lum, R., Wayne R„ Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers. 2002.

146. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений // Москва, «Мир»- 1975.-С. 399.

147. Sundberg R.J., Smith S.Q. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. //Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 2002. - V. 59. - Ch. 2. - P. 281.

148. Foster C., Ritchie M., Selwood D.L., Snowder W. II Antiviral. Chem. Chemother. 1995.- V. 6. P. 289. C.A. -1995. - 123, 246074v.

149. Weide Т., Lars A., Prinz H., Waldmann H., Kessler H. 3-Substituted indolizine-1-carbonitrile derivatives as phosphatase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. -P. 59.

150. Пат. 2 287706. Okada S., Sawada K., Kuroda A., Watanabe S., Tanaka H. 1995. C.A. Япония, - 1996. - 124, 175847n.

151. Gundersen L.-L, Charnock C., Negussie A.H., Rise F., Teklu S. Synthesis of indolizine derivatives with selective antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis // Eur. J. Pharm. Sci. 2007. - V. 30. - P. 26.

152. Hohg-Bin Sun, Ruimao IIua,.Yingwu Yin, Highly Efficient Nitration of Phenolic Compounds in Solid Phase or Solution Using В1(Ъ10з)з-5Н20 as Nitrating Reagent // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 9071.

153. Olah, G. S., Malhotra, R., Narag, S. C. Nitration: Methods and Mechanism, // VCH Publisher: New York. 1989. - P. 212.

154. Романов, В.E., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстяков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 17. Синтез азотсодержащих производных дитерпенового алкалоида лаппаконитина. // Хим. Прир. Соед. 2010. - № 4. - С. 499-502.

155. Иоффе, С. JL, Тартаковский, В. А., Новиков, С. С. Селективное восстановление алифатических функциональных нитросоединений // Успехи химии. 1966. - № 35 :1. - С. 43-69

156. Элмурадов, Б. Ж., Абдуразаков, А. Ш., Шахидоятов. X. М. Взаимодействие 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназалон-4 и его проивзодных с ароматическими аминами и фурфуролом И Хим. Прир. Соед. 2009. - V. 4. - С. 334.

157. Романов, В.Е., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 17. Синтез азотсодержащих производных дитерпенового алкалоида лаппаконитина. И Хим. Прир. Соед. — 2010. № 4. - С. 499-502.

158. R. Garth Pews, James Е. Hunter and Richard M. Wehmeyer. Synthesis of 2,6-disubstituted and 2,3,6-trisubstituted anilines. // Tetrahedron. 1993. - V.49. - P. 4809-4820

159. Masami, O., and Ruen-Chu, S. Improved synthesis of 2-amino-5-chlorophenyl-2'-pyrrylketone, a key intermediate in the synthesis of HIV Tat-antagonists. // Tetrahedron. 1995. -V. 51.-P. 1861-1866

160. Margaret M. Endicott, Betty W. Alden, Mary L. Sherrill Quinazoline Derivatives.1 III. The Synthesis of 4-(3'-Diethylaminopropoxy)-6-chloroquinazoline (SN 12,254) // J. Am. Chem. Soc.- 1946.-V. 68 (7).-P. 1303-1304

161. Muathen, Н. A. Pyridinium Dichlorobromate: A New Stable Brominating Agent for Aromatic Compounds // Synthesis. 2002. - V. 2. - P. 169.

162. Романов, В.E., Гатилов, Ю.В., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Молекулярная структура 5'-бромлаппаконитина. //Хим. Прир. Соед. 2008. - № 6. - С. 598-600.

163. Осадчий, С.А.,. Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., .Полухина, Е.В., Степанов А.А,. Толстиков Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 13. Синтез ацетилениллаппаконитинов // Известия АН. Серия химическая. 2007. - № 2. - С. 344348.

164. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Васильев, В.Г., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа II Доклады академии наук. 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 769-774.

165. Мапа Isabel Rodriguez-Franco, Isabel Dorronsoro, a, Ana I Hernandez-Higuerasa and Gema Antequeraa A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetr.Lett. 2001. - V. 42. - P. 863-865.

166. Anderson, C.-M.; Hallberg, A. Regiochemistry of palladium-catalyzed arylation reactions of enol ethers. Electronic control of selection for a- or p-arylation. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52.-P. 3529-3536.

167. Юнусов M.C. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - Т. 1. - С. 41.

168. Szantay С. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. // Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 1998. - V. 50. - Ch. 10. - P. 377.

169. Sundberg R.J., Smith S.Q. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 2002. - V. 59. - Ch. 2. - P. 281.

170. Tietze L.F., Bell H.P., Chandrasekhar S.Natural Product Hybrids as New Leads for Drug Discover. // Angew. Chem. 2003. - V. 34. - P. 3996.

171. Hagishita S., Yamada M., Shirahase K. et al. Potent Inhibitors of Secretory Phospholipase A2: Synthesis and Inhibitory Activities of Indolizine and In dene Derivatives II J. Med. Chem. -1996.-V. 39-P. 3636.

172. Rueter L.E., Anderson D.J., Briggs C.A. ABT-089: Pharmacological Properties of a Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonist for the Potential Treatment of Cognitive Disorders.CNS // Drug Rev. 2004. - V. 10. - P. 167.

173. Романов, В.Е. Шульц, Э.Э. Шакиров, М.М. Толстиков Г.А. Синтез "гибридных" структур на основе дитерпенового алкалоида лаппаконитина // Доклады Академии паук. -2010. Т. 430. - № 3. - С. 337-341.

174. Романов, В.Е., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков. Г.А., Синтез новых ацилатов N-дезацетиллаппаконитина НХим. Прир. Соед. 2008. - № 3. - С. 275-279.

175. Осадчий, С.А., Панкрушина, Н.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков Г.А Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 4. N-Деэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. РАН. Сер. хим. — 2000. № 3. - С. 552557.

176. Chen, Q.-H. Wang, F.-P. NaI04-catalyzed bromination of the aromatic ring of lappaconitine // Chin. Chem. Lett. 2001. - T. 12. - № 5. - C. 421.

177. Wang, Y.-P., Sun, W.-X., Zhang, J., Liu, H.-S., Wen. H.-H. Lappaconitine // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. 2007. - 63. - ol 645.

178. Турдыбеков, Д. М., Турдыбеков, К. М., Бурдельная, Е. В., Турмухамбетов, А. Ж. Адекенов, С. М., Гатилов, Ю. В. Структура кристаллогидрата гидробромида лаппаконитина ИХ ПС. 2003. - № 1. - С. 17.

179. Ahmad, М. АН, .S. Shaheen, F. Anjum, S. Choudhary. M.I 14-Acetyl-20-ethyl-l,8-dihydroxy-16,18-dimethoxylycoctonine // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. -2006,- 62.-01428.

180. Ташходжаев, Б., Тургунов, К. К., Аттиа-тул-Вахаб, Султанходжаев, М. Н., Чоудхари, М. И., Атта-ур-Рахман. Кристаллическая и молекулярная структура талатизалина II Хим. Прир. Соед. 2005. - № 4. - С. 500.

181. Sheldrick, G.M. SHELX-97: Programs for the Solution and Refinements of Crystal Structures // University of Gijttingen, Germany. 1997.

182. Мартынов А.И., Белинская Т.Ф. Применение нитратов в клинической практике // Кардиология. 1980. -№12. - С. 99-102.

183. Duncan R., Seymour L.W., O'Hare К.В., Flanagan P.A. Preclinical evaluation of polymer-bound doxorubicin II J. ControledRel. 1992. - V. 18. - P. 123-132.

184. Kopecek J., Kopeckova P., Minko Т., Zheng-Rong L. HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: design, activity and mechanism of action // Eur. J. Pharma Biopharm. 2000. - V. 50. - P. 61-81.

185. Wada, K., Hazawa, M., Takahashi, K., Mori, Т., Kawahara, N. and Kashiwakura. I. Inhibitory Effects of Diterpenoid Alkaloids on the Growth of A172 Human Malignant Cells // J. Nat. Prod. 2007. - V. 70. - P. 1854.

186. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol Methods. — 1983. V. 65. - P. 55-63.

187. Wilson J. K., Sargent J. M., Elgie A. W., Hill J. G., Taylor C. G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br J Cancer. 1990. - V. 62. -P. 189-194.

188. Laikov, D. N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. - V. 281. -P. 151.ь