Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Андреев, Григорий Николаевич

• Андреев, Григорий Николаевич
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Андреев, Григорий Николаевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Сульфонилзамещенные диены и диенофилы в реакции циклоприсоединения (литературный обзор).

1.1. Введение.

1.2. Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены.

1.2.1. Линейные моносульфонилзамещенные 1,3-диены.

1.2.2. Бис-сульфонилзамещенные бутадиены.

1.2.3. Производные тиофен-1,1-диоксидов в качестве диенов.

1.3. Ненасыщенные сульфоны в качестве диенофилов.

1.3.1. Линейные и экзо-метилензамещенные сульфоны.

1.3.2. Циклические сульфоны.

1.3.2.1. Тиапираноны.

1.3.2.2. Тиациклобутен-1,1 -диоксиды.

1.3.2.3. Тиофен-1,1-диоксиды.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида»

Функционально замещенные производные бензо[6]тиофен-1,1-диоксида являются ценными синтетическими интермедиатами для создания практически полезных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Эти соединения представляют всё больший интерес в качестве противоопухолевых агентов, а также профилактических средств при различных воспалительных процессах. Производные бензо- и дигидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида, содержащие дополнительные гетероциклические фрагменты, привлекают внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов. Надежно установлено, что введение в полициклическую структуру дигидро- и тетрагидротиофендиоксидного фрагмента приводит к снижению ряда токсических эффектов.

Несмотря на существование различных способов получения функциональнозамещенных бензо[6]тиофен-1,1-диоксидов, практическое применение находят лишь немногие из них. Это связано с ограниченными возможностями функционализации циклической системы бензо[й]тиофен-1,1-диоксида. Определённые перспективы в разработке эффективных методов получения указанных гетероциклов представляет использование реакции [4+2]-циклоприсоединения функционально замещённых диенов и диенофилов на стадии формирования циклической системы. Известные примеры реакций с участием циклических диенов и диенофилов сульфонового типа (доступных производных тиофен-1,1-диоксида) указывают на широкие возможности такого подхода, связанные с созданием более эффективных, а также регио-, стерео- и энантиоселективных способов синтеза выше обозначенных гетероциклических структур. В связи с этим, разработка методов получения производных бензо[6]тиофен-1,1-диоксида на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения доступных сульфонилзамещенных диенов к экзометилензамещенным диенофилам представляет важную и актуальную задачу.

Целью настоящей работы является исследование катализируемой хиральными аминами реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием доступного диена - 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен-замещенным производным малоновой, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, обладающих широкими синтетическими возможностями, а также синтез на основе образующихся спироаддуктов разнообразных представителей бензо[6]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты: Установлены закономерности стерической направленности реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к метилен-(арилиден)производным барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а также 1,3-диоксан

4,6-диона. Показано, что реакция Дильса-Альдера отличается региоселективностью, а стереоселективность реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора. Получены данные о сравнительной каталитической активности различных аминосоединений [Z-пролина и его 4-гидрокси-, 4-/я/7е/тг-бутилдиметил-силоксипроизводных, Z-пролината цинка, трифлата оксазаборо-лидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] в реакциях [4+2]-циклоприсоединения 5-арилиденбарбитуратов и 5-арилидентиобарбитуратов к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду. Выявлено, что органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты и ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения. Получены данные, характеризующие зависимость оптической чистоты аддуктов от катализатора; показано, что наибольшая энантиоселективность (е.е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-/яре/и-бутилдиметилсилокси-/,-пролина или (-)-эфедрина.

Исследовано взаи модействие сп иро(гексаги дробензо[6]тиофендиокси до-4,5 диоксандионов) с С- и N- нуклеофилами. Показано, что в зависимости от природы нуклеофильного реагента (амины, гидразины, производные аминокислот) и условий реакции продуктами являются амиды моно- или дикарбоновых кислот бензо[6]тиофендиоксида. Выявлено протекание термического декарбоксилирования 4,4-дизамещенных производных гексагидробензо[6]тиофендиоксида; реакция протекает стереоспецифично с образованием изомеров с За,4-ш/7ш/с-расположением атомов водорода. Обнаружена и проанализирована характерная для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) способность к внутримолекулярной трансформации (ацилирование) под действием эфирата трехфтористого бора. Найдено, что выход образующихся при этом 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено[2,1-6]тиофен-8,8-диоксидов зависит от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

Синтезирован широкий ряд спироаннелированных гексагидробензо[6]тиофен-диоксидов, содержащих диоксандионовые, пиримидинтрионовые и 2-тиоксопиримидин-дионовые фрагменты. Разработаны методы синтеза 4-карбоксамидо- и 4-карбокси-гексаги дробензо [£]тиофен-1,1 -диоксидов.

Методами ИК, УФ, ЯМР и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры пяти представителей гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на

1 1*1 основе анализа спектров ЯМР 'Н и С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Получены данные о фармакологической активности производных пиримидинобензо[£]тиофен-1,1-диоксида. Установлено, что соединения в дозе 10 мг/кг не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метил-спиро{2,3,3а,4,5,б-гексагидробензо[А]тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} обладает высокой анальгетической активностью.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ в программе СО РАН "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами" по теме "Разработка научных основ создания биологически активных соединений на основе направленных химических трансформаций природных соединений и их синтетических аналогов", при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-33093 и 06-03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ академика Толстикова Г.А. (проекты № НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3) и междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН (№ 54).

Соискатель выражает благодарность д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы.

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю., проводившей рентгеноструктурный анализ за ценные советы и полезные обсуждения; ведущему инженеру JIJXX и БАС Н.И. Комаровой за подбор условий разделения и анализ состава энантиомеров по ВЭЖХ; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы, и коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела химии природных и биологически активных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Андреев, Григорий Николаевич

выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида с метилен(арилиден) производными барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а таюке 1,3-диоксан-4,6-диона; найдены оптимальные условия реакций и выявлены основные закономерности:

• наиболее активными в изучаемом ряду диенофилов являются 5-метилен(арилиден)диоксан-4,6-дионы;

• стереохимический ход реакции зависит от заместителя в бензольном кольце циклической метиленовой компоненты и от природы используемого катализатора;

• катализ реакции циклоприсоединения 5-арилиденбарбитуратов и 5-арилидентиобарбитуратов к 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксиду с использованием различных аминосоединений [L-пролина и его 4-гидрокси-, 4-/яре/я-бутилдиметил-силоксипроизводных, £-пролината цинка, трифлата оксазаборолидиния, (+)-псевдоэфедрина, (-)-эфедрина] позволяет значительно увеличить стереоселективность реакции;

• органокатализ трехкомпонентных реакций (диена, тиобарбитуровой кислоты yi ароматического альдегида) обеспечивает стереоспецифичность циклоприсоединения; наибольшая энантиоселективность (е. е. ~80%) наблюдается при проведении реакции в присутствии 4-трет-бутилдиметилсилокси-£-пролина или (-)-эфедрина.

2. Предложены препаративно удобные методы синтеза широкого круга спироаннелированных производных гексагидробензо[6]тиофендиоксида, в том числе оптически активных.

3. Исследованы синтетические возможности спиро(бензо[£]тиофендиоксидо-4,5'-(1',3'-диоксан-4',б'-дионов). Найдены условия селективного образования 4-карбоксамидов карбоновых или дикарбоновых кислот бензо[£]тиофен-1,1-диоксида в реакциях с различными аминами и аминокислотами. Разработан стереоспецифичный метод получения 4-моногидразидов гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида.

4. Впервые обнаружено характерное для 5-арил-4,5'-спиро-(гексагидробензо[Ь]тиофен-диоксидодиоксандионов) протекание реакции внутримолекулярного ацилирования под действием эфирата трехфтористого бора. Проанализированы оптимальные условия образования 10-оксо-1 Н-тетрагидрофлуорено[2,1 -Л]тиофен-5,S-диоксидов в зависимости от заместителей в ароматическом кольце спироаддукта.

5. Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлены регио- и стереонаправленность изучаемых реакций. Методом PC А определены геометрия и структурные параметры различных производных гексагидробензо[Л]тиофен-1,1 -диоксида. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности,

1 13 сделанными на основе анализа спектров ЯМР Ни С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

6. В результате биотестирования пиримидиновых производных бензо/7>]тиофен-1,1-диоксида выявлено, что соединения не оказывают токсического воздействия на центральную нервную систему. 7-Метилспиро{2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[й]-тиофен-1,1-диоксидо-4,5'-(пергидропиримидин-2',4',6'-трион)} в тесте "уксусные корчи" обладает анальгетической активностью, аналогичной референс препарату -анальгину.

1.4. Заключение

Таким образом, изучение литературы, посвященной влиянию арил (алкил)-сульфонилсодержащих заместителей в диенах и диенофилах на направление реакции циклоприсоединения, позволяет сделать следующие обобщения.

Во-первых, реакции сульфонилзамещенных диенов и диенофилов отличаются региоселективностью. Это хорошо продемонстрировано на примерах реакции Дильса-Альдера моно- и бис-фенилзамещенных бутадиенов как с электронодонорными, так и электроноакцепторными диенофилами. Направляющий эффект арил (алкил)-сульфонильного заместителя отмечается при реакции циклоприсоединения сульфонилзамещенных диенофилов линейного и циклического строения с силоксизамещенными бутадиенами.

Во-вторых, серосодержащие диены и диенофилы позволяют осуществить построение полицикланов в высокой степени стереоселективно. Именно это преимущество сульфонилзамещенных компонентов реакции Дильса-Альдера перед, например, алкоксизамещенными диенами и диенофилами, обеспечивает их широкое применение в синтезе полициклических соединений с заданным сочленением циклов. Здесь следует отметить внутримолекулярные реакции с участием диеновых сульфонов, фенилсульфонилакрилатов и винилсульфонамидов. Положительное влияние на протекание этих реакций оказывает использование повышенного давления или кислот Льюиса.

Винилсульфоны, содержащие сульфонильный заместитель в цикле, являются активными диенофилами. Их реакции отличаются поверхностной селективностью и на основе имеющихся пока немногочисленных данных, можно сделать вывод о том, что указанные диенофилы имеют определенную перспективу для использования в энантиоселективных синтезах.

Привлекательными диенами являются тетрахлор- и тетрабромзамещенные тиофен-1,1-диоксиды, а также сульфоны, содержащие трет-бутильные, неопентильные и 1-адамантильные заместители. Термическая стабильность этих соединений позволяет проводить реакции циклоприсоединения при высоких температурах, что существенно расширяет круг используемых диенофилов. Перспективную группу высокоактивных диенофилов, пригодных для разработки эффективных схем синтеза самых разнообразных тиаполицикланов, представляют тиофен-1,1-диоксиды, содержащие электроноакцепторные группы.

Заслуживают внимания реакции [4+2]-циклоприсоединении ряда диенов к сультамам.

Важным моментом, подчеркивающим перспективу использования сульфоносодержащих диенов и диенофилов, являются возможности, представляемые сульфонильным заместителем в свете превращений образующихся аддуктов. К настоящему времени разработаны удобные методы восстановительного десульфонирования. Широко развиты методы предварительного а-алкилирования (с использованием, например, вторичных тозилатов) и последующего удаления сульфонильного заместителя. Синтетическое применение находит легкость десульфонирования аддуктов тиофен-1,1-диоксида и его производных. Использование последовательности региоселёктивной реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием замещенных диенов тиофен-1,1-диоксидного типа с олефиновыми и ацетиленовыми диенофилами и десульфонирования образующихся аддуктов позволило разработать удобные методы синтеза стерически затрудненных замещенных бензолов, а также N разнообразных бензилкарбонильных соединений, труднодоступных другими методами.

Таким образом, на основе совокупности данных по доминирующему эффекту сульфоносодержащих заместителей на стереохимию циклообразования, а также возможности дальнейших превращений полученных аддуктов за счет использования связи между серосодержащим заместителем и образовавшейся двойной связью можно констатировать, что развитие работ по получению сульфонозамещенных диенов и диенофилов и изучению их реакции циклоприсоединения является актуальным и представляет большие перспективы в синтезе новых биологически активных агентов и соединений для получения материалов с заданными свойствами.

Глава 2. Синтез и превращения диеновых аддуктов 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (обсуждение результатов)

2.1. Выбор объектов исследования

Проведенный выше анализ литературных данных по реакции Дильса-Альдера сульфонилзамещенных диенов и диенофилов свидетельствует о том, что реакция [4+2]-циклоприсоединения с участием производных 2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида активно применяется для получения би-, три- и тетрациклических соединений различных структурных типов, содержащих аннелированный фрагмент 2,3-дигидротиофендиоксида.

В ряду указанных гетерополицикланов обнаружены противовоспалительные, противовирусные и психотропные агенты, сочетающие высокую активность и малую токсичность [121-125].

Фармакологически ценными соединениями являются функционально замещенные бензо[£]тиофендиоксиды. Так, производные бензо[#]тиофендиоксидов типа (1) (рис. 1) привлекли внимание в качестве лекарственных агентов или профилактических средств при различных воспалительных процессах, в том числе заражении крови, сепсисе, а также при миеломе, лейкемии, диабете, гепатите и др. [126]. В последние годы интенсивно изучают бензо[#]тиофен-1,1-диоксидосульфамиды типов (2-4), которые являются потенциальными противоопухолевыми препаратами [127-130]. Указанные соединения в виде солей были исследованы в качестве ингибиторов роста опухолевых клеток in vitro и in vivo. Благодаря своей высокой липофильности производные типа (3) и (4) обладают значительной цитотоксической активностью в культурах опухолевых клеток человека, в том числе лейкемии и солидных опухолей (НТ 29, НТВ54, Н562). Следует заметить, что производные бензо[#]тиофена серьезно рассматриваются в качестве новой группы ингибиторов полимеризации тубулина [131].

Производные бензо[#]тиофен-1,1-диоксида с 8-азабициклооктеновым фрагментом (5) привлекли внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов [132].

Запатентованы способы получения соединений типа (6), содержащих разнообразные длинноцепочные фрагменты, в качестве средств для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипемии, артериосклероза и различных болезней сосудов [133].

Соли производных бензо[£]тиофендиоксида и дигидробензо[6]тиофендиоксида (7, 8), содержащих трет-бутильные заместители в ароматическом цикле, подавляют окислительную денатурацию липопротеина LDL и могут быть использованы для лечения атеросклероза и болезней сердца, таких как инфаркт и аритмия [134].

Как видно, функциональнозамещенные бензо[й]тиофен-1,1-диоксиды проявляют широкий спектр биологический активности и разработка методов получения аналогов указанных соединений представляет важную и актуальную задачу.

Н I

R( Н2С)П о о

S V

1 R1 = Н, Alk; R2 = Alk, N02

2 R1 = Н, Me; R2 = S02NH2

3 r!=H, Mc; R2=Ph, Ar; n = 0, 2

R17\ / ^(CH2)n Het (CH2)m

5 R1 = H, Me; R2 = H, Me, /-Bu

6 R1, R2 = H, Alk; Het - N -гетероцикл; Y = О, NR2 CH2; X = Hal; m, n = 0-7

R1 = H, Alk, Ac;

R2 , R4 = H, Alk; R3 = Alk

Наше внимание привлекла возможность синтеза производных бензо[Ь]тиофендиоксида на основе продуктов реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9)* с диенофилами, содержащими экзо-метиленовую двойную связь. Использование методологии циклоприсоединения позволяет в одну стадию конструировать гексагидробензо[й]тиофен-1,1-диоксидный остов. Как видно из данных литературного обзора, 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксид (9) проявил себя в качестве активного диена в реакции Дильса-Апьдера с различными хинонами [43, 44, 123]. Сведения о взаимодействии диена (9) с другими диенофилами отсутствуют. В качестве диенофилов мы выбрали 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (10), 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионы (11), 5-метиленпиримидин-2,4,б-трионы (12), 5-метилен-2-тиоксопиримидин-4,6-дион (13), 5 Соединение (9) упомянуто в гл. 1 под номером (87). арилиденпиримидин-2,4,6-трионы (14, 15) и 5-арилиден-2-тиоксопиримидин-4,6-дионы (16). Следует отметить, что в литературе имеются разрозненные сообщения о реакции Дильса-Ал ьдера 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (метилензамещённой кислоты Мельдрума) (10), а также 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионов (11) с различными диенами [106, 124, 135-148] (продукты реакции использовались для дальнейших превращений и в качестве промежуточных спиросоединений в полном синтезе). 5-Арилиденпиримидин-2,4,6-трионы (14, 15) в реакцию Дильса-Альдера практически не вовлекались, за исключением реакции с 2,3-диметилбутадиеном [149]. 5-Метилен(арилиден)-2-тиоксопиримидин-4,6-дионы (13, 16) в реакцию [4+2]-циклоприсоединения не вводились.

Немаловажным обстоятельством в выборе подходов к синтезу замещенных производных бензо[£]тиофендиоксида является то, что 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксид (9) является доступным соединением. Он легко получается из 3-сульфолена (продукта реакции бутадиена и SO2 [121]) путем конденсации с ацетоном и последующей дегидратации продукта конденсации [42].

Рисунок 2 н3с о. сн, сн2 X

10 о 12 сн 2 о, н

Y н

S 13

Таким образом, целью настоящей работы является изучение реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) к 5-метилен- и 5-арилидензамещенным 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионам, пиримидин-2,4,6-трионам и 2-тиоксопиримидин-4,6-дионам, исследование строения полученных продуктов и синтез на их основе разнообразных представителей бензо[£]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.

При этом планировалось решение следующих задач: 1. Исследование реакции диенового синтеза 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1диоксида (9) с разнообразными 5-метилен(5-арилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами; получение данных о влиянии структуры реагирующих компонентов и условий реакции на выходы и состав продуктов.

2. Оценка синтетического потенциала 2',2',7-триметил-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидро-бензо[А]тиофендиоксидо)-4,5|-(Г,3'-диоксан-4',6|-дионов)}. Изучение взаимодействия с нуклеофильными реагентами (аминами, гидразинами, аминокислотами, спиртами). Исследование превращений 5-арил-2',2',7-триметил-спиро-[(2,3,За,4,5,6-гексагидро-бензо[А]тиофен-1,1-диоксидо)-4,5'-(Г,3'-диоксан-4,,б|-дионов)] под действием эфирата трехфтористого бора.

3. Исследование реакции циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен- и 5-арилиденпиримидин-2,4,6-трионам или 2-тиоксо-5-метиленпиримидин-4,6-дионам. Изучение возможностей получения оптически активных производных пиримидиносульфолана.

4. Получение данных о фармакологической активности новых пиримидиносульфоланов.

2.2. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с разнообразными 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами

Нами найдено, что взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 9 с 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (10), генерированным in situ из кислоты Мельдрума и формальдегида в присутствии Z-пролина в ацетонитриле при комнатной температуре, приводит к хроматографически индивидуальному 2',2',7-триметил-4,5'-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[6]тиофен-1,1-диоксидо)-(1,3-диок-сан-4',6'-диону)} (17) (выход 93%). Таким образом, реакция диена (9) с диенофилом (10) является региоселективной и протекает с образованием продукта «орто-присоединения» (17). Спектры ЯМР !Н и 13С согласуются с предлагаемой структурой, полностью исключая альтернативную структуру (18) (рисунок 1, приложение 1) [150].

Схема 1 сн2 /? /? ' Т —- A^ZTv J

X 02SkJT/h f?V v v

9 Ю 17 18

Реакция Дильса-Альдера 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с 5-арилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами (11а-е) требует более жестких условий. Наиболее оптимальные результаты были получены при проведении реакции путем нагревания в водном бензоле (1:10, v/v) 24—40 ч в присутствии Z-пролина (контроль ТСХ) (общий выход 56-72%). Реакцию проводили таюке путем генерирования диенофила (Не) in situ (нагревание в воде до 100° С в условиях межфазного катализа). Общий выход продуктов и стереохимический результат реакции практически не изменился. Циклоприсоединение арилиденмалонатов (11а-е) к диену (9) проходило региоселективно, как при введении в реакцию Дильса-Альдера бензальмалонатов, приготовленных заранее, так при генерировании диенофила (lie) in situ. В результате реакции были получены 5-арил-2',2',7-триметил-4,5'-спиро{(2,3,За,4,5,6-гексагидробензо[£]-тиофен-1,1-диоксидо)-(Г,3'-диоксан-4',6'-дионы)} (19-30), содержащие 1,3-диоксан-4,6-дионовый заместитель при атоме С(4). Реакция протекает с образованием смеси (5Д)-(19, 21, 23, 25, 27, 29) и (55)-(20, 22, 24, 26, 28, 30) стереомеров. Полученные диастереоизомеры были разделены колоночной хроматографией на силикагеле. Их спектры ЯМР содержат характерные отличия, позволившие сделать отнесения к (5R)- или (5»S)- ряду. Стереоизбирательность реакции зависит от заместителей в ароматическом цикле диенофила. Высокой стереоселективностью отличается циклоприсоединение 2-метокси- и 2,3-диметоксибензальмалонатов (116, 11в). Характерно, что стереоконтроль несколько ослабевает в реакции диена (9) с 2,3,4-триметоксибензальмалонатом (11г). Соотношение изомеров (25, 26) находится на том же уровне, какой отмечен для присоединения незамещенного 5-бензилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (11а). В реакции изованилальмалоната (11д) с диеном (9) стереоселективность отсутствует, поскольку образуется смесь равных количеств стереоизомеров (27, 28). Взаимодействие диена (9) с 4-метоксибензилиден-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (lie) приводит к образованию стереоизомерных аддуктов (29, 30) с существенным преобладанием (5£)-стереоизомера (таблица 1).

Схема 2

11а"е 19,21,23,25,27,29 20,22,24,26,28,30

R!=R2=R3=H (1 la, 19,20); R^OCH,,, R2=R3=H (116,21,22); R1=R2=OCH3, R3=H (1 1B, 23,24); Ri= R2= r3=OCH3 (1 lr, 25,26); R^H, R2=OH, R3=OCH3 (11A 27,28); R!=R2=H, R3=OCH3 (1 le, 29,30).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Андреев, Григорий Николаевич, 2009 год

1. Petrsilka, М., Grayson, J. Preparation and Diels-Alder Reactions of Hetero-substituted 1,3-Dienes //Synthesis. -1981. -No 10. P. 753- 786.

2. De Lucchi, O., Pasquato, L. The role of sulfur functionalities in activating and directing olefins in cycloaddition // Tetrahedron. 1988. - V. 44. - No 22. - P. 6755-6794.

3. Chou, T.-S., Hung, S.C., Tso, H.H. 4-Bromo-2-sulfolenes. Butadienyl cation equivalents // J. Org. Chem. -1987. -V. 52. No 15. -P. 3394-3399.

4. Anomata, K., Kinoshita, H., Takamoto, H., Murata G., Kotake H. Preparation and Diels-Aider reactions of 3-substituted 3-suIfones. // Bull. Chem.Soc. Japan. 1978. - V. 51. -No 11. -P. 3341-3344.

5. Hoffman, H.M.R., Weichert, A., Slawin, A.M.Z., Williams, H.J. Dimerization of (E)-2-benzenesulfonyl-l,3-alkadienes. The benzenesulfonyl ground exerts acyclic stereocontrol // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - No 16. - P. 5591-5602.

6. Backvall, J-E., Junfuncn, S.K. 2-(Phenylsulfonyl)-l,3-dienes as Versatile Synthons in Organic Transformations. Multicoupling Reagents and Diels-Aider Dienes with a Dual Electron Demand//J. Am. Chem. Soc. 1987. -V. 109. - No 21. - P. 6396-6403.

7. Backvall, J-E., Rice, F. 2-Phenylsulfonyl 1,3-Dienes in Asymmetric Diels-Aider Reaction with Chiral Enamines and Enol Ethers // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - No 39. - P. 5347-5348.

8. Chou, T-S., Hung, S.C. Selective Cross Diels-Alder Reactions of 2-(Phenylsulfonyl)-1,3-Dienes//J. Org. Chem. 1988.-V. 53.-No 13.-P. 3020-3027.

9. Kosugi, H., Hoshino, K., Uda, H., Simple Synthesis and Diels-Alder reaction of 3-(p-tolylthio)-2-(trimethylsiloxy)-1,3-butadiene // Chem Lett. 1991. - No 9. - P. 1577-1578.

10. Adams, H., Jones, D.N., Aversa, M.C., Bonacccorsi, P., Giannetto, P. Control of Stereochemistry by Sulfoxide Chirality in Diels-Alder reactions of l-methoxy-3-alkylsulfinylbutadienes // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 40. - P. 6481-6484.

11. Cuvigny, Т., Du Penhoat, C.H., Julia, M. Synthesis With Sulfones. XLV. Stereoselective Preparation of l-Benzenesulfonyl-l,3-dienes // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - No 19. - P. 5321-5328.

12. Cheng, W.-Ch., Olmstead, M.M., Kurth, M.J. Vinyl sulfones in solid-phase synthesis: preparation of 4,5,6,7-tetrahydroisoindole derivatives // J.Org.Chem. 2001. - V. 66. - No 16. - P. 5528-5533.

13. Chou, S.P., Wey, S.J. Intramolecular Diels-Alder reactions of sulfur-substituted dienes via 3-sulfolenes // J. Org. Chem. 1990. - V. 55.-No 4.-P. 1270-1274.

14. Weichert, A., Hoffman, H.M., Martin, R. Intramolecular Diels-Alder Reaction of a Sulfonyl Activated 1,3,9-trien // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990. - No 7. - P. 21542156.

15. Weichert, A., Hoffman, H.M. Synthesis and reactions of a-methylene-P-ketosulfones // J. Org. Chem. 1991.-V. 56.-No 13.-P. 4098-4112.

16. Posner, G.H. Nelson, T.D. Stereocontrolled synthesis of highly fiinctionalized cyclohexenes. A short synthesis of a chorismic acid precursor // Tetrahedron. 1990. - V. 46. -Nol3/14. -P. 4573-4586.

17. Posner, G.H., Wetlaufer, D.S. Assymetric Diels-Alder cycloaddition using chiral alkyl vinyl ethers and a dienyl sulfone // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - No 6. - P. 667-670.

18. Posner, G.H.,. Wetlaufer, D.S. Highly stereocontrolled synthesis of some trioxygenated cyclohexenes an asymmetric total synthesis of (-)-methyltriacetyc-4-epischikimate // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - No 23. - P. 7373-7377.

19. Posner, G.H., Switzer, C. Diels-Alder cycloadditions using electophilic sulfonylpyridones // J. Org. Chem. 1987. - 52. - No 8. - P. 1642-1644.

20. Padwa, A., Gareau, Y., Harrison, В., Norman, B.H. Formation of polysubstituted 1,2,5,6-tetrahydropyridines from the 4+2.cycloaddition reaction of bis(phenylsulfonyl)butadienes with aryl imines // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. - No 8. - P. 2713-2720.

21. Padwa, A., Gareau, Y., Harrison, В., Rodriguez, A. Cycloaddition Chemistry of 1,3- and 2,3-Bis(Phenylsulfonyl)-l,3-Dienes with Enamines and Ynamines // J. Org. Chem. 1992. -V. 57.-No 13.-P. 3540-3545.

22. Padwa, A., Harrison, В., Norman, B.H. The uncatalyzed Diels-Alder reaction of imines with bis (phenyl)sulfonyl substituted dienes // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - No 25. -P. 3259-3262.

23. Lee, S.J., Peng, M.L., Shou, T.-S. Synthesis and Diels-Alder reaction of electron deficient 2,3-ethylene-disulfonyl-l,3-butadiene//J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. -Nol5. -P. 1020-1021.

24. Bordwell, F.G., McKellin, W.H., Babcock, D. Benzothiophene Chemistry. V. The Pyrolysis of Benzothiophene-l-Dioxide // J. Am. Chem. Soc.- 1951. V.73.-No 12.-P. 5566-5568.

25. Bailey, W.J., Cummins, E.W. Cyclic dienes. IV. The dimerization of thiophene-1-dioxide // J. Am. Chem. Soc. 1954. - 76. - No 7. - P. 1936-1939.

26. Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A., Nakayama, J. Thiophene-1,1-dioxide: Synthesis, Isolation and Properties // Bull. Chem. Soc. Japan. 1999. - 72. -No 8. - P. 1919-1926.

27. Nakayama, J., Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A. Synthesis, Isolation, and Full Characterization of the Parent Thiophene-1,1-Dioxide // J. Am. Chem. Soc. 1997, - V. 119. - No 38. - P. 9077-9078.

28. Nakayama, J., Nagasawa, H., Sugihara, Y., Ishii, A. Synthesis, isolation and dimerization and trimerization of monosubstituted thiophene 1,1-dioxides // Heterocycles. 2000. - V. 52.-No 1,-P. 365-382.

29. Nakayama, Y., Hirashima, A. Preparation of Naphthalene Derivatives by Reaction of Benzynes with Thiophene-1,1-Dioxides // Heterocycles. 1986. -V. 24. - No 5. - P. 12331236.

30. Hilvert, D., Hill, K.W., Nared, K.D., Auditor, N.-T.M. Antibody Catalysis of a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - No 26. - P. 9261-9262.

31. Han, J.L., Ong, C.W. (4+2) Cycloaddition to tricarbonyl (l-4-r|)-2-methoxy-5-methylene-cyclohexa-l,3-diene.iron for the rapid construction of a spiro[5.5]undecane system // Tetrahedron. 2006. -V. 62. - No 34. - P. 8169-8172.

32. Bluestone, H., Bimber, R., Berkay, R., Mandel, Z. Chlorinated derivatives of butadiene sulfone and Diels-Alder reaction of 3,4-dichlorothiophene-1,1-dioxide // J. Org. Chem. -1961. -V. 26. -No 2. -P. 346-351.

33. Raasch, M.S. Addition rearrangement reactions of halogenated thiophene dioxides with furans// J. Org. Chem. 1980. -V. 45. - No 5. - P. 867-870.

34. Dmowski, W., Manko, V.A., Nowak, I. 3-Chloro-4-fluorothiophene-1,1 -dioxide. A new synthetically useful fluorodiene // J. Fluor. Chem. 1998. - V. 88. -No 2. -P. 143-151.

35. Nakayama, J., Hirashima, A. Synthesis and Properties of Sterically Hindered Cycloalkenes Carrying Two fe/Y-Butyls in c/'s-Orientation. 2,3-Di-fe/'/-butylbicyclo2.2.2.oct-2-ene derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1990. -V. 112. - No 21. - P. 7648-4653.

36. Nakayama, J., Yamaoka, S., Hoshino, M. Synthesis and reaction of 3,4-di-^-butylthiophene //Tetrahedron Lett. 1988.-V. 29-No 10.-P. 1161-1164.

37. Nakayama, J., Hirashima, A. The First Synthesis of 4,5-Di-^-Butylpyridazine // Heterocycles. 1989. - V. 29. - No 8. - P. 1241-1242.

38. Nakayama, J., Yoshimura, A. A general synthesis of aromatic compounds carrying two neopentyl groups on adjacent positions // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - No 17. - P. 2709-2712.

39. Nakayama, J., Hasemi, R., Yoshimura, K., Sugihara, Y., Yamaoka, S. Preparation of congested thiophenes carrying bulky substituents on the 3- and 4-positions and their conversion to the benzene derivatives//!. Org. Chem. 1998.-V. 63.-No 15.-P. 49124924.

40. Kang, J., Santamarina, J., Hilmersson, G., Rebek, J. Self-Assembled Molecular Capsule Catalyzes a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - No 29. - P. 7389-7390.

41. Bailey, D., Williams, V.E. An efficient synthesis of substituted anthraquinones and naphthoquinones // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - No 12. - C. 2511-2513.

42. Argyle, C.S., Mason, K.G., Smith, M.A., Stern, E.S. Butadiene Sulphone Chemistry. Part III. Condensation Reaction of Butadien Sulphone // J. Chem. Soc. "C". 1967. - No 21. -P. 2176-2180.

43. Толстиков, Г. А., Шульц, Э.Э., Вафина, Г.Ф., Спирихин, Л.В., Панасенко, А.А. Синтез полициклических сульфонов//ЖОрХ 1989. - Т. 25. - Вып. 6. - С. 1231-1346.

44. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Вафина, Г.Ф., Спирихин, JI.B. Синтез антрациклинов, включающих сульфолановый фрагмент // ЖОрХ. — 1992. Т. 28. - Вып. 1. - С. 192202.

45. Cossu, S., De Lucchi, О., Fabbri, D. Licini G., Pasquatto, L. l,2-Bis(arylsulfonyl)alkenes. A review// Org. Prep. Proced. Inter. 1991. - V. 23. -No 5. - P. 571-592.

46. Snyder, H.R., Anderson, H.V., Hallada, D.P. Diels-Alder Reactions of a,P~unsatured Sulfonyl Compounds//J. Amer. Chem. Soc. 1951. -V. 73. - No 7. - P. 3258-3263.

47. Philips, J.C., Oku, M. Preparation and Diels-Alder Reaction of Methyl Vinyl Sulfone and Cyclopentadiene and of Their Dihydro Derivatives // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - No 26. -P. 4479-4480.

48. Philips, J.C., Oku, M. Bromovinyl sulfone chemistry. Synthesis and rearrangement of the 5-bromo-5-methylsulfonylbicyclo2.2.1.hept-2-enes // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - V. 94.-N3.-P. 1012-1013.

49. Коновалов, А.И. Стерические затруднения при реакции диенового синтеза циклопентадиена с диенофилами изопренильного типа // Докл. АН СССР. 1963. -Т. 149.-№ 6.-С. 1334-1335.

50. Paquette, L.A., Kinney, W.A. A vinyl sulfone-mediated Diels-Alder approach to the fully regioncontrolled elaboration of 4,5-disubstituted 2- and 3-cyclohexenones // Tetrahedron Lett. -1982. V. 23. - No 49. - P. 5127-5130.

51. Chen, C.-W., Blak, P. l-(Dialkylamino)isobenzofiirans: Generation and use for annelation of aromatic rings // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - No 16. -P.3325-3334.

52. Taguchi, Т., Hosoda, A., Tomizawa, G., Kawara, A., Masuo, Т., Suda, Y., Nakajima, M., Kobayashi, Y. The Diels-AIder reaction of l-phenyIsuIfonyI-3,3,3-trifluoropropene // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35. -N 2. - P. 909-912.

53. Hardies, C., Hartke, C. 4+2. Cycloadducts of 5-Benzyloxy-2-pyridone with electron deficient dienophiles. Regio- and stereochemistry // Heterocycles. 1989. - V. 29 - No 2. - P. 287-296.

54. Hardies, C., Hartke-Karger, C., Lotter, H. Electron-rich 2-pyridones. III. Stereochemistry and reactivity of phenylsulfonyl substituted 2-azabicyclo2.2.2.octan-6-ones // Arch. Pharm. -1990. V. 323. - No 11. - P. 937-948.

55. Yon-Hin, P., Wijesekera, T.P., Dolphin, D. Regioselective and stereoselective Diels-AIder reactions of unsymmetrical 1,2-disubstituted vinylsulfones with monovinylporphyrine // New J. Chem. 1992. - V. 16. - No 5. - P. 537-539.

56. Hirsenkorn R., Schmidt R.R. Functionally Substituted Vinyl Carbanions. 42. Synthesis of the Top Half of Chlorothricolide. // Liebigs Ann. Chem. -1990. No 9. - P. 883-899.

57. Scott, J.P., Hammond, D.C., Beck, E.M., Brands, K.M.J., Davies, A.J., Dolling U.-H., Kennedy D J. Expedient Diels-AIder assembly of 4-aryl-4-phenylsulfonyl cyclohexanones. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - No 17. - P. 3345-3348.

58. Paquette, L.A. Lin, H.S., Gunn, B.P., Coghlan, M.J. Sequential annulation approach to sterpuric acid and sterpurene-3,12,14-triol, metabolites of the silver leaf fungus Stereum purpureum HZ. Am. Chem. Soc. -1988. -V. 110. -N 17. P. 5818-5826.

59. Spino, C., Pesant, M., Dory, Y. A new look at the Diels-AIder transition state // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. -N 23. - P. 3262-3265.

60. Chou, T.-Sh., Hung, S.C. Cross Diels-AIder reactions of a-(phenylsulfonyl)-cyclohexadiene with electron-rich dienes // Bull. Inst. Chem. Acad. Sin. 1988. -N 35. -P. 15-22.

61. Coltart, D.M., Danishefsky, S.J. Novel Synthetic Approach to the 8,10-Dimethyl anti-sin-awfr'-Perhydrophenanthrene Skeleton // Org. Lett. 2003. - V. 5. - No 8. - P. 1289-1292.

62. Gomez-Pardo, D., d'Angelo, J. A New ABCD -> ABCDE. Cycloaddition Strategy for the Approach to Yohimbe Alkaloids: Stereoselective Synthesis of (±)-3-e/?/-a//o-Yohimbone // Tetrahedron Lett., 1992. - V. 33. - No 44. - P. 6637-6640.

63. Huang, D.F., Shen, T.Y. A Versatile Total Synthesis of Epibatidine and Analogs // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 28. - P. 4477-4480.

64. Ramezanian, M., Abdelkader, M., Padias, A.B., Hall, H.K., Brois S. A new super-electrophile: .alpha.-(phenylsulfonyl)maleic Anhydride // J. Org. Chem- 1989. V. 54. -No 12. - P. 2852-2854.

65. Iwao, M., Kuraishi, T. Utilization of sulfide, sulfoxide and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones // Bull. Chem. Soc. Japan. -1987.-V. 60.-No 11.-P. 4051 -4060.

66. Bruce, J.M., Lloyd-Williams, P. Benzoquinones and Related Compounds. Part.6. Addition of Benzenesulfinic Acid to Substituted 1,4-Quinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. -1992. -No 21. P.2877-2884.

67. Warrener, R.N., Evans, D.A.C., Russel, R. A. Linear annelation of tricyclic quinones by site selective reaction with dienes // Tetrahedron Lett. -1984. V. 25. - No 42. - P.4833-4836.

68. Koteswar, R.Y., Nagarajan, M. Diels-Alder reactions of l,l-Bisbenzenesulfonyl.ethene // Synthesis. 1984. - No 9. - P. 757-760.

69. De Lucchi, O., Fabbri, D., Lucchini, V. Alkyl- and Arylsubstituted Ketenedithioacetal Tetroxides: Diels-Alder Reactivity and Reductive Desulfonylation of the Adducts // Tatrahedron. 1992. - V. 48. - No 8. - P. 1485-1496.

70. Kametani, Т., Aizawa, M., Nemoto, H. Studies on the stereochemical course of intramolecular cycloaddition reactions of olefine. A quinodimethanes-stereoselective synthesis of 8a,9a, 14p-estranes//Tetrahedron. 1981. -V. 37. - No 15. - P. 2547-2554.

71. Craig, D., Fisher, D.A., Kemal, O., Marsh, A., Plessuef, Т., Slawin, A.M.L., Williams, D.J. Intramolecular Diels-Alder reactions of sulfonylsubstituted trienes // Tetrahedron. -1991. -V. 47. No 18/19. -P.3095-3128.

72. Jackson, P.M., Moody, C.J. Diels-Alder reactions of 2,3-dimethylenepyrrole analogues; a new synthesis of indoles // J.Chem.Soc.Perkin Trans I. 1990. - No 7. -P.2156-2158.

73. Jung, M.E., True, V.C. Intramolecular Diels-Alder cycloadditions of substituted furfuryl E-2-(phenylsulfonyl)acrylates. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - No 47. - P. 60596062.

74. Bovenschulte, E., Metz, P., Henkel, G. Intramolecular Diels-Alder of vinylsulfonic acid esters. //Angew. Chem. -1989. -V. 101. No 2.-P. 204-206.

75. Metz, P., Fleischer, M., Frohlich, R. Vinylsulfonyl Chloride, a Ketene Equivalent for the Intramolecular Diels-Alder Reaction // Synlett. 1992. - No 12. - P. 985-987.

76. Metz, P., Fleischer, M. Intramolecular Diels-Alder Reaction of Vinylsulfonates Possessing an Acyclic Diene Moiety // Synlett. 1993. - No 6. - P. 399-400.

77. Plietker, В., Seng, D., Frohlich, R., Metz, P. High Pressure Intramolecular Diels-Alder Reactions of Vinylsulfonates and Vinylsulfonamides. // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - No 6. - P. 873-879

78. Greig, I.R., Tozer, M.J., Wright, P.T. Synthesis of Cyclic Sulfonamides through Intramolecular Diels-Alder Reactions // Org. Lett. 2001. - V. 3. -No 3. -P. 369-371.

79. Kattenberg, J., de Waard, E.R. Huisman, H.O. Base induced rearrangement of tetracyclic a-halosulfones. Ramberg-Backlung synthesis of a steroidal skeleton and its structural elucidation//Tetrahedron Lett.- 1977.-V. 18.-No 13.-P. 1173-1176.

80. Назаров, И.А., Гувич, И.А., Кузнецова, А.И. Синтез сернистых аналогов стероидных соединений путем диеновой конденсации циклических кетосульфонов с бициклическими диенами // Изв. АН СССР. ОХН. 1953. -№ 6. - С. 1091-1099.

81. Parham, W.S., Wynberg, Н., Hasek, W.K., Howell, R.A., Curtis, R.M. Heterocyclic vinyl ethers. V. 1,3-Dithiadiene, benzo-l,4-dithiadiene and 1,4-dithiadiene disulfone // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - No 20. - P. 4957-4960.

82. Nakayama, J., Nakasura, Y., Hoshino, M., l,4-Benzodithiin-l,l,4,4-tetraoxide as dienophile // Heterocycles. 1985. - No 23. - P. 1119-1122.

83. Wenkert, E., Broka, C.A. Diels-Alder reactions with two-carbon sulfur dienophiles // Finn. Chem. Lett. 1984. - No 4. - P. 126-128.

84. Giacometti, A., De Lucchi, O., Dilillo, F., Cossu, S., Peters, K., Peters, E.-M., von Schnering H.G. Synthetic Equivalents to Substituted Acetylenes in Cycloaddition

85. Reactions. Dienophilic Reactivity of 2-Methyl-, 2-Phenyl- and 2,3-Trimethylene-l,4-Benzodithiins-l,4-Tetroxides // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - No 26. - P. 7913-7922.

86. Paquette, L.A., Houser, R.W., Rosen, M. Unsaturated Heterocyclic Systems. LXVIII. Cycloaddition Reactions of Thiete-1,1 -dioxides. Preparation of 2-Thiabicyclo2.2.0.hexane Derivatives // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - No 4. - P.905-908.

87. Martin, H.-D., Iden, R., Schiwek, H.-J. Die ewcfo-Regel Separierung Sterischer und Electronisher Effekte bei Diels-Alder Reactionen von Cyclobutenen // Tetrahedron Lett. -1978.-V. 19.-No 36.-P. 3337-3340.

88. Paquette, L.A., Rosen, M. Unsatured Heterocyclic Systems. XLI. Selected reactions of 2-Methylenethiete-1,1-Dioxides // J. Org. Chem. 1968. -V. 33. -No 8. -P. 3027-3030.

89. Sedergran, T.C., Yokoyama, M., Dittmer, D.C. Reactions of 3-Chloro-2H-thiete-l,l-dioxide. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. - No 13. - P. 2408-2412.

90. Paquette, L.A. Fused Aromatic Derivatives of Thiete and thiete-sulfone // J. Org. Chem. -1965.-V. 30.-No 2.-P. 629-633.

91. Payne, A.D., Wege, D. The synthesis of some azulenoc.furans // Org. Biomol. Chem. -2003. -V. 1. -No 13. P. 2383-2387.

92. Nenaidenko, V.G., Moiseev, A.M., Balenkova, E.S. Chemo-, regio- and stereoselective Diels-Alder reaction of EWG bearing thiophene-1,1-dioxides // Tetrahedron. 2005. - V. 61. —No 46. - P.10880-10885.

93. Moiseev, A.M., Tyurin, D.D., Balenkova, E.S., Nenajdenko, V.G. Reactions of acceptor substituted thiophen-1,1-dioxides with cyclopentadiene: control of selectivity by substitution // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - No 17. - P. 4139-4145.

94. Pat.U.S. 2,664,426. Adducts of thianapthene 1,1-dioxide / Elmer O.C.; Texas Co. -29.12.53. (Chem. Abstr. 1955. - V. 49.-No 2.-P. 1106.

95. Davies, W., James, F.C. The Conversion of Thiophen into 4:7:8:9-tetrahydro-4:7-sulphinylthionaphthen-1:1 -dioxide //J.Chem.Soc. 1954. - No 1. - P. 15-18.

96. Klemm, L.H., Sur, S.K., Louris, J.N., Tran, L.K., Sidney, S., Hamilton, S.R. Chemistry of Thienopyridines. XXXVTII. Diels-Alder Reactions of Thienopyridine Sulfones. Part 2. // J. Heterocycl. Chem. 1990. -V. 27. - No 6. - P. 1721-1725.

97. Alder K., Rickert H.F., Windemuth, E. Zur Kenthnis der Dien-Synthese X. Mitteil.: Dien Synthese mit a,P-ungesattgten Nitrokorpern, Sulfones und Thio-Athern // Chem. Ber. -1938. -Bd. 71. -H. 12. S. 2451-2461.

98. Martin, S.F., Daniel, D. A Novel Approach to Breynolide // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - No 27. - P. 4281 -4284.

99. Толстяков, ГЛ., Казаков, В.П., Шульц, Э.Э. Булгаков, Р.Г., Кантюкова, Р.Г. Производные 2-тиолен-1,1-диоксида в диеновом синтезе. // ЖОрХ. 1984. - Т. 20. -Вып. 2. -С.313-322.

100. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Сафарова, Г.М., Спирихин, JI.B., Панасенко, А.А. Получение 2-фурилцикланонов диеновым синтезом // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - Вып. 6. - С. 1283-1296.

101. Толстиков, Г.А. Шульц, Э.Э., Стручков, Ю.Т., Юфит, Д.С., Линдеман, С.В. Синтез новых стероидов, относящимся к типам 15- и 17 тиаэстрона и 17-тиандростана // ЖОрХ.-1986.-Т. 22.-Вып. 1.-С. 121-122.

102. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э. Новый путь синтеза производных тиено2,3-с.пиридина. //ЖОрХ. 1984. - Т. 20. - Вып. 10. - С. 2230-2235

103. Tolstikov, G.A., Shultz, Е.Е., Spirikhin, L.V. Diene synthesis assisted by thebaine and 2-thiolene-4-on-1,1-dioxides as a route to sulfur containing alkaloids of the morphinane series // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - No 2. - P. 591-600.

104. Шульц, Э.Э., Маликова, Т.Ш., Шарифгалиев, И.А., Спирихин, Л.В. Толстиков, Г.А. Синтез новых производных морфинана // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Вып. 5. - С. 938943.

105. Харитонов, Ю.В., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А. Необычное направление расщепления продуктов 4+2. циклоприсоединения тиол-2-ен-4-он-1,1-диоксида к Р-замещенным фуранам // Докл АН. 2001. - Т. 381. - № 3. - С. 356-359.

106. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Зеленова, Л.М., Капина, А.П., Казаков, В.П. Кинетика взаимодействия 2-тиолен-2,5-диоксидов с 1,3-диенами // Изв. АН СССР., Сер. Хим. -1986. № 1. - С. 37-41

107. De Lucchi, О., Modena, G. Acetylene Equivalents in Cycloaddition Reactions // Tetrahedron. 1984. - V. 40. - No 14. - P. 2585-2632.

108. Sauer, J., Wiest, H., Mielert, A. Eine Studie der Diels-Alder Reaction. I. Die Reaktivitiit von Dienophilen gegeniiber Cyclopentadien und 9,10-Dimethylantracen // Chem. Ber. -1964. -Bd. 97. H 11. - S. 3183-3207.

109. Толстиков, Г.А., Новицкая, Н.Н., Шульц, Э.Э. Взаимодействие сульфоксидов ряда сульфолана с хлористым тионилом //ЖОрХ. 1983. - Т. 19. -Вып. 8. - С.1636-1641.

110. Chou, T.Sh., Hwang, L.J., Wu, M.Ch. Lewis acid catalyzed 4+2.cycloaddition reactions of substituted 3-sulfones//Bull. Acad. Sinica. 1991. -V. 38. -No 1. -P. 1-9.

111. Ho, K.F., Fung, D.C.W., Wong, W.Y., Chan, W.H., Lee A.W.M. Synthesis and Diels-Alder reactions of a,P-unsatured-y-sultams // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - No 17. -P. 3121-3124.

112. Wanner, J., Harned, A.M., Probst, D.A., Poon, K.W.C., Klein, T.A., Snelgrove, K.A., Hanson, P.R. A Dual Metathesis Route to Oligomeric Sulfonamides // Tetrahedron Lett. -2002.-V. 43.-No 6.-P. 917-921.

113. Bernabeu, M.C., Chinchilla, R., Falvello, L.R., Najera, C. Asymmetric Diels-Alder Reactions of Optically Active Oxazolidinone-Derived Vinylsulfonamides // Tetrahedron: Asymmetry.-2001,-V. 12.-N 13.-P. 1811-1815.

114. Безменова, Т. Э. Химия тиолен-1,1-диоксидов. Киев: Наукова думка, 1981. -292 с.

115. Andrews, M.D. In Methods of Molecular Transformations. Houben-Weyl. Science of Synthesis. 10.6. Dibenzothiophenes. Ed. Thomas E.J. Georg Thieme Verlag Stuttgart. -New York.-2000,-V. 10.-P. 211-263.

116. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Попов, В.Г., Лазарева, Д.Н., Давыдова В.А., Толстиков, Г.А. Гидрированные производные нафто- и антрахинонов перспективные психотропные средства // Докл АН СССР. 1991. - Т. 320. - С. 242245.

117. Толстиков, Г.А., Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Мухаметянова, Т.Ш., Попов, В.Г., Давыдова, В.А., Лазарева, Д.Н., Зарудий, Ф.С. Синтез и биологическая активность новых производных тебаина // Хим.-фарм. журнал. 1992. - №11/12. - С. 39-45.

118. Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А., Мухаметянова, Т.Ш., Толстикова, Т.Г., Попов, В.Г. Синтез и биологическая активность производных фуробензазоцина // Хим.-фарм. журнал. 1993. 12. - С. 20-26.

119. Pat. Int. Appl. WO 00 63,202 Europe. Benzob.thiophene sulfonamide-1,1-dioxide derivatives and their use as antineoplastic agents / Martinez Merino V., Gil Iodate M.J. Encio Martinez I., Migliaccio Vazques M., Arteaga Martin C.; Universidad Publica De

120. Navarra (Spain) 26.10.00 ES Appl. Eng. - 37 pp. (Chem. Abstr. - 2000. - V. 133. - N 23. 321800w).

121. Villar, R., Encio, I., Migliaccio, M., Gil, M.J., Martinez-Merino, V. Synthesis and cytotoxic activity of lipophilic sulphonamide derivatives of the benzo6.thiophene-1,1-dioxide. // Bioorg. Med. Chem. -2003. -V. 12. No 5. - P. 963-968.

122. Iley, J., Moreira, R., Martins, L., Guedes, R.C., Soares, C.M. The Bsmoc group as a novel scaffold for the design of irreversible inhibitors of cysteine proteases // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. - No 10. P. 2738-2741.

123. Zia-Ebrahimi, M., Huffman, G.W. Synthesis and utility of a novel methylene Meldrum's acid Precursor // Synthesis. -1996. No 2. - P. 215-218.

124. Ramachary D.B., Chowdary N.S., Barbas C.F.III . Organocatalytic Asymmetric Domino Knoevenagel/Diels-Alder Reactions: A Bioorganic Approach to the Diastereospecific and

125. Enantioselective Construction of Highly Substituted Spiro5,5.undecane-l,5,9-triones // Angew. Chem., Int. Ed. -2003. V.42. -N35. - P. 4233-4237.

126. White, J.D., Wang, G., Quaranta, L. Studies on the Synthesis of Gymnodimine. Construction on the Spiroimine Portion via Diels-Alder Cycloaddition // Org. Lett. -2003. -V. 5. No 26. - P. 4983-4986.

127. Зицине, Д.Р., Равиня, И.Т., Рийкурс, И.А., Тетере, З.Ф., Гудриниеце, Э.Ю., Калей, У.О. Экзотические аминокислоты. Сообщение I. Синтез а-аминокислот с циклогексеновым заместителем // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. - С. 1489.

128. Benvegnu, Т., Martelli, J., Gree, R., Toupet, L. Diels-Alder reactions on linear polyenes, selectively protected as their tricarbonyl-iron complexes // Tetrahedron Lett. -1990. V. 31.-No 22. -P. 3145-3148.

129. Kraus, G.A., Liras, S. A new regiochemical control element for Diels-Alder reactions. // Tetrahedron Lett -1989. -V. 30. No 8. - P. 1907-1908.

130. Kraus, G.A., Krolski, M.E. Synthesis of a Precursor to Quassimarin // J. Org. Chem. -1986. -V. 51. -No 17. P. 3347-3350.

131. Buzinkai, J.F., Hrubowchak, D.M., Smith, F.X. Two convenient methods for the generation of "Methylene Meldrum's Acid" for Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett. -1985. V. 26.-No 27.-P. 3195-3198.

132. Eberle, M., Lawton, R.G. Thioalkylation of Meldrum's Acid: Protected alkylidene derivatives of isopropylidene malonate // Helv. Chim. Acta. -1988. V.71. - No 8. - P. 1974-1982.

133. Kunz, F.J., Polansky, O.E. Uber die Reaction einiger substituierter Methylenmeldrumsauren mit 2,3-Dimethylbutadien // Monatsh. Chem. 1969. -Bd. 100. -H. 3.-S. 920-927.

134. Tsuno, Т., Sugiyama, К. Diels-AIder reactions of photoenol of 2-methylbensaldehyde with 5-alkylidene-l,3-dioxane-4,6-dione derivatives //Heterocycles. 1991. - V. 32. - No 10. -P. 1989-2004.

135. Bednar, R., Haslinger, E., Herzig, U., Polansky, O.E., Wolschann, P. Zur Kenntnis organischer Lewissaure. 32 Mitt. NMR-Spectren einiger Benzylidenbarbitursaurederivative // Monatsh. Chem. 1976. - Bd. 107. -H. 5 - S. 11151125.

136. Chen, В.-С. Meldrum's acid in organic synthesis//Heterocycles. -1991. -V. 32. No 3. — P. 529-597.

137. McNab, H. Meldrum's acid // Chem. Soc. Rev. 1978. - V. 7 -No3. -P. 345 - 358.

138. Строжев, М.Ф., Лиелбриедис, И.Э., Нейланд, О.Я. 1,3-Диоксан-4,6-дионы в органическом синтезе // ХГС 1991. - № 5. - С. 579-599.

139. Dauben, W.G., Kozikowski, А.Р., Zimmerman, W. Т. Meldrum's acid derivative as a useful dienophilic component: Synthesis of 5-damascone // Tetrahedron Lett. 1975. - V. 16.-No 8.-P. 515-517.

140. Brown, R.F.G., Eastwood, F.W., McMullen, G.L. Methyleneketenes and Methylenecarbenes. VII. Evidence for the Pyrolytic Generation of Methyleneketene (Propafenone) //Aust. J. Chem. 1977. - V. 30. - No I. - P. 179-193.

141. Hanson, J.R. Diterpenoids //Nat. Prod. Rep. -2004. V. 21. - No 2. - P. 312-320.

142. Minami, Т., Iwamoto, M., Ohtsu, H., Ohishi, H., Tanaka, R., Yoshitake, A. Aromatase Inhibitory Activities of Standishinal and the Diterpenoids from the Bark of Thuja standishii II Planta Med. 2002. - V. 68. - No 7. - P. 742-745.

143. Iwamoto, M., Ohtsu, H., Tokuda, H., Nishino, H., Matsunaga, S., Tanaka, R. Anti-tumor Promoting Diterpenes from the Stem Bark of Thuja standishii (Cupressaceae) // Bioorg. Med. Chem. -2001,- V. 9.-No 7.-P. 1911-1921.

144. Fillion, E., Fishlock, D. Total Synthesis of (±)-Taiwaniaquinol В via a Domino Intramolecular Friedel-Crafts Acylation/Carbonyl a-fcr/-Alkylation Reaction // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - No 38. - P. 13144-13145.

145. Planas, L., Mogi, M., Takita, H., Kajimoto, Т., Node, M. Efficient Route to 4a-Methyltetrahydrofluorenes: A Total Synthesis of (±)-Dicroanal В via Intramolecular Heck Reaction // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - No 7. - P. 2896-2898.

146. Liang, G., Yue, Xu, Seiple, I.В., Trauner D. Synthesis of Taiwaniaquinoids via Nazarov Triflation// J. Am. Chem. Soc. 2006.-V. 128.-No 34.-P. 11022-11023.

147. Шульц, Э.Э., Андреев, Г.Н., Шакиров, M.M., Багрянская, И.Ю., Толстиков, Г.А. Диеновый синтез с участием циклических сульфонов. IX. Синтез 10-оксо-1Н-тетрагидрофлуорено2,1-£.тиофендиоксидов//ХГС. -2008. -№ 10.-С. 1503-1512.

148. Fillion, Е., Fishlock, D. Convenient Access to polysubstituted 1-Indanones by Sc(Otf)3-Catalyzed Intramolecular Friedel-Crafts Acylation of Benzyl Meldrum's Acid Derivatives // Org. Lett. 2003. - V. 5. - No 24. - P. 4653-4656.

149. Fillion, E., Dumas, A.M., Hogg, S.A. Modular Synthesis of Tetrahydrofluorenones from 5-Alkylidene Meldrum's Acid // J. Org. Chem. 2006. - V. 71 - No 26. - P. 9899-9902.

150. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.:1. Мир, 1965.- 188 с.

151. Allen, F.H., Kennard, О., Watson, D.G., Brammer, L., Orpen, A.G., Taylor, R. Tables of Bond Lengths Determined by X-Ray and Neutron Diffraction. Part 1. Bond Lengths in Organic Compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1987. No 12. - S. 1-19.

152. Lynch, V.M., Daniel, D., Martin, S.F., Davis, B.E. Structure of (±)-3-benzyloxy-2,3,3a,7a-tetrahydrobenzob.thiophen-5(4H)-one 1,1-dioxide. Acta Crystallogr., Section C: Crystal Structure Commun. 1991. - V. 47. - No 6. - P. 1340-1342.

153. Allen, F.H., Kennard, О. 3D Search and Research Using the Cambridge Structural Database. (Version 5.23). Chemical Design Automation News. 1993. - V. 8. - No 1. - P. 31-37.

154. Буркерт, У., Эллинджер, H. Молекулярная механика. — М.: Мир, 1986. 110 с.

155. Spek, A.L., PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool (Version ЮМ). Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2003.

156. Rowland, R.S., Taylor, R. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii // J. Phys. Chem. -1996,- V. 100. No 18. - P. 7384-7297.

157. Desiraju, G.R. Designer crystals: intermolecular interactions, network structures and supramolecular synthons // Chem. Commun. 1997. - No 10. - P. 1475-1482.

158. Yang, B.Q., Lu, J., Tian, M. Uncatalyzed condensation reactions between aromatic aldehydes and thiobarbituric acid in water // Chinese Chem. Lett. 2003. - V. 14. - No 12. -P. 1239-1241.

159. Shi, D.Q., Chen, J., Zhuang, Q.Y., Wang, X.S., Hu, H.W. The condensation of aromatic aldehydes with acidic methylene compounds in water // Chinese Chem. Lett. 2003. - V. 14.-No 12.-P. 1242-1245.

160. Alcerreca, G., Sanabria, R., Miranda, R., Arroyo, G., Tamariz, J., Delgado, F. Preparation of Benzylidene Barbituric Acids Promoted by Infrared Irradiation in Absence of Solvent // Synth. Commun. -2000. V. 30.-No 7.-P. 1295-1301.

161. Reddy, K.R., Rajasekhar, C.V., Krishna, G.G. Zinc-Proline Complex: An Efficient, Reusable Catalyst for Direct Nitroaldol Reaction in Aqueous Media // Synthetic Commun. 2007. - V. 37.-No 12. P. 1971-1976.

162. Hayashi, Y., Sumiya, Т., Takahashi, J., Gotoh, H., Urushima, Т., Shoji, M. Highly Diastereo- and Enantioselective Direct Aldol Reactions in Water // Angew. Chem. Int. Ed. -2006.-V. 45. P. 958-961.

163. Johnson, J.S., Evans, D.A. Chiral Bis(oxazoline) Copper(II) Complexes: Versatile Catalysts for Enantioselective Cycloaddition, Aldol, Michael, and Carbonyl Ene Reactions // Acc. Chem. Res. 2000. - V. 33. - No 6. - P. 325-335.

164. Dalko, P.I., Moisan, L. In the Golden Age of Organocatalysis // Angew. Chem., Int. Ed. -2004. -V. 43. -No 39. P. 5138-5175.

165. List, B. Proline-catalyzed asymmetric reactions // Tetrahedron. -2002. V. 58. - No 28. -P. 5573-5590.'

166. Mukherjee, S., Yang, J.W., Hoffmann, S., List, B. Asymmetric Enamine Catalysis. Chem. Rev. 2007. - V. 107. - No 12. - P. 5471-5569.

167. Corey, E.J. Catalytische enamtioselective Diels-Alder Reaktionen: Methoden, mechanistische Grundlagen, Reactionswege und Anwendungen // Angew. Chem. Int. Ed. -2002.-V. 41.-P. 1650-1665.

168. Notz, W., Tanaka, F., Barbas, C.F. Ш. Enamine-Based Organocatalysis with Proline and Diamines: The Development of Direct Catalytic Asymmetric Aldol, Mannich, Michael, and Diels-Alder Reactions // Acc. Chem. Res. 2004. - V. 37. - No 8. - P. 580-591.

169. Northrup, A.B., MacMillan, D.W.C. The First General Enantioselective Catalytic Diels-Alder Reaction with Simple a,P-Unsaturated Ketones // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No 11. - P. 2458-2460.

170. Wabnitz, T.C., Saaby, S., Jargensen, K.A. The first catalytic inverse-electron demand hetero-Diels-Alder reaction of nitroso alkenes using pyrrolidine as an organocatalyst // Org. Biomol. Chem. 2004. - No 2. - P. 828-834.

171. Wang, Y., Li, H., Wang, Y.-Q., Liu, Y., Foxman, B.M., Deng, L.Asymmetric Diels-Alder Reations of 2-Pyrones with a Bifunctional Organic Catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2007. -V. 129. - No 20. - P. 6364-6365.

172. Ishihara, К., Nakano, К. Design of an Organocatalyst for the Enantioselective Diels-Alder Reaction with a-Acyloxyacroleins // J. Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127. - No 30. - P. 10504-10505.

173. Shen, J., Nguyen, T.T., Goh, Y.-P., Ye, W., Fu, X., Xu, J., Tan, C.-H. Chiral Bicyclic Guanidine-Catalyzed Enantioselective Reactions of Anthrones. J. Am. Chem. Soc. -2006.-V. 128.-No 42.-P. 13692-13693.

174. Unni, A.K., Takenaka, N., Yamamoto, H., Rawal, V.H. Axially Chiral Biaryl Diols Catalyze Highly Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions through Hydrogen Bonding//! Am. Chem. Soc.-2005. V. 127-No 5.-P. 1336-1337.

175. Wilson, R.M., Jen, W.S., MacMillan, D.W.C. Enantioselective Organocatalytic Intramolecular Diels-Alder Reactions. The Asymmetric Synthesis of Solanapyrone D // J. Am. Chem. Soc. -2005. V. 127.-No 33. P. 11616-11617.

176. Quintard, A., Bournaud, C., Alexakis, A. Diversity-Oriented Synthesis towards Conceptually New Highly Modular Aminal-Pyrrolidine Organocatalysts // Chem. Eur. J. -2008. V. 14. - No 25. - P. 7504-7507.

177. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2006. -389 с.

178. Chen, H.I., Malhotra, N.R., Oddo, М., Heuer, G.G., Levine, J.M., LeRoux, P.D. Barbiturate Infusion for Intractable Intracranial Hypertension and its Effect on Brain Oxygenation // Neurosurgery 2008 - V.63. - No 5. - P. 880-887.

179. Willis, J., Nelson, A., Black, F. W., Borges, A., An, A., Rice, J. Barbiturate Anticonvulsants: A Neuropsychological and Quantitative Electroencephalographic Study. Journal of Child Neurology. 1997.-V. 12. -No. 3. P. 169-171.

180. Tomlin, S.L., Jenkins, A., Lieb W.R., Franks, N.P. Stereoselective effects of etomidate optical isomers on gamma-aminobutyric acid type A receptors and animals. Anesthesiology.- 1998. -V. 88. -No 3. P. 566-568.

181. Ali, S., AJam, M. Potential antimicrobial agents-I: Structural modifications and antimicrobial activity of some isatin derivatives // Arch. Pharmacol. Res. 1994. - V. 17. -No 2. -P. 131-133.

182. Larsen, J.S., Abdel Aal, M.T., Pedersen, E.V., Nielsen, C., Synthesis and anti-ШУ activity of HEPT and S-DABO-analogues with 5-benzyl and 5-phenyl substituents // J. Heterocycl. Chem. -2001. -V. 38.-No 3. P. 679-683.

183. Krasnov, K.A. Barbituric acids in synthesis of new heterocyclic systems: 1. Synthesis of azaheterocycles. / In Selected Methods for Synthesis and Modification of Heterocycles. Ed V.G. Kartsev. 2002. V. 1. P. 280-311.

184. Figueroa-Villar, J.D., Cruz, E.R. A simple approach towards the synthesis of oxadeaza-flavines // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - No 14. - P. 2855-2862.

185. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising// Acta Cryst. -2002. -B58. P. 380-388.

186. Bruno, I.J., Cole, J.C., Edgington, P.R., Kessler, M., Macrae, C.F., McCabe, P., Pearson, J., Taylor, R. New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures // Acta Cryst. 2002. - В 58. - P. 389-397.

187. Bondi, A. Van der Waals Volumes and Radii // J. Phys. Chem. 1964. V. 68. -No 3. - P.441.451.

188. Sheldrick, G.M. SHELX-97 release 97-2. Univ. Gottingen, Germany. 1998.

189. Corey, E.J., Venkateswarlu, A. Protection of hydroxyl groups as te/Y-butyidimethylsilyl derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - No 17. - P. 6190-6191.

190. Corey, E.J., Shibata, Т., Lee, T.W. Asymmetric Diels-Alder Reactions Catalyzed by a Triflic Acid Activated Chiral Oxazaborolidine // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No 15.-P. 3808-3809.

191. Darbre, Т., Machuqueiro, M. Zn-Proline Catalyzed Direct Aldol Reaction in Aqueous Media//Chem. Commun. 2003. - No 9. - P. 1090-1091.

192. Захаров, В.Г., Либизов, Н.И., Асланов, X.A. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент: ФАН, 1980. - 232 с.

193. Коновалова, Р.А., Юнусов, С., Орехов, А.П. Об алкалоидах Roemeria Refracta. Об алкалоидах семейства Papaveraceae II Журнал общей химии. 1939. - Т. 9. - Вып. 15. - С. 1356-1364.

194. Davidson, D., Bernhard, S.A. The structure of Meldrum's supposed P-lactonic acid // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70. - P. 3426-3428.

195. Общий практикум по органической химии / Под ред. А.Н. Коста М.: Мир, 1965. -532 с.

196. Schuster, P., Polansky, О.Е., Wessely, F. ZurKenntnis cyclischer Acylale, 6. Mitt. // Mon. Chem. 1964. -Bd. 95.-H. l.-S. 53-58.

197. Spek, A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON // J. Appl. Crystallogr. 2003. - V. 36. No 1. - P. 7-13.

198. Macrae C.F., Edgington PR., McCabe P., Pidcock P.E., Shields G. P., Taylor R., Towler M. van de Streek J. Mercury: visualization and analysis of crystal structures // J. Appl. Crystallogr. 2006. - V. 39. No 3. - P. 453-457.

199. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. Москва: Медицина, 2005, 832 с.

200. Koster R., Anderson М., Deber E.I. Acetic acid for analgesic screening. // Federal Proceedings. 1959. - V. 18. - P. 412-415.