Серотонин и катехоламины в регуляции инотропной функции миокарда при диастолической и систолической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Кириллова, Венера Вячеславовна

• Кириллова, Венера Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кириллова, Венера Вячеславовна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Функциональное значение серотонина в регуляции инотропной функции миокарда.

1.1.1. Метаболизм серотонина.

1.1.2. Серотониновые;рецепторы в регуляции инотропной функции миокарда.

1.2. Функциональное значение симпатоадреналовой системы в регуляции инотропной функции миокарда.

1.2.1. Метаболизм катехоламинов в крови.

1.2.2. Адренорецепторы в регуляции инотропной функции миокарда.

1.3. Определение, классификации, современные представления о патогенезе хронической сердечной недостаточности.

1.4. Симпатоадреналовая система и хроническая сердечная недостаточность.

1.5. Серотонин и хроническая сердечная недостаточность.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Эхокардиография.

2.3. Метод исследования сократимости миокарда.

2.4. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

2.5. Метод иммуногистохимии.

2.6. Методы статистического анализа.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Серотонин в регуляции инотропной функции правого предсердия и правого желудочка десимпатизированных крыс.

3.2. Концентрации серотонина, 5-ГИУК, катехоламинов, ДОФА в крови пациентов с диастолической и систолической сердечной недостаточностью.

3.2.1. Концентрации серотонина, его метаболита 5-ГИУК в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3.2.2. Концентрации ДОФА, катехоламинов в плазме крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3.2.3. Взаимосвязь между концентрациями серотонина и катехоламинов крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3.3. Влияние серотонина, агонисга 5-НТ2В рецепторов, адреналина на инотропную функцию миокарда пациентов с диастолической и систолической сердечной недостаточностью.

3.3.1. Влияние серотонина, агониста 5-НТ2В рецепторов на силу сокращения пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3.3.2. Влияние серотонина на параметры инотропной функции миокарда пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

3.4. Иммуногистохимическое исследование 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде ушка правого предсердия пациентов с диастолической и систолической сердечной недостаточностью.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Серотонин и катехоламины в регуляции инотропной функции миокарда при диастолической и систолической сердечной недостаточности»

В последние десятилетия широко обсуждается роль серотонина (5-НТ) в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Серотонин влияет на инотропную функцию миокарда [26], тонус сосудов [25]. Обсуждается роль серотониновой системы как звена в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии [65, 214], легочной гипертензии [15]. У пациентов с ишемической болезнью сердца выявлено повышение концентрации серотонина в крови [164], увеличение захвата 5-НТ в тромбоциты [164, 217] мембранным переносчиком серотонина. Однако отсутствуют данные о концентрации серотонина в крови, его влиянии на инотропную функцию миокарда при диастолической, систолической сердечной недостаточности. Не показано наличие и функциональное значение мембранного переносчика серотонина в миокарде людей с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

В последние годы уделяется повышенное внимание хронической сердечной недостаточности, что связано с неуклонным ростом числа случаев этого заболевания, высоким уровнем смертности, госпитализации, а также стоимостью лечения декомпенсированных больных [4]. В последние десятилетия общепринятой гипотезой прогрессирования сердечной недостаточности является нейрогормональная модель, согласно которой активируется симпатоадреналовая система [90] и ренин-ангиотензин-альдостероновая система [177]. Активация симпатоадреналовой системы сопровождается повышением концентрации катехоламинов [162], ДОФА [148, 200] в плазме крови у пациентов с ХСН. Несмотря на очевидные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении пациентов с ХСН -прием Ь-адреноблокаторов [83], ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [99] (степень доказанности А), она продолжает оставаться заболеванием с прогрессивным характером течения. При ХСН в миокарде происходят морфо-функциональные изменения, включающие диастолическую дисфункцию (ДД), систолическую дисфункцию (СД). Диастола чаще является более ранней и уязвимой мишенью, так как энергоемкость инактивации кальция значительно превышает энергозатраты на его доставку к миофиламентам. Диастолическая дисфункция связана с нарушением расслабления миокарда вследствие повышения его жесткости за счет роста интерстиция. Гипертрофия миокарда также способствует развитию диастолической дисфункции. Систолическая дисфункция характеризуется снижением сократительной способности миокарда. Поскольку современные классификации ХСН, основанные на клинических проявлениях заболевания, не всегда полностью отражают тяжесть морфо-функциональных изменений сердца, перспективным представляется изучение состояния симпатоадреналовой системы в крови людей в зависимости от морфо-функциональных изменений сердца.

На сегодняшний день известно два типа серотониновых рецепторов, мРНК которых выявлены в миокарде человека - 5-НТ2В [184] и 5-НТ4 [31]. У мутантных по 5-НТ2В рецепторам мышей наблюдается беспорядочное расположение миоцитов в сердце, дилатация левого желудочка, снижение диастолической функции сердца [144]. У крыс с ХСН увеличивается экспрессия мРНК 5-НТ2В и 5-НТ4 рецепторов [188]. 5-НТ4 рецепторы опосредуют положительный хронотропный [77] и инотропный эффекты серотонина в миокарде предсердий и желудочков [25]. При ХСН положительный инотропный эффект, реализуемый через 5-НТ4 рецепторы, усиливается [188]. Однако наличие 5-НТ2В рецепторов и их роль в регуляции инотропной функции миокарда пациентов при диастолической, систолической сердечной недостаточности не установлены.

Серотониновые и адренорецепторы имеют сходные внутриклеточные пути: 5-НТ4 рецепторы и (3-АР активируют аденилатциклазный внутриклеточный каскадный путь, тогда как 5-НТ2 рецепторы и ai-AP -фосфатидилинозитольный [112, 117]. Доказано, что регулярное применение адреноблокаторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний приводит к компенсаторному увеличению количества 5-НТ4 рецепторов на мембране кардиомиоцитов. Наблюдается двухкратный прирост силы сокращения миокарда больных, длительно получавших адреноблокаторы, в ответ на серотонин [16, 179]. В связи с этим важным представляется изучение взаимосвязи между концентрациями серотонина и катехоламинов в крови и влиянием серотонина и адреналина на инотропную функцию миокарда пациентов с диастолической, систолической сердечной недостаточностью.

Цель исследования

Изучение роли серотонина и катехоламинов в регуляции инотропной функции миокарда при диастолической, систолической сердечной недостаточно сти.

Задачи исследования

1. Изучить влияние серотонина на инотропную функцию миокарда правого предсердия и правого желудочка десимпатизированных крыс.

2. Выявить наличие 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде ушка правого предсердия пациентов с диастолической, систолической сердечной недостаточностью.

3. Определить концентрации серотонина, его метаболита 5-ГИУК, ДОФА и катехоламинов в крови у пациентов при диастолической, систолической сердечной недостаточности.

4. Изучить влияние серотонина, агониста 5-НТ2В рецепторов, адреналина на инотропную функцию миокарда ушка правого предсердия пациентов с диастолической, систолической сердечной недостаточностью.

Объект исследования

Эксперименты по моделированию ХСН выполнены на 44 крысах. В группу больных с ХСН вошли 56 пациентов в возрасте от 46 до 61 года (54 мужчины и 2 женщины) с ХСН I-III функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), осложнившей течение ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и пороков сердца. Группу контроля по определению концентраций исследуемых веществ в крови составили люди в возрасте от 39 до 61 года (10 мужчин и 2 женщины), не имеющие сердечно-сосудистых заболеваний по анамнезу и данным эхокардиографического исследования.

Методы исследования

Для получения результатов исследования и их обработки были использованы методы: высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией для определения концентрации серотонина и его метаболита в плазме крови и тромбоцитах, катехоламинов, их предшественников в плазме крови; метод определения инотропной функции миокарда на серотонин, адреналин, агонист 5-НТ2В рецепторов (ш-СРР hydrochloride); иммуногистохимический метод для выявления 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в препаратах миокарда; статистический метод.

Научная новизна полученных результатов

Выявлено увеличение концентрации серотонина в плазме крови и в тромбоцитах у пациентов с ХСН. Наибольшая концентрация серотонина в тромбоцитах выявлена в группе с ДД. В группах ДД+ГЛЖ и ДД+СД повышена концентрация метаболита серотонина - 5-ГИУК. Увеличенная концентрация серотонина в крови в группах с ДД и ДД+ГЛЖ сопровождается активацией медиаторного звена симпатоадреналовой системы. Максимальная концентрация норадреналина в крови наблюдается при ДД+ГЛЖ. В ' группе ДД+СД на фоне снижения концентрации норадреналина в крови концентрация серотонина остается высокой. Выявлена прямая положительная взаимосвязь между концентрацией норадреналина и толщиной межжелудочковой перегородки, толщиной задне-боковой стенки левого желудочка.

С нарастанием морфо-функциональных изменений миокарда при ХСН увеличивается количество корреляционных связей между концентрациями в крови серотонина, 5-ГИУК, катехоламинов, ДОФА. Прогрессировать ХСН характеризуется увеличением взаимосвязи с концентрациями серотонина в тромбоцитах и 5-ГИУК.

Впервые выявлено, что при фармакологической десимпатизации крыс реакция силы сокращения миокарда правого предсердия и правого желудочка на серотонин выше по сравнению с контрольными животными.

Установлена взаимосвязь морфо-функциональных изменений сердца и преобладания влияний адреналина или серотонина на силу сокращения миокарда правого предсердия. При ДД+ГЛЖ реакция силы сокращения миокарда на серотонин выше, чем на адреналин и реализуется через 5-НТ2В рецепторы в отличие от групп ДД и ДД+СД, где реакция силы сокращения миокарда на серотонин ниже, чем на адреналин, и агонист 5-НТ2В рецепторов вызывает отрицательный инотропный эффект. Иммуногистохимическим методом показано наличие 5-НТ2В рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде ушка правого предсердия пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Практическая значимость полученных результатов

Выявленный положительный инотропный эффект серотонина, превалирующий над эффектом адреналина у пациентов с ДД+ГЛЖ, свидетельствует о значимости влияния серотонина в регуляции инотропной функции миокарда в условиях сниженной реакции на адреналин и о возможности применения препаратов серотонина в качестве инотропных в условиях отсутствия эффекта от стандартно используемой терапии.

Обнаруженный положительный инотропный эффект агониста 5-НТ2В рецепторов у пациентов с ДД+ГЛЖ, отрицательный инотропный эффект в группах ДД и ДД+СД, свидетельствует о значимости 5-НТ2В рецептора при ГЛЖ. Поскольку данный рецептор связан с Gq-бeлкoм, гиперстимуляция которого приводит к апоптозу кардиомиоцитов, то можно предложить проведение исследований для использования блокаторов 5-НТ2В рецепторов у больных с ГЛЖ для предотвращения гибели кардиомиоцитов.

Высокая концентрация серотонина в плазме крови и в тромбоцитах у больных с ХСН повышает риск тромбозов и спазма сосудов. В связи с этим для предотвращения указанных осложнений возникает возможность использования ингибиторов 5-НТ2 рецепторов, которые на сегодняшний день в условиях стационаров Российской Федерации не используются.

Выявленное нами наличие мембранного переносчика серотонина в миокарде при увеличении концентрации серотонина в тромбоцитах у пациентов с ХСН увеличивает риск развития инфаркта миокарда. В связи с этим необходимо рассмотреть назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в условиях стационаров.

Выявленная взаимосвязь между активностью САС и морфо-функциональными изменениями сердца заставляет задуматься о необходимости учитывать данные изменения морфологии миокарда при назначении Р-адреноблокаторов. Пациенты с ДД+ГЛЖ имеют самую высокую концентрацию НА, А в плазме крови по сравнению с группами ДД и ДД+СД, но при этом самую низкую реакцию силы сокращения на адреналин, что свидетельствует о возможной десенситизации или снижении количества адренорецепторов в миокарде у этих больных.

Выявленные корреляции между нейрогормональным состоянием организма и морфо-функциональными изменениями миокарда больных с ХСН позволяют предложить использование определения этих показателей в крови для диагностики тяжести патологического процесса в сердце и для оценки эффективности проводимого лечения.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедрах нормальной физиологии, факультетской терапии и кардиологии Казанского государственного медицинского университета. На основе проведенных исследований внедрено применение ингибиторов обратного захвата серотонина у больных с хронической сердечной недостаточностью для снижения риска развития инфаркта миокарда в практической работе кардиологического отделения Межрегионального клинико-диагностического центра Республики Татарстан.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Увеличение концентрации серотонина и 5-ГИУК в плазме крови или серотонина в тромбоцитах у пациентов с ХСН зависят от наличия диастолической и систолической дисфункций сердца. С нарастанием морфо-функциональных изменений сердца при ХСН увеличивается взаимосвязь концентраций серотонина, 5-ГИУК в плазме крови, серотонина в тромбоцитах с катехоламинами в плазме крови.

2. При диастолической и сочетанной диастолической и систолической дисфункциях положительный инотропный эффект адреналина выше, чем серотонина. У пациентов с ХСН, имеющих диастолическую дисфункцию с гипертрофией левого желудочка, положительный инотропный эффект серотонина выше, чем адреналина и реализуется через 5-НТ2В рецепторы.

Личный вклад соискателя

Диссертант участвовал в планировании, постановке цели и задач исследования. Подбор и анализ литературы, организация забора исследуемого материала (препаратов миокарда и крови) проводились непосредственно соискателем. Проведение экспериментов по определению сократимости миокарда, их компьютерная обработка, иммуногистохимические исследования, создание базы данных, статистическая обработка полученного материала проводились непосредственно соискателем. Клиническое и инструментальное обследование исследуемой группы пациентов проводилось при участии соискателя.

Основные положения диссертации отражены в 19-ти научных работах написанных автором, в том числе 3 работы опубликованы в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных высшей аттестационной комиссией. Общий объем публикаций составляет 2,6 усл. печатных листа, в том числе авторский вклад - 2,1 усл. печатных листа.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на 9-й международной Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пущино, 2005); Всероссийской научной конференции "Физиология сердца" (Казань, 2005); 79-ой Всероссийской студенческой научной конференции, посвященной

1000-летию Казани (Казань, 2005); Девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007); XXXV-м Международном конгрессе по электрокардиологии (Санкт-Петербург, 2008); IV конференции Украинского общества нейронаук с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения академика НАН Украины Ф.М. Серкова (Донецк, Украина, 2008); Европейском фармакологическом конгрессе (Манчестер, Великобритания, 2008).

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, поддержаны грантами РФФИ № 04-04-49055, № 07-04-01350, грантами Ведущей научной школы НШ - 4520.2006.4, Роснауки 08.120.02/014.

Структура диссертации, её объем

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 223 источников, из которых 28 отечественных и 195 на иностранном языке. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 10 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кириллова, Венера Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. У десимпатизированных крыс положительная инотропная реакция миокарда правого предсердия и правого желудочка на серотонин выше по сравнению с контрольными животными.

2. Миокард ушка правого предсердия пациентов с ХСН иммунопозитивен к 5-НТ2В рецепторам и мембранному переносчику серотонина.

3. Концентрация серотонина в плазме крови и тромбоцитах у людей с ХСН выше по сравнению с контролем. Наибольшая концентрация серотонина в тромбоцитах выявлена в группе с диастолической дисфункцией. Концентрация 5-ГИУК в плазме крови увеличена при диастолической дисфункции с гипертрофией левого желудочка и в группе с сочетанной диастолической и систолической дисфункциями.

4. У пациентов с ХСН отмечается повышение концентрации ДОФА в плазме крови по сравнению с контролем. В группе с сочетанной диастолической и систолической дисфункциями концентрация дофамина в плазме крови снижена. Концентрация норадреналина в плазме крови при диастолической дисфункции и диастолической дисфункции с гипертрофией левого желудочка выше, чем в контроле. Наибольший уровень норадреналина наблюдается у пациентов при наличии гипертрофии левого желудочка.

5. С нарастанием морфо-функциональных изменений сердца у пациентов с ХСН увеличивается взаимосвязь между концентрациями катехоламинов, ДОФА, серотонина, 5-ГИУК в плазме крови, серотонина в тромбоцитах.

6. У пациентов с диастолической дисфункцией, сочетанной диастолической и систолической дисфункциями положительный инотропный и люзитропный эффекты адреналина выше, чем серотонина. Однако, у пациентов с диастолической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка положительное инотропное, люзитропное действие серотонина на миокард выше, чем адреналина и реализуется через 5-НТ2В рецепторы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, при хронической сердечной недостаточности происходит активация не только симпатоадреналовой системы, что подтверждение нашим исследованием, но и существенное увеличение концентрации серотонина в плазме крови и в тромбоцитах. Серотонин плазмы крови, связываясь с рецепторами, оказывает положительное инотропное действие на миокард ушка правого предсердия пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Выявленное нами иммуногистохимическим методом наличие мембранного переносчика серотонина в миокарде ушка правого предсердия этих пациентов свидетельствует о том, что циркулирующий серотонин может захватываться внутрь кардиомиоцитов, регулируя внеклеточную концентрацию серотонина, чувствительность серотониновых рецепторов и экспрессию генов [112].

Показано, что у пациентов с диастолической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка в условиях сниженной реакции силы сокращения миокарда на адреналин на фоне выявленной наибольшей концентрации катехоламинов в крови, положительный инотропный эффект серотонина максимальный и преобладает над эффектом адреналина по сравнению с другими группами. Более того нами впервые показано, что положительный инотропный эффект серотонина на миокард ушка правого предсердия в данной группе реализуется через 5-НТ2В рецепторы, участвующие в механизмах развития гипертрофии левого желудочка [144]. Вероятно, у пациентов с диастолической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка активация серотониновой регуляции сердца служит компенсаторным механизмом поддержания сократимости миокарда в условиях снижения реактивности миокарда на адреналин. В подтверждение данной гипотезы нами выявлено увеличение реакции силы сокращения миокарда правого предсердия и правого желудочка десимпатизированных крыс на серотонин, имеющих компенсаторное увеличение концентрации катехоламинов из гипертрофированных надпочечников. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между адренергической и серотониновой регуляциями инотропной функции сердца. С нарастанием морфо-функциональных изменений сердца при ХСН увеличивается взаимосвязь концентраций серотонина, 5-ГИУК в плазме крови, серотонина в тромбоцитах с катехоламинами в плазме крови.

Выявленные изменения в метаболизме серотонина наряду с катехоламинами при диастолической и систолической сердечной недостаточностях позволяют предложить использование определения этих показателей в крови для диагностики тяжести патологического процесса в сердце и для оценки эффективности проводимого лечения.

97

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кириллова, Венера Вячеславовна, 2009 год

1. Абзалов Р. А. Амплитудно временные характеристики дифференцированной реограммы при десимпатизации крыс / Р.А. Абзалов, P.P. Нигматуллина, P.P. Абзалов // Бюл. экспер биологии и медицины. - 1998. -№ 1.-С. 116-120.

2. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности: дисс. . докт. мед. наук / Ф.Т. Агеев.-М., 1997.-241с.

3. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 1(11). - С. 7-11.

4. Беленков Ю.Н. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 2(12). - С. 57-58.

5. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин.— М.: Универсум Паблишинг, 1997. 529 с.

6. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. М., 1992. - 350 с.

7. Билич И. Л. Ацетилхолин и серотонин в норме и патологии желудочно-кишечного тракта / И.Л. Билич, Х.С. Хамитов. Казань: Тат. кн. изд-во, 1977.- 142 с.

8. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения): автореф. дис. . канд. мед. наук / М.О. Даниелян. М., 2001. — 21 с.

9. Каримова М.Х. Оценка содержания катехоламинов в крови у практически здоровых людей / М.Х. Каримова, B.C. Кудрин, P.P. Гайнетдинов // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - № 9(2) - С. 33-35.

10. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца / Нигматуллина P.P., Земскова С.Н., Зефиров A.JL, Смирнов A.B. — Казань, 2004.-С. 67-85.

11. Маевский A.A. Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы: обзор. / A.A. Маевский // Врачебное дело. 1992. - № 5. - С.9-11.

12. Нигматуллина P.P. Инотропные эффекты серотонина на сердце в постнатальном онтогенезе крыс в условиях блокады адренорецепторов / P.P. Нигматуллина, В.Ф. Ахметзянов, А.Ф. Ахметзяпова // Рос. Физиол. Журн. 2004. - Т.90. - N8. - С. 445.

13. Никитин Н.П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н.П. Никитин, A.JI. Аляви // Кардиология. 1998. — № З.-С. 56-61.

14. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. Казань, 2000. - 287с.

15. Писарев A.A. APUD — система и перспективы использования нейропептидов в клинике: обзор литературы / A.A. Писарев, JI.M. Киричек // Врачебное дело. 1990. - № 10. - С. 69-75.

16. Родионов И.М. Иммунологическая и химическая десимпатизация / И.М. Родионов, В.Н. Ярыгин, A.A. Мухаммедов. -М., 1988. 123с.

17. Ройхлин Н.Т. APUD — система и гормональные основы жизнедеятельности желудочно-кишечного тракта / Н.Т. Ройхлин, И.М. Кветной, Т.М. Соломатина // Советская медицина. 1983. — № 6. -С.53-59.

18. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Ю.М. Лопатин, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1995. -№> 11.-С. 4-12.

19. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, A.A. Духанин, Н.Л. Шимановский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - № 10. - С.342-348.

20. Серотониновая регуляция функций сердца в постнатальном онтогенезе крыс / P.P. Нигматуллина, В.Ф. Ахметзянов, Д.И. Насырова, А.Ф. Ахметзянова // Морфологические ведомости. 2004. - № 1/2. - С.72-73.

21. Ткачук В.А. Метаболизм миокарда / В.А. Ткачук, С.Е. Северин. М., 1981.- 186 с.

22. Швалев В.Н. Патоморфологические изменения симпатического отдела вегетативной нервной системы и сердечно-сосудистая патология / В.Н. Швалев // Арх. патологии. 1999. - № 3. - С. 50-52.

23. A 5-hydroxytryptamine receptor in human atrium / A J. Kaumann, L. Sanders, A.M. Brown et al. // Br. J. Pharmacol. 1990b. - Vol. 100. -P. 879-885.

24. A randomization trial of (3-blockade in heart failure: the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) / CIBIS Inveatigators // Circulation. 1994. Vol. 90 -P. 1765-1773.

25. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure-relationship to exercise capacity / S.W. Davies, A.L. Fussel, S.L. Jordan et al. // Eur. Heart J. -1992.-Vol. 13.-P. 749-57.

26. Altered function and structure of the heart in dogs with chronic elevation in plasma norepinephrine / M.B. Patel , J.M. Stewart, A.V. Loud // Circulation. -1991.-Vol. 84.-P. 2091-2100.

27. Aminorex, fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates. Implications for primary pulmonary hypertension / R.B. Rothman, M.A. Ayestas, C.M. Dersch et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100, № 8. - P. 869-875.

28. Appearance of a ventricular 5-HT4 receptor-mediated inotropic response to serotonin in heart failure / E. Qvigstad, T. Brattelid, I. Sjaastad et al. // Cardiovasc. res. 2005. - Vol. 65. - P. 869-878.

29. Asmi M.H. A practical guide echocardiography / M.H. Asmi, M.J. Walsh. -Chapman & Hall Medical London, 1995. 260 p.

30. Auricular tyrosine hydroxylase and dopamine-beta-hydroxylase activities and noradrenaline content in ischaemic heart disease / O. Pentilla, E. Merikallio, J. Pispa et al.//Acta med. Scand. 1978. -Vol. 203(3).-P. 161-166.

31. Beta2-adrenergic and several other g protein-coupled receptors in human atrial membranes activate both Gs and Gi / J.D. Kilts, M.A. Gerhardt, M.D. Richardson et al. // Circ res. 2000. - Vol. 87. - P. 705-709.

32. Boor P.J. A role for a new vascular enzyme in the metabolism of xenobiotic amines / P.J. Boor, R.M. Hysmith, R. Sanduja // Circ. Res. 1990. - Vol. 66. -P. 249-252.

33. Brain «ouabain» mediates sympathetic hyperactivity in congestive heart failure / F.H. Leenen, B.S. Huang, H.L. Yu, B.X. Yuan // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. -P. 993-1000.

34. Braunwald E. The myocardium failure and infarction / E. Braunwald. N.Y. -1975.-P. 59-69.

35. Bristow M.R. p2-receptors present on myocardial cells in human ventricular myocardium / M.R. Bristow, R. Ginsburg // Am J Cardiol. 1986. - Vol. 57. -P. 3F-6F.

36. Bristow M.R. P-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure / M.R. Bristow // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 558-569.

37. Brodde O.E. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart / O.E. Brodde, M.C.Mishel //Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51. - P. 651-89.

38. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community / M.M. Redfield, S.J. Jacobsen, J.C. Burnett et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289(2).-P. 194-202.

39. Cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet. 1999. - Vol. 353(9146). - P. 9-13.

40. Cardiac sympathetic nerve function in congestive heart failure / G. Eisenhofer, P. Fribarg, B. Rundqvist et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93(9). - P. 16671676.

41. Cardiac sympathetic nervous activity in congestive heart failure: evidence for increased neuronal norepinephrine release and preserved neuronal uptake / I.N. Meredith, G. Eisenhofer, G.W. Lambert et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88. -P. 136-145.

42. Central serotonin receptors / M. Hamon, S. Bourgoin, S. Mestikawy, C. Goetz // Handbook of Neurochemisty. 1990. - Vol. 6. - P. 107-143.

43. Choi D.S. Immunohistochemical localisation of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain / D.S. Choi, L. Maroteaux // FEBS lett. 1996. - Vol. 391, № 1-2. -P.45-51.

44. Classification of receptors for serotonin /N. Adham, H.T. Kao, L.E. Schercter et al. // Proc. natl. acad. sci. USA. - 1993. - Vol. 90, № 2. -P.408^112.

45. Cohen H.W. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: Association with use of tricyclic agents / H.W. Cohen, G. Gibson, M.H. Alderman // Am. J. Med. 2000. - Vol. 108. - P. 2-8.

46. Cooper D.M. Serotonin / D.M. Cooper, C.L. Bier-Laning, M.K. Halford // Mol.pharmacol, 1996. - Vol. 29, № 2. - P. 113-119.

47. Cooper J.R. Serotonin (5-hydroxytryptamine), histamine and adenosine. In: The biochemical basis of neuropharmacology / J.R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth. New York: Oxford University Press, 2003. - P. 271-320.

48. Cote F. Disruption of the nonneuronal tph 1 gene demonstrates the importance of peripheral serotonin in cardiac function / F. Cote, E. Thevenot, C. Fligny // Proc. natl. acad. sci. USA. 2004. - Vol. 100. - P. 13525-13530.

49. Cote F. Recent advances in understanding serotonin regulation of cardiovascular function / F. Cote, C. Fligny, Y. Fromes // Trends Mol. Med. -2004.-Vol. 10.-P. 232-238.

50. Cross-talk between 5-hydroxytryptamine receptors in a serotonergic cell line. Involvement of arachidonic acid metabolism / C. Tournois, V. Mutel, P. Manivet et al. // J. biol. chem. 1998. - Vol. 273.-P. 17498-17503.

51. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death / W.A. Ray, S. Meredith, P.B. Thapa et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 75. - P. 234-241.

52. Derkach V. Serotonin metabolism / V. Derkach, A. Surprenant, R.A. North // Nature. 1989. - Vol. 339, № 6. - P.706-709.

53. Dietary obesity and neonatal sympathectomy 1. Effects on body composition and grown adipose / B.E. Levin, Triscaril, E. Marquet, A.C. Sullivan // Amer. J. Physiol. 1984. - Vol. 247(6).- P. 979-987.

54. Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure / W.N. Leimbach, B.G. Wallin, R.G. Victor et al. // Circulation. 1986. - Vol. 73(5). - P. 913-919.

55. Divergent effects of serotonin on coronary-artery dimensions and blood flow in patients with coronary atherosclerosis and control patients / P. Golino, F. Piscione, J.T. Willerson et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 641648.

56. Downregulation of adenylylcyclase types V and VI mRNA levels in pacing-induced heart failure in dogs / Y. Ishikawa, S. Sorota, K. Kiuchi et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 2224-2229.

57. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes / W.Z. Zhu, M. Zheng, W.J. Koch et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98(4).-P. 1607-1612.

58. Dual serotonergic regulation of ventricular contractile force through 5-HT2A and 5-HT4 receptors induced in the acute failing heart / E. Qvigstad, I. Sjaastad, T. Brattelid et al. // Circ. Res. 2005. - Vol. 97. - P. 268-276.

59. Edwards W.D. Standardized nomenclature and anatomic basis for regional tomographic analysis of the heart / W.D. Edwards, A.J. Tajik, J.B. Seward // Mayo Clin. Proc. 1981. - Vol. 56. - P. 479-497.

60. Effect of 5-HT4 receptor stimulation on the pacemaker current 1(f) in human isolated atrial myocytes / R. Pino, E. Cerbai, G. Calamai et al. // Cardiovasc. res. 1998. - Vol. 40, № 3. - P.516-522.

61. Effect of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure / R.N. Doughty, A. Rodgers, N. Sharpe, S. MacMahon // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18(4).-P. 560-5.

62. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction / The SOLVD Investigators // New Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327- P. 685-91.

63. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure / The SOLVD Investigators // New Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325-P. 293-302.

64. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study / J.N. Cohn, D.G. Archibald, S. Ziesce et al. // New Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314. - P. 154752.

65. Effective regurgitant orifice area: a noninvasive Doppler development of an old hemodynamic concept / M. Enriquez-Sarano, J.B. Seward, K.R. Bailey, A.J.Tajik // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 23. - P. 443-451.

66. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomixed International Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) / MERIT-HF Study Group //Lancet. 1999. - Vol. 353(9169). - P. 2001-2007.

67. Effects of treatment with a 5-HT4 receptor antagonist in heart failure / J.A. Birkeland, I. Sjaastad, T. Brattelid et al. // British J. of Pharmacol. 2007. -Vol. 150.-P. 143-152.

68. Eglen R.M. Comparison of the positive chronotropic responses to 5-hydroxytryptamine and p-adrenoceptor agonists on the guinea pig atria in vitro / R.M. Eglen, R.L.Whiting // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. - Vol. 13. - P. 45-51.

69. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of the atrial selective 5-HT4 receptor antagonist RS-100302 in experimental atrial flutter and fibrillation / M.M. Rahme, B. Cotter, E. et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 20102017.

70. Enhanced detection of intracardiac sources of cerebral emboli by transthoracic echocardiography / R.J. Lee, T. Bartzokis, T.K. Yeoh et al. // Stroke. 1991. -Vol. 22.-P. 734-739.

71. Enhanced Galphaq signaling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure / J.W. Adams, Y. Sakata, M.G. Davis et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 10140-10145.

72. Ergonovine-induced myocardial ischemia: no role for serotonergic receptors? / A.V. Maricq, A.S. Peterson, A.J. Brake et al. // Sciens.—1991.—Vol. 254, № 5030.—P. 333—340.

73. Esler M. Measurement of sympathetic nervous system activity in heart failure: the role of norepinephrine kinetics / M. Esler, D. Kaye // Heart Fail. Rev. -2000.-Vol. 5.-P. 17-25.

74. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine (2B) receptors in mice / J. Callebert, J.M. Esteve, P. Herve et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.—2006.—Vol. 317, № 2.—P.724—731.

75. Farstad M. The role of blood platelets in coronary atherosclerosis and thrombosis / M. Farstad // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1998. - Vol. 58. - P. 110.

76. For the metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) trial study group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy / F. Waagstein, M.R. Bristow, K. Swedberg et al. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1441-1446.

77. Fozard J.R. Mechanism of the indirect sympathomimetic effect of 5-hydroxytryptamine on the isolated heart of the rabbit / J.R. Fozard, E. Mwaluko //Br. J.Pharmacol. 1977.-Vol. 57.-P. 115-125.

78. Functional serotonin 5-HT4 receptors in porcine and human ventricular myocardium with increased 5-HT4 mRNA in heart failure / T. Brattelid, E. Qvigstad, J.A. Lynham et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. -2004. Vol. 370. - P. 157-166.

79. Genetic variations in the serotonin transporter promoter region affects serotonin uptake in human blood platelets / B.D. Greenberg, T.J. Tolliver, S.J. Huang et al. // Am. J. Med. Genet. 1999. - Vol. 88. - P. 83-87.

80. Gillis C.N. The fate of circulating amines within the pulmonary circulation / C.N. Gillis, B.R. Pitt // Annu. Rev. Physiol. 1982. - Vol. 44. - P. 269-281.

81. Herve P. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension / P. Herve, J.M. Launay, M.L. Scrobohaci et al. // Am. J. Med. 1995. - Vol. 99(3).-P. 249-254.

82. Herving T.A. Human blood platelet serotonin studies in vitro: endogenous serotonin may stimulate thrombin-induced serotonin release in stored platelets / T.A. Herving, M. Fastad // Platelets. 1996. - Vol. 7. - P. 53-57.

83. Hogg K. Heart Failure with preserved left ventricular systolic function. Epidemiology, Clinical Characteristics, and Prognosis / K. Flogg, K. Swedberg, J. McMurray // J. Ajtl Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 43(3). - P. 317-327.

84. Hoyer D. A proposed new nomenclature for 5-HT receptors / D. Hoyer, J.T. Humphrey, P.P. Hartig // Trends pharmacol. sci. 1993. - Vol. 14. - P. 233236.

85. Hoyer D. IUPHAR classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) / D. Hoyer, J.R. Fozard, P.R. Saxena // Pharmacol, rev. 1996. -Vol. 46.-P. 157-203.

86. Human intraplatelet 5-hydroxytryptamine is correlated with mean platelet survival time / E. Aranda, J. Pereira, C. Ajenjo et al. // Thromb. Res. 1996. — Vol. 84. - P. 67-72.

87. Important role of endogenous norepinephrine and epinephrine in the development of in vivo pressure-overload cardiac hypertrophy / A. Rapacciuolo, G. Esposito, K. Caron et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. — Vol. 38(3).-P. 876-882.

88. Increased central nervous system monoamine neurotransmitter turnover and its association with sympathetic nervous activity in treated heart failure patients

89. G.W. Lambert, D.M. Kaye, J. Lefkovits // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1813-1818.

90. Influence of serotonin-transporter-linked promoter region polymorphism on platelet activation in geriatric depression / E.M. Whyte, B.G. Pollock, W.R. Wagner et al. // Am. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 158. - P. 2071-2076.

91. Interdependent serotonin transporter and receptor pathways regulate S100A4/Mtsl, a gene associated with pulmonary vascular disease / A. Lawrie, E. Spiekerkoetter, E.C. Martinez et al. // Circ. Res. 2005. - Vol. 97. - P. 227 -235.

92. International union of pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) / D. Hoyer, D.E. Clarke, J.R. Fozard et al. // Pharmacol Rev. 1994. - Vol. 466. - P. 157-203.

93. Kaumann A.J. 5-Hydroxytryptamine and human heart function: the role of 5-HT4 receptors In: Eglen RM, ed. 5-HT4 receptors in the brain and periphery / A.J. Kaumann, L. Sanders // Berlin: Springer. 1998. - P. 127-148.

94. Kaumann A.J. Do human atrial 5-HT4 receptors mediate arrhythmias? / A.J. Kaumann // Trends Pharmacol Sci. 1994. - Vol. 15. - P. 451-455.

95. Kaumann AJ. Gs protein-coupled receptors in human heart. In: Kenakin T, Angus JA, editors. The pharmacology of functional, biochemical, and recombinant receptor systems. Berlin: Springer-Verlag, 2000. -116 p.

96. Kereveur A. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy / A.