Селективная сорбция эндотоксина в комплексной интенсивной терапии сепсиса у больных после кардиохирургических операций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат медицинских наук Попок, Захар Васильевич

• Попок, Захар Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попок, Захар Васильевич

Введение----------------------------------------------------------------------------------5

Глава 1. Обзор литературы---------------------------------------------------------15

1.1 Эпидемиология сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии-----------------------------------------------------------------------------------15

1.2 Классификация сепсиса, критерии его диагностики. Сепсис и sepsis-like синдром----------------------------------------------------------------------------------17

1.3 Этиология и патогенез сепсиса.

Роль липополисахарида грамотрицательных бактерий в развитии сепсиса и септического шока--------------------------------------------------------------------22

1.4 Современные методы интенсивной терапии сепсиса---------------------34

1.5 Экстракорпоральные методы интенсивной терапии сепсиса------------36

1.6 Роль селективной гемосорбции липополисахарида в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока---------------------------42

Глава 2. Материалы и методы исследования------------------------------------49

2.1 Клиническая характеристика больных 1 группы---------------------------53

2.2 Клиническая характеристика больных 2 группы---------------------------59

2.3 Клиническая характеристика больных 3 группы---------------------------64

2.4 Методика ЛПС адсорбции------------------------------------------------------67

2.5 Этапы исследования--------------------------------------------—----------------69

Глава 3. Результаты исследования—.—-----------------------------------72

3.1 Результаты исследования больных первой группы------------------------72

3.2 Результаты исследования больных второй группы------------------------79

3.3 Результаты 28-дневной выживаемости у пациентов с грамотрицательным тяжелым сепсисом---------------------------------------------------------------------87

Глава 4. Обсуждение----------------------------------------------------------------90

Выводы-------------------------------------------------------------------------------103

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективная сорбция эндотоксина в комплексной интенсивной терапии сепсиса у больных после кардиохирургических операций»

Актуальность темы исследования

В начале XXI столетия сепсис по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту заболеваемости и обусловленной ею стабильно высокой летальности. Согласно данным последних 5 мультицентровых исследований, выполненных в 20 странах мира и включающих более 200 центров интенсивной терапии и реанимации, несмотря на прогресс в области знаний этиологии и - патогенетических механизмов, участвующих в возникновении инфекционно-септических осложнений, а также успехов в интенсивной терапии, частота сепсиса с каждым годом неуклонно прогредиентно возрастает.

В ходе проведенного исследования EPISEPSIS, Франция выявлена частота заболеваемости сепсисом 50 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигает 56%. Исследование Finnsepsis study показало заболеваемость сепсисом 38 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигает 28,3%. Недавно прошедшее национальное мультицентровое исследование в Германии выявило заболеваемость сепсисом до 110 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигала 55,2%.

Затраты на лечение сепсиса и его осложнений только в США составляет 16,7 миллиардов долларов в год.

В ходе ретроспективного исследования, объединившего данные более 200 отделений реанимации и интенсивной терапии различных клиник США, с участием более 1000 пациентов, анализирующего распространенность сепсиса в популяции в период с 1979 по 2000 гг. было достоверно показано увеличение встречаемости случаев сепсиса за исследуемый период более чем в 3 раза у мужчин. Подобная динамика наблюдалась также и со стороны женщин (64) (Рис 1).

Рисунок 1. Распространенность сепсиса в популяции в период с 1979 по 2000 гг. (Martin G.S. et al. 2003. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.)

В патогенезе сепсиса играет важнейшую роль эндотоксин -липополисахарид (LPS) клеточной стенки грам-негативных бактерий. Образующиеся при лизисе бактериальных клеток липополисахариды, содержащие А-липид, активируют макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и другие иммуннокомпетентные клетки с генерированием про- и противовоспалительных медиаторов.

Биологическая активность этих медиаторов, включающих в себя большую группу пептидов со средним размером молекул (5-30 к Да), в нормальных условиях находится под контролем специфических ингибиторов, которые могут действовать на разных уровнях.

При сепсисе или синдроме системной воспалительной реакции (ССВР) гомеостатическое равновесие меняется, и можно наблюдать глубокие нарушения продукции разных медиаторов.

Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000. ф

D С

U . -a о

300-,

Men — Women

200

1979 1981 1933 1985 1987 Тэ89 1991 1993 199S 1997 1999^001

Подобная иммунная дисрегуляция при сепсисе в итоге ответственна за повреждение клеток и тканей организма.

Несмотря на прогресс в знаниях этиологии и патогенеза сепсиса, и внедрения на современном этапе в комплексную консервативную терапию новых препаратов, лечение инфекционно-септических осложнений ■ не способно эффективно снижать заболеваемость и смертность, поскольку на данный момент времени не существует единственно возможного средства прервать запущенный медиаторами воспаления септический каскад.

Крайне важно уделить внимание включению в комплекс по интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений - в послеоперационном периоде методов, связанных с высокими технологиями. В настоящее время в терапию сепсиса и инфекционно-септических осложнений помимо антибактериальных препаратов включены основные направления, такие как гемодинамическая и респираторная поддержка, гормональная и иммунокоррегирующая терапия, профилактика тромбоэмболий, защита слизистых желудочно-кишечного тракта, нутритивная поддержка, экстракорпоральная поддержка функций жизненно важных органов (126).

Для усиления антикоагулянтного, профибринолитического и противовоспалительного действия в терапию сепсиса был включен активированный протеин С. С целью влияния на выброс провоспалительных медиаторов - моноклональные антитела и антагонисты провоспалительных цитокинов (анти-ТЫБ-а и анти-1Ь-6 антитела, антагонисты 1Ь-1 рецепторов) (4, 50).

Несмотря на значительное расширение возможностей терапии сепсиса, охватывающих различные точки приложения организма, летальность от этой патологии сохраняется достаточно высокой, поскольку все вышеперечисленные методы направлены на прерывание патологических путей уже после активации клеток эндотоксином, а методов, направленных на снижение его концентрации в крови, пока весьма мало.

Разработка и внедрение в клиническую практику новых синтетических, селективных сорбентов обусловили ренессанс сорбционных экстракорпоральных методов при лечении целого ряда критических состояний и, прежде всего, сепсиса.

В комплексной терапии сепсиса в последние годы все чаще стали применяться экстракорпоральные методы очищения крови, среди которых особое место заняли сорбционные технологии, в частности селективная LPS-адсорбция. Данный метод обладает способностью элиминировать из крови циркулирующий эндотоксин, предотвращая развитие каскада воспалительных реакций.

Недавно появились селективные, биосовместимые селективные картриджи для LPS адсорбции, изготовленные компанией Alteco (Лунд, Швеция) и колонки ToraymyxinTM (Toray, Япония) для адсорбции эндотоксинов при гемоперфузии. Экспериментальные работы по исследованию эффективности применения Акесо-адсорбера при моделировании сепсиса у животных, проведенные в Швеции, показали достоверное снижение концентрации в крови ЛПС, медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса (8,32).

Международный и отечественный опыт применения Акесо-технологий достаточно скуден, но в опубликованных результатах представлено также благоприятное влияние ЛПС-сорбции на клиническое течение инфекционного процесса, в частности у кардиохирургических пациентов.

Сорбционные методики с использованием картриджей ToraymyxinTM успешно применяются с 1994г. в клинической практике в Японии и к настоящему времени использованы более чем у 60 тысяч больных с тяжелыми формами сепсиса. Однако в России имеется опыт лишь единичных процедур гемоперфузии с использованием селективных к эндотоксину колонок у тяжелой категории больных с инфекционно-септическими осложнениями.

Известно, что в повреждении тканей при сепсисе отдельная патофизиологическая роль отводится нарушенному балансу про- и противовоспалительных медиаторов. Оценивая динамику изменений выброса циркулирующих медиаторов воспаления в процессе сорбционной терапии, исследователи заключили о тенденции восстановления иммунного равновесия (70, 72, 74).

Иакатига Т., КиэЫ Н., Ко,рка М. оХ а1 сообщают о заметном снижении выброса ТЫГ-а, 1Ь-6, 1Ь-10, нейтрофильной эластазы, металлопротеазы-9, активатора плазминогена-1 и отмеченное ими параллельное снижение уровня ЛПС в крови наряду с уменьшением выброса медиаторов при проведении ЬРБ-адсорбции с использованием картриджей ТогаутухтТМ объясняет уменьшение выраженности синдрома системного воспалительного ответа у этих пациентов.

Однако элиминация эндотоксина из циркулирующей крови при уже запущенном каскаде воспалительных реакций не может привести к полному регрессу инфекции, поскольку присутствующие в крови биологически-активные вещества продолжают поддерживать воспалительную реакцию организма, что объясняет динамику некоторых цитокинов в процессе процедур. Но использование селективной ЬР8-адсорбции в комплексной интенсивной терапии сепсиса позволяет предотвратить прогрессирование активации иммунной системы на самом раннем этапе его развития и восстановить иммунное равновесие (33). Это и объясняет благоприятный эффект сорбционных экстракорпоральных методик при сепсисе, поскольку они не только удаляют циркулирующие мишени сепсиса, но и способствуют восстановлению иммунного гомеостаза организма.

Таким образом, данный метод лечения является и этиологическим, и патогенетическим, что оправдывает необходимость его применения в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока.

В НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН к настоящему времени имеется определенный положительный опыт применения экстракорпоральных методик, таких как гемофильтрация и гемодиафильтрация, при комплексной интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений после операций на сердце и сосудах, в то же время, применение процедур гемоперфузии с использованием селективных адсорберов ЛПС в лечении сепсиса в нашей стране ограничиваются единичными случаями. Работ, относительно опыта применения селективной сорбции эндотоксина в кардиохирургической практике у больных с сепсисом в доступной нам отечественной литературе обнаружено не было.

Все вышеизложенное дает основание полагать, что разработка показаний, внедрение в клиническую практику и анализ безопасности и эффективности селективной ЛПС адсорбции у больных с сепсисом после операций на сердце и сосудах является актуальной проблемой кардиоанестезиологии и реаниматологии.

Цель исследования:

Оценить безопасность и эффективность, гемоперфузии с использованием Акесо-ЬРБ адсорбера и картриджа с иммобилизированным Полимиксином В, а также разработать показания к применению этих методик при комплексной интенсивной терапии сепсиса, вызванного грам-негативными возбудителями у больных после кардиохирургических операций.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую и гемодинамическую безопасность применения методов селективной ЬР8-адсорбции у больных после операций на сердце и сосудах.

2. Изучить влияние селективной гемоперфузии на динамику концентрации, активности эндотоксина и про и противовоспалительных цитокинов (ТЫР-а, 1Ь-1(3, 1Ь-6, 1Ь-10) при проведении сорбционных методов экстракорпоральной терапии у больных с сепсисом.

3. Исследовать влияние сорбционных методов на клинико-лабораторную динамику инфекционного процесса.

4. Разработать показания для проведения гемоперфузии с использованием селективных сорбентов к ЛПС при комплексной интенсивной терапии сепсиса, вызванного грам-негативными возбудителями у кардиохирургических больных.

5. На основании полученных в процессе исследования данных провести анализ 28-дневной выживаемости у больных с применением ЬР8-адсорбции и больных с консервативной терапией сепсиса в послеоперационном периоде.

Научная новизна работы:

• Впервые в нашей стране изучены экстракорпоральные методы элиминации эндотоксина с применением процедур селективной ЛПС-адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом, что позволило улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.

• Впервые оценена клинико-лабораторная безопасность процедур селективной ЛПС-адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.

• Впервые изучена эффективность процедур селективной ЛПС-адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.

• Впервые изучено влияние процедур селективной ЛПС-адсорбции на показатели гемодинамики, газообмена, концентрацию и активность эндотоксина, динамику про- и противовоспалительных цитокинов, прокальцитонина у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.

• Впервые в нашей стране аргументированы показания и выработаны критерии для начала проведения процедур селективной ЛПС-адсорбции в кардиохирургической практике.

Практическая значимость:

• Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом процедур селективной ЛПС-адсорбции приводит к снижению концентрации и активности эндотоксина в крови.

• Применение процедур селективной ЛПС-адсорбции позволяет нормализовать иммунный гомеостаз при сепсисе у кардиохирургических больных в послеоперационном периоде.

• Использование специальных лабораторных тестов (ИЛЬ^ев^ ЕАА) позволяет объективно оценить элиминацию эндотоксина из крови и обеспечить контроль за динамикой инфекционного процесса, а также оценить эффективность проводимой терапии.

• Повышение концентрации в крови эндотоксина (более 0,72 Ед/мл), активности эндотоксина (более 0,6 Ед) и прокальцитонина (более 2 пг/мл), при наличии синдрома системного воспалительного ответа являются показанием для проведения процедур селективной ЛПС-адсорбции.

• Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом, оперированных на сердце и сосудах, процедур селективной ЛПС-адсорбции, позволяет улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

• Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом после кардиохирургических операций, процедур селективной ЛПС-адсорбции, является клинически безопасным.

• Применение процедур селективной ЛПС-адсорбции у больных с сепсисом после кардиохирургических операций приводит к снижению концентрации и активности эндотоксина, нормализации иммунного гомеостаза.

• Использование специальных методов определения концентрации и активности эндотоксина позволяет оценить эффективность проводимой терапии и динамику инфекционного процесса.

• Повышение концентрации и активности эндотоксина, прокальцитонина при наличии критериев сепсиса является показанием к проведению процедур селективной ЛПС-адсорбции.

• Использование процедур селективной ЛПС-адсорбции у больных с сепсисом после кардиохирургических операций, позволяет улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.

Работа выполнена в ИКХ им. В. И. Бураковского НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН (директор - академик РАМН Бокерия Л.А.) на базе отделения гравитационной хирургии крови и эндоскопии (руководитель отделения - д.м.н., профессор Ярустовский М.Б.), отделения реанимации и интенсивной терапии (руководитель отделения - д.м.н., профессор Лобачева Г.В.), лабораторий гематологии и биохимии отдела клинической лабораторной диагностики (руководитель отделения - д.м.н., профессор Самсонова H.H.), лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии (руководитель отделения — к.м.н. Попов Д.А.).

Всем руководителям и сотрудникам отделений и лабораторий, принимавшим участие в проведении совместных исследований, автор выражает глубокую признательность.

Диссертант выражает благодарность дирекции НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и научному руководителю за помощь и создание благоприятных условий для выполнения данной работы.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Попок, Захар Васильевич

Выводы

1. Проведение селективной LPS-адсорбции у больных с грам-негативными инфекционными осложнениями после операций на сердце и сосудах не приводит к ухудшению показателей системы кровообращения, является гемодинамически безопасным методом экстракорпоральной гемокоррекции и не приводит к ухудшению клинического состояния больных.

2. В процессе проведения процедур селективной LPS-адсорбции установлено существенное их влияние на элиминацию эндотоксина из крови, что свидетельствует уменьшение титра эндотоксина по LAL-тесту (на 50% в обеих группах) и его активности ЕАА (на 18-27,3%).

3. Отмечено позитивное влияние на показатели иммунного гомеостаза при проведении процедур селективной LPS-адсорбции, в частности снижение концентраций провоспалительных цитокинов (на 14-61%) на фоне повышения противовоспалительного медиатора IL-10 (на 32%).

4. Использование методов селективной LPS-адсорбции в комплексной интенсивной терапии сепсиса позволяет снизить степень эндотоксемии и уменьшить микробную нагрузку. Результатом этого является снижение концентрации прокальцитонина (на 30-69%), тогда как в группе с консервативной стандартной терапией подобной динамики не наблюдалось (концентрация прокальцитонина увеличивалась на 38%).

5. Показаниями для начала проведения процедур селективной LPS-адсорбции являются повышение концентрации в крови эндотоксина (более 0,72 Ед/мл), активности эндотоксина (более 0,6 Ед) и прокальцитонина (более 2 нг/мл), при наличии синдрома системного воспалительного ответа.

6. Анализ результатов, проведенного исследования показал увеличение 28-дневной выживаемости у пациентов с грамотрицательным тяжелым сепсисом. При использовании Alteco LPS- адсорбера этот показатель составил 36,4%, а у больных, которые получали терапию с применением картриджей РМХ, этот показатель достигал 54,5%. При ретроспективном анализе данных больных контрольной группы 28-дневной выживаемость составила 25%. На основании анализа полученных в процессе исследования данных 28-дневной выживаемости в группах можно судить об эффективности данного метода в комплексной интенсивной терапии сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс интенсивной терапии больных с тяжелым сепсисом, оперированных на сердце и сосудах, рекомендуется включение процедур селективной ЛПС-адсорбции, как безопасного и эффективного метода, позволяющего результаты лечения инфекционно-септических осложнений в послеоперационном периоде. I

2. При повышении концентрации в крови эндотоксина (более 0,72 Ед/мл), активности эндотоксина (более 0,6 Ед) и прокальцитонина (более 2 пг/мл), при наличии синдрома системного воспалительного ответа пациентам показано проведения процедур селективной ЛПС-адсорбции.

3. С целью обеспечения контроля за динамикой инфекционного процесса, а также оценки эффективности проводимой терапии, помимо стандартных клинико-лабораторных показателей, необходимо использовать специальные лабораторные тесты, позволяющие объективно оценить элиминацию эндотоксина из крови (ЬАЬ^ез!:, ЕАА).

4. Учитывая возможность тромбирования экстракорпорального контура, на этапе подготовки процедуры селективной ЛПС-адсорбции, необходимо соблюдение протокола заполнения и промывки сорбентов гепаринизированным раствором, при проведении процедуры поддерживать активированное время свертывания в пределах 180-240 сек.

5. Скорость кровотока через сорбент для эффективной элиминации эндотоксина должна составлять 80-120 мл/мин, а длительность процедуры не должна быть менее 120 минут.

6. У больных с ОПН целесообразно сочетанное применение процедуры высокообъемной гемодиафильтрации и селективной ЛПС-адсорбции.

В данном случае возможно увеличение скорости кровотока до 150 мл/мин. Процедура проводится в режиме предилюции со скоростью замещающего раствора 100-150 мл/мин и скоростью диализирующего раствора 500 мл/мин. Длительность процедуры при сочетанном применении высокообъемной гемодиафильтрации и селективной ЛПС-адсорбции может быть увеличена до 240 минут.

7. Противопоказаниями к проведению селективной ЛПС-адсорбции являются гиперчувствительность пациента к Полимиксину В, продолжающееся кровотечение, а также терминальное состояние больного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попок, Захар Васильевич, 2011 год

1. Бактериемия и сепсис под ред. Белобородовой Н.В., 2008

2. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Поиск «идеального» биомаркера бактериальных инфекций. Клиническая анестезиология и реаниматология, 2006; 3:30-39

3. Бокерия JI.A., Белобородова Н.В. Инфекция в кардиохирургии. М, НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2007. 582 с. цв илл.

4. Гельфанд Б.Р., Руднов В. А., Проценко Д. Н., Гельфанд Е. Б., Звягин А. А., Ярошецкий А. И., Романовский Ю. Я. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия. Инфекции в хирургии 2004,т.2, №2, 2-17.

5. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бражник Т.Б., Сергеева H.A., Бурневич С.З. Прокальцитонин: новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии. Вестник интенсивной терапии, 2003. № 1, № 2

6. Зильбер А.П., Шифман Е.М. Акушерство глазами анестезиолога. «Этюды критической медицины», т.З. Петрозаводск: Издательство ПТУ, 1997. 397 е., илл., библ.

7. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М.: Издатель Мокеев, 2001 -369 с.

8. Попов Д. А. Роль микробного фактора в генезе системного воспаления и полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением. Дис. . канд. мед. наук. М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2005.-41 с.

9. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Паталого-анатомическая диагностика: практическое руководство. М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2004. - 130 с.

10. Angus D.C. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29 (7): 1303-1310

11. Baoli C., Guohao X., ShangLong Y. et al. Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China. Crit. Care Med. 2007,35,№11,2538-2546

12. Bellomo R et al. The Effect of Intensive Plasma Water Exchange by Hemofiltration on Hemodynamics and Soluble Mediators in Canine Endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161, 1429-1436;

13. Bellomo R, Kellum JA, Ronco C. Defining and classifying acute renal failure: from advocacy to consensus and validation of the RIFLE criteria. Int Care Med 2007, 33:409-413.

14. Blomquist S, et al. Clinical experience with novel endotoxin adsorption device in patients undergoing cardiac surgery. Perfusion 2009, 24: 13 17;

15. Blomquist S, Gustafsson V, Manopolos T,Pierre L. Clinical experience with lipopolysaccharide adsorber in cardiac surgery. Critical Care 2007, 11 (Suppl 4): p43

16. Bone R. C. Gram-negative sepsis: a dilemma of modern medicine // Glin. Mikrob. Rev. 1993. - Vol. 6, № 1. - p. 57-68

17. Bone R. C. Sir Isaac Nevton, sepsis, SIRS and CARS // Crit. Care Med. -1996.-Vol. 24. № 7. P. 1125-1128

18. Bone R.et al. Sepsis :a new hypothesis for pathogenesis of the disease process; Chest, 1997, 112,235-243

19. Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P et al. EPISEPSIS: a reappraisal of theepidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Int Care Med 2004, 30: 4: 580-588

20. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response // Intensiv. Care Med. 2000. - Vol. 26 (Suppl.l)- P.S64-S74

21. Cassella G, Monti G, Terzi V, Pulici M, Ravizza A, Vesconi S: Terapie «non-convenzionali» nello shock settico refrattario: esperienza clinica con Polymyxin B. Minerva Anestesiol 2006, 72 (Suppll):63:67.

22. Cavaillon J. Pro- versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality. Cell Mol Biol 2001; 47(4):695-702

23. Cheval C., Timsit J.F., Garrouste-Oregas M., Assicot M., et al. Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in critically ill patients. Int. Care Med., 2000; 26:153-8

24. Cole L, Bellomo R, Davenport P, Tipping P, Uchino S, Tetta C, Ronco C. The effect of coupled haemofiltration and adsorption on inflammatory cytokines in an ex vivo model. Nephrol Dial Transplant 2002 17: 1950-1956

25. Cole L, Bellomo R, Hart G et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med, 2002; 30:1: 100-106.

26. Court O, Kumar A, Parrillo JE, Kumar A. Clinical review : Myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care 2002;6:500-508.

27. Cruz D.N, Perazella MA, Bellomo R, et al: Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review. Critical Care 2007; 11:R47.

28. Cruz D.N., Antonelli M., Fumagalli R. et. al.: Early Use Polymyxin B Hemoperfiision in Abdominal Septic Shock: The EUPHAS Randomized Controlled Trial. JAMA. 2009;301(23):2445-2452.

29. Engel Chr., Brunkhorst F., Bone H-G. et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care1. Med. 2007,33:606-618

30. Ezpeleta C., Gomez E., Busto C., Atutxa I.,Unzaga J., Cisterna R. Infections after open-heart surgery. Abstracts of the 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (13 ^ECCMID), Glasgow, 2003; P704

31. Fitzgerald K.A., Rome DC, Golenbock DT. Endotoxin recognition and signal transduction by the TLR4/MD2-complex. Microbes Infect. 2004 Dec;6 (15):1361-7

32. Formica M, Inguaggiato P; Bainotti S; Wratten M. Coupled Plasma Filtration Adsorption Ronco C, Bellomo R, Kellum JA (eds): Acute Kidney Injury. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2007, vol 156, pp 405-410

33. Gomez-Jimenez J., Salgado A., Mourelle M. e.a. L-arginin: nitric oxide pathway in endotoxemia and human septic shock//Crit.Care Med., 1995, v.23, №2, p. 253-258

34. Goode H.F. Comley H.C. Walker B.E. e.a. Decreased antioxidant status and increased. lipid peroxidation in patients with septic shock and secondary organ disfunction//Crit. Care Med., 1995, v.23, № 4, p.646-651

35. Hamilton-Davies C. et al., Yearbook of Int. Care and Emerg. Med. 1996

36. Honore P. Высокообъемная гемофильтрация при сепсисе от эксперимента к клинике "знаковые" вехи в экспериментальных и "значимые" клинические результаты. 5-конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в ИТ" Москва, 2006,стр. 18- 26

37. Honore P.et al. High Volume and High Permeability Hemofiltration for Sepsis: the Evidence and the key issues. 9-th Conference CRRT,San Diego 2004, 133-139;

38. Honoré PM, Matson JR. Hemofiltration, adsorption, sieving and the challenge of sepsis therapy design. Review. Crit Care 2002;6:394-396.

39. Honoré PM, Zydney AL, Matson JR. High volume and high permeability hemofiltration in sepsis. The evidences and the key issues. Care of the Critically 111 2003;3:69-76.Review.

40. Ikeda T, Ikeda K, Nagura M et al: Clinical evaluation of PMX-DHP for hypercytoldnemia caused by septic multiple organ failure. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2004, 8:293-298.

41. Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E, РеШ1д V, Parviainen I, Ala-Kokko TI, Kolho E, Rintala EM. Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICU-treated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intensive Care Med. 2007, 33: 435443

42. Kellum J.A. et al. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6,and interleukin-10, reduces nuclear factor-kB DNA binding,and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit. Care. Med. 2004, 32, 3,801-805

43. Klein D, Derzko A, Foster D et all. Daily variation in endotoxin levels is associated with increased organ failure in critically ill patients. Shock 2007: 28; 524-529.

44. Klein D, Monti G, Bottiroli S et al.: Clinical assessment does not predict endotoxemia in septic shock. Crit Care Med dec. 2009, suppl. to vol 37 №12. p 462

45. Kulabukhov V The use of an endotoxin adsorption in the treatment of severe abdominal sepsis. Acta Anaesthesiol Scan 2008; 52 (7): 1024 1025

46. Kulabukhov V Use of novel technique for adsorption of lipopolysaccharide in the combined treatment of patients with severe organ negative sepsis. Abstract no78 Sepsis 2008; An International sepsis symposium, Paris. France;

47. Kushi H, Miki T, Nakahara J, Okamoto K, Saito T, Tanjoh K: Hemoperfusion with an immobilized polymyxin B column reduces the blood level of neutrophil elastase. Blood Purif 2006, 24: 212-217.

48. Kushi H, Miki T, Okamoto K, Nakahara J, Saito T, Tanjoh K: Early haemoperfiision with an immobilized Polymyxin B fiber column eliminates humoral mediators and improves pulmonary oxygenation. Critical Care 2005, 9:R653-R661.

49. Kushi H, Miki T, Okamoto K, Nakahara J, Saito T, Tanjoh K: Early haemoperfusion with an immobilized polymyxin B fiber column eliminates humoral mediators and improves pulmonary oxygenation. Crit Care 2005, 9: R653-R661.

50. Lee PA, Weger G, Pryor RW, Matson JR. Effects of filter pore size on efficacy of continuous arterio-venous hemofiltration therapy for staphylococcus aureus-induced septicaemia in immature swine. Crit Care Med 1998;26-730-7.

51. Lee WC, Uchino S, Fealy N, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Goehl H, Morgera S, Neumayer HH, Bellomo R. Super high flux hemodialysis at high dialysate flows: an ex vivo assessment. Int J Artif Organs 2004;27:24-28.

52. Levy I, Ovadia B, Erez E, Rinat S, Ashkenazi S, Birk E, Konisberger H, Vidne B, Dagan O. Nosocomial infections after cardiac surgery in infants and children: incidence and risk factors. J Hosp Infect. 2003 Feb; 53(2): 111-6

53. Marshall J, Foster D, Vincent J, Cook D, Cohen J, Dellinger R, Opal S, Abraham E, Brett S, Smith T, et al.: Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: results of the MEDIC study. J Infect Dis 2004, 190:527-534.

54. Marshall J, Sweeney D, Microbial infection and the septic response in critical surgical illness. Sepsis, not infection, determines outcome. Arch Surg. 1990 Jan; 125 (1): 17-22; discussion 22-3

55. Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. New Engl J Med 2003; 348: 1546-1554

56. Maison JR, Zydney RL, Honoré PM. Blood filtration : New opportunities and the implications on system biology. Crit Care and Resuscitation 2004;6:209-218.

57. Meisner M. Procalcitonin (PCT). A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. //Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York. 2000. p. 176-183.

58. Monneret G. How to identify sustemic sepsis-induced immunoparalysis. Advances in sepsis, 2005; 4 (2):42-49

59. Monti G. PMX use for endotoxemic critically ill patients. Crit Care 2008,12 (Suppl 2), pl34.

60. Morgera S, Haase M, Kuss T, Vargas-Hein O, Zuckerman-Becker H, Melzer C et al. Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for114norepinephrine in septic patients with acute renal failure.Crit Care Med. 2006 ;34:2099-2104

61. Nakamura T, Ebihara I, Shimada N, Koide H: Changes in plasma erythropoietin and interleukin-6 concentrations in patients with septic shock after hemoperfusion and Polymyxin B-immobilized fiber. Intensive Care Med 1998, 24:1271-1276.

62. Nakamura T, Kawagoe Y, Matsuda T, Koide H: Effect of polymyxin B-immobilized fiber on bone resorption in patients with sepsis. Intensive Care Med 2004,30:1838-1841.

63. Nakamura T, Kawagoe Y, Matsuda T, Ueda Y, Koide H: Effects of polymyxin B-immobilized fiber on urinary N-acetyl-B-glucosaminidase in patients with severe sepsis. ASAIO Journal 2004, 50:563-567.

64. Nakamura T, Kawagoe Y, Sukuzi T, Shoji H, Ueda Y, Kobayashi N, Koide H: Changes in plasma interleukin-18 by direct hemoperfusion with Polymyxin B-immobilized fiber in patients witch septic shock. Blood Purif 2005, 23:417-420.

65. Nakamura T, Matsuda T, Suzuki Y, Shoji H, Koide H: Polymyxin B-immobilized fiber in patients with sepsis. Dialysis Transplant 2003, 32:602-607.

66. Nakamura T, Ushiyama C, Sukuzi Y, Inoue T, Shoji H, Shimada N, Koide H: Combination therapy with Polymyxin B-immobilized fibre haemoperfiision and teicoplanin for sepsis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Inf 2003, 53:58-63.

67. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki Y, Shoji H, Shimada N, Koide H: Hemoperfusion with Polymyxin B-immobilized fiber for urinary albumin excretion in septic patients with trauma. ASAIO Journal 2002, 48:244-248.

68. Nemoto H, Nakamoto H, Okada H, Sugahara S, Moriwaki K,. Arai M, Kanno Y, Suzuki H: Newiy developed polymyxin B-immobilized fibers improve the survival of patients with sepsis. Blood Purif 2001, 19:361-369.

69. Offner F., Philippe J., Vogelaers L. e.a. Serum tumor necrosis factor levels in patients with infectious disease and septic shock//J.Lab.Clin.Med., 1990, v. 116, p. 100-105

70. Ono S, Tsujinomoto H, Matsumoto A, Ikuta S, Kinoshita M, Michizuki H: Modulation of human leukocyte antigen-DR on monocytes and CD 16 on granulocytes in patients with Polymyxin B-immobilized fiber. Am J Surg 2004, 188:150-156.

71. Opal SM. Hemofiltration absorption systems for the treatment of experimental sepsis: is it possible to remove the "evil humors" responsible for septic shock? Crit Care Med 2000; 28:1681-1682

72. Parrillo J.E. Septic chosk in humans: advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy // Ann. Int. Med. 1990. -Vol. 113.-P. 227-242.

73. Peek OM, Williams DL, Breuel KF, Kalbfleisch JH, Fan H, Tempel GE, Teti G, Cook JA. Differential regulation of cytokine and chemokine production in lipopolysaccharide-induced tolerance and priming. Cytokine.2004; 26 (5):202-8

74. Raghfan М, Guo RF, Ward PA. Novel strategies for the treatment of sepsis. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2006, Edt. by J.L.Vincent, p.68-75

75. Riedermann NC, Murray H, Kellum JA. Fluid resuscitation and immunomodulation in the critically ill. Nat Med.2003,9 (5),517-524

76. Rodrick M.et al. Effects of in vivo endotoxin infusions on in vitro cellular immune responses in humans J Clin Immunol. 1992,12, 440-450)

77. Rogiers P. High volume hemofiltration: high volume, high permeability : which target. Abstract presented at the IV th ERTIC meeting in Nice 24-25 November 2005. France.

78. Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration. Lancet 2000;356:26-30.

79. Ronco C, Brendolan A, d'Intini V, Ricci Z, Wratten ML, Bellomo R. Coupled Plasma Filtration Adsorption: Rationale, Technical Development and Early Clinical Experience. Blood Purif 2003;21:409-416

80. Ronco C, Brendolan A, Lonnemann G, Bellomo R, Piccinni P, Digito A, Dan M, Irone M, La Greca G, Inguaggiato P, Maggiore U, De Nitti C, Wratten

81. ML, Ricci Z, Tetta C. A pilot study on coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Med 2002 30:1250-1255

82. Ronco C. The place of early hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fibre column in the treatment of sepsis. Crit Care 2005, 9:631-633.

83. Ronco C., D'Intini V., Bellomo R., Ricci Z., Bonello M., Ratanarat R., Salvatori G., Bordoni V., Andrikos E., Brendolan А. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе «Анестезиология и реаниматология» 2005, №2, 87-91

84. Ronco С., Сборник трудов 6 конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в ИТ», М., 2008, 12-18

85. Sabroe I, Dower SK, Whyte MK The role of Toll-like receptors in the regulation of neutrophil migration, activation, and apoptosis. Clin Infect Dis., 2005; 41(7):421-426 ,

86. Schiffl H,Lang SM, Fisher R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure.N Engl J Med. 2002 ;346:305-10.

87. Shimada N, Nakamura T, Takayshi Y, Tanaka A, Shoji H, Sekizuka K, Ebihara I, Koide H: Effects of Polymyxin B-immobilized fiber on serum phosphate concentrations in patients with sepsis. Nephron 2000, 86:359-360.

88. Shoji H. Extracorporeal Endotoxin Removal for the Treatment of Sepsis: Endotoxin Adsorption Cartridge (Toraymyxin). Therapeutic Apheresis and Dialysis 2007(1): 108-114

89. Siegel JP, Assessing the Use of Activated Protein С in the Treatment of Severe Sepsis New Engl J Med 2002, 347: 1030-1034

90. Suzuki H, Nemoto H, Nakamoto H, Okada H, Sugahara S, Kanno Y, Moriwaki K: Continuous hemodiafiltration with polymyxin B-immobilized fiber is effective in patients with sepsis syndrome and acute renal failure. Therapeutic Apheresis 2002, 6:234-240.

91. Thompson P.A., Tobias PS., Viriyakosol S, Kirkland TN, Kitchens RL Lipopolysaccharide (LPS)-binding Protein Inhibits Responses to Cell-bound LPS. The Journal OF Biological Chemistry. 2003, 278 (31):28367-71

92. Tojimbara T, Sato S, Nakajima I, et al: Polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion after emergency surgery in patients with chronic renal failure. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2004, 8:286-292.

93. Tsushima K, Kubo K, Koizumi T, Yamamoto H, Fujimoto K, Hora K, Kan-nou Y: Direct hemoperfusion using a Polymyxin B-immobilized column improves acute respiratory distress syndrome. J Clin Apheresis 2002, 17:97-102.

94. Uchino S,Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I et al. Super high flux hemoflltration: a new technique for cytokine removal.Intensive Care Med. 2002;28:651-655

95. Ueno T, Sugino M, Nemoto H, Shoji H, Kakita A, Watanabe M: Effect over time of endotoxin adsorption therapy in sepsis. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2005,9:128-136.

96. Uzzan B,Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis Crit Care Med. 2006; 34(7): 1996-2003

97. Valera M, Scolfaro C, Cappello N, Gramaglia E, Grassitelli S, Abbate MT, Rizzo A, Abbruzzese P, Valori A, Longo S, Tovo PA. Nosocomial infections in pediatric cardiac surgery, Italy. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001 Dec; 22 (12):771-5

98. Vincent, J.L., et al., Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med, 2006. 34(2): p. 344-53.

99. Whitnack E., Schechter M., Medoff G., Eisenstein B., I. Sepsis // Mechanism of Microbial Disease. 2 ed. Baltimor, 1993. - 973 p.

100. Yakovleva I, Gelfand B, Yaroustovsky M, et al: The first experience of use of lipopolysaccharide adsorption in patients with severe sepsis. SEPSIS 2007, Programme and Abstract Book : page 64

101. Yaroustovsky MB, Gelfand B, Popok Z, Abramyan M, Nazarova E, Yakovleva I, Popov DA, Plyushtch M. Lipopolysaccatide adsorption in combined therapy of patients with severe sepsis. Crit care 2008,12 (SuppI 2), page-178

102. Ziegler-Heitbrock HW. Molecular mechanism in tolerance to lipopolysaccharide. JInflamm. 1995;45 (l):13-26

103. ZDellinger P, Levy M, Carlet J, Bion J, Parker M, Angus D, Marini J, Marshall J, Vincent J et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med. 2008; 34: 17-60.