Эффективность неселективных гемосорбентов при полиорганной недостаточности у собак со злокачественными новообразованиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Захаров Егор Владимирович

• Захаров Егор Владимирович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Захаров Егор Владимирович

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Провоспалительные цитокины

1.2 Противоспалительные цитокины

1.3 Бактериальный токсин и его динамика при развитии сепсиса и полиорганной недостаточности

1.4 Экстракорпоральные методы детоксикации при сепсисе и полиорганной недостаточности 14 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Список использованных материалов

2.2 Список использованного оборудования

2.3 Список использованных сорбентов

2.4 Общая характеристика больных животных

2.5 Технические аспекты применения ГП

2.5.1 Аппаратура и расходные материалы

2.5.2 Сосудистые доступы

2.6 Методы исследования

2.7 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Оценка эффективности гемосорбента «ВНИИТУ-1»

3.2 Оценка эффективности гемосорбента СТИРОСОРБ-514

3.3 Оценка эффективности гемосорбента «ОВОСОРБ»

3.4 Ретроспективный анализ группы без проведения гемоперфузии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность неселективных гемосорбентов при полиорганной недостаточности у собак со злокачественными новообразованиями»

Роль экстракорпоральной детоксикации (ЭКД) в лечении сепсиса и полиорганной недостаточности, несмотря на большое количество публикаций, посвященных этой проблеме, остается спорной. Как известно в развитии данных патологических состояний ведущая роль принадлежит бактериальному эндотоксину - липополисахариду (ЛПС) индуцирующему гиперпродукцию провоспалительных медиаторов, TNF, I6 и IL-1. Воспалительная реакция в ответ на травму и/или инфекцию обусловлена, прежде всего, врожденным иммунитетом и развивается уже в ранние сроки. Эндогенные медиаторы воспаления, синтезируемые иммунокомпетентными клетками, высвобождаются в ответ на действие микробных компонентов или тканевых факторов в течение нескольких минут и могут достигать пиковых концентраций в крови через 1-3 часа. Именно они играют главную роль в формировании противоинфекционного ответа (увеличивают бактерицидное действие фагоцитов, способствуют рекрутированию лейкоцитов в участок инфекции, стимулируют гемопоэз и вызывают лихорадку). Однако гипервоспалительная реакция приводит к чрезмерному высвобождению медиаторов воспаления, белковой (цитокины) и липидной природы (метаболиты мембранных липидов - лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов). Эти соединения, выполняющие защитную функцию, обладают высокой токсичностью и способны вызывать весь спектр нарушений гемодинамики, метаболические и патологические изменения, приводящие к органной и полиорганной недостаточности. Активации противовоспалительных факторов, как и ингибиторов медиаторов воспаления (простагландина E2, IL-1ra, IL-10 и TGF-ß), развивается на фоне синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и рассматривается как компенсаторный противовоспалительный синдром - защитный механизм, ограничивающий повреждение ткани эндогенными провоспалительными факторами. С другой стороны, преобладание противовоспалительных медиаторов может приводить к иммунодепрессии и

анергии иммунных клеток [50]. Очевидно, что гипер и гиповоспалительные фазы могут чередоваться или развиваться и независимо друг от друга, в соответствии с уровнем исходной реактивности организма. Оба состояния гипер- и гипо-(а)реактивности одинаково опасны и могут явиться причиной летального исхода. Поэтому при лечении сепсиса чрезвычайно важно воздействовать на медиаторы воспалительного каскада. При этом для профилактики развития полиорганной недостаточности (ПОН) микробные компоненты (эндотоксин и т.д.) и эндогенные медиаторы воспаления (цитокины, хемокины лейкотриены, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов), которые вызывают системный воспалительный синдром, необходимо удалять уже в начальной фазе сепсиса. Ограничить гиперактивность иммунной системы больных с сепсисом предлагалось, посредством ингибирования различных элементов воспалительного каскада. Для этих целей были использованы антитела к ЛПС и TNF и другим провоспалительным биорегуляторам. Однако, рандомизированные испытания не выявили клинической эффективности этих препаратов [98]. Другим перспективным направлением стала разработка гемосорбентов позволяющих элиминировать значительные количества бактериального токсина из крови больных, а также медиаторы воспаления.

Для повышения эффективности элиминации бактериальных токсинов и медиаторов воспаления при сепсисе и ПОН используют различные методы селективной и неселективной гемоперфузии (ГП) [59].

В настоящее время ГП является перспективным направлением в лечении сепсиса. На экспериментальных моделях была показана важная роль медиаторов воспаления в развитии сепсиса. Ингибирование этих медиаторов улучшало выживаемость животных с сепсисом или эндотоксическим шоком [35]. Чаще всего используют доступные угольные сорбенты, которые обладают высокой сорбционной емкостью, однако характеризуются низкой гемосовместимостью. Большой интерес в этом плане представляют новые отечественные гемосорбенты типа Стиросорб, полученные на основе нанотехнологий. Предварительные экспериментальные данные свидетельствуют об их высокой гемосовместимости и

способности эффективно элиминировать из кровотока медиаторы и триггеры воспаления.

Поэтому, возникает необходимость провести сравнительное исследование эффективности угольных и перспективных гемосорбентов на крупных животных с онкологическими заболеваниями, осложненными сепсисом и полиорганной недо статочно стью.

Степень разработанности темы

Несмотря на достаточно большое количество работ по изучению эффективности различных методов экстракорпоральной детоксикации до настоящего времени отсутствуют четкие рекомендации по использованию данных подходов у пациентов с онкологическими заболеваниями. Не достаточно исследованным аспектом является эффективность существующих и перспективных гемосорбентов, их способность элиминировать из кровотока избыток бактериальных токсинов, про- и противовоспалительных цитокинов. В отечественной литературе использование методов экстракорпоральной детоксикаии при сепсисе подробно рассматривалось в работах Ярустовского М. Б., Фомин А.М., Громовой Е.Г., Анисимовой Н.Ю., Киселевского М.В. и соавторов. В зарубежной литературе клиническая эффективность методов очистки крови исследовалась в работах Ronco C., Rogiers P., Kramer P., Laurent I. и др.

Цель исследования

Сравнительная характеристика эффективности и безопасности современных неселективных гемосорбентов у собак с сепсисом и полиорганной недостаточностью на фоне злокачественного новообразования.

Задачи исследования

2. Оценить изменения биохимических показателей у собак на фоне процедуры гемоперфузии.

3. Изучить гемосовместимость сорбентов.

4. Разработать показания и критерии оценки эффективности гемоперфузии при полиорганной недостаточности.

5. Сравнить эффективность различных гемосорбентов и оценить перспективность их применения у онкологических больных собак с полиорганной недо статочно стью.

Научная новизна

Впервые проведено изучение гемосовместимости полистирольного сорбента Стиросорб-514 в сравнении с угольным сорбентом «ВНИИТУ-1» и гемосорбентом «Овосорб». Впервые исследована эффективность перспективных гемосорбентов на основе сверхсшитых полистиролов. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности гемосорбентов и нового сорбента на основе наномезопористого сверхсшитого полистирола.

Впервые проведены пилотные клинические исследования, подтвердившие целесообразность проведения экстракорпоральной детоксикации с применением гемосорбентов у собак с полиорганной недостаточностью. Впервые установлена способность нового современного гемосорбента на основе сверхсшитого полистирола элиминировать из крови животных бактериальный эндотоксин. Получены новые данные, характеризующие спектр элиминируемых метаболитов из крови животных с сепсисом и полиорганной недостаточностью.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование позволило оптимизировать методы экстракорпоральной детоксикации собак с полиорганной недостаточностью при онкологических заболеваниях и обосновать рациональность применения гемоперфузии в комплексной терапии ПОН и сепсиса.

Установлено, что новый сорбент на основе сверхсшитого полистирола обладает высокой гемосовместимостью и позволяет элиминировать из кровотока

собак с ПОН и сепсисом триггеров (бактериальный липополисахарид) и медиаторов воспаления, а также существенно снизить повышенный уровень билирубина у собак со злокачественными новообразованиями осложненных полиорганной недостаточностью.

Установлено, что гемоперфузия может использоваться как дополнительный метод лечения у собак со злокачественными новообразованиями при грамотрицательном сепсисе и полиорганной недостаточности.

Разработан и апробирован на собаках с системной воспалительной реакцией и ПОН макет гемосорбционной колонки на основе сорбента Стиросорб-514.

Полученные результаты могут служить основанием для внедрения в клиническую практику нового эффективного сорбента Стиросорб-514 и устройств для экстракорпоральной детоксикации на его основе.

Методы и методология и исследования

При проведении работы были использованы методы клинической оценки состояния животных с определением показателей кардиореспираторной системы, состава и биохимических показателей крови. Для оценки элиминации медиаторов воспаления и бактериального эндотоксина при проведении процедуры гемоперфузии были использованы методы иммуноферментного анализа и ЛАЛ-тест. Для оценки фагоцитарной активности лимфоцитов животных на фоне гемоперфузии применяли световую микроскопию.

Положения, выносимые на защиту

1. Сорбенты на основе нано- мезопористого сверхсшитого полистирола могут рассматриваться в качестве перспективных гемосорбентов с высокой гемосовместимостью.

2. Гемоперфузия у собак с онкологическими заболеваниями и полиорганной недостаточностью является эффективными методом элиминации из кровотока триггеров и медиаторов воспаления, а также реактивных метаболитов.

3. Гемоперфузия может использоваться как дополнительный эффективный метод лечения собак с онкологическими заболеваниями, осложнёнными полиорганной недостаточностью.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения работы доложены на VIII Всероссийской конференции по анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии домашних животных с международным участием представителей Всемирной ассоциации ветеринарных анестезиологов — AVA (10-11 марта 2012 г., г. Москва); IX Всероссийской ветеринарной конференции по анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии при участии Всемирной ассоциации ветеринарных анестезиологов AVA (29-31 марта 2013 г., г. Москва); IX международной научно-практической конференции «Балтийский форум ветеринарной медицины и пищевой безопасности 2013» (20-21 сентября 2013 г., г. Санкт-Петербург); Конгрессе Всемирной ассоциации ветеринарных анестезиологов AVA Autumn Meeting Moscow 2013 (2-5 октября 2013г., г. Москва); Национальной ветеринарной конференци (22-23 октября 2013 г., г. Москва); X Юбилейной Всероссийской конференции по ветеринарной анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (19-21 марта 2014 г., г. Москва); XХV Московском международном ветеринарном конгрессе (22-24 апреля 2017 г., г. Москва), X Национальной ветеринарной конференции (18-20 октября 2017 г., г. Москва).

Несмотря на достижения современной медицины, частота послеоперационных инфекционных осложнений остается достаточно высокой. Довольно значительный рост осложнений в послеоперационном периоде отмечают и в области онкохирургии. Частота развития инфекционных осложнений после расширенных хирургических операций варьирует в пределах 50 - 70 % [3,12].

Гнойно-септические послеоперационные осложнения не только отягощают состояние пациента, удлиняют время выздоровления, но и нередко служат причиной летальных исходов.

Так, летальность от сепсиса колеблется от 28 % до 50 % и более. При этом, вероятность неблагоприятного исхода при сепсисе у онкологических больных на 30% выше, чем у пациентов без онкологической патологии, вследствие иммунокомпрометированного состояния иммунной системы.

Предрасполагающими факторами к развитию инфекционных осложнений являются не только наличие онкологического процесса, но и расширенные хирургические операции, а так же применение гормональной и лучевой терапии на предоперационном этапе [21].

Тяжелый сепсис вызывает 215 000 смертей в США каждый год, что значительно превышает показатели смертности пациентов от инфаркта миокарда, рака легких, и других широко известных причин смерти в больницах [21,61,62].

В России ежегодно среди пациентов общего профиля регистрируется 25,8% пациентов с сепсисом, среди которых 4 % с септическим шоком [14,15, 21,22].

В настоящее время сепсис рассматривается не только как результат прямого действия микроорганизмов на макроорганизм, но и как следствие существенных нарушений иммунной системы, проходящих в своем развитии путь от избыточной фазы гипервоспаления к состоянию иммунопаралича. Таким образом, организм является активным участником деструктивного, а точнее — аутодеструктивного процесса. Это обусловлено гиперпродукцией эндогенных факторов, которые

инициируют и поддерживают системную воспалительную реакцию (СВР), развивающуюся в ответ на контакт с микроорганизмами или их компонентами, приводя к полиорганной недостаточности (ПОН). Опубликованные данные, характеризующие иммунологический статус онкологических больных, свидетельствуют о повышении при сепсисе концентраций широкого спектра сывороточных цитокинов - IL-1ß, IL-6, IL-2, TNF, IL-8, IL-10 [23,60].

Указанная гиперцитокинемия неизбежно приводит к нарушению функциональной активности клеток-эффекторов врожденного иммунитета (натуральные киллеры, нейтрофилы, макрофаги), в результате чего наблюдается либо ареактивность, либо неоправданная агрессивность эффекторов иммунитета [67].

Заключение диссертации по теме «Онкология», Захаров Егор Владимирович

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать вывод о преимущественной эффективности применения колонки с сорбентом Стиросорб-514 в сравнении с колонкой «ВНИИТУ-1» и сорбентом «Овосорб» как средства поддерживающей терапии и коррекции при изолированной органной недостаточности (почек, печени, поджелудочной железы) и ПОН (в том числе развившимся на фоне ССВР), а также в качестве средства детоксикации при сепсисе, опосредованном ЛПС (таб. 30).

Полученные данные на собаках, свидетельствуют о перспективности применения гемосорбента типа Стиросорб в клинической гуманитарной практике у больных собак с онкологическими заболеваниями на фоне ССВР, ПОН и сепсиса, развившегося на фоне проводимого консервативного и хирургического лечения, в том числе при неэффективности антибактериальной терапии.

1. Проведение гемоперфузии с использованием гемосорбентов на основе активированного угля и сверхсшитого полистирола позволяет эффективно элиминировать липополисахарид (ВНИИТУ-1 с 0,100 МЕ/л до 0,0052 МЕ/л (95%); Стиросорб-514 с 0,114 МЕ/л до 0 МЕ/л (-100%)) и провоспалительные цитокины: интерлейкин-6 (ВНИИТУ-1 с 123 нг/мл до 48 нг/мл (-61%); Стиросорб-514 с 100 нг/мл до 31 нг/мл (-69%)) и интерлейкин-8 (ВНИИТУ-1 с 305 нг/мл до 88 нг/мл (-71%); Стиросорб-514 с 343 нг/мл до 92 нг/мл (-73%)) из кровотока собак с сепсисом на фоне проводимого противоопухолевого лечения.

2. Гемоперфузия с использованием гемосорбента Стиросорб-514 позволяет существенно снизить повышенный уровень билирубина с 17,8 мкмоль/л до 11,9 (-33%) мкмоль/л и панкреатической амилазы с 1187 Ед/л до 669,9 Ед/л (44%), а также оказывает незначительное влияние на содержание креатинина и мочевины у собак со злокачественными новообразованиями осложненных полиорганной недостаточностью.

3. Наибольшей гемосовместимостью обладает сорбент на основе сверхсшитого стиросорба, требующий наименьшей дозировки гепарина для предупреждения образования тромбов.

4. Гемоперфузия может использоваться как дополнительный метод лечения у собак со злокачественными новообразованиями при сепсисе и полиорганной недостаточности. Критерии эффективности гемоперфузии является снижение уровня бактериального эндотоксина, провоспалительных цитокинов и метаболитов.

5. Наибольшей эффективностью из изученных гемосорбентов обладал сорбент Стиросорб-514, который так же, как и «ВНИИТУ-1» способен элиминировать из кровотока бактериальный эндотоксин и провоспалительные цитокины, а также показал способность элиминировать из организма билирубин и панкреатическую амилазу. Полученные данные об эффективности и гемосовместимости гемосорбентов свидетельствуют о перспективности

применения гемосорбента Стиросорб-514 для ЭКД у собак с онкологическими заболеваниями с полиорганной недостаточностью и сепсисом. Из изученных гемосорбентов наименьшей эффективностью обладал «Овосорб».

Показанием к применению в качестве дополнительного метода детоксикации гемоперфузии с использованием сорбционных колонок в ветеринарии является наличие:

• сепсиса, сопровождаемого органной или полиорганной недостаточностью,

• печеночной недостаточности,

• острого панкреатита,

• пироплазмоза.

Для гемоперфузии рекомендуется использовать колонки «ВНИИТУ-1». Перспективным сорбентом является Стиросорб-514, который обладает большей активностью, чем угольный сорбент и может быть использован без применения антикоагулянтов у животных с высоким риском кровотечения.

Для достижения клинического эффекта рекомендуется проведение не менее 2-х последовательных процедур ГП, третью процедуру ГП следует проводить по показаниям и при наличии клинического эффекта (улучшение лабораторных показателей, снижение катехоламиновой поддержки).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захаров Егор Владимирович, 2021 год

1. Анисимова, Н.Ю. Патогенетическое обоснование применения экстракорпоральной детоксикации у онкологических больных с сепсисом : дис.... д-ра биол. наук: 14.01.12, 14.03.09 / Анисимова Наталья Юрьевна. - М.,2012. - 322 с.

2. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод, рекомендации / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский - Казань: Казанский НИИЭМ, 1979. - 11 с.

3. Гельфанд, Б.Р. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции / Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, С.З. Бурневич и др -Москва: Практика, - 2000. - 144 с.

4. Гельфанд, Б.Р., Филимонов М.И., Бражник Т.Б., Сергеева Н.А., Бурневич С.З. Прокальцитонин: Новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, Т.Б. Бражник, Н.А. Сергеева, С.З. Бурневич // Вестник интенсивной терапии - 2003. - №1. - С. 2.

5. Герасимов, И.Г. Кинетика реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами крови человека / И.Г. Герасимов, O.A. Калуцкая // Цитология - 2000. - Т 42. - №2. - С. 160-165.

6. Гордиенко, Г.И. Способ исследования поглотительной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови методом фагоцитоза и НСТ-теста: методичка / Г.И. Гордиенко, Г.А. Самсыгина, Т.А. Дудина, Т.М. Бородина. - Москва: Российский государственный медицинский университет. -2003. - 45 с.

7. Давыдовский, И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека / И.В. Давыдовский. - 3-е издание, 1 т. - Москва: Медгиз. - 1956. - 541 -593 с.

8. Елизаров, Д.П. Изучение сорбционной активности адсорбентов в

эксперименте / Д.П. Елизаров, А.И. Елькин, В.А. Даванков и др. // Токсикологический вестник -2003. - №2. - С. 18-21.

9. Елизаров, Д.П. Экспериментальное изучение сорбционной активности распространенных адсорбентов / Д.П. Елизаров, А.И. Елькин, В.А. Даванков. и др. // Эфферентная терапия - 2003. - Т. 3. - № 9. - С. 58-61.

10. Ковальчук, Л.В. Врожденные компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, М.В. Хорева, А.С. Варивода // Журн.микробиол., иммунол., и иммунобиол. - 2005. - № 4. - С. 96 -104.

11. Пастухов, А. В. Магнитные нанокомпозиты на основе сверхсшитых полистиролов / А. В. Пастухов, В. А. Даванков, В. В. Волков, К. А. Дембо и др. // Известия РАН. Серия физическая. - 2009. - Т. 73. - № 4. - С. 496-498.

12. Патютко, Ю.И. Пути улучшения переносимости гастропанкреатодуоденальной резекции / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, В.Ю. Косырев, И.В. Сагайдак // Хирургия. - 2002. - №10. - С. 29-32.

13. Романовского-Гимзы окраска / Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. - 1991 - 96 гг. - 27 - 29 с.

14. Руднов, В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему / В.А. Руднов // Клиническая антимикробная химиотерапия. - 2000. - № 1. - С.2 - 7.

15. Руднов, В.А. Септический шок: современное состояние проблемы / А.В. Руднов // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - Том 5. - № 3 - С.10 -15.

16. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2010. - 752 c.

17. Abraham, E.R. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome. A randomized, controlled, double-blind, multicenter clinical trial. TNF-alpha Mab / E.R. Abraham, H. Wunderink, T.M. Silverman, S. Perl, Nasraway and H. Levy et al. // Sepsis Study Group. - Jama. -1995. - № 273. - P. 934-941.

18. Adib-Conquy, M. Toll-like receptor-mediated tumor necrosis factor and

114

interleukin-10 production differ during systemic inflammation / M. Adib-Conquy, P. Moine, K. Asehnoune, A. Edouard et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2003. -V.168. - P. 158-164.

19. Adrie, C. Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a "sepsis-like" syndrome / C. Adrie, M. Adib-Conquy, I. Laurent et al. // Circulation 106. - 2002. - P. 562-568

20. Ala-Kokko, T. Lipopolysaccharide adsorber in abdominal septic shock / T. Ala-Kokko, J. Koskenkari, J. Laurila // Crit. Care. - 2009. - V. 13 (1). - P. 280.

21. Angus, D.C. Epidemiology of sepsis: an update / D.C. Angus, R.S. Wax // Crit. Care Med. - 2001. - V. 29. - P. 109-116.

22. Annane, D. Septic shock / D. Annane, E. Bellissant, J-M. Cavaillon // Lancet. - 2005. - V.365. - P. 63 - 78.

23. Barber, M.D. Relationship of serum levels of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and tumor necrosis factor receptors to the acute-phase protein response in advanced pancreatic cancer / M.D. Barber, K.C. Fearon, J.A. Ross // Clin. Sci. (London). - 1999. - V. 96(l) - P. 83-87.

24. Bellomo, R. The effect of intensive plasma water exchange by hemofiltration on hemodynamics and soluble mediators in canine endotoxemia / R. Bellomo, J.A. Kellum, C.R. Gandhi et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - № 161. - P. 1429-1436.

25. Bellomo, R.P. Continuous veno-venous hemofiltration with dialysis removes cytokines from the circulation of septic patients / R. Bellomo, P. Tipping, N. Boyce // Crit Care Med. - 1993. - № 21. - P. 522-526.

26. Bhaumika, M. Removal of fluoride from aqueous solution by polypyrrole/Fe304 magnetic nanocomposite / M. Bhaumika, T. Y. Leswifia, A. Maityb, V.V. Srinivasuc, M. S. Onyango // J. Hazardous Mat. - 2011. - № 186 (l). - P. 150-159.

27. Bouman, C.S. Cytokine filtration and adsorption during pre- and postdilution hemofiltration in four different membranes / C.S. Bouman, R.W. van Olden, C.P. Stoutenbeek // Blood Purif. - 1998. - №16. - P. 261-268.

28. Braquet, P. The bioregulatory role of platelet-activating factor in

115

intracellular processes and cell—cell interactions / P. Braquet, M. Paubert-Braquet, R.H. Bourgain, F. Bussolino, D. Hosford // J. Lipid Mediators. - 1989. - V. 1. - P. 75 - 112.

29. Burke, F. Immunol. Today / F. Burke, Nay lor M., B. Davies // - 1993. - V.

4. - P. 165.

30. Choi, J.-W. Sorption kinetics of aqueous benzene for attached bacteria on sorbents / J.-W. Choi, N.-C. Choi, B. Mahendran, D.-J. Kim, C.E. Lee // Current Applied Physics. - 2007. - V. 7 (l). - P. 13-17.

31. Cole, L. High-volume haemofiltration in human septic shock / L. Cole, R. Bellomo, D. Journois et al. // Intensive Care Med. - 2001. - V. 27. - P. 978-986.

32. Danai, P.A. Seasonal variation in the epidemiology of sepsis / P. A Danai,

5. Sinha, M. Moss, M. J. Haber, G.S. Martin // Crit.Care Med. - 2007. - V. 35(2). - P. 410-415.

33. Davankov, V. Polymeric adsorbent for removing toxic proteins from blood of patients with kidney failure / V. Davankov, L. Pavlova, M. Tsyurupa, J. Brady, M. Balsamo, E. Yousha // J. Chromatogr. - 2000. - V. 739. - P. 73-80.

34. De Pont, A.C. Hemofiltration in the early phase of sepsis: friend or foe? /

A.C. De Pont // Crit Care Med. - 2009. - V. 37(3). - P. 1125-1126.

35. Deitch, E.A. Animal models of sepsis and shock: A review and lessons learned / E.A. Deitch // Shock. - V. 9 - 1998. - P. 1.

36. Durum, S. Annual Rev. / S. Durum, J. Oppenheim, K. Mutsushima // Immunol. - 1985. - V. 3. - P. 263.

37. Foell, D. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules / D. Foell, H. Wittkowski, T. Vogl, J. Roth // J. Leukocyte Biol. - 2007. - V.8. - P. 28 - 37.

38. Freeman, B.D. Continuous arteriovenous hemofiltration does not improve survival in a canine model of septic shock / B.D. Freeman., I. Yatsiv, C. Natanson et al. // J Am Coll Surg. - 1995. - V. 180. - P. 286-292.

39. Grootendorst, A.F. High volume hemofiltration improves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the pig / A.F. Grootendorst, E.F. van Bommel,

B. van der Hoven et al. // Intensive Care Med. - 1992. - V. 18. - P. 235-240.

116

40. Grootendorst, A.F. High volume hemofiltration improves hemodynamics and survival of pigs exposed to gut ischemia and reperfusion / A.F. Grootendorst, E.F. van Bommel, L.A. van Leengoed et al. // Shock. - 1994. - V. 2. - P. 72-78.

41. Hagiwara, H., Huang H., Aral N., Herzenberg L. J. Immunol. - 1987. - V. 138. - P. 2514.

42. Hildebrand, F. The importance of cytokines in the posttraumatic inflammatory reaction / F. Hildebrand, H.C. Pape, C. Krettek // Unfallchirurg. - 2005. -V. 108(10). P. 793-794. P. 796-803.

43. Hoffmann, J.N. Hemofiltration in human sepsis: evidence for elimination of immunomodulatory substances / J.N. Hoffmann, W.H. Hartl, R. Deppisch, E. Faist, M. Jochum, D. Inthorn // Kidney Int. - 1995. - V. 48. - P. 1563-1570.

44. Hotchkiss, R.S. Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis / R.S. Hotchkiss, P.E. Swanson, C.M. Knudson et al. // J. Immunol. - 1999. - V. 162. - P. 4148 - 4156.

45. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // N Engl J Med. - 2003. - V. 348. - P. 138.

46. Jean-Baptiste, E. Cellular Mechanisms in Sepsis. / E. Jean-Baptiste // J Intensive Care Med. - 2007. - V. 22(2). - V. 63-72.

47. Jiang, H.L. Influence of continuous veno-venous hemofiltration on the course of acute pancreatitis / H.L. Jiang, W.J. Xue, D.Q. Li et al. // World J Gastroenterol. - 2005. - V. 22. - P. 4815-4821.

48. Joannes-Boyau, O. Impact of high volume hemofiltration on hemodynamic disturbance and outcome during septic shock / O. Joannes-Boyau, S. Rapaport, R. Bazin et al. // ASAIO J. - 2004. - V. 50. - P. 102-109.

49. Johnson, G.B. Activation of mammalian Toll-like receptors by endogenous agonists / G.B. Johnson, G.J. Brunn, J.L. Platt // Crit Rev Immunol. - 2003. - V. 23. - P. 15-44.

50. Keel, M. Pathophysiology of polytrauma /M. Keel, O. Trentz // Injury. -2005. - V. 36(6). - P. 691-709.

51. Kellum, J.A. Effect of hemofiltration filter adsorption on circulating IL-6

117

52. Kellum, J.A. Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis / J.A. Kellum, D.C. Angus, J.P. Johnson, M. Leblanc, M. Griffin, N. Ramakrishnan et al. // Intensive Care Med. - 2002. - V. 28. - P. 29-37.

53. Kita, M. Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by mycoplasmas / M. Kita et al. // Microbiol. Immunol. - 1992. - V. 36. -P.507-516.

54. Kramer, P. Arteriovenous haemofiltration: a new and simple method for treatment of over-hydrated patients resistant to diuretics / P. Kramer, W. Wigger, J. Rieger, D. Matthaei, F. Scheler // Klin Wochenschr. - 1977. - V. 55. - P. 1121-1122.

55. Laurent, I. High-volume hemofiltration after out-of-hospital cardiac arrest: a randomized study / I. Laurent, C. Adrie, C. Vinsonneau et al. // J Am Coll Cardiol. -2005. - V. 46. - P. 432-437.

56. Lee, P.A. Continuous arteriovenous hemofiltration therapy for-induced septicemia in immature swine / P.A. Lee, J.R. Matson, R.W. Pryor et al. // Crit Care Med/ - 1993. - V. 21. - P. 914-924.

57. Lee, P.A. Effects of filter pore size on efficacy of continuous arteriovenous hemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septicemia in immature swine / P.A. Lee, G.W. Weger, R.W. Pryor et al. // Crit Care Med. - 1998. - V. 26. - P. 730-737.

58. Lenz, A. Systemic inflammation after trauma / A. Lenz, G.A. Franklin, W.G. Cheadle // Injury. - 2007. - V. 38(12). - P. 1336-1345.

59. Li, L. Development of sorbent therapy for multiple organ dysfunction syndrome (MODS) /L. Li, J. Pan, Y. Yu // Biomed Mater. - 2007. - V. 2(2). - P. 12-16.

60. Lin, W. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer / W. Lin, M. Karin // A J. Clin. Invest. - 2007. - V. 117. - P. 1175-1183.

61. Martin, G.S. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin, D.M. Mannino, S. Eaton, M. Moss // N Engl J Med. - 2003. - V. 348 (16). P. 1546-1554.

62. Martin, T.R. Cytokines and lung injury: searching for useful biomarkers / T.R. Martin // Crit. Care Med. - 2005. - V. 33. - P.230-232.

63. Matsuda, K. Current topics on cytokine removal technologies / K. Matsuda, H. Hirasawa, S. Oda, H. Shiga, K. Nakanishi // Ther Apher - 2001. - V. 5. - P. 306-314.

64. Mehta, R.L. A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure / R.L. Mehta, B. McDonald, F.B. Gabbai, M. Pahl, M.T. Pascual, A. Farkas et al. // Kidney Int. - 2001. - V. 60. - P. 1154-1163.

65. Mikhalovsky, S.V. Emerging technologies in extracorporeal treatment: focus on adsorption / S.V. Mikhalovsky // Perfusion. - 2003. - V. 18 (l). - P. 47-54.

66. Mink, S.N. Early but not delayed continuous arteriovenous hemofiltration improves cardiovascular function in sepsis in dogs / S.N. Mink, X. Li, D. Bose et al. // Intensive Care Med. - 1999. - V. 25. - P. 733-743.

67. Mokart, D. Procalcitonin, interleukin 6 and systemic inflammatory response syndrome (SIRS): early markers of postoperative sepsis after major surgery / D. Mokart, M. Merlin, A. Sannini, J. P. Brun et al. // Br. J. Anaesth. - 2005. - V. 94. - P. 767-773.

68. Morgera, S. High permeability haemofiltration improves peripheral blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal failure / S. Morgera, M. Haase, J. Rocktaschel et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - V. 18. - P. 25702576.

69. Morgera, S. TNF-alpha elimination with high cut-off haemofilters: a feasible clinical modality for septic patients? / S. Morgera, D. Klonower, J. Rocktaschel et al. // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - V. 18. - P. 1361-1369.

70. Myc, A. The level of lipopolysaccharide-binding protein is significantly increased in plasma in patients with the systemic inflammatory response syndrome. / A. Myc, J. Buck, J. Gonin, B. Reynolds, U. Hammerling // Emanuel Clin Diagn Lab Immunol. - 1997. - V. 4. - P. 113-116.

71. Murphey, E.D. Effects of continuous venovenous hemofiltration on

cardiopulmonary function in a porcine model of endotoxin-induced shock. / E.D.

119

72. Nijhuis, C. S. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients / C. S. Nijhuis, E. Vellenga, S.J. Daenen // Intensive Care Medicine. - 2003. - V. 29(12). - P. 2157-2161.

73. Oberholzer, C. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. C. Oberholzer, A. Oberholzer, M. Clare-Salzler, L.L. Moldawer // FASEB J. - 2001. - V. 15. - P. 879 - 892.

74. Oda, S. Cellular injury score for multiple organ failure severity scoring system / S. Oda, H. Hirasawa, T. Sugai, H. Shiga, K. Matsuda, H. Ueno // J Trauma. -

1998. - V. 45. - P. 304-310. - Discussion 310-311.

75. Oda, S. Continuous hemofiltration/hemodiafiltration in critical care / S. Oda, H. Hirasawa, H. Shiga, K. Nakanishi, K. Matsuda, M. Nakamura // Ther Apher. -2002. - V. 6. - P. 193-198.

76. Ono, S. Modulation of human leukocyte antigen-DR on monocytes and CD16 on granulocytes in patients with septic shock using hemoperfusion with polymyxin B-immobilized fiber /S. Ono, H. Tsujimoto, A. Matsumoto, S. Ikuta, M. Kinoshita, H. Mochizuki // Am J Surg. - 2004. - V. 188. - P. 150-156.

77. Oppenheim, J.J. Alarmins: chemotactic activators of immune responses / J.J. Oppenheim, D. Yang // Curr. Opin. Immunol. - 2005 - V. 17. - P. 359-365.

78. O'Reilly, M. Endotoxin, sepsis, and the primrose path /M. O'Reilly, D.E. Newcomb, D. Remick // Shock. - 1999. - V. 12. - P. 411.

79. Oudemans-van Straaten, H.M. Outcome of critically ill patients treated with intermittent high-volume haemofiltration: a prospective cohort analysis / H.M. Oudemans-van Straaten, R.J. Bosman, J.I. van der Spoel et al. // Intensive Care Med. -

1999. - V. 25. - P. 814-821.

80. Park, W.Y. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome / W.Y. Park, R.B. Goodman, K.P. Steinberg et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - V. 164. - P. 1896.

81. Peng, Z.Y Hemoadsorption improves long-term survival after sepsis in the

120

rat / Z.Y Peng., H. Wang, M.J. Carter, M. DiLeo, J.A. Kellum // Crit. Care Med. - 2008. - V. 36 (12suppl.). - P. l.

82. Reeves, J.H. Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group / J.H. Reeves, W.W. Butt, F. Shann, J.E. Layton, A. Stewart, P.M. Waring et al. // Crit Care Med. - 1999. - V. 27. - P. 2096-2104.

83. Rogiers, P. Continuous venovenous hemofiltration improves cardiac performance by mechanisms other than tumor necrosis factor-alpha attenuation during endotoxic shock / P. Rogiers, H. Zhang, N. Smail et al. // Crit Care Med. - 1999. - V. 27. - P. 1848-1855.

84. Rogiers, P. Comparison of polyacrylonitrile (AN69) and polysulphone membrane during hemofiltration in canine endotoxic shock /P. Rogiers, H. Zhang, D. Pauwels et al. // Crit Care Med. - 2003. - V. 31. - P. 1219-1225.

85. Ronco, C. Extracorporeal therapies in non-renal disease: treatment of sepsis and the peak concentration hypothesis /C. Ronco, M. Bonello, V. Bordoni et al. // Blood Purif. - 2004. - V. 22. - P. 164-174.

86. Ronco, C. Adsorption in sepsis /C. Ronco, B. Alessandra, D. Maurizio, P. Pasquale, B. Rinaldo et al. // Kidney International. - 2000. - V. 58. - P. 148-155.

87. Ronco, C. Adsorption in sepsis /C. Ronco, B. Alessandra, D. Maurizio, P. Pasquale, B. Rinaldo et al. // Kidney International. - 2000. - V. 58. - P. 148-155.

88. Saha, B. Removal of 17ß-oestradiol and 17a-ethinyl oestradiol from water by activated carbons and hypercrosslinked polymeric phases / B. Saha, E. Karounou, M. Strea // Reactive and Functional Polymers. - 2010. - V. - 70 (8). - P. 531-544.

89. Sakata, H. Blood purification therapy for sepsis /H. Sakata, M. Yonekawa, A. Kawamura // Transfus Apher Sci. - 2006. - V. 35(3). - P. 245-251.

90. Shoji, H. Extracorporeal endotoxin removal for the treatment of sepsis: endotoxin adsorption cartridge (Toraymyxin) / H. Shoji // Ther Apher Dial. - 2003. - V. 7. - P. 108-114.

91. Song, M. Cytokine removal with a novel adsorbent polymer / M. Song, J. Winchester, R.L. Albright, V.J. Capponi, M.D. Choquette, J.A. Kellum // Blood Purif. -2004. - V. 22. - P. 428-434.

92. Stucker, F. Procalcitonin and infection in elderly patients /F. Stucker, F. Herrmann, J.D. Graf et al. // J Am Geriatr Soc. - 2005. - V. 53. - P. 1392-1395.

93. Takeshita, S. Increased Levels of lipopolysaccharide binding protein in plasma in children with kawasaki disease / S. Takeshita, H. Tsujimoto, H. Kawase, Y. Kawamura, I. Sekine // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2002. - V. 9(1). - P. 205-206.

94. Tetta, C. Artificial organ treatment for multiple organ failure, acute renal failure, and sepsis: recent new trends / C. Tetta, R. Bellomo. C. Ronco // Artif. Organs. -2003. - V. 27 (3). - P. 202-213.

95. Ullrich, R. Continuous venovenous hemofiltration improves arterial oxygenation in endotoxin-induced lung injury in pigs / R. Ullrich, G. Roeder, C. Lorber et al. // Anesthesiology. - 2001. - V. 95. - P. 428-436.

96. Villa, G. Nomenclature for renal replacement therapy and blood purification techniques in critically ill patients: practical applications / G. Villa M. Neri, R. Bellomo, J. Cerda, A.R. De Gaudio, S. De Rosa, F. Garzotto, P.M. Honore, J. Kellum, A. Lorenzin, D. Payen, Z. Ricci, S. Samoni, J.L. Vincent, J. Wendon, M. Zaccaria, C. Ronco. // Crit Care. - 2016. - V. 20(1). - P. 283.

97. Vincent, J. L. The last 100 years of sepsis / J. L. Vincent, E. Abraham // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. - V. 173(3). - P. 256-263.

98. Veenman, J.N. High volume continuous venovenous haemofiltration (HV-CVVH) in an equine endotoxaemic shock model / J. N. Veenman, C. L. Dujardint, A. Hoek et al. // Equine Vet J. - 2002. - V. 34. - P. 516-522.

99. Wang, H. Amelioration of hemodynamics and oxygen metabolism by continuous venovenous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis / H. Wang, Z.H. Zhang, X.W. Yan et al. // World J Gastroenterol. - 2005. - V. 11. - P. 127-131.

100. Wei, T. Early use of endotoxin absorption by oXiris in abdominal septic shock: A case report / T. Wei, Z. Chen, P. Li, X. Tang, M.R. Marshall, L. Zhang, P. Fu. // Medicine (Baltimore). - 2020. - V. 99. - P. 28.

101. Wu, J. Effects of Changes in the Levels of Damage-Associated Molecular Patterns Following Continuous Veno-Venous Hemofiltration Therapy on Outcomes in

Acute Kidney Injury Patients With Sepsis / J. Wu, J. Ren, Q. Liu, Q. Hu, X. Wu, G.

122

Wang, Z. Hong, H. Ren, J. Li. // Front Immunol. - 2019. - V. 7 - P. 9-12.

102. Yang, H. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1 / H. Yang, M. Ochani, J. Li, X. Qiang et al. // Proc. Natl. cad. Sci. USA. - 2004. - V. 101. - P. 296-301.

103. Yaroustovsky, M. Selective LPS Adsorption Using Polymyxin B-Immobilized Fiber Cartridges in Sepsis Patients Following Cardiac Surgery / M. Yaroustovsky, M. Abramyan, E. Komardina, H. Nazarova, D. Popov, M. Plyushch, A. Soldatkina, E. Rogalskaya. // Shock. - 2018. - V. 49. - P. 658-666.

104. Yin, F. The therapeutic effect of high-volume hemofiltration on sepsis: a systematic review and meta-analysis / F. Yin, F. Zhang, S. Liu, B. Ning. // Ann Transl Med. - 2020. - V. 8. - P. 488-504.

105. You, B. Early application of continuous high-volume haemofiltration can reduce sepsis and improve the prognosis of patients with severe burns / B. You, Y.L. Zhang, G.X. Luo, YM. Dang, B. Jiang, G.T. Huang, X.Z. Liu, Z.C. Yang, Y. Chen, J. Chen, Z.Q. Yuan, S.P. Yin, Y.Z. Peng. // Crit Care. - 2018. - V. 22. - P. 173-175.

106.Yekebas, E.F. Attenuation of sepsis-related immunoparalysis by continuous veno-venous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis / E. F. Yekebas, C.F. Eisenberger, H. Ohnesorge et al. // Crit Care Med. - 2001. - V. 29. - P. 1423-1430.

107.Yekebas, E.F. Influence of zero-balanced hemofiltration on the course of severe experimental pancreatitis in pigs / E. F. Yekebas, H. Treede, W.T. Knoefel et al. // Ann Surg. - 1999. - V. 229. - P. 514-522.

108.Yusufu, M. I. Production and characterization of activated carbon from selected local raw materials / M. I. Yusufu, C. C. Ariahu, B. D. Igbabul // African Journal of Pure and Applied Chemistry. - 2012. - V. 6(9). - P. 123-131

109. Zheng, J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of linezolid in patients with sepsis receiving continuous venovenous hemofiltration and extended daily hemofiltration / J. Zheng, Z. Sun, L. Sun, X. Zhang, G. Hou, Q. Han, X. Li, G. Liu, Y. Gao, M. Ye, H. Wang, K. Yu // J Infect Dis. - 2020. - V. 221 (Supplement 2). - P279-287.

110 Zha, J. The efficacy of renal replacement therapy strategies for septic-acute