Селективная адсорбция эндотоксина при хирургическом сепсисе у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Четвериков, Максим Викторович

• Четвериков, Максим Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Четвериков, Максим Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ СЕПСИСА {обзор литературы)

1.1. Эпидемиология сепсиса

1.2. Современные представления о патогенезе грамотрицательного сепсиса

1.3. Новые технологии лабораторной диагностики и лечения сепсиса

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы лечения

2.3. Методы исследований

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНОГО СЕПСИСА У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОБШИРНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА НА ПИЩЕВОДЕ,

ОРГАНАХ, БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ И МОЧЕВЫХ ПУТЯХ (исходный статус)

3.1. Клиническая характеристика генерализованного воспаления

3.2. Лабораторная диагностика сепсиса

ГЛАВА IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОЙ АДСОРБЦИИ ЭНДОТОКСИНА В КОМПЛЕКСНОМ ИНТЕНСИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКОГО СЕПСИСА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланиламинотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластическое время ACT - аспартатаминотрансфераза АЭ - активность эндотоксина

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДО - дыхательный объём

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

MAP - минимальное артериальное давление

MHO - международное нормализованное отношение

мРНК - митохондриальная рибонуклеиновая кислота

ИВЛ - искуственная вентиляция лёгких

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОПЛ - острое повреждение лёгких

OlllI - острое повреждение почек

ОЦК - объём циркулирующей крови

ПМ-В - Полимиксин В

ПОН - полиорганная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - ринбонуклеиновая кислота САД - среднее артериальное давление ССВО - синдром системного воспалительного ответа ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений BE - буферные основания IL-1 -интерлейкин-1 IL-6 - интерлейкин-6 IL-18 - интерлейкин-18

LPS -адсорбция - липополисахарид-адсорбция

LPS - липополисахарид

ЕАА - Endotoxyn Activiti Assay

РСТ - прокальцитонин

TNF - туморнекротизирующий фактор

С02 - оксид углерода

Fi02 - содержание кислорода во вдыхаемом воздухе Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови РаС02- парциальное давление оксида углерода в артериальной крови Pv02-парциальное давление кислорода в смешанной венозной крови Sv02- сатурации венозной крови кислородом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективная адсорбция эндотоксина при хирургическом сепсисе у онкологических больных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Проблема гнойной инфекции и сепсиса крайне актуальна в хирургической практике. Несмотря на серьезные достижения в последние десятилетия в области фундаментальных исследований и фармакологии, внедрение в клиническую практику новейших технологий диагностики и лечения, частота развития сепсиса растёт, а летальность остаётся стабильно высокой. По данным разных авторов у больных тяжёлым сепсисом уровень летальности составляет более 30%, а при развитии септического шока -более 50% (Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Ушаков И. И. и соавт., 2010; Ватазин А. В., 2011; Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2011; Сина В. А., Колосовская Е. Н., Лебедев В. Ф., 2014; Linde-Zwirble W. Т., Lidicker J. et al., 2001: Todd R., 2012). При развитии септического шока госпитальная летальность достигает 70% (Alberty С., Brun-Buisson С., Burchardi H. et al., 2002; Winters В. D., Wolfler A., Silvani P., Mussico M. et al., 2008; Eberlein M., Leung J., 2010; Martin C. M., Priestap F., Fisher H., 2009; Levy M.M., Dellinger R. P., Townsend W., 2010; Vincent J. L., Atalan H. K., 2008). При этом следует отметить, что летальность при грамотрицательном сепсисе в 2 раза выше, чем при грамположителыюм (Blanco J., Mureil-Bombin A., Sagredo V. et al., 2008).

Хирургический сепсис составляет 30% от всех его случаев и является основной причиной смертности в хирургических отделениях интенсивной терапии (ОИТ). При плановой хирургии развитие септического шока связано с 30% смертностью, при неотложной - с 39% (Moore L. J., Moore F. A., 2013).

Встречаемость сепсиса у больных, оперированных по поводу онкологических заболеваний, в 4-8 раз выше, чем в общей популяции. В зависимости от локализации основного процесса гнойно-септические осложнения в послеоперационном периоде развиваются у 12-50% онкологических больных (Варлан Г. В., Петухова И. Н., Школьник Л. Д.,

2007). Это имеет объективное обоснование, поскольку принцип радикализма при хирургическом лечении онкологических заболеваний предполагает обширность и агрессивность проводимых оперативных вмешательств.

Свой вклад в развитие послеоперационных гнойных осложнений вносит и проведение в предоперационном периоде неоадъювантной химиотерапии и лучевого лечения, а также необходимость проведения в раннем послеоперационном периоде высокоинвазивного интенсивного лечения и комбинированной антибиотикотерапии. В итоге, по данным ряда исследователей, летальность при сепсисе у онкологических больных составляет около 10% среди всех причин госпитальной летальности (Варлан Г. В., Петухова H. Н., 2005; Петухова И. Н., Школьник JI. Д., 2007; Громова Е. Г., 2009; Bickler S., Spiegel D., 2010; Chu К., 2010; Urbach D., Morris А., 2010; Kushne A., Cherian M., Noel L. et al., 2010).

Согласно современным представлениям одним из пусковых механизмов генерализации воспалительной реакции является избыточное высвобождение и выброс в системный кровоток эндотоксина грамотрицательных бактерий (Vincent J. L.et al., 1999; Marchai J. С., Foster D., Vincent J. L., Sark Y., Sprung C. L. et al., 2006). Это инициирует продукцию многочисленных медиаторов воспаления, способствующих формированию системной воспалительной реакции, генерализации инфекции, развитию органных и системных повреждений, определяющих неблагоприятное течение сепсиса (Белобородое

B. Б., 2000; Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2011; Козлов В. К., 2014; Bone R.

C., 1997; Kim II. M. et al., 2009; К Cinel I., Opal S. M., 2009).

В настоящее время доказано, что противовоспалительные медиаторы играют важную роль в патогенезе сепсиса. Чрезмерная продукция последних способствует усилению физиологической системы обратной связи, развитию иммунной толерантности или гипореактивности клеток, возникших в результате развития компенсаторного реактивного синдрома, сопровождающегося дисиммунорегуляцией. Это, в свою очередь, приводит к необратимости патофизиологических нарушений гомеостаза, неуправля-

емости характера течения септического процесса (Shubin N. J., Monaghan S. F., Ayala A., 2011; Козлов В. К., 2014; Riedermann N. S., Murray H., Kellum J. A., 2003; Monneret G., 2005; Ronco С., D Intini V., Bellomo R. et al., 2005; Chong D. L., Sriskandan S., 2011).

Исходя из вышеизложенного, крайне актуальным является ранняя диагностика и своевременное блокирование патогенетических механизмов развития генерализованной воспалительной реакции.

В последЕше годы эндотоксин рассматривается в качестве одного из основных объектов в лечении сепсиса (Кулабухов В. В., Чижов А. Г., Кудрявцев А. Н. и соавт., 2010; Громова Е. Г., Киселевский М. В., Анисимова II. Ю. и соавт., 2013; Brunkhorst F. М., Reichart К., 2009; Cohen J., 2009; De Waele J. J., 2010). В связи с этим разработка и внедрение в клиническую практику экстракорпоральной гемоперфузии с применением селективных к эндотоксину сорбентов, в частности Toraymyxin TM («Toray Industries», Япония), является одним из перспективных направлений в лечении сепсиса.

Данный метод экстракорпоральной детоксикации основан на связывании и нейтрализации эндотоксина в процессе проведения гемоперфузии с полимиксином В, иммобилизированным на волокнах адсорбционного картриджа (Shoji Н., Tani Т., Hanasawa К. et al., 1998). Высокоамфифильные свойства полимиксина В, обусловленные наличием гидрофобных групп и положительно заряженных гидрофильных остатков диаминомаслянной кислоты обеспечивают способность связывания полимиксина В с активным участком LPS - липидом А, адсорбируя и удаляя эндотоксин из кровеносного русла больного (Shoji Н., 2003).

В 2013 году Zhou F. и соавт. представили результаты мета-анализа рандомизированных исследований, опубликованных за период с января 1996 по 2012 годы, о влиянии применения различных методов экстракорпорального очищения крови (гемофильтрации, плазмафереза, гемоперфузии и гемодиализа) на смертность больных сепсисом. Результаты

исследования показали, что включение в комплекс лечения методов очищения крови ассоциировано с меньшей смертностью среди больных сепсисом и отмечена взаимосвязь этих результатов с использованием гемоперфузии с полимиксином В (Zhou F., Peng Z., Murugan R. et al., 2013).

В настоящее время завершено Европейское пилотное исследование и Европейское многоцентровое рандомизированное исследование применения гемоперфузии с полимиксином В при сепсисе, обусловленном внутрибрюшной инфекцией (Early Use of Polymyxin В Hemoperfussion in abdominal Septic Shock: EUPHAS). Результаты этого исследования показали, что LPS-адсорбция с полимиксином В безопасна, способствует улучшению физиологических показателей гомеостаза: гемодинамики, газообмена, регрессу органных дисфункций. Отмечена 25% разница в 28-дневной выживаемости у больных при применении гемоперфузии с полимиксином В по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение (Cruz D. N., Antonelli М., Fumagalli R. et al., 2009).

Российскими учёными также накоплен опыт эффективного использования гемоперфузии с полимиксином В при сепсисе у больных различными заболеваниями (Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Половников С. Г. и соавт., 2009; Хватов В. Б., Боровкова Н. В., Александрова И. В. и соавт., 2010; Ватазин А. В., 2011; Ватазин А. В., Зулькарнаев А. Б., Крстич М. Д., 2012; Хотеев А. Ж., Алферов А. А., Федакова И. Н. и соавт., 2013; Ярустовский М. Б., Абрамян М. В., Плющ М. Г. и соавт., 2014).

Вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения эффективности селективной LPS-адсорбции в лечении грамотрицателыюго сепсиса, в том числе и у онкологических больных.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения онкологических больных при хирургическом грамотрицательном сепсисе путём включения в комплекс интенсивного лечения селективной LPS-адсорбции.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные критерии объективной диагностики грамотрицательного сепсиса у больных, перенесших обширные хирургические вмешательства по поводу онкологических заболеваний.

2. Определить значение современных биомаркеров сепсиса — прокальцитонина крови (РСТ) и активности эндотоксина (ЕАА) в диагностике генерализованного воспаления, ассоциированного с грамотрицательной инфекцией.

3. Исследовать влияние LPS-адсорбции на характер течения генерализованного воспаления при развитии грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных. Определить показания к включению в комплекс интенсивного лечения сепсиса селективной LPS-адсорбции.

4. Оценить клиническую эффективность метода селективной LPS-адсорбции у онкологических больных, перенесших обширные хирургические вмешательства, послеоперационный период которых осложнился развитием грамотрицательного сепсиса.

Научная новизна

Впервые на основе многофакторного анализа комплекса клинико-лабораторных показателей в сопоставлении с патогенезом сепсиса, уточнены критерии объективной диагностики хирургического грамотрицательного сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путей.

Определена роль современных биомаркеров грамотрицательного сепсиса - прокальцитонина крови (РСТ) и активности эндотоксина (ЕАА) в диагностике послеоперационных гнойно-септических осложнений у онкологических больных. Разработаны показания к применения селективной LPS-адсорбции при хирургическом сепсисе.

Доказана эффективность метода селективной LPS-адсорбции в комплексе интенсивного лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные оперативные вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путей.

Основные положения, выносимые па защиту

Объективными критериями диагностики грамотрицательного хирургического сепсиса у больных, перенесших обширные хирургические вмешательства на пищеводе, органах брюшной полости и мочевых путях являются: наличие не менее трех из четырех признаков ССВО, либо развитие полиорганной недостаточности. Лабораторным подтверждением генерализованного воспаления грамотрицательной этиологии является повышение активности эндотоксина по ЕАА-тесту более 0,6, либо от 0,4 до 0,6 при уровне «Respons» менее 0,5.

Селективная адсорбция эндотоксина является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных.

Теоретическая значимость

Определены критерии объективной диагностики грамотрицательного сепсиса у онкологических больных, перенесших обширные хирургические вмешательства и показания к проведения селективной LPS-адсорбции.

Доказано, что включение LPS-адсорбции в комплекс интенсивного лечения грамотрицательного хирургического сепсиса у онкологических больных способствует эффективному купированию проявления системного воздействия эндотоксина, предупреждению прогрессирования септического процесса, позволяет сократить частоту и длительность проведения органозаместительной терапии, улучшить результаты госпитального периода лечения больных.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время селективная адсорбция эндотоксина вызывает большой интерес исследователей ввиду эффективности данного метода в борьбе с сепсисом (Cohen J., 2009; Brunkhorst F. M., Reichart К., 2009; De Waele J. J., 2010; Громова E. Г., Киселевский M. В., Анисимова Н. Ю. и соавт., 2013).

Результаты исследования, проведённого Zhou F. и соавт., показали, что включение в комплекс лечения различных методов очищения крови ассоциировано с меньшей смертностью среди больных сепсисом и отмечена взаимосвязь этих результатов с использованием гемоперфузии с полимиксином В (Zhou F., Peng Z., Murugan R. et al., 2013).

Опубликованные в Европе в 2012 году результаты исследований по применению LPS-адсорбции при тяжелом сепсисе и септическом шоке свидетельствуют, что гемоперфузионная терапия с полимиксином В, включенная в традиционную схему лечения, способствовала уменьшению уровня 28-дневной смертности, отмечена 25% разница в 28-дневной выживаемости у больных с применением гемоперфузии с полимиксином В по сравнению с больными, получавшими стандартное лечение (Cruz D. N., Antonelli М., Fumagalli R. et al., 2009).

Вместе с тем, опубликованные в настоящее время исследования носят, в основном, наблюдательный характер, а когорта наблюдений не стратифицирована согласно нозологическим формам заболеваний, полу, степени тяжести септического состояния и т. д., что определяет необходимость дальнейшего изучения применения гемоперфузии с полимиксином В у данной категории больных.

Методология и методы диссертационного исследования

Основу исследования составили 60 больных, подвергнутых хирургическому вмешательству по поводу онкологических заболеваний, послеоперационный период которых осложнился развитием септического

процесса. Все больные были разделены на 2 группы - основную (30 человек) и контрольную (30 человек).

Всем больным проводили стандартное интенсивное лечение сепсиса в соответствии с национальными Российскими (2011) и международными рекомендациями (Surviving Sepsis Campaign, Sepsis Compaign:International Guidelines, 2012) лечения сепсиса. У больных основной группы комплекс интенсивного лечения сепсиса был дополнен экстракорпоральной гемоперфузией с использованием адсорбера с иммобилизованным полимиксином В.

Группы больных по полу, возрасту, локализации онкологического процесса, характеру и объему хирургического вмешательства были сопоставимы.

Клиническую эффективность проводимого лечения оценивали по клинико-лабораторной динамике течения септического процесса и 28-дневной летальности (стандарт оценки исхода критического состояния).

Всем больным в группах исследования проводили общеклиническое обследование, включающее: общий анализ крови, биохимические показатели, исследования свертывающей и противосвертывающей систем, кислотно-щелочной состава, РОг, РСО2, электролитов (Na+, К+, СГ, Са2+), гематокрита, уровня лактата крови. Тяжесть критического состояния и вероятный риск летального исхода исследуемых больных оценивали по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation). Для оценки выраженности органных дисфункций, связанных с развитием сепсиса, и динамической оценкой органной недостаточности при проведении интенсивного лечения была применена шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment).

Определяли концентрации в сыворотке крови интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) по ИФА методике. В качестве дополнительного биомаркера развития острого повреждения почек исследовали уровень IL-18 в сыворотке крови.

Всем больным проводили микробиологические исследования. В целях диагностики развития генерализованного воспаления, подтверждения грамотрицательной этиологии сепсиса, определения тактики и эффективности проводимого интенсивного лечения исследовали уровень прокальцитонина (РСТ) и активности эндотоксина (ЕАА).

Клинико-лабораторные исследования проводили до начала и через 72 часа после начала интенсивного лечения сепсиса (через 24 часа после второй процедуры у больных основной группы и в сопоставимые сроки в контрольной группе исследования).

Достоверность результатов исследования

Научные положения диссертации основываются на данных литературы и собственных исследований. Результаты исследования подтверждены достаточным количеством клинических наблюдений - 60 онкологических больных хирургическим сепсисом. В соответствии с задачами исследования, а также для сопоставления результатов лечения и обоснования сделанных выводов больные разделены на 2 группы - основную и контрольную. Методологически правильно использован широкий спектр достаточно современных клинико-лабораторных методов исследования. Полученные результаты детально обсуждены и статистически обработаны.

Апробация диссертации

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- первом конгрессе анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 24-26 октября 2014);

X Юбилейной Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 13-15 мая, 2013);

IX научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии реаниматологии» (Москва 27-28 июля, 2013);

IX международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва 2014 23-25 мая);

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, включающих главу материалов и методов исследования, 2 глав результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 218 ссылок (из них - 52 на отечественные и 166 на иностранные источники).

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ СЕПСИСА

{обзор литературы) 1.1.Эпидемиология сепсиса

Сепсис остаётся нерешённой проблемой современной медицины. В 2003 году Greg S. Martin и соавт. проанализировали 750 миллионов госпитализаций в США за 22-летний период (1979-2000 годы). Диагноз сепсиса был установлен у 10 319 418 больных, а ежегодная заболеваемость составила 650 000-750 000 человек (Martin G. S, Mannino D. M., Eaton S. et al, 2003).

Аналогичные показатели распространённости сепсиса регистрируются в Европе и других развитых странах мира. При этом рост заболеваемости и высокая летальность приобретают всё большую опасность (Бокерия Л. А., Белобородова Н. В, 2007; Ezpeleta С., Gomez Е, Busto С. et al, 2003; Levy I, Ovadia В, Erez E. et al, 2003; Valera M, Scolfaro С, Cappello N. et al, 2001; Baoli С, Guohao X, Shang Long Y. et al, 2007; Angus D. C, 2001; Bagshaw M. S, Webb A. R. S, Delaney A. et al, 2009).

На основании законченного в 2003 году в Европе исследования EPISEPSIS {Epidemilogy Sepsis) было выявлено, что частота случаев сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50-100 случаев на 100 000 населения. В период с 1994 по 2000 годы тяжёлый сепсис был диагностирован у 8,4% больных, госпитализированных в отделениях интенсивной терапии Франции, а госпитальная летальность составила 56%. При этом количество больных тяжёлым сепсисом и/или септическим шоком увеличилось на 14,6% (Brun-Buisson С, Meshaka Р, Pintón P. et al, 2004).

Результаты исследования, проведённого в Китае в 2004-2005 годах, включившим 6 653 больных сепсисом, выявили госпитальную летальность 48,7%, а финансовые затраты на лечение одного больного составили в среднем около 12 тыс. долларов (Baoli С, Guohao X, Shang Long Y. et al, 2007).

В 2006 году было проведено международное исследование SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely ill Patients) с участием 198 отделений интенсивной терапии из 24 стран Европы и популяцией больных сепсисом 3 147 человек, которое показало, что госпитальная летальность при сепсисе составляла 36% (Vincent J. L., Sark Y., Sprung С. L. et al., 2006).

По данным национального мультицентрового исследования, проведённого в Германии в 2007 году, частота развития сепсиса составила от 76 до 110 случаев на 100 000 населения (Engel С., Brunkhorst F. M., Bone H. G. et al., 2007).

В однодневном исследовании EPIC II (Extended Prevalence of Infection in Intensive Care), включившем более 140 000 человек из 76 стран по всему миру, показано, что при развитии госпитальной инфекции сепсис был диагностирован в 84,7% случаев (EPIC II, 2008).

В отечественной литературе в настоящее время отсутствуют обобщающие данные об эпидемиологии сепсиса. Вместе с тем, по данным разных авторов как встречаемость, так и удельный вес сепсиса в структуре смертности в реанимационных отделениях остаются высокими и соответствуют общемировым показателям (Костюченко A. JI., Вельских А.Н., Тулупов А. Н., 2000; Зулькарнаев А. Б., 2010; Кулабухов В. В., Чижов А. Г., Кудрявцев А. II., Попков 3. В., 2011).

Таким образом, представленные выше данные свидетельствуют, что, несмотря на серьезные успехи в развитии фундаментальных исследований, фармакологии и клинической медицины, заболеваемость сепсисом неуклонно растёт, а летальность при септических состояниях остаётся стабильно высокой и достигает по данным разных авторов от 30 до 70%. (Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006; Alberti С., Brun-Buisson С., Buchardy H. et al., 2002; Levy M. M., Dellinger R. P., Townsend S. R. et al., 2010; Martin E. L, Raniery V. M. et al., 2010; Vincent J. L., Atalan H. K., 2008; Winters В. D., Eberlein M., Leung J. et al., 2010; Todd R., 2012).

Вышеприведённая эпидемиологическая ситуация обусловлена:

- быстрым распространением и генетическими мутациями, определяющими развитие резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Туркутюков В. Б, 2011);

- способностью бактерий к адгезии и существованию на поверхности внутрисосудистых катетеров и других имплантируемых медицинских устройств (Леонов В. В, 2012; Романова Ю. М, Диденко Л. В, Толордава Э. Р. и соавт, 2011);

- широким применением инвазивных методов диагностики и лечения (Гельфанд Б. Р, Белоцерковский Б. 3, Милюкова И. А, 2013);

- несоблюдением санитарных норм и правил больными, посетителями и медицинским персоналом (Руднов Р. Д, 2000; Савельев В. С, Гельфанд Б. Р, 2006; Martin G. S, Mannino D. М., Eaton S. et al, 2003; Hodgin К. E, Moss M, 2008).

В связи с усугублением эпидемиологической обстановки во всём мире и нарастанием летальности при сепсисе в 2010 году создан Глобальный Альянс по сепсису (GSA - Global Sepsis Alliancé), включивший более 600 000 врачей из 70 стран мира. Запланированы многоцентровые международные протоколированные исследования ARISE (Australasian resuscitation in sepsis evaluation), ProCESS (protocolized care for early septic shock), ProMISE (protocolised management in sepsis), направленные на оптимизацию борьбы с тяжёлым сепсисом и септическим шоком (Huang D. Т, Angus D. С, Barnato A. et al, 2013).

Таким образом, поиск и совершенствование методов лечения сепсиса, в том числе и у онкологических больных, является одной из приоритетных задач медицины, решение которой направлено на улучшение результатов госпитального периода лечения данной категории больных.

1.2. Современные представления о патогенезе грамотрицательного сепсиса

Согласно современным представлениям сепсис - это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекцию различной природы (Ерюхина И. А., Гельфанд Б. Р., Шляпникова С. А, 2006; Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., 2006; Козлов В. К., 2014; Bone R. С., Balk R. A., Cerra F. В., 1991).

Одним из ведущих пусковых механизмов развития сепсиса принято считать компонент стенки грамотрицательных бактерий - липополисахарид или эндотоксин. Липополисахарид был впервые описан в 1892 году Рихардом Пфайфером, который выявил, что при гибели вибриона холеры высвобождающийся яд вызывает такую же реакцию, как и живые бактерии. Это вещество получило название эндотоксин. В последующем в ряде исследований было доказано, что липополисахарид присутствует в системном кровотоке большинства больных, удовлетворяющих клиническим критериям сепсиса (Angus D. С., Linde-Zwirble W. Т., Lidicker J. et al., 2001; Majno G., 1991).

Эндотоксин или бактериальный липополисахарид (LPS) - это структурный компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, необходимый для поддержания жизнеспособности микроорганизмов. LPS составляет около 75% внешней мембраны грамотрицательных бактерий с вариабельностью молекулярной массы от 2 000 до 50 000 дальтон (Vander Poll Т., Opal S. М., 2008). Эндотоксин состоит из цепи жирной кислоты (липид А) и полисахаридного ядра. Его структура одинакова у всех грамотрицательных бактерий. Сердцевина ядра представлена вариабельной углеводной цепочкой (О-антиген). О-антиген уникален для каждой бактерии и определяет её серотип. На рисунке 1.2.1 представлено строение липополисахарида.

! ^cS

i /GaiV

j CaNi Outer

:' CuNy core

Л^^/Л1'^/ ■v^py—v

Inner

core

i ■фсу

> Lipid A

-i

10-50 KDa

2 KDa

A

(GlcVw^-

ciepO"

'—r Inner

<Kdn\ -(Kdo) core

> Lipid A

LPS of Y. enterocolltica 0:3

LPS of Y. enterocolltica 0:8

Рис. 1.2.1. Структура лшюполисахарпда на примере Yersinia enterocolltica разных серотппов (ihttp://perfectionentertainmentllc.coni/wp-admin/lps-structure)

При высвобождении эндотоксина в системный кровоток происходит незамедлительная реакция моноцитов, которые связываются с последними и запускают воспалительный ответ. В результате активации моноцитов в реакцию вступают липопротеины, которые с помощью липида А также связывают эндотоксин, фиксированный моноцитами (Bhor V. М, Thomas С. J, Surolia A. et al, 2005). Образуется комплекс LPS-связывающий белок и липополисахарид. Этот комплекс взаимодействует с mCD14 рецептором моноцита, который в свою очередь передаёт сигнал рядом расположенному TLR-рецептору (Toll-like receptor), в частности TLR-4, специфичному к данному комплексу (Miyake К, 2007). В свою очередь TLR-4 взаимодействует с внутриклеточным адаптерным белком MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) с участием киназ IRAKI {interleukin-1 receptor-associated kinase 1) и IRAK4 {interleukin-1 receptor-associated kinase 4). Затем происходит активация внутриклеточного фактора TRAF 6 {TNF receptor-associated factor б), расщепление димерного комплекса IKKa/IKKp (/ kappa kinasea/I kappa kinase /?), высвобождение и транслокация в ядро транскрипционных факторов NFkB {NFicB-nuclear factor кВ), АР-1

(activating protein-4). Это приводит к активации генов провоспалительных цитокинов, NO-синтазы, а также генов других медиаторов, ферментов и регуляторных молекул воспаления (Baue А. Е., Faist Е., Fry D. Е. et al., 2000; Opal S. M., Lattere P. F., Francois В. et al., 2013).

Активированный NFkB и ранние провоспалительные медиаторы воспаления (TNF, IL-1, IL-6, IL-18, интерферон I типа, хемокины и др.) в последующем высвобождаются из клетки. Провоспалительные цитокины, воздействуя на клетки мишени посредством собственных специфических рецепторов, обусловливают дальнейшую реакцию со стороны клеток организма хозяина (Calvano S. Е., Xiao W., Richards D. R. et al., 2005). Механизм взаимодействия LPS с клеткой представлен на рисунке 1.2.2.

Рисунок 1.2.2. Механизм взаимодействия эндотоксина с клеткой {Jonathan Cohen //Nature. — 2002. — 420. P. 885-891)

Многими исследователями доказано, что основная роль в патогенезе сепсиса принадлежит не инфекционному агенту, являющемуся лишь

пусковым звеном патогенетической реакции, а чрезмерной выработке медиаторов воспаления (IL-1, IL-6, IL-8, TNF), образующихся под действием LPS (Мешков В. М, Аниховская И. А, Яковлева М. М, 2005; Яковлев М. Ю, 2005; Яковлев М. Ю, 2006; Зулькарнаев А. Б, Ватазин С. А, Пасо С. А и соавт, 2014; Bone R. et al., 1997; Reade M. G., Huang D. T, Bell D. et al, 2010). Так Aztis M. E. и соавт. (1998) доказали, что медиаторы воспаления TNF и IL-1 являются факторами эндотелиалыюго повреждения. В эксперименте с животными показано, что инъекция выделенного в чистом виде TNF опосредует клинические эффекты типичные для септического шока (Camussi G, Mariano F, Biancone L. et al, 1995).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Четвериков, Максим Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисимова Н. Ю., Спирина Т. С., Титов К. С. Возможность элиминации микроорганизмов из крови модифицированными угольными гемосорбентами. Бюл. эксп. биол. и мед. 2011 (2): 239-240.

2. Бархатов Н. А. Совершенствование диагностики и лечения сепсиса при гнойно-некротической инфекции мягких тканей на основе современной концепции его патогенеза: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Челябинск., 2011: 47.

3. Ватазин А. В. Селективная адсорбция эндотоксина грамотрицательных бактерий при хирургическом сепсисе. М.: И. В. Балабанов; 2011: 132.

4. Ватазин А. В., Абакумова Л. Я., Фомин А. М., Лобаков А. И., Булыгин В. П Выбор метода экстракорпоральной гемокоррекции при перитоните с помощью экспертной системы. Альманах клинической медицины. 1998; 1: 384-391.

5. Ватазин А. В., Зулькарнаев А. Б., Крстич М. Д. Влияние селективной сорбции эндотоксина на активность провоспалительных цитокинов при сепсисе после трансплантации почки. Тюменский медицинский журнал. 2012. 2: 55-56.

6. Ватазин А. В., Лобаков А. И., Фомин А. М. Фильтрационные и комбинированные методы экстракорпоральной детоксикации при перитоните. М.: ИМ-ОКО; 1998: 248.

7. Варлан Г. В., Петухова И. Н., Школьник Л. Д. Факторы и шкалы оценки риска развития инфекционных осложнений у онкологических больных (обзор литературы). Хирургия. 2007; 9: 70-74.

8. Вельков В. В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной диагностике. Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. Часть 1. 2008; 6: 46-52.

9. Вельков В. В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной диагностике. Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. Часть 2. 2009; 1: 34-48.

10. Владимиров Ю. А., Коган Э. М. Механизм нарушения биоэнергетических функций мембран митохондрий при тканевой гипоксии. Кардиология. 1981. 21 (1): 82-85.

11. Гельфанд Б. Р. Сепсис. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика 3-е издание переработанное. М.: ООО «Медицинское информационное агенство»; 2013:360.

12. Гельфанд Б. Р., Белоцерковский И. А., Милюкова Е. Б., Гельфанд Е. Б., Попов Т. В., Проценко Д. II., Чурадзе Б. Т. Эпидемиологический мониторинг нозокомиальных инфекций. Инфекции в хирургии. 2013; 1: 5-8.

13. Глоба А. Г., Дикова О. Н., Демидова В. С., Карелин А. А. Изучение экспрессии генов цитокинов и факторов апоптоза в крови и тканях пациентов с хирургической инфекцией методом ПНР реального времени. Биомедицинская химия. 2006; 52: 608-614.

14. Гусев Е. Ю., Юрченко Л. Н., Черешнев В. А. Методология изучения системного воспаления . Цитокины и воспаление. 2008; 7: 15-23.

15. Зайцев Р. М. Лабораторный мониторинг эффективности интенсивной терапии грамотрицателыюго сепсиса. Практическая медицина. 2011; 2 (49): 131-133.

16. Зильбер А. П., Шифман Е. М. Акушерство глазами анестезиолога. «Этюды критической медицины». Петрозаводск.: ПТУ, 1997: 397 .

17. Зулькарнаев А. Б., Ватазин А. В., Пасов А. А., Подойницын А. А., Современная концепция патогенеза сепсиса и перспективные подходы к его терапии (лекция). Альманах клинической медицины. 2014; 30: 9198.

18. Зулькарнаев А. Б. Селективная сорбция эндотоксина грамотрицательных бактерий при хирургическом сепсисе: дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010: 110-126.

19. Кассиль В. Л., Гельфанд Б. Р. Острый респираторный дистресс-синдром. М.: Литтерра; 2004: 33.

20. Козлов В. К., Винницкий Л. И. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса. Общая реаниматология. 2005;1: 465.

21. Костюченко А. Л., Вельских А. Н., Тулупов А. Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. Фолиант; 2000: 448.

22. Кузин М. И., Синдром системного ответа на воспаление. Хирургия. 2000; 2: 54-59.

23. Кулабухов В. В., Чижов А. Г., Кудрявцев А. Н., Селективная липополисахаридная гемосорбция как ключевое звено патогенетически обоснованной терапии грамотрицательного сепсиса. Неотложная медицина. 2010; 3: 60-65.

24. Леонов В. В. Количественная оценка способности условно-патогенных микроорганизмов к образованию биопленки в эксперименте. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 10: 57-59.

25. Мешков В. М. Аниховская И. А., Яковлева М. М., Яковлев М. Ю. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС- синдрома. Физиология человека. 2005; 6: 91-96.

26. Мороз В. В., Лукач В. Н., Шифман Е. М. Сепсис: Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии. П: «Интел Тек»; 2004:291.

27. Никитенко Н. И., Захаров В. В., Бородин А. В. Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции . Хирургия. 2001; 2: 63-66.

28. Нихаев И. В. Сепсис в торакоабдоминальной хирургии. М.: Дом «АБВ-пресс»; 2011: 6-25.

29. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Ростпотребнадзора, 2011.

30. Плющ М. Г., Ярустовский М. Б., Абрамян М. В., Подщеколдина О. О., Попок 3. В., Мамазакирова Б. С. Значение современной иммунодиагностической тест-системы — определение уровня активности эндотоксина (ЕАА) для диагностики и оценки эффективности комплексной интенсивной терапии сепсиса у кардиохирургических больных. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 5: 42.

31. Покровский В. И., Пак С. Г., Брико Н. И., Данилкин Б. К. Инфекционные болезни и эпидемиология. 2-е издание, исправленное Ч. 1. М.: Медицина, 2001: 24-35.

32. Попок 3. В. Селективная сорбция эндотоксина в комплексной интенсивной терапии у больных после кардиохирургических операций: дисс. ... канд. мед. наук......М., 2011: 111-116.

33. Романова Ю.М., Диденко Л.В., Толордава Э.Р. и др. Биопленки патогенных бактерий и их роль в хронизации инфекционного процесса. Поиск средств борьбы с биопленками. Вестник РАМН. 2011; 10: 31-39.

34. Рейс Б. А. Плаксин И. Т., Чернышев А. К. и соавт. Принципы дезинтоксикационной терапии при остром разлитом перитоните. Хирургия. 1984; 11: 29-31.

35. Ронко К., Пиччини П., Рознер М. Г. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез, диагностика и лечение. Научный вклад в нефрологию. М.: И. В. Балабанов; 2012: 130.

36. Руднов Р. Д. Современные принципы антибиотикотерапии сепсиса. Антибиотики и химиотерапия. 2000; 1: 4-10.

37. Руднов В.А. Сепсис: современный взгляд на проблему. Клиническая антимикробная химиотерапия. 2000; 1: 2-7.

38. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина; 1988: 287.

39. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника и диагностика, антимикробная терапия. М.: Литтерра; 2006:123-127.

40. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., Филимонов М. И., Бурневич С. 3., Сергеева Н. А., Бражник Т. Б., Саганов В. П. Роль прокальцитонинового теста в диагностике и оценке тяжести инфицированных форм панкреонекроза. Анналы хирургии. 2001 ;4: 44— 49.

41. Савина В. А., Колосовская Е. Н., Лебедев В. Ф. Актуальные вопросы эпидемиологии сепсиса. Медицинский альманах. 2014; 4(34): 20-22.

42. Симбирцев А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Медицинский академичекий журнал. 2013; 13 (3): 615-637.

43. Струкова С. М. Основы физиологии гемостаза. М.: Изд-во МГУ; 2013: 12-54.

44. Туркутюков В. Б. Молекулярно-генетический мониторинг резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Тихоокеанский медицинский журнал. 2011; 2: 28-31.

45. Хватов В. Б., Боровкова Н. В., Александрова И. В., Рей С. И., Ильинский М. Е., Абакумов М. Ш., Хубутин М. П., Перцев А. С., Зимин В. Ю.; Селективная сорбция эндотоксина в комплексном лечении больных тяжелым сепсисом. Анестезиология и реаниматология. 2010; 5: 65-69.

46. Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Половников С. Г., Никулин А. В., Кузовлев А. Н. Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса. Общая реаниматология. 2009; 6: 83-87.

47. Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Ушаков И. И., Половников С. Г.,

Никулин А. В., Кузовлев А. Н. Хирургическая тактика и сорбция эндотоксина при острой кишечной непроходимости у больного с гемобластозом. Онкохирургия. 2010; 2 (2); 59-62

48. Хотеев А. Ж., Алферов А. В., Феданков И. Н., Зузов С.

Экстракорпоральная гемоперфузия в лечении сепсиса и септического шока. Мат-лы XI научно-практической конференции с международным участием «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии». 2013. М.; 2013; 34-35.

49. Яковлев М. Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксемия-эндотоксиновая агрессия- SIR- синдром и полиорганная недостаточность как звенья одной цепи. Бюлл. ВНЦ РАМН. 2005; 1: 15-18.

50. Яковлев М. Ю. Кишечный эндотоксин - SIRS- полиорганная недостаточность. Труды РОП. 2006; 1: 437-440.

51. Ярилин А. А. Иммунология . М.: Гэотар-Медиа. 2010: 752 с.

52. Ярустовский М. Б., Абрамян М. В., Плющ М. Г., Попов Д. А., Рогальская Е. А., Иноземцева М. С., Кротенко Н. П. Селективная ЛПС-адсорбция в составе комплексной интенсивной терапии инфекционно-септичнских осложнений у пациентов после трансплантации сердца. Мат-лы IX Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». 2014. Москва.; 2013: 64.

53. Ala-Kokko Т. I., Laurilla J., Koskenkari J. A. New Endotoxin Adsorber in Septic Shock: Observational Case Series. Blood Pyrif. 2011; 32: 303-309.

54. Alberty C., Brun-Buisson C., Buchardy H. et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med. 2002; 28: 108-121.

55. Almdahi S. M., Jenssen T. Z., Burhol P. Z. Vasoactive intestinal polypeptide and somatostatin in experimental endogenous gram-negative peritonitis. ActaChir. Scand. 1986; 52: 135-138.

56. Al-Nawas В., Shah P. M. Procalcitonin in patients with and without immunosuppression and sepsis. Infection. 1996; 24: 434-436.

57. Afshari A., Wettersiev J., Brök J., Melier A. M. Antitrombin III for criticaly ill patients (Review). The Cochrane Library. - 2013. - iss. 3.

58. Aoki H., Kodama M., Tani T., Hanasawa K. Treatment of sepsis by extracorporeal elimination of endotoxin using polymyxin B-immobilized fiber. Am J Surg. 1994; 167: 412-417.

59. Aouifi A., Piriou V., Bastien O., Blanc P., Bouvier H., Evans R., Celard M., Vandenesch F., Rousson R., Lehot J. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardia surgical patients . Crit Care Med. 2000; 28: 3171-3176.

60. Assicot M., Gendrei D. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993; 341: 515-518.

61. Aztis M. E., RackowE. C. Septic shock. Lancet. 1998; 351: 1501-1505.

62. Bagshaw M. S., Webb A. R. S., Delaney A., George C., Pilcher D., Hart G. K., Bellomo R. Very old patients admitted to intensive care in Australia and New Zealand: a multi-centre cohort analysis. Critical Care. 2009; 23: 1-14.

63. Balk R. A. Endotoxemia in critically ill patients: why a reliable test could be beneficial. Crit Care. 2002; 378: 289-290.

64. Baoli C., Guohao X., Shang Long Y. et al. Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China. Crit Care Med. 2007;35:2538-2546.

65. Baue A. E., Faist E., Fry D. E. et al. Multiply organ failure: pathofisiology, prevention, and therapy. Springer-Verlag. New York; 2000: 71-81.

66. Bernard G. R., Artigas A., Brigham K. L. et al. The American- European Consensus Conference on ARDS: definition, mechanisms, relevant outcome, and clinical trial coordinator. Am J Resp Crit Care Med. 1994; 149: 818— 824.

67. Bhor V. M., Thomas C. J., Surolia A. et al. Polymyxin B: an ode to an oldantidote for endotoxin schock. Mol. Biosyst. 2005; 1: 231-232.

68. Bickler S., Spiegel D. Improving Surgical Care in Low- and Middle Income countries: A pivotal role for the World Health Organization .World J Surg. 2010; 34:386-390.

69. Biller K., Fae F., German R. How reliable is procalcitonin as an inflammatory marker? Laborotorium Medizin. 2012; 35(6): 1-6.

70. Bohuon C., Brief A. History of procalcitonin. Intensive Care Medicine. 2000; 26: 146-147.

71. Blanco J., Muriel-Bombin A., Sagredo V., et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care. 2008; 12:158.

72. Bone R. C., Balk R. A. American College of Chest Phisicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Defenitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 6: 57-68.

73. Bone R. C., Godzin C. J., Balk R. A. Sepsis: a new Hypothesis for pathogenesis of the disease progress. Chest. 1997; 112:235-243.

74. Bone R. C. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med. 1991; 115: 457469.

75. Bone R. C., Sibbald W. J. Sprung sepsis and organ failure. The ACCP-SCCM consensus conference. Chest. 1992; 101: 1481-1483.

76. Bordoni V., Bolgan I., Brendolan A., Crepaldi C., Gastaldon F., D' Intini V., Pilotto L., Inguaggiato P., Bonello M., Galloni E., Everard P., Bellomo R., Ronco C. Caspase-3 and 8-actyvatyon and cytokine removal with a novel cellulose triacetate superpermeable membrane in an in vitro sepsis model. Int J Artif Organs. 2003; 26: 897-905.

77. Brun- Buisson C., Meshaka P., Pinton P. et al. EPISEPSIS: a reappraisel of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Medicine. 2004; 30: 580 - 588.

78. Brunkhorst F. M. Reichart K. Supportive and adjunctive sepsis therapy [Article in German]. Internist. (Berl). 2009; 50: 817-824.

79. Bruns T., Sachse S., Straube E. et al. Identification of bacterial DNA in neutrocytic and non-neutrocytic cirrhotic ascites by means of a multiplex polymerase chain reaction. Liver Int. 2009; 29: 1206-1214.

80. Camussi G., Mariano F., Biancone L., De Martino A., Busssolati B., Montrucchio G., Tobias P. S. Lipopolysaccharide binding protein and CD 14 modulate the synthesis of platelet - activating factor by human monocytes and mesangial and endothelial cellssimulated with lipopolysaccharide. J Immunol. 1995; 155: 316-324.

81. Calvano S. E., Xiao W., Richards D. R. et al. A network-based analysis of systemic inflammation in humans. Nature 2005; 437: 1032-1037.

82. Castellanos-Ortega A., Suberviola B., Garcia-Astudillo L. A. et al. Impact of the surviving sepsis campaign protocols on hospital length of stay and mortality in septic shock patients: results of a 3-year follow-up quasi-experimental study. Crit Care Med. 2010; 354: 235-239.

83. Crist-Crain M., Muller B. Procalcitonin in bacterial infections- hype, hope, more or less? Swiss Med Wkly. 2005; 135: 451-460.

84. Chong D. L., Srikandan S. Pro-inflamatory mechanisms in sepsis. Contrib. Microbiol. 2011; 17: 86-107.

85. Chen T. G., Zhong Z. Y., Sun G. F. Effects of tumor necrosis factor-alpha on activity and nitric oxide synthase of endothelial progenitor cells from peripheral blood. Cell Prolif. 2011; 44 (4): 352-359.

86. Chu K. Open Letter to Young Surgeons Interested in Humanitarian Surgery. Arch Surg. 2010; 145: 123-124.

87. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature. 2002; 420: 885-891.

88. Cohen J. Non -antibiotic strategies for sepsis. Clin Microbiol Infect. 2009; 15:302-307.

89. Cohhen J. The defection and interpretation off endotoxemia. Int Care Med. 2000; 26: 51-56.

90. Cruz D. N., Perazella M. A., Bellomo R. et al. Effectiveness of polymyxyn B-immobilized fiber hemoperfusion in patients with sepsis. Dial Transplant. 2003; 32: 602-607.

91. Cruz D. N., Perazella M. A., Bellomo R. et al. Effectiveness of polymyxin B- immobilized fiber column in sepsis: a systematic review. Critical Care. 2008; 11:47.

92. Cruz D. N., Antonelli M., Fumagalli R. et al. Early use of polymyxin B hemoperfussion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301: 2445-2452.

93. Cruz D. N., Bolgan I., Perazella M. A. et al. North East Italian Prospective Hospital Renal Outcome Survey on Acute Kidney injury (NEIPHROS -AKI): targeting the problem with the RIFLE Criteria. Clin JAM Soc Nephrol. 2007;2:418-425.

94. Cruz D. New trends in the use of hemoperfusion with polymyxin B: From 2006 to 2013. Blood Rurf. 2014; 37: 20-28.

95. Da Silva AMT, Kaulbach H. C., Chuidian F. S., Lambert D. R., Suffedini A. F., Danner R. L., Brief report: shock and multiple-organ dysfunction after self-administration of salmonella endotoxin. N Eng J Med. 1993; 328: 14571461.

96. Dellinger R. P., Levy M. M., Rhodes A. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Med. 2012; 41: 580-637.

97. De Waele J. J. Early source control in sepsis. Langenbecks Arch Surg. 2010; 395: 489-494.

98. Eberlein M., Leung J., et al: Long-term mortality and quality of life in sepsis: A systematic review. Crit Care Med 2010; 38:1276-1283.

99. Engel C., Brunkhorst F. M., Bone H. G., Brunkhorst R., Gerlach H., Grond S., Gruendling M., Huhle G., Jaschinski U., John S., Mayer K., Oppert M., Olthoff D., Quintel M., Ragaller M., Rossaint R., Stuber F., Weiler N., Welte T., Bogatsch H., Hartog C., Loeffler M., Reinhart K. Epidemiology of

sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007; 33: 606-618.

100. Ezpeleta C., Gomez E., Busto C., Atutxa I.,Unzaga J., Cisterna R. Infections after open-heart surgery. Abstracts of the 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (13 ECCMID). Glasgow. 2003; 704.

101. Fiore B., Soncini M., Vesentini S., Penati A., Visconti G., Redaelli A. Multiscale analysis of the Toraymyxin adsorption cartridge. Part II: computational fluid-dynamic study. Int J Artif Organs. 2006; 29: 251-260.

102. Goncalves S., Pecoits-Filho R., Perreto S. et al. Associations between renal function, volume status and endotoxaemia in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2788-2794.

103. Guttierrez G., Wulf M. E. lactic acidosis in sepsis: commentary. Intensive Care Medicine. 1991; 22: 6-16.

104. Gullo A., Foti P., Murabito G.., Volti L. et al. Spectrum of sepsis, mediators, source control and management of bundles. Front Biosci (Elite Ed). 2010; 1:906-911.

105. Guo R., Wang Y., Minto A. W., Quigg R. J., Cunningham P. N. Acute renal failure in endotoxemia is dependent on caspase activation. Jam Soc Ne phrol. 2004; 15:3093-3102.

106. Hirasawa H. Indications for blood purification in critical care. Contrib Neprol. 2010; 166:21-30.

107. Hodgin K. E., Moss M. The epidemiology of sepsis. Currpharm Des. 2008; 166:21-30.

108. Huang D. T., Angus D. C., Barnato A., Gunn S. R., Kellum J. A., Stapleton D. K., Weissfeld L. A., Yealy D. M., Peake S. L., Delaney A., Bellomo R., Cameron P., Higgins A., Holdgate A., Howe B., Webb S. A., Williams P., Osborn T. M., Mouncey P. R., Harrison D. A., Harvey S. E., Rowan K.M. ProCESS/ARISE/ProMISe Methodology Writing Committee. Harmonizing international trials of early goal-directed resuscitation for severe sepsis and

septic shock: methodology of ProCESS, ARISE, and ProMISe. Intensive Care Med. 2013; 39: 1760-1775.

109. Hunziker S., Hugle T., Schucharat K., Croeschi I., Schuetz P., Mueler B., Dick W., Eriksson U., Trampuz A., The value of serum procalcitonin level for differentiation of infections from noninfectious causes of level after orthopaedic surgery. Joint Surg. Am. 2010; 92: 138-148.

110. Hurley P. J. Towards clinical applications of anti-endotoxin antibodies; a reappraisal of the disconnect. Toxins (Basel). 2013; 5: 2589-2620.

111. Ikeda T., Ikeda K., Nagura M. et al: Clinical evaluation of PMX-DHP for hypercytoldnemia caused by septic multiple organ failure. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2004; 8: 293-298.

112. Ingram N. Procalcitonin: does it have a role in the diagnosis, management and prognosis of patients with sepsis? ICS. 2013; 14 (3): 226-230.

113. Ito M., Kase H., Shimoyama O., Takahashi T. Effects of polymyxin B-immobilized fiber using a rat cecal ligation and perforation model. ASAJO J. 2009; 55: 246-250.

114. Jesmin S., Yamaguchi N., Zaedy S. Time-dependent expression of endothelin-1 in lungs and the effects of TNF-a blocking peptide on acute lung injury in an endotoxemic rat model. Biomed Res. 2011; 32 (1): 9-17.

115. Jo S. K., Cha D. R., Cho W. Y., Kim H. K., Chang K. H., Yun S. Y., Won N. H. Inflamatory cytokines and Iipopolysaccharide induce Fas-mediated apoptosis in renal tubular cells. Nephron. 2002; 91: 406-415.

116. Jorgensen J. H. Clinical applications of the limulus amebocyte lysate test; in Proctor RA (ed): Clinical Aspects of Endotoxin Shock: Handbook of Endotoxin. Amsterdam. 1986; 4: 127-160.

117. Katsuki N. Method for Evaluation of Function of Phogocyre. United States Patent Application. 2011; 3: 81-86.

118. Klein D. J., Derzko A., Foster D., Seely A. J. E., Brunet F., Romaschin A. D., Marshall J. C. Daily variation in endotoxin levels I associated with

increased organ failure in critically ill patients Shock. Crit Care Med. 2007; 28: 524-529.

119. Klein D., Monti G., Botirroli O. et al. Clinical assessment does not predict endotoxemia in septic shock. Critical Care Med. 2009; 37: 344-356.

120. Knaus W. A., Draper E. A., Wagner D. P. et al. APACHE II: A severity of disease classification system. Critical Care Medicine. 1985; 13: 818-829.

121. Kinugasa S., Tachibana M., Yoshimura H. et al. Esophageal resection in elderly esophageal carcinoma patients: improvement in postoperative complications. Ann Thorac Surg. 2001; 71: 414-418.

122. Kojika M., Sato N., Yaegashi Y., Suzuki Y., Suzuki K., Nakae H., Sigeatu Endo S. Endotoxin adsorption therapy for septic shock using Polymyxin B-immobilized fibers (PMX): Evaluation by high-sensitivity endotoxin assay and measurement of the cytokine production capacity. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2006; 10: 12-18.

123. Kushi H., Miki T., Okamaoto K., Nakahara J., Saito T., Tanjoh K. Early hemoperfussion with an immobilized polymyxin B fiber column eliminates humoral mediators and improves pulmonary oxygenation. Crit Care. 2005; 9:653-661.

124. Kushi H., Miki T., Okamoto K., Nakahara J., Saito T., Tanjoh K. Early haemoperfiision with an immobilized Polymyxin B fiber column eliminates humoral mediators and improves pulmonary oxygenation. Critical Care. 2005; 9: 653-661.

125. Kushne A., Cherian M., Noel L. et al. Addressing the Millennium Development Goals From A Surgical Perspective. Essential Surgery and Anaesthesia in 8 Low- and Middle-Income Countries. Arch Surg. 2010; 9: 154-159.

126. Kumar A., Roberts D., Wood K. E. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determination of survival in human septic schock. Chrit Care Med 2006; 34 (6): 1589-1596.

127. Kulabukhov V. Use of anendotoxin adsorber inthetreatment of severe abdominal sepsis. Acta Anaesthesiol Scand. 2008; 52: 1024 -1025.

128. Kulabukhov V., Chizhov A. The use of a novel technique for adsorption of lipopolysaccharide in combined therapy of patients with severe gram negative sepsis. Grenada. Spain: 28th Internat. Symp on Intensive Care and Emergency Medicine. 2008: 78.

129. Levy I., Ovadia B., Erez E., Rinat S., Ashkenazi S., Birk E., Konisberger H., Vidne B., Dagan O. Nosocomial infections after cardiac surgery in infants and children: incidence and risk factors. Hosp Infect. 2003; 53: 111-116.

130. Levy M. M. Dellinger R. P, Townsend S. R., Linde-Zwirble W. T. The Surviving Sepsys Campayign: results of an international guidelince-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med. 2010;36:222-231.

131. Levi M., Opal S. M. Coagulation abnormality sin critical ill patients. Crit Care. 2006; 10: 222-228.

132. Le Moullec J. M., Jullienne A., Chenais J., Lasmolas F., Guilana J. M., Milhaud G., Moukhtar M. S. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS Lett. 1984; 167: 93-97.

133. Leturcq D. J., Moriarty A. M., Talbott G. et al. Antibodies against CD14 protect primates from endotoxin-induced shock. J Clin Investig. 1996; 98: 153 -1538.

134. Lin C. Y., Tsay I. F., Ho Y. P. et al. Endotoxemia contributes to the immune peralysis in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2007; 46: 816 - 826.

135. Majno G. The ancient riddle of sigma psi iota sigma (sepsis). L inf Dis. 1991; 163:937-945.

136. Manukyan M. C., Weil B. R., Wang Y. Female stem cells are superior to males in preserving myocardial function following endotoxemia. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011; 300 (6): 1506-1514.

137. Martin G. S, Mannino D. M., Eaton S., Moss M.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348: 1546-1554.

138. Martin E. L., Raniery V. M. Endotoxin removal by polymyxin B immobilized cartridge inactivates circulating proapoptotic factors. Contrib. Nephrol. 2010; 167: 65-76.

139. Marshall J. C., Foster D., Vincent J. L., Cook D. J., Dellinger R. P., Opal S., Abraham E., Brett S., Smith T., Mehta S., Derzko A., Romschin A. Diagnostics and prognostics implications of endotoxemia in critically illness: results of MEDIC study. J infect. Dis. 2004; 190: 527-534.

140. Marshal J. C., Reinhart K. International Sepsis Forum. Biomarkers of sepsis. Crit. Care. 2009; 37: 2290-2298.

141. Martin C. M., Priestap F., Fisher H., Fowler A. et al. A prospective, observational registry of patients with severe sepsis: the Canadian Sepsis Treatment and Response registry. Crit Care Med. 2009; 37: 81-88.

142. Malone D. L., Genuit T., Tracy J. K. et al. Surgical site infections: reanalysis of risk factors. J Surg Res. 2002; 103: 89-95.

143. MC Closkey R. V., Straube R. C., Sanders C., Smith S. M., Smith C. R. Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Ann Int Med. 1994; 121: 1-5.

144. Meisner M. Update on Procalcitonin Measurements. Ann Lab Med. 2014; 34 (4): 263-273.

145. Miyake K. Innate immune sensing of pathogen sand danger signals by cell surface Toll-Like receptors. Semin Immunol. 2007; 19: 3-10.

146. Monneret G. How to identify systemic sepsis-induced immunoparalysis. Advances in sepsis. 2005; 4: 42^9.

147. Monti G., Terzi V., Minnini M., Colombo S., Vesconi S., Casella G. Polymyxin B hemoprfusion in high endotoxin ectivity level septic shock patients. Critical Care. 2008; 12: 458.

148. Monti G., Bottiroli M., Pizzilli G., Minnini M. et al. Endotoxin activity level and septic shock: a possible role for specific anti-endotoxin therapy?. Contrib Nephrol. 2010; 167: 102- 110.

149. Moldawer L. L., Minter M. M., Rectenvald J. E. Emerging evidence of a more complex role for proinflomatory and antiinflomatory cytokines in the sepsis response. Springer Verlag. New York. 2000: 697.

150. More L. J., Moree F. A., Tood S. R. Sepsis in general surgery: the 20052007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg. 2010; 145 (7): 695-700.

151. More L. J., Moree F. A., Tood S. R. Early Early diagnosis and evidence-based care of syrgical sepsis. J Intensive Care Med. 2013; 28 (2): 107-117.

152. Nakamura T., Kawagoe Y., Matsuda T., Koide H. Effect of polymyxin B-immobilized fiber on bone resorption in patients with sepsis. Intensive Care Med. 2004; 30: 1838-1841.

153. Nakamura T., Kawagoe Y., Matsuda T., Ueda Y., Koide H: Effects of polymyxin B-immobilized fiber on urinary N-acetyl-B-glucosaminidase in patients with severe sepsis. ASAIO Journal. 2004; 50: 563-567.

154. Nakamura T., Kawagoe Y., Sukuzi T., Shoji H., Ueda Y., Kobayashi N., Koide H. Changes in plasma interleukin-18 by direct hemoperfusion with Polymyxin B- immobilized fiber in patients witch septic shock. Blood Purif. 2005; 23: 417-420.

155. Nakamura T., Kawagoe Y., Matsuda T., Shoji H., Ueda Y., Tamura N., Ebihara I., Koide H. Effect of Polymyxin B-immobilized fiber on blood metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in acute respiratory distress syndrome patients. Blood Purif. 2004; 22: 256260.

156. Nakamura T., Matsuda T., Suzuki Y., Shojy H., Koide H. Polymyxin B-immobilized fiber hemoperfussion in patients with sepsis. Dial Transplant. 2003; 32: 602-607.

157. Nemoto H., Nakamoto H., Okada H. et al. Newly developed immobilized polymyxin B fibers improve the survival of patients with sepsis. Blood Purif. 2001; 19: 361-368,

158. Niebauer J., Volk H. D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet. 1999; 353: 1838-1842.

159. Novelly G., Rossi M., Poli L., Ferrreti G., Ruberto F., Spoletini G., Levi Sandri G. B., Mennini G., Morabito V., Berloco P. B. (Roma): Valutazione precoce dell'endotosinemia in pazient affeti da sepsy nel period post operatorio mediante lo spectral's EAA (TM) endotoxin activity assay. XXXIII Congresso nazionale SITO. Milano. Critical Care. 2009; 12: 458.

160. Oberhoffer M., Stonans I., Russwurm S., Stoane E., Vogelsane H., Junker U. et al. Procalcitonin expression in human periferial blood mononuclear cells and its modulation by lypopolysachrides and sepsis related cytokines in vitro. J Lab Clin Med. 1999; 134: 49-55.

161. Offner F., Philippe J., Vogelaers L. et al. Serum tumor necrosis factor levels in patients with infectious disease and septic shock. J Lab Clin Med. 1990; 116: 100-105.

162. Ono S., Tsujinomoto H., Matsumoto A., Ikuta S., Kinoshita M., Michizuki H. Modulation of human leukocyte antigen-DR on monocytes and CD 16 on granulocytes in patients with Polymyxin B-immobilized fiber. Am J Surg. 2004; 188: 150-156.

163. Opal S. M. The host response to endotoxin, anti-LPS strategies and the management of severe sepsis. Int J Med Microbiol. 2007; 297: 365- 377.

164. Opal S. M., Asmon C. Functional relationship between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis. Crit Care. 2003; 7: P. 23-38.

165. Opal S. M., Laterre P. F., Francois B. et al. Effect of eritoran, an antagonist of MD-2-TLR4, on mortality in patient with severe sepsis: the ACCESS randomized trial. JAMA. 2013; 309 (11): 1154-1162.

166. Opal S. M., Scannon P. J., Vincent J. L. et al. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock. J Infect Dis. 1999; 180: 169-175.

167. Opal S. M., Scannon O. J., Vincent J. L., White M., Carroll S. F., Palardy J. E., Paredjo N. A., Prible J. P., Lemke J. H. Relationship between plasma levels of LPS and LPS-binding protein in patients with severe septic shock. J Infect. Dis. 1999; 180: 1584-1589.

168. Peng Z., Singbartl K., Simon P., Rimele T. et al. Blood purification in sepsis: a new paradigm. Contrib Nephrol. 2010; 165: 322-328.

169. Reade M. C., Huang D. Т., Bell D., Coats T. J. et al. Variability in management of early severe sepsis. Emerg Med J. 2010; 7: 110-115.

170. Reitsma P. H., Branger J., Van Den Blink B. et al. Procoagulant protein levels are differentially increased during human endotoxemia. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 1019-1023.

171. Riedermann N. C., Murray H., Kellum J. A. Fluid resuscitation and immunomodulation in the critically ill. Nat Med. 2003; 9: 517-524.

172. Riewald M., Petrovan R. J., Donner A., Mueller В. M., Ruf W. Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein С pathway. Science. 2002; 296: 1880-1882.

173. Ronco C., D' Intini V., Bellomo R., Ricci Z., Bonello M., Ratanarat R., Salvatori G., Bordoni V., Andrikos E., Brendolan А. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе. Анестезиология и реаниматология. 2010; 2: 87-91.

174. Ronco С., Piccini P., Rosner М. Н., (eds): Endotoxemia and Endotoxin Shock: Disease, Diagnosis and Therapy. Contrib Nephrol. 2010; 167: 77-82.

175. Ruiz-Bailen M., Ramoz-Guarda J. A., Aragon- Extremera V. M., Rucabado-Aguilar L. Septic shock secondsry to infection of a left ventricular thrombus. Interact Cardiovasc. Thorac. Surg. 2009; 9: 706 - 708.

176. Russel J. A. The current management of septic shock. Minerva Med. 2008; 99: 431-458.

177. Russwurms S., Wiederhold W., Oberhoffer M., Stonans I., Peiker G., Reinhart K. Procalcitonin as monocyte marker for early diagnosis in septic abortus [in German]. Geburtsh Neonatol. 1999; 14: 29-33.

178. Sands K. E., Bates D. W., Laken P. N., et al. Epidemiology of sepsis syndrome in eight academic medical centers. JAMA. 1997; 278: 234-240.

179. Schuetz P., Albrich W., Mueler B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, presents and future. BMC Med. 2011; 9: 107.

180. Serra-Aracil X., Garcia-Domingo M. J., Pares D. et al. Surgical site infection in elective operations for colorectal cancer after the applications for colorectal cancer after the application of preventive measures. Arch. Surg. 2011; 146 (5): 606-612.

181. Sevin B., Ramos R., Lichtinger M. et al. Antibiotic prevention of infections complicating radical abdominal hysterectomy. Obstet Gynecol. 1984; 64: 539.

182. Shoji H., Tani T., Hanasawa K., Kodama M. Extracorporeal endotoxin removal by polymyxin B immobilized fiber cartridge: designing and antiendotoxin efficacy in the clinical application. Ther Ather. 1998; 2: 3-12.

183. Shoji H. Extracorporeal endotoxin removal for the treatment of sepsis: endotoxin adsorption cartridge (Toraymyxin). Ther Ather Dial. 2003; 7: 108-114.

184. Shozushima T., Takahashi G., Matsumoto N. et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfield diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J Infect Chemother. 2011; 17: 764-769.

185. Shubin N. J., Monaghan S. F., Ayala A. Anti-Inflammatory mechanisms of sepsis. Contrib. Microbiol. 2011; 17: 108-124.

186. Solomkin J. S., Bauman M. R., Neeson R. D. et al. Neutrophils dysfunction during the course of intraabdominal infection. Ann Surg. 1981; 194: 9-17.

187. Spanuth, E., Ebelt, H., Ivandic, B. and Werdan, K. (2011) Diagnostic and Prognostic Value of Presepsin (Soluble CD 14 Subtype) in Emergency Patients with Early Sepsis Using the New Assay PATHFAST Presepsin. Berlin, 15-19 May 2011 - Proceedings of 21st International Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine / IFCC-World Lab-Euro Med Lab.

188. Sriskandan S., Ferguson M., Elliot V., Faulkner L., Cohen J. Human intravenous immunoglobulin for experimental streptococcal toxic shock: bacterial clearance and modulation of inammation. J Antimicrob Chemother. 2006; 58: 117-124.

189. Sridharan P., Chamberlain R. S. The efficacy of procalcitonin as a biomarker in the management of sepsis: slaying dragons or tilting at windmills?. Surg. Infect (Larcmt). 2013; 14 (6): 489-511.

190. Suzuki H., Nemoto H., Nakamoto H., Okada H., Sugahara S., Kanno Y, Moriwaki K. Continuos hemodiafiltration with polymyxin-B immobilized fiber is effective in patients with sepsis syndrome and acute renal failure. Ther Apher Dial. 2002; 6: 234 -240.

191. Suffredini A. F., Fromm R. E., Parker M. M., Brenner M., Kovacs J. A., Wesley R. A., Parillo J.E. The cardiovascular response of normal humans of the administration of endotoxin. N Engl J Med. 1989; 321: 280-287.

192. Tanaka T., Nangaku M., Pathogenesis of tubular intersticial nephritis. Contrib. Nephrol. 2011; 169: 297-310.

193. Teasdale G. M., Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet. 1974.

194. Tojimbara T., Sato S., Nakajima I., et al: Polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion after emergency surgery in patients with chronic renal failure. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2004; 8: 286-292.

195. Tood R., Vogel. Update and Review of Racial Disparities in Sepsis. Surgical infections. 2012; 13: 4.

196. Tsujimoto H., Ono S., Hiraki S., Majima T., Kawarabayashi N., Sugasawa H., Kinoshita M., Hiraide H., Mochizuki H. Hemoperfusion with Polymyxin B- immobilized fibers reduced the number of CD16+CD14+monocytes in patients witch septic shock. Endotoxin Res. 2004; 10: 229-237.

197. The 28th ESICEM. EPIC II study investigator meeteng (oral presentation, unpublished). Brussels. Murch 2008.

198. Ueda N., Kaushal G. P., Shan S. V. Apoptotic mechanisms in acute renal failure. Am J Med. 2000; 108: 403-415.

199. Urbach D., Morris A. Health Care Reform and Comparative Effectiveness: Implications for Surgeons. Arch Surg. 2010; 2: 120-122.

200. Uzzan B., Cohen R., Nicolas P., Cucheart M., Perret G.Y. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery of trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006; 34: 1996-2003.

201. Van Gorp E. C., Suharti C., ten Cate H. et al. Review: infectious diseases and coagulation disorders. J Infect Dis. 1999; 180: 176-186.

202. Vander Poll T., Opal S. M. Pathogen interactions in sepsis. Lancet infect Dis. 2008; 8: 32-43.

203. Valera M., Scolfaro C., Cappello N., Gramaglia E., Grassitelli S., Abbate M.T., Rizzo A., Abbruzzese P., Valori A., Longo S., Tovo P. A. Nosocomial infections in pediatric cardiac surgery. Italy Infect Control Hosp. Epidemiol. 2001; 771-775.

204. Vesentini S., Soncini M., Zaupa A., Silvestri V, Fiore G. B., Redaelli A: Multy- scale analysis of the toraymyxin adsorption cartridge. Part I: molecular interaction of polymyxin B with endotoxins. Int J Artif Organs. 2006; 29: 239-250.

205. Vincent J. L., Atalan H. K The Epidemiology of severe sepsis in the intensive care unit. Br Hosp. Med. 2008; 69 (8): 442-443.

206. Vincent J. L., Moreno R., Takala J. et al. The SOFA (Sep sis-related Organ Failure Assessment score) to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996; 22: 707-710.

207. Vincent J., Laterre P., Cohen J., Burchrd H., Bruining H., Lerma F., Wittebole X., de Backer D., Brett S., Marzo D., Nakamura H., John S. A pilot-controlled study of a Polymyxin B-immobilized hemoperfusion cartridge in patients with severe sepsis secondary to intra-abdominal infection. Shock. 2005; 23: 400-405.

208. Vincent J. L., Sark Y., Sprung C. L. Ranieri M., Reinhart K., Gerlach H., Moreno R., Carlet J., Le Gall J. R., Payen D. Sepsis in European Intensive Care Units: Results of the SOAP Study. Crit. Care Med. 2006; 34 (2): 344353.

209. Vodovotz Y. Translational systems biology of inflammation and healing. Wound repair regen. 2010; 18 (1): 3-7.

210. Wang W., Faubel S., Ljubanovic D., Mitra A., Falk S. A., Kim J., Tao Y., Soloviev A., Reznikov L. L., Dinarello C. A., Schrrier R. W., Endelstein C. L.: Endotoxemic acute renal failure is attenuated in caspase-1- deficient mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 997-1004.

211. Wesche - Soldato D. E., Swan R. Z., Chung C. S., Ayala A.: The apoptotic pathway as a therapeutic target in sepsis. Curr Drug Targets. 2007; 8: 493500.

212. Wierrsingo W. J. Current insights in sepsis: from pathogenesis to new treatment targets. Cur. Opin. Crit. Care. 2011; 17 (5); 480-486.

213. Winters B. D., Eberlein M., Leung J., Needham D. M. et al. Long-term mortality and quality of life in sepsis: a systematic review. Crit Care Med. 2010; 38 (5): 1276-1283.

214. Wingard J. R., Bowden R. A. eds. Infection in oncology patients. London: Martin Dunitz. 2003:451.

215. Wolfer A., Silvany P., Musicco M., Antonelly M. et al. Inciedence of and mortality due to sepsis and septic shock in Italian Pediatric Intensive Care Units: a prospective national survery. Intensive Care Med. 2008; 34 (9): 1690-1697.

& ^h

216. Yaegashi Y., Shirakawa K., Sato N., Suzuki Y., Kojika M., Imai S.,

Takahashi G. et al. Evaluation of a newly identified soluble CD 14 subtype as A marker for sepsis. J infect Chemother. 2005; 11: 234-238.

217. Zhang Q. Raoof M., Chen Y. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory response to injury. Nature. 2010; 464: 104-107.

218. Zhou F., Peng Z., Murugan R., Kellum J.A. Blood purification and mortaly in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit. Care Med. 2013; 41: 2209-2220.