Патогенетическое обоснование применения экстракорпоральной детоксикации у онкологических больных с сепсисом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор биологических наук Анисимова, Наталья Юрьевна

• Анисимова, Наталья Юрьевна
• доктор биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор биологических наук Анисимова, Наталья Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЕПСИСА

2. ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА

3. ПАТОГЕНЕЗ СЕПСИСА

3.1. Триггеры СВР

3.2. Медиаторы каскада СВР

4. ИММУНИТЕТ ПРИ СЕПСИСЕ

4.1. Антителозависимый гуморальный иммунный ответ при сепсисе

4.2. Клеточный иммунитет при сепсисе

4.2.1. Функциональная активность лейкоцитов

4.2.2. Апоптоз эффекторов иммунитета

4.2.3. Тромбоциты при сепсисе

4.2.4. Биохимические маркеры тяжести СВР и сепсиса

4.2.5. Иммунологический дисбаланс при сепсисе

5. ПРИНЦИПЫ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

6. МЕТОДЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ

7. ГЕМОСОРБЕНТЫ

7.1. Селективные гемосорбенты

7.2. Неселективные гемосорбенты

7.2.1. Углеродные сорбенты

7.2.2. Ферримагнитные частицы

7.2.3. Сорбенты на основе сверхсшитых полимеров стирола

II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общая характеристика больных

2. Материалы, биологические объекты

III. РЕЗУЛЬТАТЫ

1. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С СЕПСИСОМ И СЕПТИЧЕСКИМ ШОКОМ

1.1. Сравнительный анализ уровня LPS, LPS связывающего белка и sCD14 у пациентов с сепсисом и септическим шоком и пациентов без осложнений с параметрами здоровых доноров

1.2 Исследование особенностей гуморального иммунитета при сепсисе и септическом шоке

1.2.1. Исследование особенностей уровня сывороточных цитокинов и рецепторов к ним у пациентов с сепсисом и септическим шоком

Анализ концентраций растворимых рецепторов к цитокинам в сыворотке пациентов и доноров

1.2.2. Сравнительный анализ концентраций иммуноглобулинов А, М, G у здоровых доноров, пациентов с сепсисом, септическим шоком и без септических осложнений

1.3. Содержание бактериального эндотоксина и цитокинов в крови онкологических больных с послеоперационными осложнениями: полиорганной недостаточностью на фоне сепсиса и изолированной органной недостаточности

1.4. Исследование особенностей клеточного иммунитета онкологических больных при сепсисе и септическом шоке

1.4.1. Особенности фенотипа лейкоцитов крови онкологических больных при сепсисе

1.4.2 Функциональная активность эффекторов клеточного иммунитета онкологических больных с сепсисом

Исследование NK активности MJI крови

Фагоцитарная активность

1.4.3. Оценка спонтанной и стимулированной индукции цитокинов иммунными клетками крови онкологических больных с сепсисом

2. ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТКАНЕЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С СЕПСИСОМ

3. ИЗУЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ ЛИПОПОЛИСАХАРИДА E.coli В РАЗВИТИИ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ОПЫТАХ НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

4. ИЗМЕНЕНИЕ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПАРАМЕТРОВ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С СЕПСИСОМ

5. ИЗМЕНЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ, БИОХИМИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ УСТРОЙСТВ ДЛЯ ГЕМОСОРБЦИИ

5.1. Эффективность применения LPS-адсорбера для ЭКД онкологических больных с сепсисом

5.2 Эффективность применения для экстракорпоральной детоксикации онкологических больных с сепсисом колонки на основе углеродного сорбента

5.3.Изменение функциональной активности эффекторов врожденного иммунитета у онкологических больных с сепсисом вследствие гемосорбции

6. ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ МАТЕРИАЛОВ, ПЕРСПЕКТИВНЫХ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ГЕМОСОРБЕНТОВ ПРИ СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ

6.1. Исследование сорбционных свойств представителей ряда Стиросорб

6.1.1 Перспективность применения сорбентов серии Стиросорб для элиминации про-и противовоспалительных цитокинов и бактериального липополисахарида

6.1.2. Перспективность применения сорбентов серии Стиросорб для элиминации бактерий из крови

6.1.3. Гемосовместимость сорбентов ряда Стиросорб

6.2. Исследование сорбционных свойств ферримагнитных наночастиц

6.2.1. Элиминация цитокинов

6.2.2. Элиминация токсинов микроорганизмов

6.2.3. Элиминация микроорганизмов

6.2.4. Гемосовместимость ферримагнитных наночастиц

6.3. Сравнительный анализ свойств сорбентов на основе Стиросорб и активированного угля181

6.3.1. Характеристика физических свойств сорбентов

6.3.2. Исследование элиминации цитокинов

6.3.3. Оценка гемосовместимости сорбентов

6.3.3.1. Исследование биосовместимости сорбентов на крови собак

6.3.3.2. Исследование биосовместимости сорбентов на крови человека

6.3.4. Исследование иммобилизации сорбентами микроорганизмов в различных средах

6.3.4.1. Изучение возможности элиминации сорбентами бактерий

6.3.4.2. Изучение возможности элиминации сорбентами одноклеточных грибов

6.3.5 Сравнительное исследование эффективности элиминации LPS из сыворотки крови человека в результате гемоперфкузии

7. ИСПЫТАНИЯ МАКЕТА КОЛОНКИ НА ОСНОВЕ СТИРОСОРБ ДЛЯ ДЛЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ДЕТОКСИКАЦИИ

7.2. Эффективность применения устройства на основе Стиросорб 514 для лимфоперфузии

7.2. Сравнительная оценка клинической эффективности применения колонок на основе углеродного сорбента и Стиросорб при лечении собак с симптомами органной недостаточности на фоне ССВР

IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ССВР -синдром системной воспалительной реакции

СВР - системная воспалительная реакция

ПОН - полиорганная недостаточность

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ССС - сердечно-сосудистая система

ЧСС - частота сердечных сокращений

АД - артериальное давление

ДВС - диссиминированное внутрисосудистое свертываение

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

LPS - липополисахарид (от англ. lipopolysaccharide]

Ig - иммуноглобулины

ГС - гемосорбция

ГФ - гемофильтрация

ГД - гемодиализ

ГДФ - гемодиафильтрация

ОПН - острая почечная недостаточность

иОПН - изолированная острая почечная недостаточность

ОПеН - острая печеночная недостаточность

иОПеН - изолированная острая печеночная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

LAL-тест - тест на основе лизата амебоцитов мечехвостов вида Limulus

polyphemus (от англ. Limulus amebocyte lysate) IL - интерлейкин (от англ. interleukin)

TNF - фактор некроза опухоли (от англ. tumor necrosis factor)

INF - интерферон (от англ. Interferon) NO - оксид азота

NK - натуральные киллеры (от англ. natural killers)

МЛ - мононуклеарные лейкоциты

ГАУ - гранулированный активированный уголь

КОЕ - колониеобразующие единицы

ТКО - торможение колониеобразования

СЭМ - световая электронная микроскопия

ЭКД - экстракорпоральная детоксикация

БАВ - биологически активные вещества

РСТ - прокальцитонин (от англ. procalcitonin)

АД - артериальное давление

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование применения экстракорпоральной детоксикации у онкологических больных с сепсисом»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ

Несмотря на раннюю диагностику и адекватное применение антибиотиков, смертность от сепсиса остается чрезвычайно высокой и достигает по разным оценкам 50-80% от числа заболевших [81]. При этом вероятность неблагоприятного исхода при сепсисе у онкологических больных на 30% выше, чем у пациентов без онкологической патологии [49].

В настоящее время сепсис рассматривается не только как результат прямого действия микроорганизмов на макроорганизм, но и как следствие существенных нарушений иммунной системы, проходящих в своем развитии путь от избыточной фазы гипервоспаления к состоянию иммунопаралича. Таким образом, организм является активным участником деструктивного, а точнее — аутодеструктивного процесса. Это обусловлено гиперпродукцией эндогенных факторов, которые инициируют и поддерживают системную воспалительную реакцию, развивающуюся в ответ на внедрение микроорганизмов и их компонентов, приводя к развитию полиорганной недостаточности. Опубликованные данные, характеризующие иммунологический статус, свидетельствуют о повышении при сепсисе концентраций широкого спектра сывороточных цитокинов (IL-lß, IL-6, IL-2, TNF, IL-8, IL-10) у онкологических больных [149]. Указанная гиперцитокинемия неизбежно приводит к нарушению функциональной активности клеток-эффекторов врожденного иммунитета (натуральные киллеры, нейтрофилы, макрофаги), в результате чего наблюдается либо ареактивность либо неоправданная агрессивность эффекторов иммунитета. В этой связи ранняя идентификация маркеров этой прогрессии может уменьшить

риск развития послеоперационных осложнений и обусловленной ими смертности [157].

Поэтому представляется целесообразным удаление из крови не только триггерных факторов (бактериальных токсинов), но и медиаторов воспаления (цитокины и хемокины) в возможно более ранние сроки до наступления необратимых патологических изменений в органах и тканях больного.

В последние годы накопились данные, свидетельствующие о целесообразности включения методов экстракорпоральной детоксикации в комплексное лечение сепсиса. В частности, имеется большое количество сообщений о благоприятном влиянии на состояние больных с сепсисом гемосорбции [142,155]. Эта процедура не только способствует улучшению реологических свойств крови, но и значительно снижает концентрацию факторов воспаления (эндотоксина, цитокинов) в системном кровотоке [125,181,193]. Кроме того, имеются отдельные данные, что некоторые сорбенты способны прочно иммобилизировать на своей поверхности бактериальные клетки [73]. Современные достижения в области разработки новых и модификации предложенных ранее сорбентов привели к тому, что гемосорбция на сегодняшний день имеет ряд преимуществ перед другими неселективными методами экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, плазмофильтрация) при лечении сепсиса [155]. Выпускаемые в настоящее время устройства для ГС (Adsorba, Gambro; Hemosorba; Asahi Medical and Nextron Medical Technologies) содержат в основном модифицированный активированный уголь - неселективный сорбент, характеризующийся большой сорбционной емкостью. Однако, несмотря на доказанную способность элиминации угольными сорбентами широкого спектра токсинов целесообразность их применения при сепсисе до настоящего времени остается дискуссионной.

Все вышеизложенное указывает на необходимость внедрения в медицинскую практику терапии больных с сепсисом методов и средств для ЭКД, эффективных за счет удаления из системного кровотока пациента наряду с бактериальными экзо- и эндотоксинами избытка медиаторов воспаления. Представляется, что одним из перспективных направлений работ по данной проблематике является использование в качестве основы устройств для ЭКД сверхсшитых полистиролов ряда Стиросорб и ферримагнитных сорбентов, которые способны элиминировать из физиологических жидкостей различные биологически активные молекулы [58,126, 197].

Цель работы: экспериментально обосновать целесообразность применения методов экстракорпоральной детоксикации при лечении онкологических больных с сепсисом и провести сравнительную характеристику перспективных гемосорбентов.

Задачи исследования:

1. Исследовать гуморальный и клеточный иммунитет онкологических больных с синдромом системной воспалительной реакции для выявления диагностических и прогностических маркеров сепсиса.

2. Оценить роль бактериального липополисахарида в инициации каскада системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности.

3. Изучить влияние экстракорпоральной детоксикации на иммунологические параметры и сывороточный уровень бактериального эндотоксина у онкологических больных с сепсисом.

4. Провести оценку физических свойств, гемосовместимости, сорбционных свойств образцов новых сорбентов на основе оксида железа и сверхсшитого полистирола ряда Стиросорб в сравнении с коммерческими сорбентами на основе активированного угля.

5. Создать экспериментальное устройство для экстракорпоральной детоксикации больных с сепсисом на основе сорбента, признанного наиболее перспективным по результатам сравнительных исследований различных образцов.

6. Оценить перспективность использования нового экспериментального сорбционного устройства для экстракорпоральной детоксикации онкологических больных с органной недостаточностью на фоне сепсиса.

Научная новизна

На фоне селективной и неселективной гемосорбции у онкологических больных с сепсисом впервые проведено комплексное исследование динамики гематологических и основных клинических параметров: содержания бактериального липополисахарида (LPS), концентрации широкого спектра цитокинов и их рецепторов, уровня лактата, концентрации прокальцитонина, газового состава крови, концентрации и функциональной активности лейкоцитов (NK-активности, фагоцитоза), температуры тела, объема вазопрессорной поддержки и артериального давления.

Доказана патогенетическая обоснованность применения гемосорбции при лечении онкологических больных с сепсисом до развития клинической картины полиорганной недостаточности.

Впервые проведено изучение гемосовместимости различных образцов полистирольных (Стиросорб 414, Стиросорб 514, Стиросорб 516) и ферримагнитных (РегОз, магнетит и магнетит с модификацией поверхности углеродом или серебром) сорбентов, а также их способности наряду с адсорбцией широкого спектра цитокинов человека и бактериального LPS, угнетать колониеобразование различных микроорганизмов после контакта.

и

Впервые был проведен анализ сравнительной гемосовместимости и эффективности макетов гемоперфузионных устройств на основе экспериментальных (Стиросорб 514, MMN200) и традиционного (ГАУ) гемосорбентов для удаления из крови бактериального LPS, широкого спектра цитокинов и микроорганизмов.

Впервые проведены испытания, подтвердившие высокую эффективность применения устройства на основе Стиросорб 514 для экстракорпоральной детоксикации собак с онкологической патологией, осложненной органной недостаточностью на фоне сепсиса.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования позволяют расширить представления об иммунопатогенезе сепсиса у онкологических больных.

Установлено, что в качестве диагностических маркеров тяжелого сепсиса и септического шока у онкологических больных могут использоваться IL-6, IL-10 и IL-18, a IL-8, IL-10 и sR IL-1 II - для прогноза состояния больных по показателю 28-дневной летальности. Показано, что нарастание экспрессии CDllb на мембранах лейкоцитов наряду с понижением экспрессии CD95 на фоне лейкоцитоза и снижения значения соотношения концентрации CD4+/CD8+ лимфоцитов крови являются прогностическими факторами развития сепсиса у онкологических больных.

Проведенное исследование позволило оптимизировать методы экстракорпоральной детоксикации онкологических больных с послеоперационными осложнениями и обосновать рациональность применения гемосорбции в комплексной терапии сепсиса.

Разработан и апробирован на собаках с системной воспалительной реакцией и ПОН макет гемосорбционной колонки на основе сорбента Стиросорб 514.

Полученные результаты могут служить основанием для внедрения в практику здравоохранения новых эффективных сорбентов ряда Стиросорб и устройств для экстракорпоральной детоксикации на их основе.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Анисимова, Наталья Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены значимые диагностические показатели, ассоциированные с развитием сепсиса у онкологических больных в послеоперационном периоде: повышение экспрессии молекул адгезии (CDllb) на фоне снижения маркера апоптоза CD95 на мембране лейкоцитов, увеличение концентрации сывороточных факторов (IL-6, IL-10, IL-18, LPS, sR TNF I, sCD14) и изменение функциональной активности лейкоцитов (NK-активности, фагоцитоза) в сравнении с параметрами пациентов без признаков ССВР.

2. Показано, что повышение концентраций IL-8, IL-10 и sR IL-1 II в крови пациентов с сепсисом и септическим шоком является прогностически неблагоприятным признаком, коррелирующим с показателем 28-дневной летальности онкологических больных.

3. Установлено, что введение бактериального липополисахарида экспериментальным животным приводит к патологическим изменениям микроструктуры внутренних органов, аналогичным обнаруженным при гистологическом исследовании образцов тканей онкологических больных с сепсисом и синдромом ПОН, что свидетельствует о значительной роли бактериальных эндотоксинов в развитии органной недостаточности.

4. Учитывая значительную роль триггеров и медиаторов каскада ССВР в развитии ПОН, представляется патогенетически обоснованным дополнить комплексную терапию онкологических больных с сепсисом методами ЭКД, обеспечивающими эффективную элиминацию из системного кровотока токсинов микроорганизмов и избытка циркулирующих молекул, опосредующих развитие системного воспалительного ответа.

5. Показано, что в отличие от используемых фильтрационных методов, применение для ЭКД онкологических больных с сепсисом неселективной и селективной ГС обеспечивает более эффективную элиминацию из кровотока бактериального липополисахарида и медиаторов воспаления, что, сопровождается нормализацией функциональной активности эффекторов врожденного иммунитета, приводит к снижению тяжести состояния пациентов и повышению показателя их 28-дневной выживаемости.

6. Установлено, что экспериментальные образцы гемосорбентов на основе сверхсшитого полистирола Стиросорб 514 и его композита с оксидом железа ММЫ200 оптимально сочетают гемосовместимость со способностью эффективно удалять из крови человека и животных цитокины, бактериальный эндотоксин и некоторые микроорганизмы, что позволяет рассматривать указанные нано/мезопористые сорбенты как перспективные для создания на их основе устройств для экстракорпоральной детоксикации онкологических больных с сепсисом и органной недостаточностью.

7. При проведении испытаний на собаках со злокачественными новообразованиями с симптомами органной недостаточности на фоне сепсиса установлено, что применение экспериментального устройства для ГС на основе Стиросорб 514, в отличие от коммерческих углеродных картриджей, способствует более эффективному удалению из системного кровотока животных бактериального липополисахарида и билирубина, не вызывая снижения концентрации сывороточного альбумина и лизис эритроцитов. Указанная процедура приводит к нормализации водно-электролитного и белкового состава крови, показателей сердечно-сосудистой и иммунной систем, а также когнитивных функций животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом, полученные результаты исследования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы онкологических больных с сепсисом свидетельствуют о неспецифическом характере наблюдаемых нарушений. Проведенные тесты указывают на относительно низкую информативность исследования широкого спектра сывороточных цитокинов для диагностики сепсиса. В качестве диагностических маркеров тяжелого сепсиса и септического шока онкологических больных интерес представляло определение только трех цитокинов из 13 проанализированных медиаторов - IL-6, IL-10 и IL-18, а также IL-8, ILIO в качестве параметров оценки прогноза состояния больных по показателю 28-дневной летальности. Значительное увеличение в крови больных с сепсисом sR IL-1 II также является прогностически неблагоприятным признаком. Наряду с этим, было выявлено, что в сыворотке крови пациентов с сепсисом и септическим шоком концентрация LPS, sR TNF I и sCD14 значительно превышало соответствующие показатели здоровых доноров, тогда как достоверных различий исследуемых параметров у онкологических больных с сепсисом и септическим шоком, в сравнении с пациентами без септических осложнений и здоровыми донорами установлено не было. Изучение цитокининдуцирующей активности клеток крови онкологических больных с септическими осложнениями и здоровых доноров in vitro выявило избыточную спонтанную продукцию IL-8 при сепсисе на фоне ареактивности к дополнительной антигенной стимуляции, усиление NK-активности лейкоцитов, а также ФИ и ФЧ нейтрофилов, после стимуляции гранулами латекса, одноклеточными дрожжевыми грибами S. cerevisiae и бактериями L. acidophilus. Значительные нарушения при сепсисе были выявлены и при анализе фенотипа иммунокомпетентных клеток крови онкологических больных. В частности, было установлено достоверное повышение экспрессии CDllb на мембранах лейкоцитах пациентов с сепсисом в сочетании с понижением экспрессии CD95 на фоне нейтрофилеза и снижением значения соотношения CD4/ CD8, что также позволяет рассматривать указные изменения как маркеры развития сепсиса. Кроме того, учитывая выявленную высокую корреляцию нормализации клинических параметров и динамики LPS, цитокинов сыворотки крови больных, указанные лабораторные показатели могут рассматриваться как вспомогательные параметры оценки изменения общего состояния пациента в результате терапевтического вмешательства, в т.ч. методов экстракорпоральной детоксикации. Таким образом, разнообразие и глубина иммунных нарушений, наблюдаемых у септических больных, позволяют считать их значимым патогенетическим звеном развития сепсиса. Кроме того, в ходе проведенного исследования было установлено, что патологические изменения внутренних органов экспериментальных животных на фоне токсикоза, индуцированного LPS, аналогичны диагностированным при исследовании патологического материала онкологических больных с ПОН на фоне сепсиса, что свидетельствует о значительной, а, возможно, и ведущей роли бактериальных эндотоксинов в развитии этого патологического процесса. Таким образом, полученные данные указывают на то, что как триггеры (микроорганизмы, их токсины), так и медиаторы воспаления (IL-6, IL-10, IL-18), секретируемые иммунокомпетентными клетками, играют важную роль в патогенезе ССВР и сепсиса. Поэтому воздействие на звенья каскада воспаления следует рассматривать как необходимую составляющую комплексного подхода к лечению септических осложнений. На основании исследования эффективности применения ГС в составе системных терапевтических мероприятий при сепсисе у онкологических больных, было установлено, что использование устройств как LPS-селективного, так и низкоселективного воздействия ГАУ позволяет значительно понизить содержание бактериального LPS и широкого спектра цитокинов в системном кровотоке, а также нормализовать функциональную активность эффекторов иммунитета. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической обоснованности применения гемосорбции в комплексной терапии сепсиса и септического шока у онкологических больных, особенно в виде курса последовательно повторяющихся процедур.

В ходе настоящего исследования были проведены сравнительные исследования in vitro экспериментальных образцов наноразмерных ферримагнитных и полистирольных сорбентов по гемосовместимости, интенсивности угнетения колониеобразования различных микроорганизмов, элиминации из 0,9% раствора хлорида натрия и крови широкого спектра цитокинов и бактериального LPS. Было установлено, что из рассмотренных образцов сорбентов на основе сверхсшитого полистирола Стиросорб 514, Стиросорб 516 и Стиросорб 414 в качестве наиболее перспективного материала для применения при экстракорпоральной детоксикации больных с генерализованными гнойно-септическими заболеваниями может рассматриваться Стиросорб 514. Тогда как исследованные образцы наноразмерных ферримагнитных сорбентов (магнетит; магнетит, модифицированный углеродом; магнетит, модифицированный серебром;Ре20з) не могут быть использованы как самостоятельные гемосорбенты ввиду их значительной токсичности для клеток крови, несмотря на способность указанных частиц эффективно элиминировать широкий спектр биологически активных молекул (цитокины, бактериальные экзо-и эндотоксины), а также угнетать колониеобразование различных видов микроорганизмов. Однако, магнетит представляется наиболее перспективным материалом для создания композитных пористых сорбентов, обеспечив улучшение сорбционной активности основы композиционного материала.

Следующий этап исследований был посвящен сравнительному изучению физических и сорбционных характеристик Стиросорб 514 и композиционного материала на его основе с добавлением магнетита (MMN200) в сравнении с ГАУ. Было установлено, что полистирольные сорбенты способны более эффективно связывать в физиологическом растворе и сыворотке крови избыточные количества цитокинов широкого спектра MW 8-18.6 kDa, экзогенные триггерные и медиаторные факторы воспаления (микроорганизмы и их токсины), меньше повреждают клетки крови при многократном контакте в процессе перфузии.

Дальнейшие исследования предусматривали изучение эффективности применения макета экспериментальной колонки на основе Стиросорб 514 для ЭКД на животных. При ее испытании на кроликах с воспроизведнной моделью LPS/hTNF-индуцированного шока, было установлено, что в результате процедуры ГС с использованием экспериментальной колонки длительностью 1 ч была достигнута почти полна элиминация из циркулирующей крови экзогенных БАВ, тогда как у кроликов контрольной группы (интактных) не было достигнуто значительного снижения определяемых аналитов в крови. По результатам исследования эффективности гемо- и лимфоперфузии через экспериментальную колонку в условиях in vitro и in vivo на собаках с органной недостаточностью на фоне ССВР было установлено, что наблюдали более эффективную элиминацию из сыворотки крови LPS, мочевины, креатинина и билирубина в сравнении с контрольным углеродным устройством на фоне относительной толерантности свертывающей системы крови к контакту с полистирольным сорбентом. Клинические испытания на больных животных с признаками органной недостаточности на фоне ССВР показали, что применение в составе комплексной терапии экстракорпоральной детоксикации с использованием макета гемосорбционной колонки на основе Стиросорб 514, способствовало нормализации метаболитного, водно-электролитного и белкового состава циркулирующей крови. Процедура оказывала системное детоксицирующее (удаление из крови LPS и азотсодержащих продуктов белкового обмена) и иммуннокоррегирующее воздействие на организм на фоне отсутствия выраженных изменений свертывания крови и сывороточной концентрации альбумина. В результате этого у больных животных I наблюдали снижение потребности в вазопрессорной поддержке, нормализацию показателей сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций. Таким образом, полученные результаты могут лечь в основу внедрения в практику здравоохранения и, в частности, онкологии, новых эффективных сорбентов ряда Стиросорб и устройств для экстракорпоральной детоксикации на их основе.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Анисимова, Наталья Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдоминальная хирургическая инфекция / Под ред. Савельева B.C., Гельфанд Б.Р., 2011, М. 98 с.

2. Анисимова Н. Ю., Даванков В. А., Корнюшенков Е. А., Митин В. В., Соловьева О. В., Будник М. И., Доненко Ф. В., Киселевский М. В. Эффективность применения сверхсшитых полистиролов для экстракорпоральной детоксикации при сепсисе// Рос. Вет. Журнал. Мелкие домашние и дикие животные. 2011, №2. С.23-25

3. Анисимова Н. Ю., Тугуз А. Р, Чикилева И. В., Киселевский М. В., Голубев И. Н., Вершинина М. Ю., Воробьев А. А. Выявление возможных механизмов повышения содержания растворимых рецепторов цитокинов sIL-4R, sIL-6R, sTNF-RI, sTNF-RII в крови здоровых доноров и онкологических больных// Иммунология. 2003; 2, №2:113-6.

4. Аникиенко К.А., Панков Д.И., Полезина A.C., Михалева И. Л., Киселевский М. В., Анисимова Н. Ю., Доненко Ф.В., Добрянский B.C., Поляков B.C., Мельников В. А., Петрунин В. А., Барышников А. Ю. Бромид 1-гексадецил^-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана -иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения/ Патент РФ №2296761

5. Аникиенко К.А., Панков Д.И., Полезина A.C., Михалева И. Л., Киселевский М. В., Анисимова Н. Ю., Доненко Ф.В., Добрянский B.C., Поляков B.C., Мельников В. А., Петрунин В. А., Барышников А. Ю. Способ получения бромида 1-гексадецил^(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами / Патент РФ №2321589

6. Белоусов А.Н. Научно-практический опыт применения наночастиц магнетита в медицине // Вестник Национального технического университета "ХПИ". 2010; 47: 9-16

7. Бочоришвили В.Г., Бочоришвили Т.В., Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение// Межд. ж. по иммунореабилитол. 1997; 6: 7-11.

8. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод, рекомендации. Казань: Казанский НИИЭМ, 1979.11 с.

9. Вирясов С.Н., Голутвин И.А., Насикан Н.С.,Бикетов С.Ф., Игнатов С.Г., Игнатюк Т.Е. Способ приготовления аффинных поверхностей на основе химически прошитого белка А/ Патент РФ №2261279.

10. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис// Рус. мед. журн. 1998; 6: 697-706

11. Герасимов И.Г., Калуцкая O.A. Кинетика реакции восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами крови человека // Цитология. 2000, 42, №2:160-5

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М.: Практика, 1998. 459 с.

13. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. М.: Медгиз, 3-е издание. Том 1,1956. С. 541-93.

14. Елизаров Д.П., Елькин А.И., Даванков В.А. и др. Изучение сорбционной активности адсорбентов в эксперименте// Токсикологический вестник. 2003; №2:18-21.

15. Елизаров Д.П., Елькин А.И., Даванков В.А. и др. Экспериментальное изучение сорбционной активности распространенных адсорбентов// Эфферентная терапия, 2003, 3, № 9:58-61

16. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикозы в хирургической практике. СПб.: Logos, 1995. 304 с.

17. Исаков Ю. Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М.: Издатель Мокеев, 2001

18. Исаков Ю. Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М.: Издатель Мокеев, 2001

19. Калебина Т.С., Кулаев И.С. Роль белков в формировании молекулярной структуры клеточной стенки дрожжей// Успехи биологической химии. 2001; 41:105-30.

20. Климович В.Б., Самойлович М.П. Иммуноглобулин А (IgA) и его рецепторы // Мед. иммунология. 2006; 8, № 4:483-500.

21. Климович В.Б. Регуляторные эффекты иммуноглобулинов // Иммунология. 1998; №6:16-17.

22. Кузнецов С.И., Барашкова Л.Н., Носикова Е.В., Эйсмонт Ю.А., Канаев П.А., Тюкавин А.И., Буркова Н.В., Огурцов Р.П. Иммуносорбент для удаления иммунных комплексов, образованных иммуноглобулинами лошади после введения противодифтерийной сыворотки, и способ проведения гемосорбции при лечении дифтерии/ Патент РФ №2161504.

23. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. С.-Пб: Диалект, 2006, 304 с.

24. Лопухин Ю.М., Парфенов A.C., Кулаев Д.В. Анализ механизмов лечебного действия гемосорбции. Эфферентная терапия. 1995; № 1:148.

25. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме// Эфферентная терапия. 2000; 6, №4: 3-14.

26. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И., Трусов O.A. Патологоанатомическая диагностика сепсиса. Методические рекомендации. М..-2004, 34 с.

27. Пастухов А. В., Даванков В. А., Волков В. В., Дембо К. А., Зубавичус Я. В., Корлюков А. А., Филатова А. Г. Магнитные нанокомпозиты на основе сверхсшитых полистиролов// Известия РАН. Серия физическая. 2009; 73, № 4: 496-8.

28. Плужников М.С., Лавренова Г.В., Левин М.Я., Назаров П.Г., Никитин К.А. Тонзиллит: клинические и иммунологические аспекты. СПб.: Диалог, 2004. 222 с.

29. Регистр лекарственных средств России. РЛС Доктор. 11-й вып./ Под ред. Г.Л. Вышковского. М.: РЛС, 2009. 672 с.

30. Рожков А.Г., Карандин В. И. Эфферентная терапия в хирургической клинике. М.: Миклош, 2010. 256 с.

31. Сепсис в начале XXI века: классификация,клинико-диагностическая концепция и лечение / Под ред. В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда. М.: Литерра, 2006.127 с.

32. Симонова A.B. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. М.:ИНТО, 2001. С.121-7.

33. Тугуз А.Р. Имунопатогенез ранних послеоперационных осложнений у онкологических больных. Автореф. дисс... докт. биол. н. М.: 2002 г. 47 с.

34. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей. СПб., 1998. -113 с.

35. Хайдуков С. В. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований. Автореф. дисс... д-ра биол, наук. С.-Пб., 2008. 52 с.

36. Хирургический сепсис/ Под ред. проф. А.Б. Граменицкого. Ярославль, 2001. 304 с.

37. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии// Вестник хирургии. 1990; №4: 3-8.

38. Швецкий А., Островский Д. Стандарт обследования и лечения больных с гнойно-септическими заболеваниями, нуждающихся в интенсивной терапии/ Стандарты диагностики и тактики в хирургии Под ред. А. Швецкого. Красноярск, 2000. С. 20-6

39. Шевченко Ю.Л., Шихвердиев Н.Н. Ангиогенный сепсис. С.-Пб.: Наука, 1996,125 с.

40. Шпакова А.П., Павлова К.С., Булычева Т.Н. МТТ-колориметрический метод определения цитотоксической активности естественных киллерных клеток// Клиническая лабораторная диагностика. 2000; №2: 20-3.

41. Яновский Ю.Г., Данилин А.Н., Карнет Ю.Н., Комиссаров С.Л., Жогин

B.А., Погорелова Л.В., Комисарова Л.Х., Зарайский Е.И., Итин В.И., Загребин Л.В., Шестов С.С., Гончаров Н.Н., Алёхин А.И. Сравнительные исследования сорбционной эффективности и структуры поверхности нано- и микроразмерных магнитоуправляемых частиц для их использования в медицине и биологии//Технологии живых систем. 2007; 4, №5-6: 73-84.

42. Янченко В.В. Нарушение фагоцитарного звена системы иммунитета у больных аллергической бронхиальной астмой// Иммунопатология, иммунология и аллергология. 2002; №4:70-4.

43. Abraham Е., Laterre P.F., Garbino J., Pingleton S., Butler,Т., Dugernier Т., Margolis В., Kudsk K., Zimmerli W., Anderson P., Reynaert M., Lew D., Lesslauer W., Passe S., Cooper P., Burdeska A., Modi M., Leighton A., Salgo M., Van der A.P., Lenercept (p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein) in severe sepsis and early septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial with 1342 patients// Crit. Care Med. 2001; 29:503-10.

44. Adrie C., Adib-Conquy M., Laurent I., Monchi M., Vinsonneau C., Fitting

C., Fraisse F., Dinh-Xuan А Т., Carli P., Spaulding C., Dhainaut J.-F., Cavaillon J.-M. Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a "sepsis-like" syndrome// Circulation. 2002; 106 (5): 562-8.

45. Ala-Kokko Т., Koskenkari J., Laurila J. Lipopolysaccharide adsorber in abdominal septic shock// Crit. Care. 2009; 13 (1):280

46. Alves-Filho J.C., Spiller F., Cunha F.Q. Neutrophil paralysis in sepsis// Shock. 2010;34 (Suppl 1):15-21.

47. Anderson R., Schmidt R. Clinical biomarkers in sepsis//Front Biosci (Elite Ed). 2010; l(2):504-20.

48. Angele M.K., Schwacha M.G., Ayala A., Chaudry I.H. Effect of gender and sex hormones on immune responses following shock//Shock. 2000; 14: 8190.

49. Angus D.C, Wax R.S. Epidemiology of sepsis: an update//Crit. Care Med. 2001;29:S109-S116.

50. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J., Clermont G., Carcillo J., Pinsky M.R. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care// Crit. Care Med. 2001; 29: 1303-10.

51. Annane D., Bellissant E., Cavaillon J-M. Septic shock// Lancet. 2005; 365: 63-78.

52. Balzan S., Quadros C. D. A., Cleva R.D., Zilberstein B., Cecconello I. Bacterial translocation: Overview of mechanisms and clinical impact// Issue J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22(4): 464-71.

53. Banchereau J., Rousset F. Human B lymphocytes: phenotype, proliferation, and differentiation//Adv. Immunol. 1992; 52:125-262.

54. Barber M.D., Fearon K.C., Ross J.A. Relationship of serum levels of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and tumour necrosis factor receptors to the acute-phase protein response in advanced pancreatic cancer// Clin. Sci. (Lond.). 1999;96(l):83-7.

55. Bates D. W., Pruess K. E., Lee T. H. How bad are bacteremia and sepsis? Outcomes in a cohort with suspected bacteremia// Arch. Intern. Med. 1995; 155:593-8.

56. Benchetrit F., Ciree A., Vives V., Warnier G., Gey A., Sautes-Fridman C., Fossiez F., Haicheur N., Fridman W. H., Tartour E. Interleukin-17 inhibits

tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism.// Blood. 2002; 99:2114-212.

57. Betteiii E., Oukka M., Kuchroo V. K. T(H)-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity// Nat. Immunol. 2007; 8:345-50.

58. Bhaumika M., Leswifia T. Y., Maityb A., Srinivasuc V.V., Onyango M. S. Removal of fluoride from aqueous solution by polypyrrole/Fe304 magnetic nanocomposite// J. Hazardous Mat. 2011; 186 (l):150-9.

59. Bhupinder S. M., Kian F. C. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy//Respiratory Research. 2006; 7:59.

60. Blanchard K. EPIC II Study Shows Infections Common in ICUs// JAMA. 2009;302(21):2367-8.

61. Boekhorst J., de Been M.W., Kleerebezem M., Siezen R.J. Genome-wide detection and analysis of cell wall-bound proteins with LPxTG-like sorting motifs//J. Bacteriol. 2005; 187( 14): 4928-34.

62. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald W.J. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine//Chest. 1992;101(6):1644-55.

63. Boot H.J., Kolen C.P., van Noort J. M., Pouwels P.H. S-layer protein of Lactobacillus acidophilus ATCC 4356: purification, expression in Escherichia coli, and nucleotide sequence of the corresponding gene// J.Bacteriol. 1993; 175 (19): 6089-96.

64. Brendolan A., Dan M., Piccinni P., Bellomo R., De Nitti C., Inguaggiato P., Tetta C.// Kidney International. 2000; 58, S148-S155

65. Brom J., Koller M., Schlüter B., Müller-Lange P., Ulrich H., König W. Expression of the adhesion molecule CDllb and polymerization of actin by

polymorphonuclear granulocytes of patients endangered by sepsis// Burns. 1995; 21( 6):427-43.

66. Brunini T.M., Moss M.B., Siqueira M.A., Santos S.F., Lugon J.R., Mendes-Ribeiro AC. Nitric oxide, malnutrition and chronic renal failure// Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2007;5(2]:155-61.

67. Caamano J., Hunter C.A. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions // Clin. Microbiol. Rev. 2002; 15: 414-29.

68. Cai K., Li J., Luo Z., Hu Y., Hou Y., Ding X. p-Cyclodextrin conjugated magnetic nanoparticles for diazepam removal from blood// Chem. Commun. (Camb.). 2011; 21;47(27):77.

69. Cai LL, Xiang W, Xie YQ, Liao F, Feng XW, Zhang DF, Chen YW, Zhang YM, Huang MJ, ZengX. Correlations between serum interleukin-18 (IL-18] level, IL-18 gene promoter polymorphisms and the development of sepsis in children// Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2010;48(1):9-14.

70. Calame K. Plasma Cells: New Light at the End of B Cell Development// Nature Immunol. 2001; 2:1103-8.

71. Calandra T., Baumgartner J.D., Grau G.E., Wu M.M., Lambert P.H., Schellekens J., Verhoef J., Glauser M.P. Prognostic values of tumor necrosis factor/cachectin, interleukin-1, interferon-alpha, and interferon-gamma in the serum of patients with septic shock// J. Infect. Dis. 1990; 161(5):982-7.

72. Cho M.L., Kang J.W., Moon Y.M., Nam H.J., Jhun J.Y., Heo S.B., Jin H.T., Min S.Y., Ju J.H., Park K.S., Cho Y.G., Yoon C.H., Park S.H., Sung Y.C., Kim H.Y. STAT3 and NF-kB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice//J. Immunol. 2006; 176:5652-61.

73. Choi J.-W., Choi N.-C., Mahendran B., Kim D.-J., Lee C.E. Sorption kinetics of aqueous benzene for attached bacteria on sorbents// Current Applied Physics. 2007; 7 (l):13-7.

74. Cinel I., Opal S.M. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer// Crit. Care Med. 2009;37(1): 291-304

75. Cruz D.N., Perazella M.A., Bellomo R., De Cal M., Polanco N., Corradi V. et al. Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review// Crit. Care. 2007; 11:R47.

76. Danai P.A., Sinha S., Moss M., Haber M.J., Martin G.S. Seasonal variation in the epidemiology of sepsis//Crit.Care Med. 2007; 35(2): 410-5.

77. Davankov V., Pavlova L., Tsyurupa M., Brady J., Balsamo M., Yousha E. Polymeric adsorbent for removing toxic proteins from blood of patients with kidney failure// J. Chromatogr. 2000; B 739:73-80.

78. De Koning H. W. M., Chamuleau R. A. F. M., Sederel L. C., Bantjes A. Coating and blood compatibility of Amberlite XAD-4. In: Artificial liver support. Brunner G., Schmidt F.W. (eds). Berlin: Springer- Verlag, 1981.82 p.

79. De Pont A.C. Hemofiltration in the early phase of sepsis: friend or foe?// Crit. Care Med. 2009; 37(3):1125-6.

80. Deitch E.A., Bridges R.M. Effect of stress and trauma on bacterial translocation from the gut. //J. Surg Res 1987; 42 (5): 536-42.

81. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M., Bion J., Parker M.M., Jaeschke R., Reinhart K., Angus D.C., Brun-Buisson C., Beale R., Calandra T., Dhainaut J.F., Gerlach H., Harvey M., Marini J.J., Marshall J., Ranieri M., Ramsay G., Sevransky J., Thompson B.T., Townsend S., Vender J.S., Zimmerman J.L., Vincent J.L. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock// Intensive Care Med. 2008, 34:17-60.

82. Delogu G., Moretti S.,Antonucci A., Marcellini S., Masciangelo R., Famularo G., Signore L., De Simone C. Apoptosis and surgical trauma: dysregulated expression of death and survival factors on peripheral lymphocytes.// Arch. Surg. 2000;135:1141-7.

83. Desborough J.P. The stress response to trauma and surgery//Br. J. Anaesth. 2000; 85:109-17.

84. Dhankhar R. Saccharomyces cerevisiae: a potential biosorbent for biosorption of uranium// Int. J. Eng. Sei Technol. 2011; 3(6): 5397-407.

85. Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family//Ann. Rev. Immunol. 2009; 27:519-50.

86. Dinarello C.A. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases// Semin. Nephrol. 2007; 27:98-114.

87. Emoto M., Miyamoto M., Yoshizawa I., Emoto Y., Schaibe U.E., Kita E., Kaufmann S.H.E. Critical role of NK cells rather than Val4+NKT cells in lipopolysaccharide-induces lethal shock in mice// J. Immunol. 2002; 169:1426-32.

88. Faist E., Wichmann M., Kim C. Immunosuppression and immunomodulation in surgical patients// Curr. Opin. Crit. Care. 1997; 3: 293-8.

89. Fernandez-Botran R., Crespo F. A., Sun X. 2002. Soluble cytokine receptors in biological therapy// Exp. Opin. Biol. Ther. 2:585-605.

90. Fialkow L., Filho L.F., Bozzetti M.C., Milani A.R., Filho E.M.R., Ladniuk R.M., Pierozan P., de Moura R.M.,Prolla J.C., Vachon E., Downey G.P. Neutrophil apoptosis: a marker of disease severity in sepsis and sepsis-induced acute respiratory distress syndrome// Crit. Care. 2006; 10(6): R155.

91. Fichorova R.N., Cronin A.O., Lien E. et al. Response to Neisseria gonorrhoeae by cervicovaginal epithelial cells occurs in the absence of tolllike receptor 4-mediated signaling // J. Immunol. 2002; 168: 2424-32.

92. Fink M.P., Heard S.O. Laboratory models of sepsis and septic shock// J. Surg. Res. 1990; 49:186-96.

93. Foland J.A., Fortenberry J.D., Warshaw B.L., Pettignano R., Merritt R.K., Heard M.L., Rogers K., Reid C., Tanner A.J, Easley K.A. Fluid overload

before continuous hemofiltration and survival in critically ill children: A retrospective analysis//Crit. Care Med. 2004; 32:1771-6.

94. French A.R., Holroyd E.B., Yang L., Kim S., Yokoyama W.M. IL-18 acts synergistically with IL-15 in stimulating natural killer cell proliferation// Cytokine. 2006, 35(5-6]:229-34.

95. Frendeus B., Wachtler C., Hedlund M. et al. Escherichia coli P fimbriae utilize the Toll-like receptor 4 pathway for cell activation // Mol. Microbiol. 2001; 40: 37-51.

96. Frieling J.T.M., Van Deuren M., Wijdenes J., van der Meer J.W., Clement C., van der Linden C.J., Sauerwein R.W. Circulating interleukin-6 receptor in patients with sepsis syndrome// J. Infect. Dis. 1995; 171:469-72.

97. From the Centers for Disease Control: Increase in National Hospital Discharge Survey Rates for Septicemia— United States, 1979-1987// JAMA. 1990;263(7):937-8.

98. Gaini S., Koldkjaer O.G., Pedersen C., Pedersen S.S. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study// Crit. Care. 2006;10(2}:R53.

99. Galdiero F., Tufano M.A., Berlingieri M.T., Sommese L. Ion-binding properties of S-layer proteins from Bacillus subtilis// Microbiologica. 1982; 5(4): 371-6.

100. Geerdes H. F., Ziegler D., Lode Hv Hund M., Loehr A., Fangmann W., Wagner J. Septicemia in 980 patients at a university hospital in Berlin: prospective studies during 4 selected years between 1979 and 1989// Clin Infect Dis. 1992;15:991-1002.

101. Geppert A., Steiner A., Zorn G., Delle-Karth G., Koreny M., Haumer M., Siostrzonek P., Huber K., Heinz G. Multiple organ failure in patients with cardiogenic shock is associated with high plasma levels of interleukin-6// Crit. Care Med. 2002; 30(9): 1987-94.

102. Giamarellos-Bourboulis E. J., Tsaganos T., Spyridaki E., Mouktaroudi M., Plachouras D., Vaki I., Karagianni V., Antonopoulou A., Veloni V., Giamarellou H. Early changes of CD4-positive lymphocytes and NK cells in patients with severe Gram-negative sepsis// Crit. Care. 2006; 10-.R166.

103. Giamarellos-Bourboulis E.J. What is the pathophysiology of the septic host upon admission?// Int. J. Antimicrob. Agents. 2010;36 (2):S2-54.

104. Giles K.M., Hart S.P., Haslett C., Rossi A.G., Dransfield I. An appetite for apoptotic cells? Controversies and challenges//Br. J. Haematol. 2000;109:1-12.

105. Glauser M. P., Zanetti G., Baumgartner J. D., Cohen J. Septic shock: pathogenesis// Lancet. 1991; 338:732-6.

106. Gon K.C., Hashimoto S., Hayashi S., Koura T., Matsumoto K., Horie T. Lower serum concentrations of cytokines in elderly patients with pneumonia and the impaired production of cytokines by peripheral blood monocytes in the elderly// Clin. Exp. Immunol. 1996;106(l):120-6.

107. Goris J.A., te Boekhorst T.P.A., Nuytinck J.K.S. Multiple organ failure: generalized autodestructive inflammation?// Arch. Surg. 1985; 120:1109-15.

108. Grobmyer S.R., Lin E., Lowry S.F., Rivadeneira D.E., Potter

S., Barieand P.S., Nathan C.F. Elevation of IL-18 in Human Sepsis// J. Clin Immunol. 2000; 20(3): 212-5.

109. Hallman M., Ramet M., Ezekowitz R.A. Toll-like receptors as sensors of pathogens // Pediat. Res. 2001; 50: 315-21.

110. Härter L., Mica L., Stocker R., Trentz O., Keel M. Mcl-1 correlates with reduced apoptosis in neutrophils from patients with sepsis// J. Am. Coll. Surg. 2003;197:964-73.

111. Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi 0., Sato S., Sanjo H., Hoshino K., Horiuchi T., Tomizawa H., Takeda K., Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR-7 MyD88-dependent signaling pathway // Natur. Immunity. 2002; 3:196-200.

112. Hildebrand F., Pape H.C., Krettek C. The importance of cytokines in the posttraumatic inflammatory reaction// Unfallchirurg. 2005;108(10):793-794, 796-803.

113. Hiraki S., Ono S., Kinoshita M., Tsujimoto H., Seki S., Mochizuki H. Interleukin-18 restores immune suppression in patients with nonseptic surgery, but not with sepsis// Am. J. Surg. 2007;193(6):676-80.

114. Hirasawa H. ,Oda S., Matsuda K. Endotoxin adsorption or hemodiafiltration in the treatment of multiple organ failure// Curr. Opin. Crit .Care. 2000; 6:421-5.

115. Hodgin K.E., Moss M. The epidemiology of sepsis// Curr. Pharm. Des. 2008;14(19):1833-9.

116. Holub M., Kluèkova Z„ Beneda B., Hobstovâ J., Huzicka I., Prazâk J., Lobovskâ A. Changes in lymphocyte subpopulations and CD3+/DR+ expression in sepsis//Clin. Microbiol. Infect. 2000; 6: 657-60.

117. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis// N. Engl. J. Med. 2003; 348:138-50.

118. Hughes R., Ton H. Y., Langley P., Davies M., Hanid M. A, Mellon P., Silk D. B. A., Williams R. Albumin-coated Amberlite XAD-7 resin for hemoperfusion in acute liver failure. Part II: in vivo evaluation. // Artif. Organs. 1979;3(l):23-6.

119. Hultin L. E., Hausner M.A., Hultin P.M., Giorgi J.V. CD20 (pan-B cell) antigen is expressed at a low level on a subpopulation of human T lymphocytes// Cytometry. 1993,14; 2:196-204.

120. Hyodo Y., Matsui K., Hayashi N., Tsutsui H., Kashiwamura S.-i., Yamauchi H., Hiroishi K., Takeda K., Tagawa Y.-I., Iwakura Y., Kayagaki N., Kurimoto M., Okamura H., Hada T., Yagita H., Akira S., Nakanishi K., Higashino K. IL-18 Up-Regulates Perforin-Mediated NK Activity Without Increasing Perforin Messenger RNA Expression by Binding to Constitutively Expressed IL-18 Receptor// J. Immunol. 1999,162:1662-8.

121. Imler J., Hoffmann J. Toll receptors in innate immunity // Trends Cell Biol. 2002; 17: 304-1.

122. Jean-Baptiste E. Cellular Mechanisms in Sepsis// J. Intensive Care. Med., 2007; 22(2): 63-72.

123. Jimenez M.F., Watson W.G., Parodo J., Evans D., Foster D., Steinberg M., Rotstein O.D., Marshall J.C. Dysregulated expression of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome//Arch. Surg. 1997; 132: 1263-70.

124. Jin Y.-L., Speers R.A. Flocculation of Saccharomyces cerevisiae// Food Res. Internat. 1998; 31 ( 6-7): 421-40.

125. Johnson G.B., Brunn G.J., Piatt J.L. Activation of mammalian Toll-like receptors by endogenous agonists// Crit. Rev. Immunol. 2003; 23:15-44.

126. Kellum J.A., Song M., Venkataraman R. Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-KB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia// Crit. Care Med. 2004,32 : 801-5.

127. Kerr A.R., Kirkham L.A.S., Kadioglu A., Andrew P.W., Garside P., Thompson H., Mitchell T.J. Identification of a detrimental role for NK cells in pneumococcal pneumonia and sepsis in immunocompromised hosts// Microbes Infect. 2005; 7:845-52.

128. Khan A.U., Delude R.L., Han Y.Y., Sappington P.L., Han X., Carcillo

J.A., Fink M.P. Liposomal NAD(+) prevents diminished 0(2) consumption by immunostimulated Caco-2 cells// Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282: L1082-L1091.

129. Kokkinopoulos I., Jordan W.J., Ritter M.A. Toll-like receptor mRNA expression patterns in human dendritic cells and monocytes// Mol. Immunol. 2005;42(8):957-68.

130. Kolls J. K., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation// Immunity 2004;21:467-76.

131. Kucsera J, Yarita K, Takeo K. Simple detection method for distinguishing dead and living yeast colonies// J. Microbiol. Methods. 2000;41(1}:19-21.

132. Kufe D.W., Bast R.C., Hait W.N., Hong W.K., Pollock R.E., Weichselbaum R.R., Holland J.F., Frei E., eds. Cancer Medicine 7. Hamilton, Ontario: BC Decker, Inc.; 2006. 785 p.

133. Kulabukhov V.V. Use of an endotoxin adsorber in the treatment of severe abdominal sepsis//Acta Anaesthesiol. Scand. 2008; 52:1024-5.

134. Kumar A.T., Sudhir U., Punith K., Kumar R., Kumar V.N. R., Rao M.Y. Cytokine profile in elderly patients with sepsis// Ind. J. Crit .Care Med. 2009;13: 74-8.

135. Kumar V., Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system// Int .Immunopharmacol. 2010; 10:1325-34.

136. Kyles D. M., Baltimore J. Adjunctive use of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin therapy in sepsis// Am. J. Crit. Care. 2005; 14, 2:109-12.

137. Laurenzi L., Natoli S., Di Filippo F., Calamaro A. Systemic and haemodynamic toxicity after isolated limb perfusion (ILP) with TNF-alpha// J. Exp. Clin. Cancer Res. 2004;23(2): 225-31.

138. Lebeer S., Vanderleyden J., De Keersmaecker S.C.J. Genes and molecules of lactobacilli supporting probiotic action// Microbiol Mol Biol Rev. 2008; 72 ( 4): 728-64.

139. Lee W.L., Downey G.P. Neutrophil activation and acute lung injury// Curr. Opin. Crit. Care. 2001;7:1-7.

140. Lefkowitz D., Lefkowitz S. Macrophage-neutrophil interaction: a paradigm for chronic inflammation revisited// Immunol. Cell Biol. 2001;79:502-6.

141. Lenz A., Franklin G.A., Cheadle W.G. Systemic inflammation after trauma// Injury. 2007; 38(12): 1336-45.

142. Lewin A.J., Maxwell M.H. Sorbent-based regenerating peritoneal dialysis. In: Giordano C, ed. Sorbents and their clinical applications. New York: Academic Press, 1980. P. 353-74.

143. Li M., Carpio D.F., Zheng Y., Bruzzo P., Singh V., Ouaaz F., Medzhitov R.M., Beg A.A. An essential role of the NF-kb/toll-like receptor (TLR) pathway in induction of inflammatory and tissue-repair gene expression by necrotic cells // J. Immunol. 2001; 166: 7128-35.

144. Lin M.T., Yeh S.L., Wu M.S., Lin J.T, Lee P.H., Liaw K.Y., Chang K.J., Chen W.J. Impact of surgery on local and systemic responses of cytokines and adhesion molecules// Hepatogastroenterol. 2009;56(94-95):1341-5.

145. Lin R.Y., Astiz M.E., Saxon J.C., Rackow E.C. Altered leukocyte immunophenotypes in septic shock. Studies of HLA-DR, CDllb, CD14, and IL-2R expression// Chest. 1993;104(3):847-53.

146. Lin W„ Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer// J. Clin. Invest. 2007;117:1175-83.

147. Lyons T.P., Hough J.S. Flocculation of brewer's yeast// J. Inst. Brewing. 1970; 76: 564-71.

148. Mahidhara R., Billiar T.R. Apoptosis in sepsis// Crit Care Med. 2000; 28: N105-N113.

149. Maier R.V. Pathogenesis of Multiple Organ Dysfunction Syndrome -Endotoxin, Inflammatory Cells, and Their Mediators: Cytokines and Reactive Oxygen Species// Surgical Infections. 2000, l(3):197-205.

150. Mandlik A., Swierczynski A., Das A., Ton-That H. Pili in Gram-positive bacteria: assembly, involvement in colonization and biofilm development// Trends Microbiol. 2008;16 (1): 33-40.

151. Mangan P.R., Harrington L.E., Darrell B. O'Q., Whitney S.H., Bullard D.C., Elson C.O., Hatton R.D., Wahl S.M., Schoeb T.R., Weaver C.T. Transforming growth factor-p induces development of the Thl7 lineage// Nature. 2006; 441:231-4.

152. Marchesi V. V., Rukavina T. The kinetics of IL-17 production in the lungs and plasma of mice after intratracheal infection with Klebsiella pneumoniae// Crit. Care. 2007; 11 (4):18-19.

153. Martin C„ Saux P., Mege J.L., Perrin G., Papazian L., Gouin F. Prognostic values of serum cytokines in septic shock// Intensive Care Med. 1994;20(4):272-7.

154. May M.J., Ghosh S. Signal transduction through NF-kB // Immunol. Today. 1998; 19: 80-8.

155. Mikhalovsky S.V. Emerging technologies in extracorporeal treatment: focus on adsorption// Perfusion. 2003; 18 (l):47-54.

156. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Nagorsen D. The dual role of IL-10. //Trends Immunol. 2003;24: 36-43.

157. Mokart D., M. Leone, Sannini A., Brun J. P., Tison A., Delpero J. R., Houvenaeghel G., Blache J. L., Martin C. Predictive perioperative factors for developing severe sepsis after major surgery // Brit. J. Anaesthesia. 2005; 95(6):776-81.

158. Mokart D., Merlin M., Sannini A., Brun J. P., Delpero J. R., Houvenaeghel G., Moutardier V., Blache J. L. Procalcitonin, interleukin 6 and systemic inflammatory response syndrome (SIRS): early markers of postoperative sepsis after major surgery// Br. J .Anaesth. 2005; 94: 767-73.

159. Moore F.A. The role of the gastrointestinal tract in postinjury multiple organ failure//Am. J. Surg. 1999; 178: 449-53.

160. Morrell M.R., Micek S.T., Kollef M.H. The Management of Severe Sepsis and Septic Shock// Infect. Dis. Clin. N. Am. 2009;23:485-501.

161. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L., Reddi A.H. Interleukin-17 family and IL-17 receptors//Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14:155-74.

162. Müller B., Peri G., Doni A., Perruchoud A. P., Landmann R., Pasqualini F., Mantovan A. High circulating levels of the IL-1 type II decoy receptor in

critically ill patients with sepsis: association of high decoy receptor levels with glucocorticoid administration //J. Leuk. Biol. 2002;72:643-9.

163. Miiller Beat, Peri G., Doni A., Perruchoud A. P., Landmann R., Pasqualini F., Mantovan A. High circulating levels of the IL-1 type II decoy receptor in critically ill patients with sepsis: association of high decoy receptor levels with glucocorticoid administration// J Leuk Biol. 2002;72:643-9

164. Muller Kobold A.C., Tulleken J.E, Zijlstra J.G., Sluiter W., Hermans J., Kallenberg C.G., Tervaert J.W. Leukocyte activation in sepsis; correlations with disease state and mortality// Int. Care Med. 2000;26(7):883-92.

165. Multiple Organ Failure: Pathophysiology, Prevention and Therapy/ A. E. Baue, E. Faist, D. E. Fry (eds). New York: Springer 2000,712 p.

166. Murphy M.C., Patel S., Phillips G.J., Davies J.G. Lloyd, A.W., Gun'ko, V.M., Mikhalovsky, S.V. Adsorption of inflammatory cytokines and endotoxin by mesoporous polymers and activated carbons// Stud.Surface Sci. .Catal. 2002; 144:515-20.

167. Murphy R., DeCoursey T. E. Charge compensation during the phagocyte respiratory burst// Bioenergetics. 2006;1757 [ 8): 996-1011.

168. Myc A., Buck J., Gonin J., Reynolds B., Hammerling U., Emanuel D. The level of lipopolysaccharide-binding protein is significantly increased in plasma in patients with the systemic inflammatory response syndrome// Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997; 4:113-6.

169. Nakada T.A., Hirasawa H., Oda S., Shiga H., Matsuda K. Blood purification for hypercytokinemia// Transfus. Apher. Sci. 2006;35(3):253-64.

170. Nakatani T., Tsuchida K., Fu O., Sugimura K. and Y. Takemoto, Effects of direct hemoperfusion with a (32-microglobulin adsorption column on hypercytokinemia in rats// Blood Purif. 2002;1 (3):145-51.

171. Neutra M.R. Role of M cells in transepithelial transport of antigens and pathogens to the mucosal immune system// Am. J. Physiol. 1998; 274 (5): G785-G791.

172. Nijhuis C.S., Vellenga E.; Daenen S.J, Graaf W.T., Gietema J.A., Groen H. J., Kamps W.A., Bont E. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients// Int. Care Med.2003; 29,12: 2157-61.

173. Nylen, E.S., Alarifi A.A. Humoral markers of severity and prognosis of critical illness// Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab, 2001; 15(4): 55373.

174. O'Neill L.A.J. Toll-like receptor signal transduction and tailoring of innate immunity: a role for Mai // Trends Immunol. .2002; 23: 296-300.

175. Oberholzer C., Oberholzer A., Clare-Salzler M., Moldawer L.L. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration// FASEB J. 2001;15:879-92.

176. Oda S, Hirasawa H., Shiga H., Nakanishi K., Matsuda K, Nakamura M., Ikeda H., Sakai M. Cytokine adsorptive property of various adsorbents in immunoadsorption columns and a newly developed adsorbent: an in vitro study// Blood Purif. 2004; 22: 530-6.

177. Oude Nijhuis C.S., Vellenga E., Daenen S.M, van der Graaf W.T., Gietema J.A., Groen H.J., Kamps W.A, de Bont E.S. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients// Int. Care Med. 2003; 29 (12): 2157-61.

178. Padkin, A., Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland// Crit. Care Med. 2003. 31(9): p. 2332-8.

179. Papathanassoglou E.D.E, Moynihan J.A., McDermott M.P., Ackerman M.H. Expression of Fas (CD95) and Fas ligand on peripheral blood mononuclear cells in critical illness and association with multiorgan dysfunction severity and survival//Crit Care Med. 2001;29:709-18.

180. Park H., Li Z., Yang X.O., Chang S.H., Nurieva R., Wang Y.H., Wang Y., Hood L., Zhu Z, Tian Q, Dong C. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue

inflammation by producing interleukin 17//Nat .Immunol. 2005; 6(11):1133-41.

181. Peng Z.Y., Wang H., Carter M.J., DiLeo M., Kellum J.A. Hemoadsorption improves long-term survival after sepsis in the rat// Crit. Care Med. 2008; 36 (12suppl.):Al

182. Pinsky M.R. Pathophysiology of sepsis and multiple organ failure:pro-versus anti-inflammatory aspects // Contrib. Nephrol. 2004; 144: 31-43.

183. Pond S.M. Extracorporeal techniques in the treatment of poisoned patients// Med. J. Aust. 1991, 6;154(9):617-22.

184. Popolo L., Vai M. The Gasl glycoprotein, a putative wall polymer cross-linker// Bioch.Biophys. Acta. 1999; 1426: 385-400.

185. Quinn J.V., Slotman G.J. Platelet-activating factor and arachidonic acid metabolites mediate tumor necrosis factor and eicosanoid kinetics and cardiopulmonary dysfunction during bacteremic shock// Crit. Care Med. 1999;27(ll):2485-94.

186. Reddy R.C., Standiford T.J. Effects of sepsis on neutrophil chemotaxis// Curr. Opin. Hematol. 2010;17(l):18-22.

187. Reinhart K., Meier-Hellmann A., Beale R., Forst H., Boehm D., Willatts S., Rothe K.F., Adolph M., Hoffmann J.E., Boehme M., Bredle D.L. EASy-Study Group. Open randomized phase II trial of an extracorporeal endotoxin adsorber in suspected Gram-negative sepsis// Crit. Care Med. 2004; 32: 1662-8.

188. Ren Y„ Xie Y., Jiang G., Fan J., Yeung J., Li W., Tam P.K., Savill J. Apoptotic cells protect mice against lipopolysaccharide-induced shock// J. Immunol. 2008, l;180(7):4978-85.

189. Rigato O., Ujvari S., Castelo A., Salomao R. Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and sepsis: Evidence for a role in host defense //Infection. 1996; 24(4): 314-8.

190. Rivers E.P. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock: converting science to reality// Chest, 2006; 129(2): 217-8.

191. Robertson C.M., Coopersmith C.M. The systemic inflammatory response syndrome//Microbes Infect. 2006; 8(5): 1382-9.

192. Rolando N., Wade J. and Davalos M., Wendon J., Philpott-Howard

J., Williams R. The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure// Hepatology. 2000;32: 734-9.

193. Ronco C., Brendolan A., Dan M. Adsorption in sepsis// Kidney International. 2000; 58: S148-S155.

194. Rose-John S., Heinrich P. Soluble receptors for cytokines and growth factors: generation and biological function//Biochem J. 1994; l,300(Pt. 2):281-90.

195. Rosenbaum J. L., Kramer M. S., Raja R., Winsten S., Dalai F. Hemoperfusion for acute drug intoxication// Kidney Intern. 1976;(7):S341-2.

196. Ruddy M.J., Wong G.C., Liu X.K., Yamamoto H., Kasayama S., Kirkwood K.L., Gaffen S.L. Functional cooperation between interleukin-17 and tumor necrosis factor-alpha is mediated by CCAAT/enhancer-binding protein family members// J. Biol. Chem. 2004; 23,279(4):2559-67.

197. Saha B., Karounou E., Strea M. Removal of 17|3-oestradiol and 17a-ethinyl oestradiol from water by activated carbons and hypercrosslinked polymeric phases// Reactive and Functional Polymers. 2010;70 (8):531-44.

198. Sakata H., Yonekawa M., Kawamura A. Blood purification therapy for sepsis// Transfus. Apher. Sci. 2006;35(3):245-51.

199. Sande M.A., Korzeniowski O.M., Scheld W.M. Factors influencing the pathogenesis and prevention of infective endocarditis//Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1982;31:48-54.

200. Sawyer D.B., Loscalzo J. Myocardial hibernation: restorative or preterminal sleep?// Circulation. 2002; 105(13): 1517-9.

201. Sayeed M.M. Delay of neutrophil apoptosis can exacerbate inflammation in sepsis patients: cellular mechanisms// Crit. Care Med. 2004;32:1604-6.

202. Schwarzenberger P., La Russa V., Miller A., Ye P., Huang W., Zieske A., Nelson S., Bagby G. J., Stoltz D., Mynatt R. L., Spriggs M., Rolls J. K. IL-17 stimulates granulopoiesis in mice: use of an alternate, novel gene therapy-derived method for in vivo evaluation of cytokines//J. Immunol. 1998; 161,6383-9.

203. Segal A.W. How neutrophils kill microbe// Ann. Rev. Immunol. 2005;2 3:197-223.

204. Shibata K., Yamada H., Hara H., Kishihara K., Yoshikai Y. Resident Vdl+ gd T cells control early infiltration of neutrophils after Escherichia coli infection via IL-17 production// J. Immunol. 2007; 178:4466-72.

205. Song M., Winchester J., Albright R.L., Capponi V.J., Choquette M.D., Kellum J.A. Cytokine removal with a novel adsorbent polymer// Blood Purif. 2004; 22:428-34.

206. Steven H.W. To die or not to die: an overview of apoptosis and its role in disease//JAMA. 1998;279:300-7.

207. Tabata N., Azuma E., Masuda S.-I., Ido M., Sakurai M. Transient low level of IgG3 induced by sepsis// Pediatrics International. 1995; 37; 2: 201-2.

208. Tak P.P., Firestein G.S. NF-kB: a key role in inflammatory diseases // J. Clin. Invest. 2001; 107: 7-11.

209. Takeshita S., Tsujimoto H., Kawase H., Kawamura Y., Sekine I. Increased Levels of lipopolysaccharide binding protein in plasma in children with kawasaki disease//Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002; 9(1): 205-6.

210. Talmor M., Hydo L., Barie P.S. Relationship of systemic inflammatory response syndrome to organ dysfunction, length of stay, and mortality in critical surgical illness: effect of intensive care unit resuscitation// Arch. Surg. 1999; 134: 81-7.

211. Tani T. Review of endotoxin-adsorbing direct hemoperfusion therapy using a column containing polymyxin B immobilized fiber// Curr. Opin. Crit. Care. 2000; 6: 416-20.

212. Tetta C., Bellomo R.( Ronco C. Artificial organ treatment for multiple organ failure, acute renal failure, and sepsis: recent new trends// Artif. Organs. 2003; 27 (3): 202-13.

213. Thomas S., Balasubramanian K. A. Role of intestine in postsurgical complications: involvement of free radicals //Free Rad Biol Med. 2004; 36, 6:. 745-56.

214. Tlustakova M., Horak J., Vavrouch J.,Kulisek J., Kalal J. Method for producing a biocompatible layer on the surface of particles of porous synthetic sorbents. US Patent 4634604.

215. Triantafilou M., Triantafilou K. Lipopolysaccharide recognition: CD14, TLRs and the LPS-activation cluster// Trends Immunol. 2002;23(6):301-4.

216. Tschoeke S.K., Oberholzer A., Moldawer L.L. Interleukin-18: a novel prognostic cytokine in bacteria-induced sepsis// Crit. Care Med. 2006; 34(4):1225-33.

217. Tsuchida K., Takemoto Y., Sugimura K., Yoshimura R., Nakatani T. Direct hemoperfusion by using Lixelle column for the treatment of systemic inflammatory response syndrome// Int. J. Mol. Med. 2002;10:485-8.

218. Tsuchida K., Yoshimura R., Nakatani T., Takemoto Y. Blood purification for critical illness: cytokines adsorption therapy// Ther. Apher. Dial, 2006; 10(1): 25-31.

219. Underhill D., Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection // Curr.Opin. Immunol. 2002; 1:103-10.

220. Valenti I. E.Characterization of a novel sorbent polymer for the treatment of sepsis. / B.S. in Bioengineering, The Pennsylvania State University, University of Pittsburgh, 2010.117 p.

221. Van Kooten C., Boonstra J. G., Paape M. E., Fossiez F., Banchereau}., Lebecque S., Bruijn J. A., De Fijter J. W., Van Es L. A., Daha M. R. Interleukin-17 activates human renal epithelial cells in vitro and is expressed during renal allograft rejection// J. Am. Soc .Nephrol. 1998; 9,1526-34.

222. Vasselon T., Detmers P.A. Toll receptors: a central element in innate immune responses // Infect. Immun. 2002; 70:1033-41.

223. Ventetuolo C.E., Levy M.M. Biomarkers: diagnosis and risk assessment in sepsis//Clin. Chest Med, 2008; 29(4): 591-603, vii.

224. Vincent J.L. The Epic II Study/ 15th International symposium on infections in the critically ill patient Brussels, Belgium// Crit. Care. 2011; 15(Suppl 1): P234.

225. Vincent J.-L., Abraham E. The last 100 years of sepsis// Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2006; 173: 256-63.

226. Vincent J.L., Carlet J., Opal S.M. The sepsis text. Boston: Kluwer Academic Publishers, 2002, 848 p.

227. Volk H.D., Reinke P., Docke W.D. Immunological monitoring of the inflammatory process: Which variables? When to assess//Eur. J. Surg. Suppl. 1999; 584:70-2.

228. Ware L.B., Matthay M.A. Clinical progress: the acute respiratory distress syndrome// N. Engl. J. Med. 2000;342:1334-49.

229. Weaver C.T., Hatton R.D., Mangan P.R., Harrington L.E. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages// Ann. Rev. Immunol. 2007; 25:821-52.

230. Willson R. A., Hofmann A. F., Kuster G. G. R. Toward an artificial liver. II. Removal of cholephilic anions from dogs with biliary obstruction by hemoperfusion through charged and uncharged resins. //Gastroenterol. 1974;66(1):95-107.

231. Witowski, J., Ksiazek, K., Jorres, A. Interleukin-17: a mediator of inflammatory responses//Cell Mol. Life Sci. 2004; 61:567-79.

232. Yatzidis H.A. Convenient hemoperfusion micro-apparatus over charcoal for the treatment of endogenous and exogenous intoxications. Its use as an effective artificial kidney//Proc Eur Dial Transpl Assoc. 1964;1:83-7.

233. Yegenaga I., Hoste E., Van Biesen W., Vanholder R., Benoit D., Kantarci G., Dhondt A., Colardyn F., Lameire N. Clinical characteristics of patients developing ARF due to sepsis/systemic inflammatory response syndrome: Results of a prospective study// Am. J. Kidney Dis. 2004; 43 :817 -24.

234. Yende S., D'Angelo G., Kellum J.A., Weissfeld L., Fine J., Welch R.D., Kong L., Carter M., Angus D.C. Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177(11): 1242-7.

235. Zeerleder S., Hack C.E., Caliezi C., van Mierlo G., Eerenberg-Belmer A., Wolbink A., Wuillenmin W.A. Activated cytotoxic T cells and NK cells in severe sepsis and septic shock and their role in multiple organ dysfunction// Clin. Immunol. 2005;116(2): 158-65.

236. Zeni F., Tardy B., Vindimian M., Pain P., Gery P., Bertrand J.C. Soluble interleukin-6 receptor in patients with severe sepsis// J. Infect. Dis. 1995;172(2):607-8.

237. Zhang B., Huang Y. H., Chen Y., Yang Y., Hao Z. L., Xie S. L. Plasma tumor necrosis factor-a, its soluble receptors and interleukin-ip levels in critically burned patients// Burns. 1998; 24(7):599-603.

238. Zhao Hv Saatchi K., Hafel U.O. Preparation of biodegradable magnetic microspheres with poly (lactic acid)-coated magnetite// J. Magnetism Magnetic Materials. 2009; 321 (10):1356-63.

239. Zucker T., Kriger G. Sepsis-like syndrome caused by the Russian medication pyrogenal (Salmonella typhi endotoxin)// J. Exp. Clin. Cancer Res. Isr. Med. Assoc J. 2003; 5(10):750-1.

240. Zychlinsky A., Weinrauch Y., Weiss J. Introduction: Forum in immunology on neutrophils //Microbes Infect. 2003; 5,14:1289-91.