Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Прошутинская, Диана Владиславовна

• Прошутинская, Диана Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Прошутинская, Диана Владиславовна

Введение.

Глава I Обзор литературы.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе витилиго.

1.1.1. Основные теории развития витилиго.

1.1.2. Иммунологические изменения при витилиго.

1.2. Клиническая характеристика витилиго. Оценка активности заболевания по шкале VIDA.

1.3. Лечение больных витилиго.

Глава II Материалы и методы исследования.

2.1. Объем и методы исследования.

2.1.1. Методы исследования иммунологических показателей крови детей, больных витилиго.

2.1.2. Методы исследования интерферонового статуса крови больных витилиго и растворимого рецептора для интерлейкина-2.

2.2. Клиническая характеристика больных. Оценка активности заболевания по шкале VIDA.

2.3. Способы лечения больных и оценка терапевтической эффективности.

Глава III Собственные исследования.

3.1. Клиническая эффективность лечения больных витилиго.

3.1.1. Изменение индекса VIDA в результате лечения.

3.2. Иммунологические показатели детей, больных витилиго.

3.2.1. Иммунологические показатели крови, показатели интерферонового статуса и содержание растворимого рецептора для интерлейкина-2 в крови больных витилиго.

3.2.2. Изменение иммунологических показателей крови, показателей интерферонового статуса и содержания растворимого рецептора для интерлейкина-2 под влиянием СФТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений»

Витилиго страдают около 2% населения Земли (Nordlund J J., 1986; Shah A.S. et al., 1993; Grimes P.E., 1996). Среди всех больных дети моложе 12 лет составляют 25% (Haider R.M. et al, 1987; Jaisankar T.J., Baruah M.C., 1992). Существует целый ряд теорий развития данного заболевания: генетическая, аутоиммунная, неврогенная, аутоцитотоксическая, гипотеза дефекта фактора роста меланоцитов и конвергентная.

Наибольшей популярностью в настоящее время пользуется аутоиммунная теория (Ogg G.S., 2000; Hwang J.H. et al, 1999; Klishick A. et al, 1998). Это связано с частым сочетанием витилиго с такими аутоиммунными заболеваниями, как аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия. Кроме того, в сыворотке крови пациентов с витилиго найдены антитела к меланоцитам и другие органоспецифические антитела.

Свидетельством аутоиммунной теории служат также данные о различных нарушениях иммунного статуса у больных витилиго. Так установлено снижение общего пула Т-лимфоцитов, количества Т-хелперов и индекса CD4/CD8 (Grimes Р.Е. et al, 1986), повышение числа Т-супрессоров и естественных киллеров (Haider R.M. et al, 1986; Hann S.K. et al, 1993). Сведения об изменениях иммуннологических показателей у детей в литературе весьма скудны.

Сложный и не до конца изученый патогенетический механизм витилиго, непредсказуемость течения заболевания, трудность терапии обусловливают актуальность совершенствования средств и методов его лечения.

Одним из основных методов лечения витилиго является ПУВА-терапия, однако она сопровождается целым рядом побочных эффектов: гепатотоксично-стью, риском развития катаракты. Кроме того, этот вид лечения невозможен к применению у детей моложе 12 лет за рубежом (Drake L.A.,1996; Knobler Е., 1996) и до 18-летнего возраста - в России.

В зарубежной литературе имеются единичные сообщения об эффективности при витилиго селективной фототерапии (СФТ) (Koster W. et al., 1990г.).

Известно, что средневолновое ультрафиолетовое излучение может оказывать влияние на иммунологические показатели - снижает количество и активность естественных киллеров (Duthie M.S. et al, 1999г.), приводит к снижению уровня некоторых цитокинов в крови: IL-6, IL-2, TNF-a (Lankford K.V. et al., 2000), IFN-y (Kremer J.B. et al., 1996; Jones C.D. et al., 1996; Salo H.M., 2000г). Авторы исследовали перечисленные показатели в связи с тем, что не исключена возможность воздействия их на меланоциты. Средневолновое ультрафиолетовое излучение способно уменьшать количество и функцию активных лимфоцитов, снижать количество клеток Лангерганса в коже (Krutmann J., Morita А., 1999) (указанные клетки могут играть роль в процессе депигментации).

Изучение пропорций клеток, экспрессирующих маркеры CD38, CD45RA, CD50, CD95, CDllb, CD71, активности естественных киллеров (ЕК-клетки), уровня растворимого рецептора для интерлейкина -2 (sIL-2R), оценки интерфе-ронового статуса у детей, больных витилиго, в процессе СФТ ранее не проводилось.

Таким образом, необходим поиск эффективных методов терапии, которые благоприятно воздействовали бы на обнаруживаемые изменения иммунного статуса у детей, больных витилиго, позволили бы отказаться от длительного применения медикаментозных препаратов, не обладали бы побочными эффектами, связанными с применением фотосенсибилизаторов, как при ПУВА.

Цель работы.

Разработать метод лечения детей, больных витилиго, селективной фототерапией с учетом иммунологических показателей.

Задачи исследования.

- Разработать методику селективной фототерапии детей, больных витилиго, изучить ее клиническую эффективность и переносимость.

- Оценить влияние селективной фототерапии на течение витилиго.

- Исследовать показатели иммунного статуса детей, больных витилиго, -содержание основных субпопуляций лимфоцитов, экспрессию активационных маркеров, таких как HLA-DR, CD25, CD50, CD1 lb, CD71, CD38, CD45RA, CD95, количество и активность естественных киллеров, уровень иммуноглобулинов классов G, А, М, а также изменение указанных показателей в результате селективной фототерапии.

- Определить содержание в сыворотке крови детей, больных витилиго, растворимого рецептора для интерлейкина-2 (sIL-2R) и уровень интерферона, а также исследовать интенсивность продукции клетками крови а - и у - интерферона до лечения и в динамике селективной фототерапии.

Положения, выносимые на защиту

- Селективная фототерапия сдерживает прогрессирование витилиго и способствует восстановлению пигментации более, чем у половины больных.

- У детей, больных витилиго, обнаруживаются отклонения иммунологических показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета и системы интерферонов, имеющие патогенетическое значение.

- У больных, получавших селективную фототерапию, на фоне наступившего клинического эффекта, наблюдается положительная динамика исходно измененных иммунологических показателей.

Научная новизна

Разработанный метод селективной фототерапии детей, больных витилиго, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и добиться репигмента-ции пораженной кожи.

У детей, больных витилиго, проведена оценка интерферонового статуса и изучено содержание растворимого рецептора к одному из основных иммуноре-гуляторных цитокинов - интерлейкину-2. При этом выявлено значительно повышенное содержание sIL-2R и сывороточного интерферона.

В результате исследования иммунного статуса детей, больных витилиго, выявлено увеличение количества клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR, CD38, CD45RA, свидетельствующее об активированном состоянии иммунной системы при данной патологии.

Проведено изучение всех перечисленных иммунологических показателей в динамике применения селективной фототерапии. Показано нормализующее влияние селективной фототерапии на содержание ряда субпопуляций лимфоцитов и сывороточного интерферона.

Практическая значимость

Предложено использование в практике эффективного метода лечения детей, больных витилиго, позволяющего получить положительный клинический эффект у большинства пролеченных больных. Показана эффективность новой шкалы для определения степени активности заболевания и оценки влияния на нее терапии.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты внедрены в практику работы физиотерапевтического отделения ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, детского кожно-венерологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко г. Москвы. Получен патент на изобретение РФ «Способ лечения витилиго» № 2209098 от 27.07.03г.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ ЦНИКВИ Минздрава России (г. Москва, 2003), 1-ом Российском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003), заседании Московского научного общества дерматовенерологов (г. Москва, 2003)

Публикации.

По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 115 страницах компьютерного текста, состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов, главы собственных исследований (иллюстрирована 21 таблицей, 10 рисунками и фотографиями), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 66 отечественных и 133 иностранных автора.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Прошутинская, Диана Владиславовна

ВЫВОДЫ

1. Селективная фототерапия является эффективным методом лечения детей, больных витилиго, хорошо переносится и позволяет получить положительные результаты у 61,5% детей. У больных, получавших селективную фототерапию, репигментация кожи наступала в 2,3 раза чаще, чем в группе медикаментозного лечения, репигментация более 50% очагов - в 6,4 раза чаще.

2. Селективная фототерапия способствовала прекращению прогрессирова-ния заболевания в течение года у 70% больных, о чем свидетельствовали показатели индекса VIDA.

3. В крови детей, больных витилиго, выявили достоверное увеличение количества клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR, CD38, CD45RA, В-лимфоцитов, уровня IgG, снижение содержания CD3+, CD5+, CD4+ клеток на фоне лимфоцитоза. Значительное повышение содержания в крови растворимого рецептора для интерлейкина-2 и сывороточного интерферона свидетельствует о выраженной активации иммунной системы.

4. Клинический эффект в процессе селективной фототерапии сопровождался статистически достоверным повышением исходно сниженного уровня С04+лимфоцитов, С05+лимфоцитов и уменьшением содержания сывороточного интерферона, что свидетельствует о положительном влиянии данного метода на иммунную систему.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение селективной фототерапии показано для лечения детей, больных витилиго, с фокальной, сегментарной и распространенной формами, как в прогрессирующей, так и в стационарной стадии.

При назначении начальной дозы облучения учитывают тип кожи, степень загара и минимальную эритемную дозу.

Облучения начинают с % минимальной эритемной дозы (МЭД), последующие разовые дозы увеличивают через каждые 2-4 процедуры на МЭД до появления умеренно выраженной эритемы. Первые 8-12 процедур проводят 4 раза в неделю, далее 2-3 раза в неделю, в конце курса - один раз в неделю в течение 1-2 месяцев. Всего на курс 40-100 процедур. Общая длительность селективной фототерапии индивидуальна, в среднем 60 процедур, зависит от чувствительности пациента к данному методу лечения и динамики кожного процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Прошутинская, Диана Владиславовна, 2004 год

1. Абдуллаев М.И., Шадыев Х.К., Сулейманов К.С. и др. Витилиго: Обзор литературы // Вести, дерматол. венерол. 1992. - № 4. - С.28-33.

2. Абдуллаев М.И. Морфофункциональное состояние желудка у детей, больных витилиго, в процессе лечения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ташкент, 1992.-22 с.

3. Алимханов К.Б. Лечение витилиго с учетом функционального состояния монооксигеназной системы печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ташкент, 1994. 18 с.

4. Арифов С.С. Значение силы центральной и тонуса вегетативной нервной системы в клиническом течении витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1996.-№5.-С.4-5.

5. Арифов С.С., Исмаилова Г.А., Халидова Х.Р. и др. Иммунный статус у больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1994. - № 1. - С. 19-20.

6. Арифов С.С., Тухватуллина З.Г., Рахимов А.Т. Состояние цитохром Р450-зависимой ферментной системы печени у больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 4. - С. 28-30.

7. Бабаянц Р.С., Лоншаков Ю.И. Расстройства пигментации кожи. -М.: Медицина, 1978. 144 с.

8. Базаев В.Т. Неврогенный фактор в этиопатогенезе витилиго // Тез. докл. всесоюзн. рабоч. совещания и конф. невропатологов Узбекистана. Ташкент, 1991.-С.28-33.

9. Базаев В.Т. Эффективность применения альфа-адреноблокаторов и фотохимиотерапии с наружным применением псоберана в комплексном лечении больных витилиго. // Дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1990. - 131 с.

10. Вайсов А.Ш., Рахимов Р.Х., Тихонова Н.Н. Дальнее узкоспектральное инфракрасное излучение в терапии витилиго.// Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология.-С.148.

11. Вайсов А.Ш. Роль гормонального дисбаланса в патогенезе и течении витилиго, разработка комплексного метода фотохимиотерапии в условиях жаркого климата: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. // М.,1988. - 28 с.

12. Ведрова И.Н., Кряжева С.С., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. Вопросы патогенеза и лечения витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1987. - № 3. - С.33-35.

13. Владимиров В.В., Шахтмейстер И.Я., Шамрина Н.В. О лечении больных витилиго методом фотохимиотерапии // Мат. Симпозиума Обмен опытом лечения больных кожными болезнями методом фотохимиотерапии: Матер, симпоз. М.,1981. - С.22-24.

14. Волошин Р.Н., Мадорский В.В. Опыт сочетанного применения ПУВА-терапии и рефлексотерапии в лечении витилиго // Вестн. дерматол. ве-нерол. 1992. - № 5. - С.26-28.

15. Волошин Р.Н., Петров С.С., Маликова Л.П. и др. Особенности HLA-фенотипа и дерматоглифики у больных семейным витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1993. - № 6. - С.26-29.

16. Гудзенко Ж.П., Картыш Г.А., Зайченко К.И. и др. О патогенезе витилиго // Врач. дело. 1989. - № 6. - С.95-98.

17. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса // Система интерферона в норме и при патологии. -М.,1996. С.147-155.

18. Дворянкова Е.В. Терапевтическая эффективность применения отечественного иммуномодулчтора «Полиоксидоний» у больных витилиго: Дисс. . канд. мед. наук. -М.,2002. 103 с.

19. Де Фрейтас Л.И., Мазина Н.М. Иммунный статус у больных витилиго в процессе фотохимиотерапии с наружным использованием экстракта плаценты // Вестн. дерматол. венерол. 1991. - № 6. - С.39-42.

20. Заботина Т.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против субпопуляций Т-лимфоцитов человека: Дис. .канд. мед. наук. -М.,1993.- 137 с.

21. Зверькова Ф.В., Качанов В.П., Горланов И.А. и др. Витилиго и методы его лечения // НПО врачей-косметологов Санкт-Петербурга. Сб. статей. -С.Пб.,2000. Вып.1. - С.36-37.

22. Зейтленок Н.А. Физиология системы интеферона // Образование и действие интерферона. Рига: Зинатне, 1972. - С.7-78.

23. Зоиров П.Т., Сохибова З.Н. К вопросу о патогенезе витилиго // Все-рос. съезд дерматовенерологов; 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1.Дерматология. - С.83.

24. Кешилева Р.К. Эффективность препаратов витамина А в комбинации с селективной фототерапией у больных ихтиозиформными генодерматоза-ми: Дис. . канд. мед. наук. М.,2000. - 104 с.

25. Кожные и венерические болезни: Справочник / Под. ред. О.Л.Иванова. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

26. Колосовский Э.Д. Витилиго факторы этиологии и возможность лечения // Гомеопатия и фитотерапия. - 2000. - № 1. - С.71-75.

27. Корсунская И.М., Шевченко Е.В. Опыт лечения больных витилиго // Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология. - С. 150.

28. Кошевенко Ю.Н. а- Токоферол в комплексном лечении витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1989. - № 10. - С.70-72.

29. Кошевенко Ю.Н. К вопросу о причинах гибели меланоцитов при витилиго. Иммунологические механизмы // Рос. журн. кож. и венер. болезней. -2001. № 6. - С.63-70.

30. Кошевенко Ю.Н., Абрамов С.Н. Коррекция нейровегетативных расстройств при витилиго с помощью рефлексотерапии // Новые косметические препараты и лечение заболеваний и косметических недостатков: Сб. науч. тр. -М.,1988. С.55-58.

31. Кошевенко Ю.Н. Особенности ультрафиолетовой терапии витилиго у детей и взрослых // Реабилитация детей с хроническими дерматозами: Тез. респ. науч.-практ. конф. Екатеринбург, Сочи, 1997. - С.77-78.

32. Кошевенко Ю.Н. Психосоматические проблемы витилиго и пути их решения // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998. - № 5. - С.44-50.

33. Лабзовская Н.П., Пестерев П.Н., Градобоев А.В. Применение АЭС ЖКТ в лечении витилиго // Всерос. съезд дерматовенерологов, 8-й: Тез. науч. работ. М.,2001. - 4.1. Дерматология. - С.40

34. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Машкиллейсона А.Л. М.: Медицина, 1990. - 560 с.

35. Мандель А.Ш. Эффективность лазерной фотохимиотерапии у больных хроническими дерматозами. (Клинико-экспериментальные исследования): Дис. . д-ра мед. наук. М.,1989. - 494 с.

36. Марзеева Г.И., Кирсанова М.М., Олисова М.О. Клиническая оценка селективной фототерапии больных псориазом и нейродермитом. // Вестн. дер-матол. 1983. - № 7. - С.44-46.

37. Мирахмедов У.М., Раимжанова М.Р., Рахматов А.Б. Применение фотохимиотерапии и Т-активина при лечении больных витилиго // Всесоюз. съезд дерматовенерологов, 9-й: Тез. докл., Алма-Ата, 23-27 сент. 1991 г. М., 1991.-С.278.

38. Муратходжаева Ш.Н. Фотохимиотерапия витилиго и ее влияние на состояние микроциркуляции кожи: Дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1988. -161 с.

39. Наследственные заболевания кожи / Под ред. В.Н.Мордовцева и К.Н.Суворовой. Алматы: Казахстан, 1995. - 544 с.

40. Олисова О.Ю., Смирнов К.В. ПУВА-терапия в дерматологии // Вестн. дерматол. 2001. - № 6. - С.71

41. Палкина Т.Н. Получение и характеристика моноклональных антител против активационных антигенов лимфоцитов человека: Автореф. дис . канд. мед наук. М., 1995.-24 с.

42. Панкратов В.Г., Евсеенко И.А. Современные подходы к лечению витилиго: Обзор // Здравоохранение Минск. 1999. - № 4. - С.33-36.

43. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

44. Романенко Г.Ф., Шахнес И.Е., Барченя В.П. и др. Комплексное лечение витилиго (меладинином, витаминами, микроэлементами, гомеопатическими средствами) у детей и взрослых // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. -1998. № 4. - С.42-44.

45. Русак Ю.Э. Разработка и совершенствование патогенетических методов лечения псориаза на основе фототерапии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 1997.-32 с.

46. Ситкевич А.Е. Некоторые показатели обмена биогенных аминов и меди у больных витилиго до и после их лечения допегитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 1974.- 20 с.

47. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа орган иммунной системы // Вестн. дерматол. венерол. - 1989. - № 10. - С. 14-19.

48. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., ред. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. 2-е изд. - Т.2. - М.: Медицина, 1999. - 880 с.

49. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1979.-552 с.

50. Тогоева Л.Ш. Изучение влияния лейкинферона на клинико-иммунологические показатели и интерлейкин 1Р в комплексном лечении больных саркомой Капоши: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 140 с.

51. Успенская О.Н. Изучение терапевтической эффективности отечественных фурокумариновых препаратов при витилиго и влияние их на некоторые функции кожи и печени: Авт. дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1968. 22 с.

52. Файзулин Р.А. Применение димоцифона и селективной фототерапии больным красным плоским лишаем с учетом иммунологических показателей крови: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1992.- 16 с.

53. Фитцпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: Атлас-справочник. М.: Практика, 1999. - 1044 с.

54. Хасанов Д.С., Тен В.Н., Вайсов А.Ш. и др. Дифференцированные методы лечения больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. 1998. - № 5. -С.48-50.

55. Харитонова Н.И. Новый комплексный метод лечения витилиго у детей с учетом особенностей его патогенеза: Дис. . канд. мед. наук. М., 1995. - 110 с.

56. Харитонова Н. И., Гребенюк В. Н. Современные представления о патогенезе витилиго: Обзор // Вестн. дерматол. венерол. 1995. - № 5. - С.34-36.

57. Эрешов М. Э., Малевич С. В. Вопросы современной клинической классификации витилиго: Лекция.// Здравоохранение Туркменистана. 1989. -№ 6. - С.45-48.

58. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. — 607 с.

59. Abdel-Naser М.В., Kruger-Krasagakes S, Krasagakis К. et al. Futher evidence for involvement of both cell mediated and humoral immunity in generalised vitiligo // Pigment. Cell. Res. 1994. - Vol.7. - P. 1-8.

60. Abdel-Naser M.B., Ludwig W.D., Gollnick H. et al. Non-segmental vitiligo: decrease of the CD45RA+T-cell and evidance of peripheral T-cell activation // Int. J. Dermatol. 1992. - Vol.31. - P.321-326.

61. Abdel-Naser M.B., Hann S.K., Bystryn J.C. Oral psoralen with UV-A therapy releases circulating growth factor(s) that stimulates cell proliferation // Arch. Dermatol. 1997. - Vol.133. - P.1530-1533.

62. Al Aboosi M.M., Ajam Z.A. Oral photochemotherapy in vitiligo // Int. J. Dermatol. 1995. - Vol.34,N 3. - P.206-208.

63. Ando I., Chi H.I., Nakagava H. et al. Difference in clinical features and HLA antigens between familial and non-familial vitiligo of non-segmental type // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol.129. - Р.408-410/

64. Barona M.I., Arrunnategui A., Falabella R. et al. An epidemiologic case-control study in population with vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. -1995. -Vol.33.-P.621-625.

65. Bhawan J., Bhutani L.K. Possible lymphocyt-mediated melanocyte and keratinocyte damage in vitiligo // Proceedings of the Xlth International Pigment Cell Conferens, Sendai. Japan-1980. Tokyo: Universiti Press, 1982. - P.173.

66. Boersma В., Westerhof W., Bos J.D. repigmentation in vitiligo vulgaris by autologous minigrafting: results in nineteen patients // J. Am. Acad. Dermatol. -1995.- Vol.33. -P.990-995.

67. Boyum A. Isolation of lymphocytes, granucytes and macrophages // Scand. J. Immunol. 1976. - Vol.5, Suppl.5. - P.9.

68. Buc M., Busova В., Hegyi E. et al. Vitiligo is associated with HLA-A2 and HLA-Dw7 in the Slovak population // Folia Biol. 1996. - Vol.42. - P.23-25.

69. Bystryn J.C., Naughton G.K., The significance of vitiligo antibodies // J. Dermatol. 1985. - Vol.12. - P. 1-9.

70. Caixia Т., Hongwen F., Xiran L. Levels of soluble interleukin-2 receptor in the sera and skin tissue fluids of patients with vitiligo // J. Dermatol. Sci. 1999. -Vol.21,N 1. - P.59-62.

71. Cao C.M. Melagenine: a Cuban product. A new and effective drug for the treatment of vitiligo // Series of National Reports, Republic of Cuba. Havana, 1986. P. 47.

72. Chatain C., Ring J., Schallreuter K.U. Total serum immunoglobulins and atopic symptoms in patients with vitiligo // Dermatology. 1994. - Vol.l 89,1>J 1- -P.27-31.

73. Cohen B.L. Phptotherapy for children // Ped. Dermatol. 1996. - Vol. 13. -P.415-426.

74. Coopersmith S. The antecedents of self-esteem. San Francisco, Calif.: Freeman, 1967. P. 159.

75. Covan C.L., Haider R.M., Grimes P.E. et al. Ocular disturbances in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.15. - P.17-24.

76. Cui J., Arita Y., Bystryn J.C. Cytolytic antibodies to melanocytes in vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100. - P.812-815.

77. Das P.K., Van den Wijngaard R., Wankowicz-Kalinska A. et al. A symbiotic concept of autoimmunity and tumor immunity: lessons from vitiligo.// TRENDS in Immunology. 2001. - Vol.22,N 3. - P.130-136.

78. Dell' Anna M.L., Maresca V., Briganti S. et al. Mitochondrial impairment in peripheral blood mononuclear cells during the active phase of vitiligo // J. Invest. Dermatol. 2001. - N 4. - P.908-917.

79. Dermis J., Weiner M.A. Alopecia universalis, onychodystrophy, and total vitiligo. // Arch. Dermatol. -1963.- Vol.88. P. 131.

80. Dawber R.P. Clinical association of vitiligo. // Postgrad. Med. J. 1970. - Vol.46. - P.276.

81. Drake L.A., Chairman, Dinehart S.M. et al. Guidelines of care for vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. - Vol.35. - P.620-626.

82. Dunston G., Haider R. Vitiligo is associated with HLA-DR4 in black patients: a preliminary report // Arch. Dermatol. 1990. - Vol.126, N 1. - P.56-60.

83. Durham-Pierre D.G., Walters C.S., Haider R.M. et al. Natural killer cell and lymphokine-activated killer cell activity against melanocytes in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol.33,N 1. - P.26-30.

84. Duthie M.S., Kimber I., Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system // Br. J. Dermatol. 1999. - Vol.140. - P.995-1009.

85. Falabella R., Arrunategui A., Barona M.I. et al. The minigrafting test for vitiligo: detection of stable lesions for melanocyte transplantation // J. Am. Acad. Dermatol. 1995. - Vol.32. - P.228-232.

86. Fishman P., Merimski O., Baharav. Autoantibodies to tyrosinase. The Bridge between Melanoma and Vitiligo // Cancer. 1997. - Vol.79. - P. 1461-1464.

87. Fitzpatrick T.B. Mechanisms of phototherapy of vitiligo // Arch. Dermatol. 1997. - Vol.133. - P.1591-1592.

88. Gause A., Jung W., Schmils R. et al. Soluble CD8, CD25 and CD30 antigens as prognostic markers in patients with untreated Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. 1992. - Vol.3. - P.49-52.

89. Gould I.M., Gray R.S., Urbaniak S.J. et all. Vitiligo in diabetes mellitus // Br. J. Dermatol. 1985. - Vol.113. - P.153-155.

90. Gowland Hopkins N.F., Jamieson C.W. Antibiotic concentration in the exudate of venous ulcers: the prediction of ulcer healing rate // Br. J. Surg. 1983. -Vol.70.-P.532.

91. Grimes P.E., Sevall J.S., Vojdani A. et al. Cytomegalovirus DNA identified in skin biopsy specimens of patients with vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. -1996.-Vol.35,N 1. P.21-26.

92. Grimes P.E. Diseases of hypopigmentation I I Principles and practice of dermatology / Sams W.M, Lynch P.J., editors. 2nd ed. - New York: Churchill-Livingstone, 1996. - P.843-857.

93. Grimes P.E., Ghoneum M., Stockton T. et al. T-cell profile in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.14. - P. 196-201.

94. Gupta A.K., Anderson T.F., Arbor A. Psoralen photochemotherapy // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.17. - P.703-734.

95. Hafez M., Sharaf L., Abdel-Nabi S. The genetics of vitiligo // Acta Derm. Venerol. 1983. - Vol.63. - P.249-251.

96. Haider R.M., Walters C.S. et al. Aberrations in T lymphocytes and natural killer cells in vitiligo: a flow cytometric study // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. -Vol.14.-P.733-737.

97. Haider R.M., Grimes P.E., Cowan C.A. Childhood vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.16. - P.948-954.

98. Haider R.M., Young C.M. New and emerging therapies for vitiligo // Dermatol. Clin. 2000. - Vol.l8,N 1. - P.79-89.

99. Hann S.K., Park Y.K, Chung K.Y. et al. Peripheral lymphocyte imbalance in Koreans with active vitiligo // Int. J. Dermatol. 1993. - Vol.32. - P.286-289.

100. Hannet I. et al. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations // Immunol. Today. 1992. - Vol.13,N 6. - P.215-218.

101. Heales S.J-R., Bolanos J.P., Stewart V. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol.1410. - P.215-228.

102. Hegedus L., Heidenheim M. et all. High Frequency of thyroid dysfunction in patients with vitiligo // Acta Dermatol. Venerol. 1994. - Vol.74. - P. 120-123.

103. Hussain R.F., Nouri A.M.E., Oliver R.T.D. A new approach for measurement of cytotoxicity using colorimetric assay // J. Immunol. Meth. 1993. -Vol.160.-P.89.

104. Hwang-S.H., Ahn-J.S., Kim-S.D. The changes of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 after systemic steroid treatment in vitiligo // J. Dermatol. Sci. 1999.-Vol.22,N 1.-P. 11-16.

105. Imokawa G., Yada Y., Miyagishi M. Endothelins secreted from human keratinocytes are intrinsic mitogens for human melanocytes // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267. - P.675-680

106. Iyengor B. Modulation of melanocyte activiti by acetylcholine // Acta Anat. 1989. - Vol.136. - P.139.

107. Jaisancar T.J., Baruah M.C. Vitiligo in children // Int. J. Dermatol. -1992.-Vol.31.-P.621-623.

108. Kao C.H., Yu H.S. Comparison of the effect of 8-methoxypsoralen (8-MOP) plus UVA (PUVA) on human melanocytes in vitiligo vulgaris and in vitro // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol.98. - P.734-740.

109. Као С.Н., Yu H.S. Depletion and repopulation of Langerhans cells in non-segmental type vitiligo // J. Dermatol. 1990. - Vol.17. - P.287-296.

110. Kemp E.H., Gawkrodger D.J., Watson P.F. et al. Autoantibodies to human melanocyte-specific protein Pmeln in the sera of vitiligo patients: a sensitive and quantitative radioimmunoassay (RIA) // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol.114. -P.333-338.

111. Kemp E.H., Watermann E.A., Gawkrodger D.J. et al. Auto-antibodies to tyrosinase-related protein-1 in the sera of vitiligo patients using a quantitative radio-binding assay // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol.139. - P.798-805.

112. Kemp E.H., Waterman E.A., Weetman A.P. Autoimmune aspects of vitiligo // Autoimmunity. 2001. - Vol.34. - P.65-77.

113. Kim S.M., Chung H.S. The genetics of vitiligo in Korean patients // Int. J. Dermatol. 1998. - Vol.38. - P.908-910.

114. Koester W., Wiskemann A. Treatment of Vitiligo with Phototherapy Using uvb light // Zeitschr Hautkrank. 1990. - Vol.65,N 11. - P. 1022-1029.

115. Koga M., Tango T. Clinical features and course of type A and type В vitiligo // Br. J. Dermatol. 1988. - Vol.118. - P.223-228.

116. Koga M. Vitiligo: a new classification and therapy // Br. J. Dermatol. -1977.-Vol.97.-P.255-261.

117. Kremer I.B., Hilkens C.M.U., Sylva-Steenland R.M. Redused IL-12 Production by Monocytes Upon Ultraviolet-B Irradiation Selectively Limits Activation of helper-1 Cells//J. Immunol. 1996. - Vol.157. - P. 1913-1918.

118. Krutmann J., Morita A. Mechanisms of Ultraviolet (UV) В and UVA phototherapy // JID Symposium Proceedings. 1999. - Vol.4. - P.70-72.

119. Langhof H., Fenerstein M., Schabinski J. // Melanin antibodies in vitiligo. //Hautarzt.-1965.-Bd 16.-S.209-212.

120. Lankford K.V., Mosunjac M., Hillyer C.D. Effects of UVB radiation on cytokine generation, cell adhesion molecules, and cell activation markers in T-lymphocytes and peripheral blood HPCs // Transfusion. 2000. - Vol.40,N 3. - P.361-367.

121. Larsen C.G., Anderson A.O., Appella E. et al. The neutrophil-activating protein (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes // Science. 1989. - Vol.243. - P.1464-1466.

122. Laties A.M., Lerner A.B. Iris colour and relationship of tyrosinase activity to adrenergic innervation//Nature. 1975. - Vol.255. - P.152-153.

123. Le Poole I.C., Van den Wijngaard R., Westerhof W. et al. Presence of T cells and macrophages in inflammatory vitiligo skin parallels melanocyte disappearance // Am. J. Pathol. 1996. - Vol.148,N 4. - P.1219-1228.

124. Le Poole I.C., Van den Wijngaard R., Westerhof W. et al. Presence or absence of melanocytes in vitiligo lesions: an immunohistochemical investigation // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100,N 6. - P.816-823.

125. Le Poole I.C., Boissy R.E. Vitiligo. // Sem. Cut. Med. Surgery. 1997. -Vol.16.-P.3-14.

126. Lerner A. Vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1959. - Vol.32. - P.285-310.

127. Lotzova E., McCredie K.B., Muesse L. et al. Natural killer cells in man: their possible involvement in leukemia and bone marrow transplantation // Experimental hematology today / Baum S.J.& Ledney G.D., ed. NY: Spring, 1979. -P.207.

128. Mahmoud F., Abul H. Peripheral T-cell activation in non-segmental vitiligo // J. Dermatol. 1998. - Vol.25,N 10. - P.637-640.

129. Mancini G., Cabonare A., Heremans J. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. - N 2. -P.234.

130. Mandry R.C., Ortiz L.J., Lugo-Somolinos A. et al. Organ- specific autoantibodies in vitiligo patients and their relatives // Int. J. Dermatol. 1996. -Vol.35,N 1,-P. 18-21.

131. Maresca V., Rossella M., Rossella F. et al. Increased sensitivity to per-oxidative agents as possible pathogenetic factor of melanocyte damage in vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1997. - Vol.109. - P.310-313

132. McNeely W., Goa K.L. 5-Methoxypsoralen. A review of its effects inpsoriasis and vitiligo // Drugs. 1998. - Vol.56. - P.667-690.

133. Merimsky О., Shoenfeld Y., Fichman P. The clinical significance of an-tiiyrosinase antibodies in melanoma and related hypopigmentary lesions // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1998. - Vol.16. - P.207-236.

134. Milde P., Hauser U., Simon T. et al. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in normal and psoriatic skin // J. Invest. Dermatol. -1991.- Vol.97. -P.230-239.

135. Moellman G., Klein-Angerer S., Scollay D.A. et al. Extracellular granular material and degeneration of keratinocytes in the normally pigmented epidermis of patients with vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1982. - Vol.79. - P.321-330.

136. Mofty E.L. Vitiligo and psoralens. Oxford: Pergamon Press, 1968. -P.147-195.

137. Morelli J.G., Norris D.A. Influence of inflammatory mediators and cytokines on human melanocyte function // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100. -P.191s-195s.

138. Morelli J.G. Phototherapy for children // Ped. Dermatol. 1996. -Vol .13.-P.415-426.

139. Moretti S., Spallanzani A., Amato L., Hautmann G. et al. New insights into the pathogenesis of vitiligo: imbalance of epidermal cytokines at sites of lesions. // Pigment. Cell. Res. 2002. - Vol.15, N 2. - P. 87-92.

140. Mossman Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay. // J. Immunol. Meth. 1983. -Vol.65. - P. 55.

141. Mozzanica N., Frigerio U., Finzi A.F. et al. T cell subpopulations in vitiligo: a chronobiologic study // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol.22. - P. 223230.

142. Mulligan T.M., Sowers J.R. Hiperpigmentation, vitiligo and Addisons disease // Cutis. 1985. - Vol.36. - P.317-318, 322.

143. Naugton Gail K., Reggiardo Diana, Bystryn Jean-Claude. Correlations between vitiligo antibodies and extent of depigmentation in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol.15. - P.978-981.

144. Njoo M.D. , Das P.K., Bos J.D., Westerhof W. Association of the Kob-ner phenomen with disease activity and therapeutic responsiveness in vitiligo vulgaris // Arch. Dermatol. 1999. - Vol.135. - P.407-413.

145. Njoo M.D., Westerhof W., Bos J.D. et al. A systematic review of autologous transplantation methods in vitiligo // Arch. Dermatol. 1998. - Vol.134. -P.1543-1549.

146. Njoo M.D., Bossuit P.M., Westerhof W. Management of vitiligo. Results of a questionnaire among dermatologists in the Netherlands // Int. J. Dermatol. -1999. Vol.38,N 11. - P.866-872.

147. Njoo M.D., Westerhof W. Vitiligo. Pathogenesis and treatment // Am. J. Clin. Dermatol. 2001. - Vol.2,N 3. - P167-181.

148. Nordlund J.J., Abdel-Malek Z.A., Boissy R.E. et al. Pigment cell biology: an historical review // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol.92,Suppl. - P.53-59.

149. Nordlund J.J. Vitiligo. New York, 1986. - P.99-127.

150. Nozaki T. Histochemical and electron microscopic studies of peripheral nerve terminals and clinical studits in vitiligo vulgaris // Jap. J. Dermatol. 1976. - N 1.-P.86.

151. Ogg G.S. Detection of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes: sig-nificans for investigative dermatology // Clin. Exp. Dermatol. 2000. - Vol.25, N 4. -P.312-316.

152. Ogg G.S., Dunbar P.R., Romero P. et al. High frequency of skin-homing melanocyte-specific cytotoxic T lymphocytes in autoimmune vitiligo // J. Exp. Med. -1998. Vol.188,N 6. - P.1203-1208.

153. Olsson M.J., Juhlin L. Epidermal sheet grafts for repigmentation of vitiligo and piebaldism, with review of surgical techniques // Acta Derm. Venerol. -1997.-Vol.77.-P.463-466.

154. Ongenae K., Van Geel N., Naeyaert J-M. Evidence for an autoimmune pathogenesis of vitiligo // Pigment. Cell. Res. 2003. - Vol.16. - P.90-100.

155. Ortaldo J.R., Lang N.P., Timonen Т., Herberman R.B. Augmentation of human natural killer cell activity by interferon: conditions required for boosting and characteristics of the effector cells. // J. Interferon. Res. 1981. — N 1. - P.253.

156. Ortonne J.P., Alaro A. T and В lymphocytes in vitiligo // Arch. Dermatol. Res. 1978. -.Vol.261. - P.147-151.

157. Ortonne J.P., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B. Vitiligo and other hypome-lanoses of hair and scin. New York: Plenum, 1983.- P. 172-176.

158. Passi S., Grandinetti M., Maggio F. et al. Epidermal oxidative stress in vitiligo // Pigment Cell Res. 1998. - Vol.ll. - P.81-85.

159. Pathak M.A., Jimbow К., Szabo G. et al. Sunlight and melanin pigmentation 11 Photochemical and photobiological reviews / Smith KS, ed. New York: Plenum, 1976.-P.211-239.

160. Porter J.R., Beuf A.H., Lerner A. et al. The effect of vitiligo on sexual relationships // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol.22. - P.221-222.

161. Rubin L., Nelson D. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function and clinical application // Ann. Intern. Med. 1990. - Vol.113. - P.619-627.

162. Salo H.M., Jokinen E.I., Markkula S.E., Aaltonen T.M. Ultraviolet В irradiation modulates the immune system of Fish (Rutilus rutilus, Cyprinidae) // Photo-chem. Photobiol. 2000. - Vol.71,N 1. - P.65-70.

163. Schallreuter K.U., Wood J.M., Ziegler I. et al. Defective tetrahydrobiop-terin and catecholamine biosinthesis in the depigmentation disorder vitiligo // Bio-chem. Biophys. Acta. 1994. - Vol.1226. - P. 181-192.

164. Sehgal V.N. A clinical evaluation of 202 cases of vitiligo // Cutis. -1974.-Vol.14.-P.439-445.

165. Sehgal V.N. Oral trimethylpsoralen in vitiligo in children: a preliminary report // Br. J. Dermatol. 1971. - Vol.85. - P.454-456.

166. Shah A.S., Supapannachart N., Nordlund J.J. Acquired hypomelanotic disorders. // Pigmentation and pigmentary disorders / Levine N., editor. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993. - P.334-351.

167. Soubiran P., Benzaken S., Bellet C. et al. Vitiligo: peripheral T-cell subset imbalance as defined by monoclonal antibodies // Br. J. Dermatol. 1985. -Vol.113,Suppl.28. - P.124-127.

168. Stasi R., Zinzani P., Galieni P. et al. Detection of soluble intrleukin-2 receptor and interleukin-10 in the serum of patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Cancer. 1994. - Vol.74. - P. 1792-1800.

169. Streilein J.W. skin associated lymphoid tissue (SALT):origins and functions // J. Invest. Dermatol. 1983. - Vol.80. - P.12S-16S.

170. Swope V.B., Abdel-Malek Z., Babcock G.F. et al. Adult and neonatal human melanocytes are regulated by epidermal cytokines and synthesize interleukin-1 a and |3 // J. Invest. Dermatol. 1991. - Vol.96. - P.549A.

171. Taieb A. Intrinsic and extrinsic pathomechanisms in vitiligo // Pigment. Cell. Res. 2000. - Vol.13. - P.41-47.

172. Tay Y-K, Morelli J.G., Weston W.L. Experience with UVB Phototherapy in children// Pediatr. Dermatol. 1996. - Vol.13, N 5. - P.406-409.

173. Tsujisaki. M., Igarashi M., Sakaguchi K. et al. Immunochemical and functional analysis of HLA class II antigens induced by recombinant immune interferon on normal epidermal melanocytes // J. Immunol. 1987. - Vol.138. - P.1310-1316.

174. Tosti A., Bardazzi F., Tosti G. et al. Audiologic abnormalities in cases of vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol.17. - P.230-233.

175. Uda H., Takei M., Mishima Y. Immunopathology of vitiligo vulgaris, Sutton,s leukoderma and melanoma-associated vitiligo in relation to steroid effects // J. Cutan. Pathol. 1984. - Vol.11. - P.l 14-124.

176. Uz-Zaman Т., Begum S., Waheed M.A. In vitro assessment of T lymphocyte functioning in vitiligo.// Acta. Derm. Venerol. 1992. - Vol.72. - P. 266267.

177. Vennecer G.T., Westerhof W. et al. Molecular heterogeneity of the fourth component of complement (C4) and its genes in vitiligo // J. Invest. Dermatol.- 1992. Vol.99,N 6. - P.853-858.

178. Vignale R., Paciel J., Calandria L. Immunological changes in common vitiligo // Med. Cutan. Ibero. Lat. Am. 1988. - Vol.16, N 4. - P.343-347.

179. Wagoner M.D., Albert D.M., Lerner A.B. et al. New observations on vitiligo and ocular disease // Am. J. Ophthalmol. 1983. - Vol.96, N 1. - P. 16-26.

180. Xie Z., Chen D., Jiao D. et al. Vitiligo antibodies are not directed to tyrosinase // Arch. Dermatol. 1999. - Vol.135. - P.417-422.

181. Yeo U.C., Yang Y.S., Park K.B. et al. Serum concentration of the soluble interleukin-2 receptor in vitiligo patients // J. Dermatol. Sci. 1999. - Vol.l9,N 3.- P.182-188.

182. Yu H-S., Kao C-H., Yu C-L. Coexistence and relationship of antikerati-nocyte and antimelanocyte antibodies in patients with non-segmental-type vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol.100,N 6. - P.823-829.

183. Yu Hsin-Su, Chang Kee-Lung, Yu Chia-Li, et al. Alterations in IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-a, and INF-y Release by Peripheral Mononuclear Cells in Patients with Active Vitiligo // J. Invest. Dermatol. 1997. - Vol.108. - P.527-529.

184. Zauli D., Tosti A., Biases G. et al. Prevalence of autoimmune atrophic gastritis in vitiligo // Digestion. 1986. - Vol.34. - P. 169-172.