Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфофункционального состояния кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Кузьмина, Татьяна Сергеевна

• Кузьмина, Татьяна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузьмина, Татьяна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Меланогенез и его регуляция в норме.

1.2. Современный взгляд на этиологию и патогенез витилиго.

1.2. 'Морфологические и ультраструктурные изменения в очагах витилиго.

1.2.2. Нарушение процессов апоптоза в коже больных витилиго как одно из звеньев патогенеза.

1.3. Варианты клинических проявлений витилиго.

1.4. Существующие методы терапии витилиго и их эффективность.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных витилиго.

2.2. Лечение больных витилиго ЭЛ МЛ-308.

2.2.1. Аппаратура и техника проведения терапии ЭЛ МЛ-308.

2.2.2. Методика терапии ЭЛ МЛ-308 очагов витилиго.

2.3. Оценка локальных изменений в очагах витилиго.

2.3.1. Электронно-микроскопическое исследование.

2.3.2. Метод определения соотношения индуцирующих и блокирующих апоптоз белков в коже больных витилиго.

2.3.3. Ультразвуковое дермасканирование.

2.3.4. Оценка степени эритемы и пигментации методом мексаметрии.

2.3.5. Исследование микротопографии кожи.

2.3.6. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Исследование влияния ЭЛ МЛ-308 на состояние морфологических и функциональных показателей кожи больных витилиго.

3.1. Влияние ЭЛ MJI-308 на электронно-микроскопическую картину кожи больных витилиго.

3.2. Определение соотношения индуцирующих и блокирующих апоптоз белков в участках пораженной кожи у больных витилиго под воздействием ЭЛ МЛ-308.

3.3. Изучение ультразвуковой картины кожи у больных витилиго на фоне воздействия ЭЛ МЛ-308.

3.4. Динамика показателей мексаметрии у больных витилиго на фоне применения ЭЛ МЛ-308.

3.5. Визиосканирование очагов витилиго в процессе терапии ЭЛ МЛ

Глава 4. Результаты применения эксимерного ультрафиолетового лазера у больных витилиго.

4.1. Динамика, характер и степень выраженности репигментационной реакции у больных витилиго на фоне терапии ЭЛ МЛ-308.

4.2.Клиническая переносимость терапии витилиго ЭЛ МЛ-308.

4.3. Ближайшие результаты терапии витилиго ЭЛ МЛ-308.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфофункционального состояния кожи»

Витилиго встречается в мире с частотой 1-4% (Ortonne JP et al.,1993, Ongenae К et al., 2005) и приводит к серьезным психо-эмоциональным нарушениям. Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при данном гипомеланозе составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе - 6,26 (Ongenae К et al., 2005, Thompson AR et al., 2002).

Вопросы синтеза меланина и регуляции деятельности пигментных клеток остаются мало изученными. Известно, что в патогенезе витилиго важную роль играют количественные изменения меланоцитарной системы, проявляющиеся в снижении количества меланоцитов и меланина в коже больных (Цветкова Г.М., 2003, Sharquie КЕ et al, 2004). Данные отечественных и зарубежных исследователей весьма противоречивы в вопросе: «Сохраняются ли меланоциты в очагах витилиго и являются ли они активными?» (Кошевенко Ю.Н., 2000, Hann SK et al., 1992, Galadari E et al., 1993, Tobin DJ et al., 2000, Panuncio AL et al., 2003). Большинство авторов придерживаются трех основных теорий патогенеза витилиго: аутоиммунной, нервной и теории самодеструкции меланоцитов (Лоншаков А.Ю., 1973, Базаев В.Т., 1990, Прошутинская Д.В., 2004, Laberge G et al., 2005, Steitz J et al., 2005, Passeron T et al., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго играют важную роль дефицит в организме малоизученных меланоцитарных факторов роста, оксидативный стресс, а также повышенная чувствительность меланоцитов к экстрацеллюлярным факторам (Ortonne JP et al., 1993, Jimbow К et al, 2001, Giovannelli L et al, 2004, Yildirim M. et al., 2004). В последние годы в литературе обсуждается роль программированной клеточной гибели меланоцитов - апоптоза в патогенезе витилиго (Sermodiras S et al, 1997, Takahashi H et al., 2001, Huang CL et al., 2002, Lee AY et al, 2004).

Число методов терапии витилиго значительно возросло за последние 30 лет, однако все они являются паллиативными. В зависимости от стадии и длительности заболевания, локализации и распространенности высыпаний при этом гипомелаиозе применяются фототерапия, трансплантация кожи или аутологичных меланоцитов, иммуномодулирующая и кортикостероидная терапия как самостоятельно, так и в комбинации (Дворянкова Е.В., 2002, Прошутинская Д.В., 2004, Kostovic К. et al, 2003, Bandow GD et al, 2004, Valkova S. et al, 2004, Lee AY, 2005). Среди терапевтических методов самые обнадеживающие результаты были получены при использовании узкополосных источников УФВ с максимумом излучения в диапозоне 308311 нм (Westerhof W. et al, 1997, Bandow GD et al, 2004, Kanwar A.J. et al, 2005). С этой точки зрения появление ультрафиолетовых лазеров, излучающих монохромный когерентный свет, соответствующий середине диапозона УФВ - 308 нм, представляет особенный интерес для дерматологов (Grema Н, 2004). Единичные зарубежные исследователи сообщают об эффективности применения эксимерного ультрафиолетового лазера у больных витилиго (Ostovari N, 2004, Choi КН, 2004, Esposito М, 2004). Таким образом, выяснение характера морфо-функциональных изменений кожи больных витилиго под влиянием излучения эксимерного лазера с длиной волны 308 нм представляет очевидный интерес и является актуальным.

Цель исследования: патогенетическое обоснование возможности применения эксимерного лазера (ЭЛ) с длиной волны 308 нм при лечении больных витилиго, а также изучение влияния монохромного когерентного ультрафиолетового света на морфологические и функциональные характеристики кожи.

Задачи исследования:

1. Разработать рациональные подходы в использовании ЭЛ при лечении больных витилиго и провести клиническую оценку эффективности метода.

2. Оценить роль ультраструктурных и морфологических изменений кожи в патогенезе витилиго на фоне использования ЭЛ.

3. Сравнить динамику изменений соотношения индуцирующих (Ьах) и блокирующих (bcl-2) белков апоптоза в коже больных, витилиго в процессе терапии ЭЛ.

4. Исследовать переносимость и эффективность терапии витилиго ЭЛ по показателям морфо-функционального состояния кожи с помощью неинвазивных методов диагностики.

Научная новизна:

Впервые изучен репигментационный эффект при воздействии ЭЛ на очаги витилиго.

Впервые проведены оценка параметров функционального состояния, а также электронно-микроскопической картины кожи больных витилиго под воздействием ЭЛ.

Впервые исследована динамика соотношения индуцирующих и блокирующих апоптоз белков в участках пораженной кожи у больных витилиго под воздействием ЭЛ.

Практическая значимость:

На основании анализа клинических, морфологических и функциональных методов исследования, установлено, что терапия ЭЛ обеспечивает убедительный терапевтический эффект при лечении больных витилиго и может быть использована в повседневной клинической практике. Разработаны оптимальные режимы терапии витилиго ЭЛ.

Положения выносимые на защиту.

1. Терапия с использованием ЭЛ препятствует прогрессированию витилиго и способствует репигментации более, чем у половины исследованных больных.

2. Репигментация пораженных витилиго участков кожи на фоне ЭЛ происходит быстрее по сравнению с другими видами фототерапии.

3. У больных витилиго, получающих терапию ЭЛ, наблюдаются изменения ультраструктурных характеристик кожи, соотношения апоптотических белков, а также показателей мексаметрии, приводящие к нормализации пигментации пораженных участков кожи.

4. У больных витилиго после курса терапии ЭЛ отсутствуют отрицательные морфологические и функциональные изменения кожи.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика.» (Москва, 2005 г.), V Международном конгрессе «Kosmetik international» (Москва, 2006 г.), совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ Молекулярной медицины и кафедры кожных и венерических болезней ФИЛОВ ММА им. И.М. Сеченова.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ молекулярной медицины и кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов, выводов и списка использованной литературы. Указатель литературы содержит 37 отечественных и 138 иностранных источников. Работа иллюстрирована 27 фотографиями, 43 рисунками и 15 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Кузьмина, Татьяна Сергеевна

Выводы.

1. Разработана методика использования ЭЛ МЛ-308 при лечении больных витилиго. В результате лечения в основной группе положительные результаты в виде репигментации более 15% площади очагов достигнуты у 86,3 % больных витилиго, из них улучшение (15-49 %) наблюдалось у 29,4%, значительное улучшение (50-90%) - у 47%, клиническое выздоровление - у 9,8%. Скорость появления, вид и динамика репигментации на очагах депигментации зависели от фототипа пациента, длительности заболевания, возраста больных, количества и регулярности полученных процедур. Для пациентов с длительностью заболевания до 1 года и 3-4 фототипом репигментация составила 81,67*14,71%.

2. Отмечена хорошая клиническая переносимость терапии ЭЛ МЛ-308 больными витилиго. Репигментация была стойкой и сохранялась в течение 1 года наблюдения после окончания терапии. При комплексном неинвазивном обследовании больных витилиго было отмечено до начала терапии снижение уровня меланина в очагах витилиго от 20 до 100% и увеличении его концентрации после терапии до значений нормальной кожи и выше на 20-30%.

3. Воздействие ЭЛ МЛ-308 не приводит к количественному изменению пигментных клеток, а сводится к заметной стимуляции меланогенеза и увеличение гранул меланина в межклеточном пространстве и кератиноцитах репигментированного эпидермиса.

4. Соотношение bax/bcl-2 было выше в участках депигментированной --------------------кожи- больных-витилиго -по - сравнению - со-значениями-в-видимо неизмененной коже и здоровом контроле, что свидетельствует об активации процессов апоптоза в коже очага витилиго. Снижение этого соотношения до показателей здоровой кожи наблюдалось на фоне положительного клинического эффекта в виде репигментации.

Практические рекомендации.

1. При оценке степени депигментации очагов витилиго, целесообразности использования ЭЛ МЛ-308 и анализе эффективности терапии целесообразно проведение неинвазивного исследования степени эритемы и пигментации - мексаметрии. Так, нецелесообразно проводить терапию ЭЛ МЛ-308 невусов Сеттона, так как уровень меланина в зоне депигментации вокруг невуса составляет 3±3 единиц.

2. При использовании терапии ЭЛ МЛ-308 очагов витилиго важно придерживаться следующих характеристик излучения с длиной волны 308 нм при применении насадки с площадью светового пятна 3,14 см2: длительность импульса 30 не, частота повторения 70 Гц, максимальная энергия в одном импульсе 7 мДж. Рекомендуется использовать технику последовательного «наложения квадратов» с исключением перехлестывания. Лечение нужно начинать с МЭД, которая составляет для II ФТ 111,5 мДж/см2, III ФТ - 223 мДж/см2, IV ФТ - 334,5м Дж/см . Разовую дозу следует увеличивать каждый сеанс на 15-40% в зависимости от фототипа кожи больного. При проведении фотопроб и сеансов терапии мы ориентировались на субъективное ощущение умеренного тепла или покалывания в области воздействия эксимерного света, что свидетельствовало о правильно подобранной дозе излучения. Первый курс составляет 15-20 процедур, которые необходимо проводить 3 раза в неделю через день по схеме: понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота. Последующие курсы должны составлять 12-15 процедур по схеме: 2-3 раза в неделю с перерывом 3-4 недели между курсам и

ЗГ Терапию ЭЛ МЛ-308 в первую очередь нужно рекомендовать пациентам с фокальной, сегментарной и вульгарной формой витилиго. Для достижения максимального терапевтического эффекта терапию ЭЛ необходимо начинать как можно раньше. Нецелесообразно применять терапию ЭЛ МЛ-308 для пациентов с акрофациальной формой заболевания. Не противопоказано сочетание терапии ЭЛ МЛ-308 с другими методами немедикаментозного лечения.

4. Эффективность и целесообразность терапии можно оценить в течение первого курса, так как первая репигментация появляется уже после 412 сеанса терапии. При отсутствии эффекта и соблюдении режима фототерапии дальнейшее продолжение терапии ЭЛ МЛ-308 нецелесообразно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузьмина, Татьяна Сергеевна, 2006 год

1. Биохимия: Учебник/Под ред. Е.С. Северина.-М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003-С.508.

2. Бухарина Е. Гиперпигментация: причины и следствия.Козтейс international. 2004; 1: 4-8.

3. Вайсов А.Ш., Кадыров Э.А., Рахимова М.А., Муратходжаева Ш.Н. Роль микроэлементов в патологии витилиго. Вестник дерматологии и венерологии. 1985; 9: 38-40.

4. Вельховер Е.С., Кушнир Г.В. Экстерорецепторы кожи. -Кишинев :Штиинца, 1986.

5. Виноградов А.Б. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. Морфофункциональное обоснование воздействия лучей лазера на различные тканевые структуры. Челябинск, 2004.

6. Дворянкова Е.В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Терапевтическая эффективность применения отечественного иммуномодулятора «Полиоксидоний» у больных витилиго. Москва, 2002.

7. Комов В.П., Швецова В.И. Биохимия: учебник для вузов.-М.:ДОФА, 2004.- с. 147.

8. Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Ефремова Е.И. Клиника, диагностика и лечение витилиго. М.: «PMMR», 2005.

9. Кошевенко Ю.Н. К вопросу о причинах гибели меланоцитов при витилиго. Патоморфологическая картина пораженной кожи. Росс. журн. кожн. и векГ. болезней .2000; 1Г 53-63.

10. Кошевенко Ю. Н. Фототерапия витилиго: обоснование, особенности, клиническая эффективность. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001; 3: 58-66.

11. Кошевенко Ю.Н. Витилиго: клиника, этиология, патогенез, лечение, реабилитация, профилактика.-М.: Косметика и медицина, 2002.

12. Кошевенко Ю.Н. Кожа человека. Том I. М.: «Медицина», 2006.-с.27-29.

13. Лабзовская Н.П. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Комплексное лечение больных витилиго с использованием фоно-, эндоионофореза меди и КВЧ-волн. Томск, 2003.

14. Лоншаков Ю. И. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. Меланогенез и некоторые стороны патогенеза расстройств пигментации кожи.-Томск, 1972.

15. Мандель А.Ш. Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. «Эффективность лазерной фотохимиотерапии у больных с хроническими дерматозами» Москва, 1989.

16. Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Годуэлл В. Биохимия человека: в 2 томах. Том 1. Пер. с англ. -М.: Мир, 1993.- с. 351-352.

17. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С. Заболевания кожи с наследственным предрасположением. Махачкала: Изд-во типографии ДНЦ РАН, 2002.

18. Москвин С.В. Эффективность лазерной терапии. М.:НПЛЦ «Техника», 2003.

19. Москвин С.В. Физические основы лазерной терапии. Низкоинтенсивная лазерная терапияю-М.:ТОО «Фирма «Техника» , 2000.

20. Муратходжаева Ш.Н. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. «Фотохимиотерапия витилиго и ее влияние на состояние микроциркуляции кожи» Киев, 1988.

21. Мяделец О. Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология". М: Медлит, 2006.

22. Ноздрин В.И., Барашкова С.А., Семченко В.В. Кожа и ее производные. Учебное пособие. Омск-Орел: Омская областная типография, 2005.

23. Панчешникова Э.С. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Селективная импульсная фототерапия приобретенных гиперпигментаций кожи,- Москва, 2005.

24. Прошутинская Д.В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Селективная фототерапия детей, больных витилиго, с учетом роли иммунных изменений. Москва, 2004.

25. Ремизов А.Н., Максина А.Г., Потапенко А .Я. Медицинская и биологическая физика: учеб. для вузов. 4-е изд., перераб. и дополн.- М: Дрофа, 2003.

26. Сазонтова Т.Г., Дворянкова Е.В., Корсунская И.М., Ткаченко С.Б., Жукова А.Г. Подходы к выбору терапии витилиго. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2005; 6:.2-7.

27. Санчес Е.А. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Косметологическая коррекция инволюционно-измененной кожи лица. -Москва, 2002.

28. Смирнова И.О., Кветной И.М., Князькин И. В., Данилов С.И. Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры ее старения. -СПб.Издательство ДЕАНб, 2005.

29. Успенская О.Н. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Изучение терапевтической эффективности отечественных фуранокумариновых препаратов при витилиго и влияние их на некоторые функции кожи и печени. Ташкент, 1968.

30. Утц С.Р., Кнушке П., Синичкин Ю.П. Применение неинвазивных методов диагностики в эксперементальной дерматокосметологии. Вестник дерматологии и венерологии. 1997; 1:19-23.

31. Утц С.Р., Синичкин Ю.П. Портативный эритромёланинометр~для-дерматологии и косметологии. Вестник дерматологии и венерологии. 1997; 5: 9-13.

32. Утц С.Р., Синичкин Ю.П. Оценка степени эритемы и пигментации кожи методом лазерной флюоресцентной спектроскопии. Вестник дерматологии и венерологии. 1996; 3: 17-19.

33. УФ-излучение и кожа: эффекты, проблемы, решения. Сборник статей. М: ООО «Фирма Клавель», 2004.

34. Цветкова Г.М., Мордовцев В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи: руководство для врачей. М.: Медицина, 2003.

35. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник.- М.: Медицина; 2000.

36. Хаитов Р. М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник.-2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина; 2002.

37. Юрина Н.А., Радостина А.И. Кожа и ее производные. М. Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.

38. Alora М.Т., Rox R. Recent developments in cutaneous lasers, Las Surg Med, 2000, 26:108-118.

39. Asawanonda P., Charoenlap M., Korkij W. Treatment of localized vitiligo with targeted broadband UVB phototherapy: a pilot study. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2006; 22 (3): 133-6.

40. Austin M. Fighting and living with vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2004; 51(1 Suppl):S7-8.

41. Aydogan K, Turan OF, Onart S, Karadogan SK, Tunali S. Audiological abnormalities in patients with vitiligo. Clin Exp Dermatol. 2006; 31(l):110-3.

42. Baba T, Hanada K, Hashimoto I. The study of ultraviolet B-induced apoptosis in cultured mouse keratinocytes and in mouse skin. J Dermatol Sci. 1996; 12 (1): 18-23.

43. Baehrecke E.H. How death shapes life during development rNatRev Mol Cell Biol. 2002; 3(10):779-87.

44. Baltas E. Nagy P., Bonis B. et al. Repigmentation of localized vitiligo with the xenon chloride laser. Br J dermatol. 2001; 144:1266-1267.

45. Bandow GD, Koo JY. Narrow-band ultraviolet В radiation: a review of the current literature. Int J Dermatol. 2004;43(8):55 5-61.

46. Barisic-Drusko V, Rucevic I. Trigger factors in childhood psoriasis and vitiligo. Coll Antropol. 2004; 28(l):277-85.

47. Beazley WD, Gaze D, Panske A et al. Serum selenium levels and blood glutation peroxidazse activities in vitiligo. Br J Dermatol. 1999; 141:301-3.

48. Berneburg M, Brod C, Benedix F, Rocken M. New and established indications for phototherapy with narrowband UVB. J Dtsch Dermatol Ges. 2005; 3(ll):874-82.

49. Berneburg M, Rocken M, Benedix F. Phototherapy with narrowband vs broadband UVB. Acta Derm Venereol. 2005; 85(2):98-108.

50. Bessou S, Gauthier Y, Surleve-Bazeille JE, Pain C, Taieb A. Epidermal reconstructs in vitiligo: an extrinsic factor is needed to trigger the disease. Br J Dermatol. 1997; 137 (6): 890-7.

51. Blomhoff A, Helen Kemp E, Gawkrodger DJ, Weetman AP, Husebye ES, Akselsen HE, Lie BA, Undlien DE. CTLA4 polymorphisms are associated with vitiligo, in patients with concomitant autoimmune diseases. Pigment Cell Res. 2005; 18(l):55-8.

52. Brazzelli V, Prestinari F, Castello M, Bellani E, Roveda E, Barbagallo T, Borroni G. Useful treatment of vitiligo in 10 children with UV-B narrowband (311 nm). Pediatr Dermatol. 2005; 22(3):257-61.

53. Breathnach A., Bor S., Wyllie L. Electron microscopy of peripheral nerv terminals and marginal melanocytes in vitiligo. J. Invest. Dermatol. 1966; 407:125-140.

54. Bursch W. The autophagosomal-lysosomal compartment in programmed cell death. Cell Death Differ. 2001; 8 (6): 545-8.

55. Caron-ScfrreinemaclT^ Bos~JD~Westerhof "Wr UVB 311 nm tolerance of vitiligo skin increases with skin photo type. Acta Derm Venereol. 2005; 85(l):24-6.

56. Chen GY, Hsu MM, Tai HK, Chou TC, Tseng CL, Chang HY, Lan CC, Sheu HM. Narrow-band UVB treatment of vitiligo in Chinese. J Dermatol. 2005; 32(10):793-800.

57. Cherif F, Azaiz MI, Ben Hamida A, Ben O, Dhari A. Calcipotriol and PUVA as treatment for vitiligo. Dermatol Online J. 2003;9(5).

58. Choi KH, Park JH, Ro YS. Treatment of Vitiligo with 308-nm xenon-chloride excimer laser: therapeutic efficacy of different initial doses according to treatment areas. J Dermatol. 2004;31(4):284-92.

59. Chu CY, Liu YL, Chiu HC, Jee SH. Dopamine-induced apoptosis in human melanocytes involves generation of reactive oxygen species. Br J Dermatol. 2006; 154 (6): 1071-9.

60. Chuan MT, Tsai YJ, Wu MC. Effectiveness of psoralen photochemotherapy for vitiligo. J Formos Med Assos. 1999; 98 (5):334-40.

61. Chuh AA, Zawar V. Demonstration of residual perifollicular pigmentation in localized vitiligo—a reverse and novel application of digital epiluminescence dermoscopy. Comput Med Imaging Graph. 2004; 28(4):213-7.

62. Cui J, Shen LY, Wang GC. Role of hair follicles in the repigmentation of vitiligo.: J Invest Dermatol. 1991;97(3):410-6.

63. Dogra S, Kumar B. Repigmentation in vitiligo universalis: Role of melanocyte density, disease duration, and melanocytic reservoir. Dermatol Online J. 2005;11(3):30.

64. Dutta A. Non-nervous vascular reaction in vitiligo patches (experimental study). Indian J. Der.1972; 17:29.

65. Esposito M, Soda R, Costanzo A, Chimenti S. Treatment of vitiligo with the 308 nm excimer laser. Clin Exp Dermatol. 2004;29(2): 133-7.

66. Everett MA, Yeargers E, Sayre RM, Olson RL. Penetration of epidermis by ultraviolet rays. Photochem Photobiol. 1966; 5:533-542.

67. Feinmesser M., Tsabari CT7FicHnT^ST7HodalTE7rSulkes~jT70kon" E. Differential expression of proliferation and apoptosis-related markers in lentigo maligna and solar keratosis keratinocytes. J dermatophatol. 2003; 25 (4):300-307.

68. Fitzpatrick T.B. Mechanisms of phototherapy in vitiligo. Arch Dermatol. 1997; 133:1591-2.

69. Fraty С, Fraty R, Rufini S. Precursori tossici delle melanine ed anticorpi antimelanociti nella vitiligine: Loro impiego razionale nella terapia del melanoma. Cron dermatol Nuova ser. 1996; 6: p. 129-137.

70. Friedman S.R., Geronemus R.G. Use of 308-nm eximer laser for postresurfacting leukoderma. Arch Dermatol. 2001; 137:824-825.

71. Galadari E, Mehregan AH, Hashimoto К Ultrastructural study of vitiligo. Int J Dermatol. 1993; 32(4):269-71.

72. Geel N., Ongenae K., Mil M., Haeghen Y.V. Double-blind placebo-controlled study of autologous transplanted epidermal cell suspensions for repigmenting vitiligo. Arch dermatol. 2004; 140:1203-1208.

73. Giovannelli L, Bellandi S, Pitozzi V, Fabbri P et al. Increased oxidative DNA damage in mononuclear leukocytes in vitiligo. Mutat Res. 2004; 556(1-2): 101-6.

74. Goldman L. Future of laser dermatology. Las Surd Med, 1998, 22:3-8.

75. Gupta S. Molecular steps of death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis. Life Sci. 2001; 69 (25-26):2957-64.

76. Grema H, Raulin C. The excimer laser in dermatology and esthetic medicine. Hautarzt. 2004; 55(l):48-57.

77. Greve В., Raulin C., Fischer E. Eximer laser treatment of vitiligo -critical retrospective assessment of own results and literature overview. J Dtsch Dermatol Ges. 2006; 4 (1): 32-40.

78. Grundmann-Kollman M, Tanew A. New aspects in uv and рНоТосКепТо t^ 04Г5 5( 12 )71T5 9r66~

79. Hadi SM, Spenser JM, Lebwohl M. The use of the 308-nm eximer laser for treatment of vitiligo.Acta Dermatol Venereol. 2002; 82 (5):369-72.

80. Halaban R, Langdon R, Birchall N, Cuono C, Baird A, Scott G, Moellmann G, McGuire J. Paracrine stimulation of melanocytes by keratinocytes through basic fibroblast growth factor. Ann N Y Acad Sci. 1988; 548: 180-90.

81. Hamzavi I, Jain H, McLean D, Shapiro J, Zeng H, Lui H. Parametric modeling of narrowband UV-B phototherapy for vitiligo using a novel quantitative tool: the Vitiligo Area Scoring Index. Arch Dermatol. 2004;140(6):677-83.

82. Hann SK3 Park YK, Lee KG, Choi EH, Im S. Epidermal changes in active vitiligo. J Dermatol. 1992; 19(4):217-22.

83. Hann SK, Kim YS, Yoo JH, Chun YS. Clinical and histopathologic characteristics of trichrome vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2000; 42(4):589-96.

84. Hasse S., Gibbons NC, Rokos H, Maries LK, Schallreuter KU. Perturbed 6-tetrahydrobiopterin recycling via decreased dihydropteridine reductase in vitiligo: more evidence for H202 stress. J Invest Dermatol. 2004; 122 (2): 30713.

85. Hetz C.A., Torres V., Quest A.F. Beyond apoptosis: nonapoptotic death in physiology and disease. Biochem Cell Biol. 2005; 83 (5): 579-88.

86. Hofer A., Hassan A., Legat F., Kerl H., Worf P. The efficacy of eximer laser (308 nm) for vitiligo at different body sites. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006; 20 (5): 558-64.

87. Hong SB, Park HH, Lee MH. Short-term effects of 308-nm xenon-chloride excimer laser and narrow-band ultraviolet В in the treatment of vitiligo: a comparativcstudy.JKoreanMedSci.2005";20(2):273-8.

88. Huang CL, Nordlund JJ, Boissy R. Vitiligo: a manifestation of apoptosis? Am J Clin Dermatol. 2002; 3(5):301-8.

89. Iacovelli P, Sinagra JL, Vidolin AP, Marenda S, Capitanio B, Leone G, Picardo M. Relevance of thyroiditis and of other autoimmune diseases in children with vitiligo. Dermatology. 2005; 210(l):26-30.

90. Iu JB5 Li M, Yang S, Gui JP, Wang HY, Du WH, Zhao XY, Ren YQ, Zhu YG, Zhang XJ. Clinical profiles of vitiligo in China: an analysis of 3742 patients. Clin Exp Dermatol. 2005; 30(4):327-31.

91. Jin Z., El-Deiry WS. Overview of cell death signaling pathways. Cancer Biol Ther. 2005; 4 (2): 139-63.

92. Kaidbey KH, Agin PP, Sayre RM, Kligman AM. Photoprotection by melanin a comparison of black and Caucasian skin. J Am Acad Dermatol. 1979; 1(3): 249-60.

93. Kanwar A.J., Dogra S. Narrow-band UVB for the treatment of generalized vitiligo in children. Clin. And Exp. Derm. 2005 ; 4(30): 332-336.

94. Kazuhiko E., Holmes S.A., Lingling H., Christopher P. Hovel mutations and deletions of the KIT gene in human piebaldism. Amer. J Hum Genet. 1995; 1: 58-66.

95. Khosravi-Far R. Death receptor signals to the mitochondria. Cancer biology and therapy. 2004; 3 (11): 1051-1057.

96. Kim YJ, Chung BS, Choi KS. Depigmentation therapy with Q-switched ruby laser after tanning in vitiligo universalis. Dermatol Surg. 2001; 27 (11):969-70.

97. Kitamura R, Tsukamoto K, Harada K, Shimizu A et al. Mechanisms underlying the dysfunction of melanocytes in vitiligo epidermis: role of SCF/KIT protein interactions and the downstream effector, MITF-MJ Pathol. 2004 ; 202(4):463-75.

98. Treatment of oral lichen planus with the 308-nm UVB eximer laser early preliminary results in eigth patients. Las Sug Med. 2004; 34 (3): 205.

99. Kostovic K, Nola I, Bucan Z, Situm M. Treatment of vitiligo: current methods and new approaches. Acta Dermatoveneorol Croat. 2003; 11(3): 163-170.

100. Laberge G, Mailloux CM, Gowan K, Holland P, Bennett DC, Fain PR, Spritz RA. Early disease onset and increased risk of other autoimmune diseases in familial generalized vitiligo. Pigment Cell Res. 2005;18(4):300-5.

101. Lee CH, Yu HS. Elevated serum antimelanocyte antibody level in cerebriform intradermal nevus with vitiligo. J Dermatol. 2004; 31(7):540-5.

102. Leone G., Iacovelli P, Paro vidolin A, Picardo M. Monochromatic eximer light 308 nm in treatment of vitiligo: a pilot studi. J Eur Acad Dermatol Veneorol. 2003; 17(5):531-7.

103. Le Poole 1С, Das PK, van der Wijngaard RM, Bos JD, Westerhof W. Review of the etiopathomechanism of vitiligo: a convergence theory. Exp Dermatol. 1993; 2 (4): 145-53.

104. Liu JB, Li M, Yang S, Gui JP, Wang HY, Du WH, Zhao XY, Ren YQ,Zhu-YGrZhang"XJrClinicalprofilesl^^ 3742 patients. Clin Exp Dermatol. 2005; 30(4):327-31.

105. Matsumura Y, Ananthaswamy HN. Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin. Toxicol Appl Pharmacol. 2004; 195(3):298-308.

106. Mishra NC, Kumar S. Apoptosis: a mitochondrial perspective on cell death. Indian J Exp Biol. 2005; 43 (1): 25-34.

107. Moellmann G, Klein-Angerer S, Scollay DA, Nordlund JJ, Lerner AB. Extracellular granular material and degeneration of keratinocytes in the normallypigmented epidermis of patients with vitiligo. J Invest Dermatol. 1982; 79(5):321-30.

108. Moretti S., Spallanzani A., Amato L., Hautmann G., Gallerani I., Fabiani M., Fabbri P. New insights into the pathogenesis of vitiligo: imbalance of epidermal cytokines at sites of lesions. Pigment Cell Res. 2002; 15 (2): 87-92.

109. Morhenn V.B. Cell-mediated autoimmune diseases of the skin: Some hypoteses. Med. Hypotheses. 1997; 3: 241-245.

110. Natta R, Somsak T, Wisultida t, Laer L. Narrowband ultraviolet radiation therapy for recalcitrant vitiligo in Asians. J Am Acad Dermatol. 2003; .49 (3): 473-477.

111. Nistico S, Costanzo a., Saraceno г., Chimenti s. Efficacy of monochromatic eximer laser radiation (308 nm) in the treatment of early stage mycosis fungoides. Br J Dermatol.2004; 151 (4): 877-9.

112. Njoo MD, Bos JD, Westerhof W. Treatment of generalized vitiligo in children with narrow-band (TL-01) UVB radiation therapy. J Am Acad Dermatol. 2000; 42 (2 Pt l):245-53.

113. Njoo MD, Vodegel RM, Westerhof W. Depigmentation therapy in vitiligo universalis with topical 4- methoxephenol and the Q-switched ruby laser. J Am Acad dermatol. 2000; 42: 760-9.

114. Njoo MD, Westerhof W. Vitiligo. Pathogenesis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2001; 2(3): 167-181.

115. Nordlund JJ. Assessment scale used in vitiligo. J Am Acad Dermatol. 2005; 52(6)T1 Г121

116. Oh CK, Cha JH, Lim JY, Kim SJ et al. Treatment of vitiligo with suction epidermal grafting by use of an ultrapulse C02 laser with a computerized pattern generator. Dermatol Surg. 2001; 27 (6): 565-8.

117. Olson RL, Nordquist J, Everett MA. The role of lysosomes in melanin physiology. Br J Dermatol. 1970; 83:189-199.

118. Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. BCL-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. Cell. 1993; 74 (4):609-19.

119. Ongenae K, Van Geel N, Naeyaert JM. Evidence for an autoimmune pathogenesis of vitiligo. Pigment Cell Res. 2003; 16 (2): 90-100.

120. Ongenae K, Van Geel N, De Schepper S, Naeyaert JM. Effect of vitiligo on self-reported health-related quality of life. Br J Dermatol. 2005; 152(6): 1165-72.

121. Ortonne J. Et al. Oral photo chemotherapy in vitiligo.// Ann. Dermatol. Venerol. 1978; 105 (6-7): 1617-1624.

122. Ortonne JP, MacDonald DM, Micoud A, Thivolet J. PUVA-induced repigmentation of vitiligo: a histochemical (split-DOPA) and ultrastructural study. Br J Dermatol. 1979; 101(1):1-12.

123. Ostovari N, Passeron T, Zakaria W, Fontas E, Larouy JC, Blot JF, Lacour JP, Ortonne JP. Treatment of vitiligo by 308-nm excimer laser: an evaluation of variables affecting treatment response. Lasers Surg Med. 2004; 35(2): 152-6.

124. Pai GS, Vinod V, Joshi A. Efficacy of erbium YAG laser-assisted autologous- epidemafgraftingin"vitiligo7~J^EurAWd~De16(6):604-6.

125. Panuncio AL, Vignale R. Ultrastructural studies in stable vitiligo. Am J Dermatopathol. 2003; 25(l):16-20.

126. Passeron T, Ortonne JP. Physiopathology and genetics of vitiligo. J Autoimmun. 2005; 25 Suppl:63-8.

127. Passeron T, Ortonne JP. Use of the 308-nm eximer laser for psoriasis and vitiligo. Clin dermatol. 2006; 24 (1): 33-42.

128. Pianigiani E3 Risulo M, Andreassi A, Taddeucci P, Ierardi F, Andreassi L. Autologous epidermal cultures and narrow-band ultraviolet В in the surgical treatment of vitiligo. Dermatol Surg. 2005; 31(2): 155-9.

129. Poole CL, Boissy RE. Vitiligo. Semin Cutan Med Surg. 1997; 16(1):3-14.

130. Pullmann H. Nebenwirkungen und risiken der phototherapie. Z. Hautkz.-1984; 16: 69.

131. Putvinsky A., Potapenko A., Puchkov E. Study biophys. 1977; 64:.17-32.

132. Rao J, Fitzpatrick RE. Use of the Q-switched 755-nm alexandrite laser to treat recalcitrant pigment after depigmentation therapy for vitiligo. Dermatol Surg. 2004; 30(7):1043-5.

133. Reed JC, Doktor KS, Godzik A. The domains of apoptosis: a genomics perspective. Sci STKE. 2004; 2004 (239):re9.

134. Rhodes A., Sherer R., Ken В., Braun-Falco O. UVA-induced inhibition of proliferation of PHA-stimulated lymphocytes from humans treated with 8-methoksy-psoralen//Br.J.dermatol. 1977; 97: 519-528.

135. Riedl SJ, Shi Y. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5 (11): 897-907.

136. Roelandts R. Photo(chemo)therapy for vitiligo. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2003; 19 (1): 1-4.

137. Rokos H, Beazley WD, Schallreuter KU. Oxidative stress in vitiligo: photo-'oxidationofр1ёг1ш~рт^1Ю^Н202"аШ1^ег1п:"6::сагЬохуНс acidrBiochenT. Biophys Res commun, 2002, 292:805-11.

138. Sandra F., Degli Esposti M., Ndebele K., Gona P., Knight D., Rosenquist M., Khosravi-Far R. Tumor necrosis factor-related apoptosis-including ligand alters mitochondrial memrane lipids. Cancer Res. 2005; 65 (18):8286-97.

139. Sartorius U., Schmitz I., Krammer P.H. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis. Chembiochem. 2001; 2 (l):20-9.

140. Schuler G., Honigsman H., Tasokle E., Wolf K. Selective accumulation of lipid within melanocytes during photochemotherapy (PUVA) of psoriasis. Brit. J. Dermatol. 1982; 107 (2): 173-182.

141. Seiji M., Shimao K., Birbeck M.S.C., Fitzpatrick T.B. Subcellular localization of melanin biosynthesis. Ann.NY Acad Sci. 1963; 100: 497-533.

142. Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. Use of high-dose methylprednisolone pulse therapy in patient with progressive and stable vitiligo. Int J Dermatol. 2000; 39 (8):624-7.

143. Sellheyer K., Krahl D., Ratech H. Distribution of Bcl-2 and Bax in embrionic and fetal human skin. J dermatophatol.2001; 203 (1): 1-7.

144. Sermodiras S, Dumas M, Joly-Beryille R, Bonte F et all. Expression of Bcl-2 and Bax in cultured normal human keratinocytes and melanocytes: relationship to differentiation and melanogenesis. Br J Dermatol. 1997; 137 (6):883-9.

145. Spencer JM, Hadi SM. The excimer lasers. J Drugs Dermatol. 2004; 3(5):522-5.

146. Spenser JM, Nossa R, Ajmeri J. Treatment of vitiligo with the 308-nm eximer laser: a pilot study. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 (5): 727-31.

147. Stefanato CM, Yaar M, Bhawan J, Phillips TJ, Kosmadaki MG, Botchkarev V, Gilchrest BA. Modulations of nerve growth factor and Bcl-2 in ultraviolet-irradiated human epidermis. J Cutan Pathol. 2003; 30(6):351-7.

148. Suliman A, Lam A, Datta R, Srivastava RK. Intracellular mechanisms of TRAIL: apoptosis through mitochondrial-dependent and -independent pathways. Oncogene. 2001; 20 (17): 2122-33.

149. Takahashi H, Honma M, Ishida-Yamamoto A, Namikawa K, Miwa A et al. In vitro and in vivo transfer of bcl-2 gene into keratinocytes suppresses UVB-induced apoptosis. Photochem Photobiol. 2001; 74 (4): 579-86.

150. Thissen M., Westerhof W. Laser treatment for further depigmentation in vitiligo. Int J Dermatol. 1997; 36 (5): 386-388.

151. Tjioe M., Gerritsen MJ, Juhlin L, van de Kerkhof PC. Treatment of vitiligo vulgaris with narrow band UVB (311 nm) for one year and the effect of addition of folic acid and vitamin В12. Acta Derm Venereol.2002; 82 (6):485.

152. Tjioe M, Otero ME, van de Kerkhof PC, Gerritsen MJ. Quality of life in vitiligo patients after treatment with long-term narrowband ultraviolet В phototherapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005 ;19(l):56-60.

153. Tobin DJ, Swanson NN, Pittelkow MR, Peters EM, Schallreuter ICU. Melanocytes are not absent in lesional skin of long duration vitiligo. J Pathol. 2000; 191(4):407-16.

154. Tomkova H. Fujimoto W., ARATA J. Expression of the bcl-2 homologue bax in normal human skin, psoriasis vulgaris and non-melanoma skin cancers. Eur J Dermatol. 1998; 8: 256-60.

155. Westerhof W., Nieuweboer-Krobotova 1. Treatment of vitiligo with UV-B radiation vs psoralen plus UV-A. Arch Dermatol. 1997; 133:1525-8.

156. Wijngaard RM, Aten J, Scheepmaker A, Le Poole 1С, Tigges AJ, Westerhof W, Das PK. Expression and modulation of apoptosis regulatory molecules in human melanocytes: significance in vitiligo. Br J Dermatol. 2000; 143(3):573-81.

157. Valkova S, Trashlieva M, Christova P. Treatment of vitiligo with local khellin and UVA: comparison with systemic PUVA.Clin Exp Dermatol. 2004; 29(2): 180-4.

158. Valyi-Hagy IT, Hirka G, Jensen PJ et al. Undifferentiated keratinocytes control growth, morphology and antigen-expression of normal melanocytes through cell-cell contact. Lab. Invest. 1993; 69:152-9.

159. Veis DJ, Sorenson CM, Shutter JR et al. Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys and hypopigmented hair. Cell, 1993; 75: 241-51.

160. Yildirim M, Baysal V, Inaloz HS, Can M.The role of oxidants and antioxidants in generalized vitiligo at tissu'e level. J Eur Acad DermatorVenere6l7 2004; 18(6):683-6.

161. Yu HS, Wu CS, Yu SL, et al. Helium-neon laser irradiation stimulates migration and proliferation in melanocytes and induces repigmentation in segmental-type vitiligo. J Invest Dermatol.-2003; 20 (1): 56-64.

162. Zailaie MZ. Aspirin reduces serum anti-melanocyte antibodies and soluble interleukin-2 receptors in vitiligo patients. Saudi Med J. 2005; 26(7): 108591.

163. Zailaie MZ. The effect of acetylsalicylic acid on the release rates of leukotrienes B4 and C4 from cultured skin melanocytes of active vitiligo. Saudi Med J. 2004 Oct; 25(10): 1439-44.