Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Ющук, Елена Николаевна

• Ющук, Елена Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ющук, Елена Николаевна

Список прнннтыл сокращений

Введенне S

Глава 1, Об юр литературы

I. Эпидемиология и современные аспекты патогенеза ХСН

1.1 Роль нзтрнйуретнческого гормона в патогенезе ХСН

1.Z Роль иммунной системы в формировании ХСН

2. Особенности метаболизма миокарда при ХСН 21 2.1 Методы опенки жизнеспособности мкокарла

3. Современные аспекты лечения ХСН

3.1 Место противовоспалительной терапии л комплексном лечении ХСН

3.2 Место метаболической терапии в комплексном летаю ХСН

Глава 2, Методы обследования н абшан характеристика больных

2.1 Методы обследования

2.2 Объем проводимой терапии

2.3 Общая характеристика больных

Глава 3. Клиинко-функипональнан оценка эффективности 62 против о нос пал и re. н.ион терапии у Сильных с ХСН

3.1 Общая характеристика больных с ХСН на этапе включения » 62 исследование

3.2 Оценка клинического течения ХСН на фоне противовоспалительной 66 терапии

3.3 Состояние физической работоспособности у больных с ХСН на фоне 74 противовоспалительной терапии гю данным тредмил"теста

3,4 Состояние вщтрнсердечнон гемодинамики и глобальной сократимости миокарда ЛЖ у больных с ХСН на фоне проти новое палительной терапии

3.5 Влияние противовоспалительной терашш на качество жизни больных

Глява Дмнямнкя уровня ненрогормонов н провкшитыьнш S цнтOKHiiou при дл1пш»ом лечении ХСН нентокенфнлдннон н екмвастатнном

4Л Динамика уровня нейрогормонов н провослалнтельных цитокинов при 89 6-месячном лечении пепгокенфиллнном в зависимости or тяжести ХСН

4.2 Динамика уровня нейрогормонов и провоепалительных цитокинов у 95 повторно госпитализированных и умерших пациентов в связи о прогрессированнем ХСН при дополнительной терапии пентокенфиллином

4.3 Индивидуальный анализ динамики ФНО-а. МНУП н и»гтсрлейкнна-6 у 98 больных ХСН в процессе 6-месячного лечения нентоксифиллином

4.4 Динамика уровня холестерина и его фракций, нейрогормонов и 104 провоепалительных цитокинов при 6-месячной лечении снмвпстатином у больных ХСН

4.5 Динамика уровня нейрогормонов и провоепалительных цитокинов при 113 длительной терапии симвастнтином у больных с неблагоприятном течении ХСН

4.6 Индивидуальный анализ ФИО-а, МНУП и интсрлсйкина-6 у больных 115 ХСН в процессе 6-месячного лечения сичмстятнном

4.7 Сравнительный анализ динамики уровня нейрогормонов и 117 провоспалнтельных цитокинов при 6-месячном лечении пснтоксфиллнном или симвастатином

Глава 5. К.шннко-флн^цноналышн оценка эффектинностн метаболической терян ни у больных XC'H

5.1 Клнннко-функциональния оценка больных с ХСН, рандомизированных 123 к метаболической терапии

5.2 Оценка толерантности к физической нагрузке но данным трединл- 129 теста и анализ .тайных холтеровского мониториронання у больных ХСН в процессе лечения

5.3 Оценка результатов стресс охогарднографии с добутамином у больных 133 ХСН до и после лечения

5.4 Клиническое течение ХСН в зависимости от наличия 140 гнбернированного миокарда

5.5 Оценка показателей внутрнсердечнон гемодинамики и глобальной сократимости в зависимости от наличия тибсрнированного миокарда

5,6 Оценка локальной сократимости у больных ХСН я навис и мости от наличия гиберннрованного миокарда

Глава 6. С ci менпфнам оценка пока iftiелей перфузии, мтболшмй и 160 сократите льион функции миокарда у больных \( Н

6.1 Клиническая характеристика больных с ХСН, включенных в 160 исследования перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка

6.2 Классификация состояний миокарда у больных с ХСН по данным 162 однофотанной эмисскиной компьютерной томографии и познтроино-эмнсснонной томографии

6.3 Оценка перфу зии и систолического утолщения по данным ОФЭКТ и 165 метаболизма по данным ПЭТ в сегментах левого желудочка больных ХСН а процессе лечения

6.4 Сопоставление результатов стресс-эхокардиографин, однофотанной 170 imhcc ионной компьютерной и познтронпо-эмнссноннои томографии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной коррекции»

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и тяжелых синдромов, требующим значительных финансовых затрат на лечение [9, 100, 190] Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой (96, 101], В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему

В последние годы стало очевидным, что пути активации нейрогу моральных систем, лежащие и основе формирования и прогрессировал ия ХСН, значительно более сложны В частности, в крови больных ХСН было обнаружено увеличение уровня про воспалительных цн г окину в, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНОкх}, ннтерлейкины 1 и б, обладающих целым рядом негативных эффектов (отрицательный инотропный эффект, ремод&щрованнс сердца, дисфункция эндотелия, усиление апоптоза кардном иоцитов) Это позволило сформулировать иммуиновоспалнтельную концепцию патогенеза ХСН J27, 31, 73). Однако исследования, посвященные изучению роли провоспалитсльных цнтокннов в формировании ХСН немногочисленны, а особенности патогенеза данного синдрома, включающие цитоки новую агрессию, диктуют необходимость разработки новых методов ее коррекции с применением модуляторов активности цитоки новой системы [246, 248]

В настоящее время существуют лекарственные средства, обладающие способностью ннгнбировагь синтез ФНО-а и других провоспалитсльных цнтокннов in vitro и гп vivo {И7, 138, 162, J70, 180] К ним относятся пентокенфнллин, который предотвращает транскрипцию ФНО-а, блокируя внутриклеточную аккумуляцию в рибонуклеиновой кислоте этого шггокиид [224, 249], а также ингибитор коэнзнм-А-редуктазы симвастатин Однако исследований, посвященных оценке клинического эффекта пентокскфиллима н снмвастатика в комплексном лечении ХСН крайне мало В частности требует уточнения вопрос о целесообразности назначения статннов нрн ХСН, поскольку было установлено, что они подавляют иммунное воспаление, что сопровождается снижение ч уровня провоспалительных интокнноа в плазме крови.

В многочисленных исследованиях было показано, что при ХСН в кардномношггач происходит каскад метаболических изменений с нарушением механизмов утилизации энергетических субстратов, образования энергии в митохондриях и транспорта высоко-жергетичных субстратов к местам их потребления [105. 223, 238, 259) Важной вехой а понимании метаболических нарушений при ХСН стала разработка концепции гибернированного н оглушенного миокарда [254|, находящего в состоянии гнпоперфузин и дисфункции, потенциально способного к восстановлению лих нарушений

Понимание того, что нарушение метаболизма кардномионитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило развитие нового направления терапии этого синдрома - мнокардиальной шпопротешин Однако исследований, оценивающих влияние метаболической терапии на течение и прогноз ХСН с учетом перфузии и метаболизма миокарда крайне мало, а полученные результаты носят противоречивый характер Положительный эффект препаратов данной группы, в которую входят трнметазндин и мнлдронат, обусловлен оптимизацией использования кислорода кардном ноцнтамн [ИЗ. 148, 166J Препараты нитопротсктивного действия достаточно хорошо изучены при стабильной стенокардии [4, 25, 160, 182, 236], однако их действие при ХСН отражено лишь в небольшом количестве работ (21, 26, 29. 41, 44, 244]. Мало изучено действие данных препаратов на качество жизни больных ХСН, а также его взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда

Практически гее использовались методы ядерной медицины в изучении влияния триметазидина и милдроната на гнбернированный миокард. В литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности препаратов метаболического действия

Цель исследования

Повышение эффективности лечения и улучшение прогноза хронической сердечной недостаточности при использовании противовоспалительных средств н мнокардиальных цнтопротекторов

Задачи исследования t Сравнить клиническое течение, показатели внутрнсердсчиой гемодинамики н сократимости левого желудочка, физическую работоспособность, уровень провоспалнтельных цнтокнноа, нейрогормонов и С-рсактнвиого белка у больных ХСН при длительном лечении пентокенфнллииом и симвастатнном в сочетании со стандартной терапией

2 Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечиой гемодинамики, локальной сократимости, физической работоспособности, перфузии и метаболизма мнокарда левого желудочка больных ХСН при длительном лечении миллронатом и триметазиднном в сочетании со стандартной терапией

3 Сопоставить возможности стресс-эхокардиографин с лобутамнном, однофотонной эмиссионной компьютерной и познтронно-змиссионной томографии миокарда в выявлении гнбернированного мнокарда у больных ХСН

4 Определить влияние пентокенфилдина, симвастатнна, мнлдроната и три мета эиди на в сочетании со стандартной терапией па качество жизни больных ХСН

6 Уточнить прогностические критерии неблагоприятного течения ХСН по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии к позитрон но-эмисс ионной томографии мнокарда, стрссс-эхокарднографил с добутамином н по динамике уровня провосналнтельиых цктокнноь, нейрогормонов и С-реактивного бедка

Научная новизна

Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного воспаления Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клиника-ниструментальным данным с уметом концентрации в крови нейрогормоиов н провоспалитсл ьиых цитокннов.

Отражены возможности интерпретации высокого уровня провоспалителькых цнтокинов без обратной их динамики на фоне стандартной терапии, как дополнительные маркеры неблагоприятного прогноза при ХСН Установлено, что высокий уровень провоспатнтсльиых цнтокинов в плазме крови паннентов с ХСН ассоциируется с возрастанием частоты повторных госпитализаций и повышением риска смерти на фоне прогрсссирования декомпенсации

Показано, что длительное лечение пс{покснфнллином и симвас татином в сочетании с комплексной терапией ХСН сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни лишь у пациентов I-II функционального класса ХСН. Ненгокснфиллик и симвастатнн могут быть использованы в качестве дополнительных средств в комплексном лечении у этих больных

Огмечено, что на фоне длительного лечения пентоксифнллином и снмаастатином снижен не концентрации растворимых рецепторов к ФИО-а I типа и ннтсрлсйкнна-6 прямо коррелируют с динамикой мозгового натрнйуретического пептида только у больных легкой и умеренно выраженной ХСН

Впервые проведено сравнительное комплексное исследование эффективности метаболических цитопротекторов трнметазидннл и миллроиата у больных ХСН н выраженной систолической дисфункцией миокарда, с использованием етресс-эхокзрдиографнн с добутамиком, однофогонной эмиссионной компьютерной н позитронно-эмиссионной томографии миокарда

Впервые прослежена динамика метаболизма, перфузии и локальной сократимости при различных состояниях миокарда на фоне терапии трнметазнлнном н милдроиатом Показано снижение исходно повышенного метаболизма глюкозы в ишемнзнрованных сегментах по данным познтронно-змиссиоиной томографии до нормального уровня при лечении трнметазнлииом н милдроиатом Выявлено улучшение регионарного систолического утолщения левого желудочка по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в гиберннрованных сегментах.

Установлена взаимосвязь между наличием интернированного миокарда и благоприятным течением ХСН, особенно при терапии тримегазиднном

Определена шикая чувствительность стресс-эхокардиографин с добутамнном в выявлении гиберннрованного миокарла у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией познтронно»:змнсскоиноП и однофотонной эмиссионной компьютерной томографней

Практическая значимость

На основании проведенного исследования показано, что определение маркеров иммунного воспаления в сочетании с нейрогормонами наряду с клинико-ниструментальным обследованием является важным компонентом в комплексной оценке выраженности ХСН.

Динамический контроль уровня про воспалительных ци токи нов в сыворотке крови кя фоне комплексной терапии ХСН может служить дополнительным маркером прогноза

Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая пснтоксифнллин иди симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни.

Определены количественные критерии избыточных концентраций провоспалительных ннгсрлсйккнов, требующие более агрессивной комбинированной терапии ХСН

Шестимесячное лечение трнмстэзндяном н мнлдронатом в сочетании с базисной терапией приводит к достоверному улучшению клинического состояния, сопровождающимся значимым снижением функционального класса стенокардии и ХСН., а также ростом дистанции 6-минутной ходьбы

Длительная терапия тримстазнднном у больных ХСН приводит к благоприятным изменениям внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покос н на этапах фармакологической нагрузки, а терапия мнлдронатом не сопровождается указанными изменениями

У больных с гибернироваиным миокардом отмечено более благоприятное клиническое течение ХСН, рост толераншости к физической нагрузке и улучшение качества жизин, в особенности при терапии тримстазнднном

Показана низкая чувствительность стрссс-эхокардиографни с добутамниом в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией и необходимость использования дополнительных методов, в частности, позитронноомнссионной томографии с 18-фтордезокснглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии

Положения, иы носимые на защиту:

1 Длительная терапия пентоксифнллниом или енмвастатииом в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, Р-блокаторамн, диуретиками и сердечными гликозндамн сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни у пациентов с 1-11 функциональным классом ХСН

2 При длительной терапии пентокенфиллином или симвасгатнном у пациентов с легкой н умеренно выраженной ХСН уровень провоспалитсльных шгтокннов умерено снижается, а при выраженной декомпенсации - растет. При этом снижение концентрации фактора некроза опухолн-а и ннтсрлсйкнна-б прямо коррелирует с динамикой мозгового натрнйурстического пептида

3 Назначение пентоксифиллнна при выраженной декомпенсации не имеет существенных преимуществ в сравнении с общепринятой стандартной терапией ХСН

4 Длительная терапия трнметазнлнном или милдронатом в сочетании с базисной терапией у больных ХСН приводит к благоприятным изменениям клинического состояния, качества жизни, внутриссрдсчнон гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и на этапах фармакологической нагрузки

5, Наличие гнбернировакного миокарда способствует более благоприятному клиническому течению ХСН, росту толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни, особенно при терапии гриметазиднном

6. По данным позитронно-эмнссионной томографии терапия тримстаэнднном н милдронатом обладает антнншсмнчсскнм действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболизма глюкозы в ишемизнрованных сегментах до нормальных значений

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапии ПСЕ №33 им Остроумова А.А. г, Москвы.

Полнота опубликования в печати По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе И работ, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

Основные положения диссертации изложены на 22-м ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (Амстердам, 2000), на 7-м Всемирном конгрессе по сердечной недостаточности (Ванкувер. 2000), на Международной научно-практической конференции НАТО (Пиза. 2000), на

Международном симпозиуме по актуальным проблемам кардиологии (Рим. 2001), на 4-м, 6-м н 10-м Европейских конгрессах по эхокардиографин (Лиссабон, 2000, Прага, 2002, 2006), на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Хельсинки, 2006), на Всемирном конгрессе кардиологов (Барселона, 2006), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ющук, Елена Николаевна

209 ВЫВОДЫ: 6-месячное лечение пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни пациентов лишь при хронической сердечной недостаточности I'll функционального класса, тогда как клиническая эффективность симвастатнна одинаково выражена как при начальных, так и при тяжелых проявлениях заболевания

2. Умеренное снижение выраженности хронической сердечной недостаточности при длительной терапии пентохенфиллином или сим&аетатнном в целом не сопровождается значимым снижением концентрации провоспалитсльных цитокинов. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью уровень провоспалительных цитокинов умеренно снижается, а при выраженной декомпенсации - растет

3. У больных с легкой или умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью дополнительное назначение пентоксифиллина или симвастатнна способствует замедлению процессов ремоделирования левого желудочка и прогресенровапня его систолической дисфункции Замедление процессов ре моделирования левого желудочка было более выраженным при назначении симвастатнна

-1 При длительном лечении пентоксифиллином и сиывистатнном снижение концентрации фактора некроза опухоли-а и ннтсрлсйкниа-6 прямо коррелирует с динамикой Нйтрнйуретического пептида только у больных легкой и умеренно выраженной хронической сердечной недостаточностью

5. Пентокснфнллнн и симвастатнн могут быть использованы в качестве дополнительных средств при лечении хронической сердечной недостаточности Ml функционального класса Назначение этих препаратов при выраженной декомпенсации не имеет существенных преимуществ.

6 6-месячное лечение триметазидином н мнлдронатом в сочетании с базисной терапией приводит к достоверному' улучшению клкнико-фунационального состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью

7. 6-месячная терапия тримстаткдино.ч в сочетании с базисным лечением хронической сердечной недостаточности приводит к благоприятным изменениям инутрнсердечпой гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое н а процессе фармакологической нагрузки, особенно у больных с гибернированным миокардом, тогда как терапия мнлдронатом не сопровождается указанными изменениями функционального состояния миокарда.

8 У больных с гибернированным миокардом в процессе лечения отмечено более благоприятное клиническое течение хронической сердечной недостаточности, рост толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни, в особенности при дополнительной терапии триметазидином

9 По данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда терапия триметазидином и мнлдронатом обладает антинюемнчеекки действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболнзма глюкозы в ншемизнрованных сегментах левого желудочка до нормальных значений, однако улучшение регионарного систолического утолщения в гибернированных сегментах происходит только при терапии триметазидином.

10 Стресс -эх о кардно граф ня с добутамином обладает низкой чувствительностью (50,4%) и высокой специфичностью (85,7%) в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией лоэитронно-эмиссионной томографии с фто рдез о кс и гл ю ко зо н и одиофотонион эмиссионной компьютерной томофафин.

ItРЛКТНЧЕСhi»; PF-KOMКНДЛЦЦиi

1, Учет маркеров иммунного воспаления (фактор некроза опухоли-а н ннтерлейкнн-б) я дебюте хронической сердечной недостаточности может способствовать повышению эффективности ее диагностики у этой категории больных

2. Высокий уровень провоспал нтельных цнтокинов в крови без обратной их динамики на фоне стандартной медикаментозной терапии п максимально о нитрованных лозах ингибиторов ангнотснэинлреврашающего фермента и бета-алреноблокаторов может служить дополнительным маркером неблагоприятного прогноза прн хронической сердечной недостаточности Для более эффективного лечения больных хронической сердечной недостаточностью целесообразно использование мнокардиальиого цитопротектора триметазидина в лозе 70 мг/сут в сочетании со стандартной терапией Курсовое лечение метаболическим цитопротскторон милдронатом в дозе 1000 мг/сут может быть рекомендовано больным с хронической сердечной недостаточностью ишемнческого генеза лишь при сопутствующей выраженной коронарной недостаточности,

4 Выявление гнбернированного миокарда прелставдяетсч весьма важным компонентом оценки функционального состояния н резервных возможностей сердечно-сосудистой системы при хронической сердечной недостаточности.

5 Для летального функционального обследования бальных хронической сердечной недостаточностью с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка, в частности для выявления гнбернированного миокарда, целесообразно проведение однофотонной эмиссионной компьютерной и позитрокной эмиссионной томографии мнокарш.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ющук, Елена Николаевна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Шяяхто Е.В., Никифоров ЕМ и др Аптиишемическая эффекчнвность триметазнднна у больных со стабильной стенокардией. // Кардиология, 2000, №6, с 40-42

2. Андреев Д А Натрийурети ческне пептиды В-типа при сердечной недостаточности диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения Н Лабораторная медицина, 2003, №6, с. 37-42.

3. Арутюнов Г П, Дмиртисв Д.В., Мслснтъев А С Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда // Клиническая геронтология. 3996, №1. с. 3-7.

4. Бейтуганов А.А, Влияние статинов на течение ХСН, в сочетании с сахарным диабетом 2 типа И Автореф. днсс на соискание к м .н ., Москва, 2005,24 ее.

5. Беденков Ю Н Неинвазивные методы диагностики ишсмичсской болезни сердца. // Кардиология, t996, №t, с, 4-11

6. Бслснков ЮН., Агеев ФТ и соавт Эпидемиология и прогноз хронической сердачной недостаточности // Русский медицинский журнал, 1999. №2, с. 51-56,

7. Беленков ЮН, Мареев ВЮ. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. I/ Москва, 2001, 264 сс

8. Беленков Ю.Н„ Мареев В.Ю. Агеев ФТ Первые результаты национального исследования Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН ,'/ Сердечная недостаточность, 2003, №3 (19). с. 116-121

9. ОБеленков Ю.Н., Маресв В,Ю, Агеев ФТ Эпидемиологические исследования сердечной недостаточное™ состояние вопроса // Consilium modicum, 2002, том 4, №3, с. 112.

10. Бокерня Л А , Бсришвнлн И И., Сигася И.Ю. Рсваскулярнзаимя миокарда меняющиеся подходы и пути развития // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 1999, №, с 102-112

11. Бушмелев А.С. Негомогенность жизнеспособного миокарда И Сердечная недостаточность, 2003, том 4, Деб, с 318-321

12. Габалла М А., Гольдман С. Рсмоделнрованне желудочков прн сердечной недостаточности. // Сердечная недостаточность, 2002, том 8, №6, с. 476485

13. Демьянов А,В,, Котов А Д,, Снмбирпсв А С Диагностическая ценность исследования уровней цнтокинов в клинической практике И Кардиология. 2003, т. 2, №3, с. 20-35

14. Елисеев O.M Натрнйуретические пептиды Эволюция знаний И Терапевтический архив, 2003, том 75т №9, с 42-47

15. Кайтова ЗЭ-» Русина В.Л., Волов НА, Бородкин В В. Состояние мнкроциркулинии у больных с ХСН и сравнительная оценка влияния ингибиторов АПФ и днгоксина. // Российский кардиологический журнал, 1999, №2, с. 101-113.

16. Карпов Р.С-, Кошельская О. А , Врублевский А.В и соавт. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ншемнчсской болезнью сердца !! Кардиология, 2000, №6, с. 69-74

17. Лолащук Г. Препараты с шттопротективяъш механизмом действия: новый подход к лечению ншемнчсской болезни сердца // Сердце и метаболизм, 3999, №3, с. 3-8

18. Маколкнн ВИ, Бузиашвнлн Ю.И., Осадчнй КК, Асымбекова Э.У Сравнение эффективности реваскуляризации н медикаментозной терапии с применением триметазндина в восстановлении функций «спящего» («гнбернируюшего») миокарда И Кардиология, 2001, №5, с. 18-24

19. Маколкнн В.11, Осадчнй К К Эффективность н переносимость триметазндина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (Российское исследование ТРИУМФ), И Кардиология, 2003, том 43, №6, с 18-22

20. Мартынов А Н , Васюк Ю А, Ющук ЕН, Садулаева А И, Нестерова ЕА, Козина АА. Возможности цитопротектора триметазнднна в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности // Клиническая фармакология и терапия, 2001, том 10, №4, с 37-39

21. Нелошнннн А О, Кутузова А.Э. Псрспеч Н Б. Применение милдроната в комплексной терапнн хронической сердечной недостаточности И Клиническая медицина, Х*3, с. 41-43.

22. ЗО.Нсдошнвнн А О-, Петрова Н.Н., Кутузова А,Э,, Перепеч Н.Б, Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью И Терапевтический архив, 1999, том 71, J&8, с 10-12.

23. Ольбинская ЛИ, Игнате»ко СБ Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности И Сердечная недостаточность, 2002, том 3, Ш (f 2), с SS-91

24. Орлова Е.М. Изучение влияния триметазидина и квинаприла на ишемию и перфузию миокарда у бальных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. // Автореф. днсс. на соискание к м и., Москва, 2003,24 сс,

25. Постное А.Ю-, Постное ИЮ, Волков ВН Ватурова К А Содержание предсердного натри йуретического фактора в плазме кроки больных с недостаточностью кровообращения. // Кардиология, 1987, №9, с. 109-J10

26. Сидоренко Б А Применение проб с физической нагрузкой в кардиологии И Методические рекомендации Медицинский центр Управления делами Президента РФ. Москва, 2002,30 се

27. Снмбнрцев А.С Цитокнны новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокнны и воспаление, 2002. том !, №1, с. 20-25.

28. Снмбнрцев СВ. Цитокнны. классификация и биологические функции tt Цнтокнны и воспаление, 2004, том 3, №2, с 16-22.

29. Сорока Н,Ф, Ласкнна О,В. Борис AM, Головач ИВ Эффективен ли мнлдроиат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ншемической болезнью сердца? И Рецепт, 2000, №5(14). с. 131-134

30. ТсрсшснкоСН, Акимова ОС,. Демидова ИВ и соавт Цнтопротектор триметазидин в комплексной терапин тяжелой постнифарктной хронической сердечной недостаточности. // Кардиология, 1999, №9, с. 4851

31. Шиллер А., Осипов М А Клиническая >хокзрдиография. // Москва, 1993, 240 се,

32. Шляхто Е,В Метаболизм миокарда у больных ИБС Ц Сердечная недостаточность, 2003, том 4, MI (J7), с. 19-21

33. Шляхто Е В. с соавт Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии // Сердечная недостаточность, 2005, том 6, №4, с.148-156.

34. Аагопьоп К D., Hoashi J., Bowers J , Chen TM What really matters lo patients with severe heart failure: tradeoffs between quantity and quality of life. //JACC. 1998, p 305A

35. Abbate A. Biondi-Zoccai G.G., Batdi A Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in postinfarction left ventricular remodeling. // J Cell Physiol, 2002, №193 (2), p. 145-153

36. ACC/AHA Guideline update for diagnosis and treatment of chronic heart failure.

37. Adams V , Jiang H-, Yu J el al Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic bean failure й associated wrth exercise intolerance H J Am Call Cardiol, 1999, №33, p. 959-65

38. Afridi I, Graybura P A , l*anza J.A. ct al. Myocardial viability during dobutaminc echocardiography predicts survival in patients with coronary arterydisease and severe left ventricular systolic dysfunction. // J Am Coll Cardtol, 1998, №32 ,p 921-926

39. Al-Mohammed A, Mahy IR , Norton MY, et al Prevalence of hibernating myocardium in patients with cvcrcly impaired ischacmic left ventricles II Heart, 1998, №80, p 559-564

40. Altehoefer C, vom Dahl J, Biedermann M, et al. Significance of defect severity in technetium-99m-MlBI SPEC! al rest to assess myocardial viability H Am J Cardiol, 1995, 7S,p 1214

41. Amento EP, Ehsani N, Palmer H., Libby P Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. // Arterioscler Thromb, 1991, V 11, p. 1223-1230

42. Anker S D, Chua ТР., Pomkowski P el al. Humoral changes calabolic 'anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia // Circulation, 1997, 96, p. 526-534

43. Anker S D, Egerer K-, Vork H-D. ei al Elevated soluble CD 14 receptore and altered cytokines in chronic hean failure. // Am J Cardiol, 1997, 79, p 14261430.

44. Ansari A Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart current prespective H Progr Cardiovasc Dis, 19S7,30, p. 45-60.

45. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. If Am J Respir Crit Care Med, 2002,166, p, 111-117

46. Auerbach M A , Schoder H , Hoh С ct al Prevalence of myocardial viability as detected by positron emission tomography m patients with ischemic cardiomyopathy // Circulation. 1999, 99rp. 2921-2926

47. Ausscdat J., Ray A-, Kay L. et at Improvement of long-term preservation of isolated arrested rat heart beneficial effect of the antiischeinic agent trunerazidinc ff J Cardiovasc Pharmacol, 1993,21 (i), p 128-335

48. Bachctti T, Comini L., Pasini E , Ferrari R Anti-cytokine therapy in chronic heart failure new approaches and unmet promises. // Eur Heart J, 2004, №6, p. F 36-22

49. Bahrmann P, Hcngst U.M , Richartz B.M. and Figulla H.R Pentoxifylline in iscltemic, hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy effects on left-ventricular function, inflammatory cytokines and symptoms ft Eur J Heart Fail, 2004, V 6,№2,p 395-201

50. BaMigand L, Ungureanu-Longrois D , Simmons W W ct al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-lb and IFN-g ff Am J Physiol, 1995,268, p. HI293-HI303

51. Baran I et al Prognostic value of viable myocardium in patients with non-Q-wave and Q-wave myocardial infarction // J Int Med Res, 2005, 33(5), p. 574582

52. Bax J-X, Poldennans D., Elhendy A et al. Sensitivity, specificity, and predictive accuracies of various noninvasive techniques for detecting hibernating myocardium. // Curr Probl Cardiol, 2001, 26(2), p 141-186

53. Bay M , Kirk V.Panter J etal NT-proBNP a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. // Heart. 2003,89, p 150-154

54. Belardinclli R , Purcaro A Effects of trimctazidine on the contractile response of chronical ty dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. If Eur Heart J, 2001,22(23), p. 2164-2170.

55. Behtskii G A, Kalvinysh II, Anisimov V N et al Absence of mutagenic and carcinogenic properties in Mildronate. it Vopr Onkol, 1999,45(3), p. 279-282

56. Bergman MR-, Holycross В J Pharmacological modulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterase inhibitorc // Pharmacol ExpTher, 1996, 25, p 247-54

57. Bestal RE Drug use in the elderly7 A review of problem and spesial considerations //Drugs, 1978, 16, p 258-282

58. Biam ME., Steil RB.r Lichtenstein GR Intergraitmg anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease; current and future perspectives // Am J Gastroenterol, 2001,96, p. 1977-1987

59. Blum A., Miller H Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure. // Ann Rev Med, 2001, №52, p. 15-27

60. Botsvert W A , Santiago R, Curtiss L.K, Terkeltaub R A A leucocyte Homologue of the IL -8 recepior CXCR 2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptor - deficient mice. // J Clin Invest, I998T V 101, p 353-363

61. Bolh R Mechanism of Myocardial "Stunning". //Circulation. 1990, V82, J4s3. p 723-738

62. Boucher F.R, Hearse D.J,, Opie L.H Effects of truneta^idine on ischemic contracture in isolated perfused rat hearts // J Cardrovasc Pharmacol, 1994, 24, p 45-49

63. Bourque J., Velasquez E.J., Bothcs-NcIO S ct al Radionulcide viability testing: should it affect treatment strategy m patients with cardiomyopathy and significant coronary artery disease? // Am Heart J, 2003, 145, p. 758-767.

64. S2 Bozkuit В., Mann D Use of biomarfcens in the management of heart failure It Circulation, 2003, 107, p. 1231-1233

65. Bozkurt В., Kribbs S B., Clubb FJ et al Pathophysiological^ relevant concentration of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats, it Circulation, 1998,97, p. 1382-1392

66. S4 Bozkurt В., Тогте-Атюпе G., Warren M S et al Results of targeted ami-tumor necrosis factor therapy with etanercept (Enbrct) in patients with advanced heart failure.//Circulation, 2001, 103,p. 1044-1047

67. Braunwald E, Bnstow M R Congestive heart failure: fifty years of progress. // Circulation, 2000. №102, p. IV14-1V23

68. Braunwaid E, Kloner RA. The stunned myocardium: prolonged, postischcmic ventricular dysfunction // Circulation, 1982,66, p. 1146-1149

69. Bnstov M Etomoxir a new approach to treatment of chronic heart failure (Commentary) // Lancet, 2000, 356, p. 1621

70. Bfotlfer L., Borat J L.t Combe C. el al. Therapulic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. H Eur Heart J, 1990, 11, p. 207-212.

71. С ami с I PG„ Rimoldi OE Myocardial blood flow to patients with hibernating myocardium 11 Cardiovasc Res, 2003,57(2), p. 302-311.

72. Carswell E.A , Old L.J., Kassel R L et al An endotoxin- indused serum factor diat causes necrosis of tumor // Proc Natl Acad Sci USA. 1975, 72, p 36663670.

73. Chandler M P., Stanley W.S., Morita H. el al Short-treatment with ranolazme improves mechanical efficiency in dogs with chronic heart failure II Circ Res, 2002, 91, p 278-280

74. Cheithn M D, Armstrong W F, Aungemma C P et al ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography, a report of the

75. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee io Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography) // Am Coll Cardiol, 2003, Web Site

76. Quiah S C., Pcllikka P A , Roger V L. ct al Role of dobutamme stress echocardiography in predicting outcome in 860 patients with known or suspected coronary artery disease // Circulation, 1998» 97, p 1474-1480

77. Cleland JG, Cohen-Solal A., Aguilar JC. et al Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme), an international survey. // Lancet, 2002,360, p. 1631-1639.

78. Cleland J.G., Gcmmell L, Khand A , Boddy A Is the prognosis of heart failure improving'' // Eur J Heart Fail, 1999,1, p. 229-241

79. Cleland JG. Pennel D. Ray P. et al Prevalence of hibernation and reversible ischemia in patients with lieart failure due to ischemic heart disease baseline data from the CHRISTMAS study // Eur J Heart Fail, 2001, 3, p. S75

80. Cleland J G., Pennell D J., Ray S.G. ct al Myocardial viability as a determinant of the ejection fraction response to carvedifol m patients with heart failure (CHRISTMAS trial) randomised controlled trial. U Lancei, 2003, 362 (9377), p. 14-21.

81. Conraads V M . Bosmans J,M , Vnnts C.J Chronic heart failure an cxamptc of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia U Int J Cardiol, 2002, №85 (I), p. 33-49

82. Cowic M R., Stnrthers A.D., Wood D A. ei al Value of natriuretic peptides irt assessment of patients with possible new Heart failure in primary care // Lancet, 1997,350, p, 1349-1353,

83. Cowic MR, Wood D A, Coats A.J et al Survival of patients with a new diagnosis of heart failure; a population based study H Heart, 2000. 83, p 505510.

84. Dabrowska-Kugacka A. et al. Diastolic indexes during dobutamine stress echocardiography in patients early after myocardial infarction, // J Am Soc Echocardiogr, 1998.65, p 26-35

85. Dalla-Vblta S., Maraghno С, Delia-Valentina P ct al Comparison of trimetazidme with nifedipine ш effort angina: a double-blind, cross-over study H Cardiovasc Drugs Thcr, 1990,4 (suppl 4), p 853-859

86. Dambrova M , Liepinsh E , Kalvmsh I Mildronate cardioprotective action through canutmc-lowering effect. // Trends Cardiovasc Med, 2002, 12(6), p 275-279

87. De Sousa E., Veksler V,, Mmajeva A. et al. Subcellular creatine kinase alterations Implications m heart failure. U Circ Res, 1999,85, p. 68-76

88. DeBelder A, I, Radomsku M W , Why HJF ct al Nitric oxide synthase activities in human myocardium. // leaned, 1993,341, p. 84-85

89. Dcsiden A An overview of tnmetazidme: clinical studies in coronary artery disease // Res Clin Forums. 1995,17, p 43-51.

90. Desiden A. et al. Theexteni of perfusion-FlS-FDG PET mismatch determines mortality in medically treated patients with chronic ischemic left ventricular dysfunction // J Am Coll Cardiol. 2005,46(7), 1264-1269

91. Deswal A, Bozkurt 8 , Seta Y , ct al Safety and efficacy of a soluble P75 tumor necrosis factor receptor (Enbret, etaivercept) in patients with advanced heart failure // Circulation, 1999,99, p, 3224-3226

92. Delry J.M., ScJJier P. Paimaforte S, et al. Trimctazidinc a new concept in the tTcatinent of angina Comparison with propronalol in patients with stableangina. Tnmetazidine European Multicenter Study Group H Br J Clin Pharmacol, 1994, 37, p. 279-288

93. Dividson N.C., Naas A.A., Hanson J.К el al. Comparison of atnal natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and N-lermmal preatnal natriuretic peptide as indicators of feft ventricular systofie dysfunction. // Am J Cardiol, 1996, 77, p 828-831

94. Essop M., Opie L Metabolic therapy for heart failure // Eur Heart J, 2004, 25, p 1765-1768

95. Fantini E., Demaison L t Seniex E. el al Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidinc on rat cardiomyocytes during hypoxia and «oxygenation // J Mol Cell Cardiol, 1994,26, p 949-958.

96. Fetdman A, Young J., Bourge R et al Mechanism of mcreased mortal ily from vesmarinone in the severe heart failure // J Am Coll Cardiol, 1997, 29 (Suppl. A), p. 64 A

97. Feldman A.M., Brostow M R, Parmley W W et al Effects of vesnarinonc on norbidity and mortality in patients with heart failure H New Engl J Med, 1993,329, p 149-155

98. Feldman A.M., Kadokami Т., Higuichi Y. et al. The role of anttcyiokine therapy in heart failure, recent lessons from preclinical and clinical trials. H Med Clin N Am, 2003,87, p 419-440

99. Ferrari R , Bachetti T , Confortini R et al Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure, d Circulation, 1995, 92, p. 1479-1486

100. N9 Finkel M S., Oddis С V , Jacob T D , et al Negative inotropic effects of cilokines on the heart mediated by nitric oxide И Scoence, 1992, 257, p 387389

101. Fragasso G, Piatti Md P.M., Main L. ei al Short- and long-term beneficial effects of tn met ал dine in patients Willi diabetes and ischemic cardiomyopathy /Mm Heart J, 2003,146(5), p. 1354-1358

102. Francis GS, Pathophysiology of chronic heart failure ft Am J Med, 2001, p 37S-46S

103. Georges В., Lc Borgne F , Galland S ct al Carnitine transport into muscular cells. Inhibition of transport and cell growth by miidronate. // Biochem Pharmacol, 2000, 59{It),p, 1357-1363

104. Gersh В J Coronary revascularisation Гог angina pectons in the elderly // Rev Cardiovasc Med, 2003,4, p. 55-58

105. Grccnblatt D.T., Sellers E M , Shader R I Drug disposition in old age // NEJM, 1982, 306, p Ю61-Ю88

106. Guamien С, Muscaii С Anti oxy-radicat properties of tnmctazidinc. If Res Commim Chcm Pathol Pharmacol, 1989,64(2), p. 215-225.

107. Guamien C., Muscan С EfTect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during repcrfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium If Pharmacology, 1993,46(6), p 324-331

108. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure executive summary (update 2005). U Eur Heart J. 2005, 26, p. Ш 5-1140

109. Haas F, Jennen L, Heinzntaiin U et al. Ischenucally compromised myocardium displays different time-sourses of functional recovery: correlationwith morphological alternations? // Eur J Cardiothorac Surg, 2001, 20, p 290291

110. Habtb F M. Spnngall D R-, Dawes G.J et al Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy // Lancet, 1996, 347. 1151-1155

111. Habib F V., Springall D.R, Davies GJ et al Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy И Lancet, 1996, 93t p 704-711

112. Hasper D., Ilummel L., Kleber F.X^ et al Systemic inflammation in patients Willi head failure И Eur Heart J, 1998,19, p 761-765

113. Havianek E , Masoudt F , Westfal К A ct al, Spcctrum of heart failure in older patients, results from the National Heart Failure Project // Am Heart J, 2002, 143, p 412-417

114. Hayashi Y., Isluda H, Hoshiai M et al MET-88, a gamma-bulyrohetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2 uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction it Mol Cell Biochcm. 2000, 209(1-2К 39-46

115. Hayashi Y. Tajima К , Kirimoto T. et al. Cardioprotective effects of MET88, a gam ma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on cardiac dysfunction induced by tschemiaTcperfusion in isolated rat hearts, // Pharmacology, 2000, 61(4), p 238-243,

116. Haywood G, A, Tsao P S , von der Leyen H E . et al Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. // Circulation, 1996, 93, p. 10871097

117. Henriksen PA, Nevvby D.E Therapeutic inhibition of tumor nccrosis factor alpha m patients with heart failure cooling and inflamed heart И Heart, 2003,89, p 14-18

118. Heupler S., Mehta R., Lobo A et al Prognostic implications of cxcrcise echocardiography in women wilh known or suspected coronary artery disease //J Am Coll Cardiol, 1997, 30, p 414-420

119. Но К К , Pinsky J L, ICannel W В et al The epidemiology of heart failure Frcmingham Study H J Am Colt Cardiol, 1993, 22, p 6A-13A.

120. Hoffman R , Lethen H , Marvvick T el al Standardized guidelines for the interpretation of dobutamine echocardiography reduce inter-institutioual variance in interpretation ft Am J Cardiol, 1998,82, p. 1520-1524

121. Jcssup M , Brozena S Heart failure H N Engl J Med, 2003, 348, p 20072018,

122. Jugdutt B.I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix when is enough? I/ Circulation, 2003,108 (11), p 1395-1403

123. Kapadia S R., Oral H. Lee J et al Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor -a gene and protein expression in adult feline myocardium. И Circ Res. 1997,81, p. 187-195

124. Katznelson S, Wang X.M., Chia D et al The inhibitory effects of pravastatin on natural killer cell activity in vivo and on cytotoxic T-lymphocyte activity in vitro. // J Heart Lung Transplant, 199®, V 17, p 335-340

125. Keith M , Geranmayegan A , Sole M. et al Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure, i! J Am Coll Cardiol, 1998, 31. p, 13521356

126. Kelly R A , Balligand J,L., Smith T W. Nitric oxide and cardiac function // Circ Res, 1996,79, p 363-378f53. Kclfy R A. Smith T.W. Nitnc oxaid and mtruvaeodifatators sinulantie, differences, and interactions II Am J Cardil, 1996,77, p, 2C-7C

127. Kimura M , Kurose I., Rttssell J et al Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial adhesion in hypcrchclesterolemfc rats il Artcnoscler Thromb Vase Biol, 1997, V 17, p. 1521-1526

128. Kloner R A, Allen J., Cox T.A et al Stunning left ventricular myocardium after exercise tredmilJ testing in coronary artery disease. И Am J Cardiol, J 991, 68, p 329-334

129. Knuuti M.J., Nuutila P, Ruotsalamen U- et al. Euglycemic and hypermsuhnemic clamp and oral glucose load in stimulating glucose myocardial utilization during positron emission tomography It J Nucl Med, 1992,33, p 1255-1262

130. Knuuti MJ., Saraste M, Nuutila P et al. Myocardial viability. I8F-FDG PET in prediction of wall motion recovery after revascularization. // Am Heart J, 1994, 127, p. 784-796

131. Knuuti M J. Schelbert 11 R. Bax J.J The need for standardisation of cardiac FDG PET imaging in the evaluation of myocardial viability in patients with chronic ischaemic left ventricular dysfunction И Eur J Nucl Med, 2002. 29, p 1257-1266

132. Koglin J., Pehlivanli S., Sdiwaiblmair M ct al, Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol, 2001.38, p 1934-1941

133. Kolbcl F. Bada V Tnmetazidine in gcriainc patients with stable angina pectoris: the tiger study. // Int J Clin Pracl, 2003, 57(i0), p 867-870.

134. Krivokaprch ., Child J.S., Gerber R,S et al Prognostic usefulness of positive or negative exercise stress echocardiography for predicting coronary events in ensuing twelve months, ft Am J Cardiol, 1993,71, p 646*651

135. Knim H Tumor necrosis factor alpha blockade as a therapeutic strategy m heart failure (RENEWAL and ATTACH): unsuccessful to be specific // J Cardiac Failure, 2002, V 8,6. p. 1262-1269

136. Kuwajuna M., Harashima H., Hayashi M. et al Pharmacokinetic analysis of the cardioprotective effect of 3-(2,2, 2-tnmelhyIhydrazinium) propionate m mice inhibition of camitinc transport in kidney. И J Pharmacol Exp Ther, 1999, 289(1), p 93-102

137. Kwak B-, Mulbaupt F., Myrt S et al Statins as newly recognized type of immunoroodulator // Nal Med, 2000,6, p, 1399-1402

138. Lagadic-Gossmann D., 1л Pngent К , Feuvray D Effects of trimetaziduie on pHi rcgulahon in ihe rat isolated ventricular myocyte. II Br J Pharmacol, 1996, 117(5), p. 831-838

139. Lee L, Horowitz J. Frcnneaux M Metabolic manipulation in ischacmic heart disease, a novel approach to treatment tt Eur Heart J, 2004, 25, p. 634641

140. Lcfcr AM, Campbell В , Shin У К et al Simvastatin preserves the ischemic-rcperfuscd myocardium m normocholcsterolemic rat hearts. // Circulation, 1999, 100, p. 178-84

141. Leins J , Boucher F Ischemic myocardial cell necrosis calcium overload or oxy gen free-radicals? H Rev Port Cardiol, 1990,9(2), p 153-158

142. Levin B„ Kalman J , Mayer L ct al Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N Engl J Med, 1990, 323, p, 236-241

143. Li small K.A., Stetson Si., Koerner MM et al The role of tumor necrosis factor alpha blockade ш the treatment of congestive heart failure // CHF, 2002, 8, p. 275-279

144. Lopaschuk G D. Treating isclicnue heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism/ tf Am J Cardiol, 1998,82, p. 14K-I7K

145. Lopaschuk GD, Belke DD, Gamble J. et al Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart m health and disease, // Biochcm Biophys Act. 1994,1213, p 263-276

146. Lopaschuk G D , Kozak R Thmctazidinc inhibits fatty acid oxidation in the heart //J МЫ Cell Cardiol 1998, 30, p A112-AI13.

147. Lopaschuk G D., Stanley W.C. Glucose metabolilism in the ischemic heart It Circulation, 1997, 95. p. 313-315.

148. Lu C., Dabrowski P, Fragasso G et al Effects of tnmctazidinc on ischacmic left ventricular dysfunctional in patients with coronary artery disease. // Am J Cardiol, 1988,82. p 898-901

149. MacGowan G , Mann D.L, Kormos R L et al Circulating interleukm-6 in severe congestive heart failure. It Am J Cardiol, 1997,79. p. 1128-1131

150. Manchanda S C., Krishnaswami S. Combination therapy of tnmeiazidinc and dilHazem in stable angina pectoris. // Heart, 1997, 78, p 353-358

151. Mann D,L Inflammatory mediators and the failing heart Past, present and the foreseeable future. Я Cire Res. 2002,91, p 988-998

152. Mann D.L, МсМштау J J.V , Packer M., el al. Targeted anti cytokine therapy in patients with chronic heart failure. // Circulation, 2004, 109. p. 15941602

153. Marzilh M , Klein W W Efficacy and tolcrabihty of tnmetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized double-blind, controlled trials // Coron Artery Dis, 2003,14, p 171-179

154. McCully R.B. Roger V.L., Mahonev DW et al Outcome after normal exercise echocardiography and predictors of subsequent cardiac events, follow-up of 1,325 patients. I/ J Am Coll Cardiol, 1998, 31, p. 144-149

155. McDonagh T. Robb S., Murdoch D el al Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction // Lancci, 1998, 351,p 9-13

156. McGhie A.I, Weyman A Searching for hibernating myocardium: time to reevaluate investigative strategics? // Circulation, 1996,94(11), p. 2685-2688.

157. McKee PA , CasJelli WP, McNamara PM, KanneJ W В The natural history of congestive heart failure, the Franungham study // N Engl J Med. 1971,285. p. 1441-1446

158. McMunay J.t Abdulian J, Dargic H J , Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic* patients with severe chronoc heart failure // Br Mean J, 199., 66, p 356-358

159. Mosterd A, Hoes A.W-, de Bruync M.C. et al Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population li Eur Heart J, 1999, 20, p. 447-455

160. Munger M, Johnson В, Amber I J et al Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy, // Am J Cardiol, 1996, 77, p. 723-727

161. Nakano M, Kirimoto T„ Asaka N. el al Beneficial effects of MET-88 on left ventricular dysfunction and hypertrophy with volume overload in rats // Fundam Clin Pharmacol, 1999,13(5), p, 521-526

162. Ncibauer J.r Vork H-d., Kemp M el al Endotoxin and immune activation in heart failure: a prospective cohort study. // Lancet, 1999,353, p. 1838-1842

163. Papaioannou G.L, Heller G V Risk assessment by myocardial perfusion imaging for coronary revascularization, medical therapy, and noncardiac surgery, //Cardioloy in review, It, p. 60-72,

164. Pasccn V , Chang J., Willerson J T et al Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chcnioattractant protein-1 induction m human endothelial cells by antiathcrosclcrolic drugs. // Circulation, 2001, V. 103, p. 2531-2534

165. Pascen V, Willerson J T , Yen E T H Direct proinflammatory efFect of C-reactive protein on human endothelial cells. // Circulation, 2000. V 102, p. 2165-2168

166. Peix A., Lope* A, Ponce F et al. Enhanced detection of reversible myocardial hypoperfusion by technetium 99ro-feiofasmin imaging and firsipass radionuclide angiography after nitroglycerin administration, tt J Nucl Cardiot, 1998, 24, p. 469-476

167. Poldcrmans D., Fiorctti P M , Bocrsma E. et al Dobutamine atropine stress echocardiography and clinical data for predicting late cardiac events in patients with suspected coronary artery disease II Am J Med, 1994,97, p. 119-125

168. Pve M„ Пае АР. Cobbe SM Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. H Br Heart J, 1990,63, p 228-230

169. Rabuntoola S.H A perspective on the three large multicentcr randomised clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stable angina // Circulation, 1985,76,p 123-125

170. Rahimtoola S.H. From coronary artery disease to hean failure role of the hibernating myocardium. // Am J Cardiol, 1995, 75, p. I6E-20E

171. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium // Am Heart J, 1989, 117, p 211-221

172. Rambaldi R. et al Dopplcr tissue velocity sampling improves diagnostic accuracy during DSE for the assessment of viable myocardium in patients with severe left ventricular dysfunction //Eur Heart J. 2000. 21{I3), p 1091-1098

173. Rauchhaus M, Dohner W , Koloczcr V et al Systemically measured cytokines arc independently predictivc for increased mortality in patients with chronic heart failure. // J Am Coll Cardiol. 2000,35 (Suppl A), p. It 83

174. Rauchhaus M , Koloczer V et al The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with heart failure H Eur J Heart Failure, 1999,1 (Suppl), p 203

175. Ridker PM , Hcnnekens С H, Bunng J E et al C-reactivcprotein and other markers in inflammat ion in the prediction of cardiovascular disease in woman U N Engl J Med, 2000, 342, p. 836-843.

176. Ridker P M., Rifai N., Lowcnlhal S.P Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastaim among 785 patients with primary hypercholesterolemia // Circulation, 2001, 103, p 1191-1193

177. Ridker PM, Rifai N , Pfeffer M A et al for Cholesterol and Reccuranl Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactivc protein. H Circulation, 1999. 100, p. 230-235

178. Riesen W f, Engler H., Risch M et al Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. И Eur Heart J, 2002,23 (10), p. 794-799.

179. Rosano G.M,, Vitale C-, Sposato В et al Tnmetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease a double-blind ptaci bo-control tes study // Cardiovasc Diabetol, 2003,2, p. 16.

180. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease If N Engl J Med, 1999, 340, p. 115-116,

181. Rossetti C., Landom C, Lucignam G et al Assessment of myocardial perfusion and viability wrth technciium-99m methoxybutyhsomtrile and thallium-201 rest redistribution m chronic coronary artery disease Eur J Nucl Med, 1995,22, p 1306

182. Sabbah H.N, Sharov V , Riddle J M. et al Mitochondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure it J Mol Cell Cardiol, 1992, 24, p 1333-1347

183. Satoh M., Nakatnura M . Tamuta G et al Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis facior-a ш myocardium in human dilated cardiomyopathy // Am Coll Cardiol, 1997,29, p 716-724

184. Sawada S.G., Allman К С,, Muzik О Positron emission tomography detects evidence of viability in rest technclium-99m sestamibi defects. // J Am Coll Cardiol, 1994,23, p. 92.

185. Scalia R, Gooszen M E , Jones S.P et al. Simvastatin exerts both anti-inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotcin H-deficicnt mice, tt Circulation. 2001, 103, p 2598-2603

186. Schaper J,, Froedc R , Hein St ct al impairment of the myocardial infrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy // Circulation, 1991,83, p 504-514

187. Schobersbetg W., Hoffman G, Hobisch-Hagen P el al Ncoptenn and 78-dihydroneoptenn induce apoptosis in the rat alveolar epithelial cell line ft FEBS Lett, 1996, 397, p 263-268

188. Schulz R , Panas D , Catena R et a! The role of nitric oxide in cardiac depression mduccd by interlcukin-lp and tumor necrosis factor-a H Br J Pharmacol, 1995, IN. p 27-34

189. Seta Y., Shan К , Bozkurt В et al Basic mechanisms in heart failure the cytokine hypothesis //) Cardiac Failure, 1996,2,p 243-249

190. Shamagian L et at The death rate among hospitalized heart failure patients with normal and depressed left ventricular depression ejection fraction in theyear following discharge evolut ion over a 10-year period // Eur Heart J, 26 (21),p 2251-2259

191. Singh D., Giander V., Chopra К Carveditol and tnmetazidine attenuates feme nitrilomacetaie-induccd oxidative renal injury in rats. // Toxicology, 2003, 191, p. 143-151

192. Sliwa К , Skudicky D , Candy G. et al Randomized investigation of effects of pentoxifylline on left ventricular performance in idiopathic cardiomyopathy H Lancet, 1998, 351 (9109), p 1091-1093

193. Sliwa K, Woodiwiss A., Konc V.N. et al Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline results of a randomized study // Circulation, 2004,109 (6), p. 750-755

194. Soufer R. Dey H.M., Ng С К, et at: Comparison of sestamibi single-photon emission tomography with positron emission tomography for estimating left ventricular myocardial viability // Am J Cardiol, 1995, 75, p 1214

195. Statistics N.C.H, Current estimates from the National Health Interview Survey Washington DC US Government Printing Office, Vttal and Health Statistics series, 1989, 10

196. Sutton G.C Epidemiologic aspects of heart failure II Am Heart J. 1990, 120, p 1538-1540

197. Taegtmeyer H , King L„ Jones В Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy U Am J Cardiol, 1998, 82. p 54K-60K.

198. Tamaki N. Magata Y., Takahashi N et al Myocardial oxidative metabolism m normal subjects in fasting, glucose loading and dobuiamine infusion states tt Ann Nucl Med, 1992,6 (4), P 221-228

199. Teasta M , Yeh M., Lee P et al, Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congesti%e heart failure due to coronary аисту disease or hypertension H J Am Coll Cardiol, 1996, 28, p. 964-971

200. THE EM1P-FR GROUP Effect of 48-h intravenous inmctazidme on short-and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy, tt Eur Heart J, 2000.21T p 1537-1546

201. Thorand В., Lowet H, Schncider A el al C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men results from the MONICA Augsburg cohort study. // Arch Inter Med, 2003,163, p 93-99.

202. Thrainsdottir I S., von Bibra H . Malmberg K, Ryden L. Effects of irimetazidme on left ventricular function ш patients with type 2 diabetes and heart failure ft JCardiovasc Pharmacol, 2004,44(1), p. 01-103

203. Tilhsch J., Brunken R., Marshall R. et al: Reversibility of cardiac wall-motion abnormalities predicted by position tomography // N Engl J Med, 1986, 314, p 884

204. Torre-Amionc G , Kapadia S. Benedict С et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction a report from of SOL VD // J Am Col I Cardiol, 1996,27, p 1201 -1206

205. Torre-Amionc G , Kapadta S , Lee J. et al Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium U Circulation, 1995,92,p 1487-1493

206. Torre-Amione G-. Kapadia S., Lee J et al Tumor necrosis factor-a and tumor nccrosis factor receptors in the fading heart // Circulation, 19%, 93, p, 704-711

207. Torre-Amione G, Stetson S.S., Farmer J.A Cluneal implications of tumor necrosis facror a antagonist in patients with congestive heart failure // Ann Rheum Dis, 1999,58 {Suppl l),p 1103-1106

208. Trouglitori R-, Frampton С, Yandle T. et al Treatment of heart failure guided by plasma ammotenmnal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. // Lancet, 2000,355, p. 1126-1130.

209. Tsutamoto T , Hisanaga T, Wada A et al Plasma concentration of intcrlcukm-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure // Circulation, 19994. 90 (Suppl. l),p 1-381

210. Underwood SR., Вач J J., vom Dahl J. et al Imaging techniques for the assessment of myocardial hibernation Report of a Study Group of the European Society of Cardiology Я Eur Heart J, 2004,25(10), p 815-836

211. Vanoverschelde J L, Dcpre С, Gcrbcr B.L. et al Time course of functional recovery after coronary bypass graft surgery in patients with chronic left ventricular ischemic dysfunction // Am J Cardiol, 2000,85, p 1432-1439

212. Ventura-Ctapier R,, Gamier A, Vekster V Energy metabolism m heart failure It J Physiol, 2003, 555, p 1-13

213. Vilate C,, Wajngatten M, Sposato B. et al Trimetazidinc improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease // Eur Heart J, 2004, 25, p 1814-1821

214. Waag A., Sorcnsen M. Stordal В Differencial effect of pentoxifylline on tumor nectosts factor and uitcrleukin-6 production I/ Lancet, 1990, 335. p 543

215. Walter D.H, F>cbtischerer S., Brill en MB. et al Stalin therapy, inflammation ad recurrent coronary events in patients following coronary stent implantation // J Am Coll Cardiol, 2001, 38, p, 2006-2012

216. Wei CM, Lennan A., Rodeheffer R J et al Endothelin in human congestive heart failure // Circulation, 1994, 89, p 1580-1586

217. Weissberg P Mechanism modifying atherosclerotic disease from lipid to vascular biology It Atherosclerosis, 1999,47, Suppl 1,p S3-S10

218. Yamauchi-Takthara К . Ihara Y., Ogata A, et al Hypoxic strees induces cardiac myocyte-denved inierleukin-6 //Circulation, 1995.91, p 1520-1524