Роль вирусной инфекции и метаболитов эстрогенов в этиопатогенезе рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Слонов, Андрей Владимирович

• Слонов, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Слонов, Андрей Владимирович

Введение

Глава I.

Обзор литературы.

Глава II

Материалы и методы

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Определение индекса массы тела

2.3 ПЦР-диагностика ткани молочной железы

2.4 Определение соотношения метаболитов эстрогенов в моче

2.4 Другие методы исследования

2.5 Статистическая обработка данных

Результаты собственных исследований

Глава III Метаболиты эстрогенов при раке молочной железы

Глава IV Инфекционный фактор при раке молочной железы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль вирусной инфекции и метаболитов эстрогенов в этиопатогенезе рака молочной железы»

Актуальность работы.

Рак молочной железы - наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии [16,29,54]. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах [2,23,29]. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2% [5,54].

Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов - нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Наряду с опасными для здоровья факторами окружающей среды, профессиональными факторами, а также курением хроническим алкоголизмом, неправильным питанием, важнейшими факторами риска для канцерогенеза, заслуживающими особого внимания, являются хроническое носительство онкоспецифических вирусов (в частности, папилломавирусов, вирусов Эпштейна-Барр) и гормональный фактор.

Развитие и биологические характеристики рака молочной железы во многом определяются метаболизмом эстрогенов. К наиболее значимым проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации, ингибирование процессов апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста [8]. Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие пролиферативных гиперпластических процессов и рака в эстраген-зависимых тканях.

В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных раком молочной железы онкологи основываются; на ряде факторов- определяющих как особенности организма:: (возраст, состояние менструальной функции), так и биологические характеристики: самой опухоли: (размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, . инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и др.). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными. И в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров; позволяющих адекватно учитывать молекулярные механизмы развития:опухолевого процесса.

G нашей точки зрения, наиболее значимые направления, которые требуют сегодня пристального внимания: - это эндокринологическое: и инфекционное. Опираясь на хорошо изученную модель рака шейки матки, мы, прежде всего, решили уделить внимание роли метаболитов (16а-ОН> и 2-ОН), вируса папилломы человека, различным выриантам герпес-вируса; и ретровирусу, родственному вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus).

Для нас было важным на основе современных методологий, на одном клиническом материале обозначить эти два направления и убедиться в их реальной значимости.

Таким образом, цель работы - изучение роли эндокринологической (метаболиты, эстрогеновые рецепторы) и инфекционной составляющей в этиопатогенезе рака молочной железы. Реализация этой цели сопряжена с решением следующих задач:

1. Изучить уровень метаболитов эстрогенов - 2-ОН/16а-ОН при раке молочной железы и в контрольной группе.

2. Изучить уровень эстрогеновых рецепторов при раке молочной железы.

3. Изучить спектр инфекционных агентов (вирусов) в ткани молочной железы и в генитальном тракте у больных раком молочной железы и в I контрольной группе.

4. Обосновать вероятную модель этиопатогенеза рака молочной железы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Низкое соотношение 2-ОН к 16а-ОН можно считать фактором риска развития рака молочной железы, для реализации гормонального эффекта в присутствии такого «агрессивного» метаболита как 16а-ОН, достаточно минимального уровня эстрогеновых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак молочной железы — гормоноиндуцируемое (в том числе, индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание.

2. Низкая частота (6,7%) ВПЧ-положительных образцов при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой (13,3%) и отсутствие герпес-вирусов в обеих группах свидетельствует о сомнительной роли ДНК-содержащих вирусов в этиопатогенезе рака молочной железы. Частота выявления вируса ММТУ в тканях опухолей молочных желез пациенток основной и контрольной групп так же свидетельствует о сомнительной роли данного вируса в этиопатогенезе рака молочной железы.

Научная новизна:

Впервые в ткани «гормононезависимых» злокачественных опухолей молочной железы обнаружена РНК рецепторов эстрогенов, что позволяет обосновать новую модель этиопатогенеза рака молочной железы.

Практическая значимость:

Низкий коэффициент соотношения метаболитов является фактором риска развития рака молочной железы, что требует профилактической патогенетической коррекции. Учитывая особенности промоторного варианта гормонального канцерогенеза, целесообразна антиэстрогенная терапия при всех случаях рака молочной железы.

Возможная область применения.

Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России

Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях - научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинекологии, гинекологии)

Апробация работы: Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГУ «РНЦ РР» Минздравсоцразвития России 28 июня 2010 года.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и библиографического указателя, иллюстрирована 12 таблицами, 7 рисунками . Библиографический указатель включает 162 источников, из них 57 отечественных, 105 иностранных. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Слонов, Андрей Владимирович

Выводы.

1. Рак молочной железы - развивается у женщин при высокой экспрессии 16а-гидроксиэстрона и низкой продукции 2-гидроксиэстрона:

- средний уровень метаболита 16а-ОН выше, чем в контрольной группе (18,63±5,1нг/мл и 8,47±3,3нг/мл) на 54,5%;

- средний уровень метаболита 2-ОН при раке молочной железы ниже, чем в контрольной группе (10,60±3,8нг/мл и 27,40±9,4нг/мл) на 61,3%;

- соотношение метаболитов (2-ОН/16а-ОН) при раке молочной железы на уровне 0,57±0,28, в то время, как в контрольной группе это показатель 3,23±0,72.

2. При низком уровне эстрогеновых рецепторов (ЕБЯ) имеются более высокие значения 16а-ОН (а значит и низкое соотношение 2-ОН/16а-ОН = 0,53±0,26), в то время как при высоком рецепторном статусе соотношение метаболитов соответствует 0,61±0,31.

3.Низкая частота (6,7%) ВПЧ-положительных образцов при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой (13,3%) и отсутствие герпес-вирусов в обеих группах свидетельствует о сомнительной роли ДНК-содержащих вирусов в этиопатогенезе рака молочной железы.

4.Частота выявления вируса ММТУ в тканях опухолей молочных желез пациенток основной и контрольной групп так же свидетельствует о сомнительной роли данного вируса в этиопатогенезе рака молочной железы.

5. Высокая экспрессия 16а-ОН при постоянном наличии эстрогеновых рецепторов предполагает доминирующим промоторный вариант гормонального канцерогенеза при раке молочной железы. При этом для реализации гормонального эффекта в присутствии метаболита 16а-ОН достаточно минимального уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак молочной железы -гормоноиндуцируемое (в том числе, индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание.

Практические рекомендации.

1. Основная профилактика рака молочной железы - это, прежде всего, профилактика метаболического синдрома (контроль индекса массы тела) и контроль уровня эстрогенных метаболитов (2-ОН/16а-ОН). При коэффициенте соотношения меньше 2 показано длительное использование антиметаболитов.

2. Учитывая особенности промоторного варианта гормонального канцерогенеза, целесообразна антиэстрогенная терапия при всех вариантах рака молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Слонов, Андрей Владимирович, 2011 год

1. Абелев Г. И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биохимия. 2000.- т.65.№ 1. - С. 127 -128.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003г. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М.,2004.

3. Арзуманов A.C. Современная лучевая диагностика и комплексное лечение больных раком молочной железы с высоким риском прогрессирования. Дисс. докт. мед. наук. Спб., 2002.

4. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез).// М., 2007.С.110-126

5. Ашрафян Л.А., Киселев В.И.,Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов.// М., 2009. С. 17-24

6. Ашмарин И.П.,Летягин В.П. Рак молочной железы. М.: Издательство РАМН, 2005. 480 С.

7. Берзин С. А., Демидов С. М., Зотова И. Б. Содержание гормонов в кистах молочной железы. Высокие технологии в онкологии. // Материалы V всероссийского съезда онкологов.- Казань, 2000.- т.З.- С 110-112.

8. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000-198с.

9. Берштейн Л. М. Гормональная функция жировой ткани и рак молочной железы.// Успехи герантологии .- С.Пб., 2005. Выпуск. 16. .- С. 51-64.

10. Берштейн Л.М., Зимарина Т.С., Цырлина Е.В., Ковалевский А.Ю., Имянитов E.H. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы. // Вопросы онкологии, 2004, том 50, №2, С. 169-173

11. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология. // Усп.герант.-1998.-т.2.-С.90-97

12. Боженко B.K. Молекулярные маркеры рака молочной железы. В сб. «Клиническая маммология» (под ред. В.П.Харченко, Н.И.Рожковой), вып.1, М., 2005 С.51-57

13. Божок А. А., Семиглазов В. В., Семиглазов В. Ф. Факторы прогноза при раке молочной железы. // Современная онкология. М., 2005. - т. 7.№ 1. - С. 4-9.

14. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы.- СПб: НИИО им.прф.Н.Н.Петрова, 2001.- 221с

15. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.// Русский мед.журн.-2001.-т.9.-№2.

16. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. Современ.онкология 2004; 6 (4): с. 158-162.

17. Ганыпина И.П., Степанова Е.В. Рус. мед. журн. Онкология. 2003; 11 (11):С. 783-786.

18. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М.: Просветитель, 2000.-208 с.

19. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Доброкачественные и злокачественные опухоли молочных желез. Мастопатия. Опухоли гормонально зависимых органов.- М.: Мед Пресс-информ, 2004,- 464 с.

20. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков H.H. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение.- Самара: изд-во "Парус", 2000.-159с.

21. Гнатышак А.И., Дрыжак И.И. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы к гормонотерапии //Вопросы онкологии, том 37,№2, 1998, стр 131-135.

22. Гублер Е.В. Статистический анализ. 1978; стр 57-60.

23. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 2000 году.// Статистический сборник. Москва, 2002. С. 85-106.

24. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Д.: Медицина, 1987. -287с.

25. Дильман В.М Эндокринологическая онкология. JL: Медицина, 1983. -62с.

26. Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г. 2000 болезней от А до Я.-ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 20с.

27. Доклад научной группы ВОЗ. Исследование проблем менопаузы в 90-х годах. М. Медицина. 1996.

28. Завалишина Л.Э., Франк Г.А.Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас.// M.Media Medica. 2006. 98с.

29. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004. 576 с.

30. Зотов A.C. Мастопатии и рак молочной железы./ A.C. Зотов, Е.О. Велик.- 4-е изд., доп.- М.: МЕДпресс-информ, 2005.- 112 с.

31. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы. Практическая гинекология. 2002; 3 (1). С. 1-6.

32. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная генетика в клинической онкологии. Сибирск.онкол.журн. 2004; 2-3: С.40-47.

33. Киселев В.И.,Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции ги перпластических процессов.// М., 2005. С.364-371.

34. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Индинол регулятор процессов в органах репродуктивной системы, М., 2005 С. 17-18.

35. Киселев A.A., Киселев В.И., Северин Е.С., Индол-3-карбинол (Индинол): терапевтические и профилактические эффекты на клетки опухолей молочной железы// Молекулярная медицина ,2005 С.20-26.

36. Комарова JI.E. Скрининг рака молочной железы. Современная онкология. 2002; 4 (2). С 83-86.

37. Крюкова И. Н. О возможном участии ретровирусов в индукции рака молочных желез человека // Канцерогенез. — М., 2004. — С. 351—361.

38. Лушникова А. А., Крюкова И. Н., Ротин Д. Л., Любченко Л.Н.Обнаружение env MMTV-гомологичных последовательностей в лимфоидной ткани кишечника больной раком молочной железы // Докл. РАН. — 2004. — Т. 399. — С. 423-^26

39. Лапочкина Н.П. Профилактика и ранняя диагностика диспластических и пограничных заболеваний молочных желез у женщин с гинекологической патологией. Дисс.д.м.н.- Москва.- 2006.

40. Макаренко Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь. Онкология. 2005; 13 (13).

41. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский медицинский журнал. 2001.Т.9.№2 (121).С.82-87.

42. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб: Грифон, 1997.- 254с.

43. Моисеенко В.М. Естественная история роста рака молочной железы. Практическая онкология: Избранные лекции// Под ред. С. А. Тюляндина и В.М. Моисеенко М. 2004 С.22-23.

44. Нелюбина Л.А. Факторы, повышающие риск заболевания раком молочной железы, и перспективы профилактики (обзор литературы^ Проблемы репродукции. 2003; 1;С.20-27.

45. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение // "Невский диалект", под редакцией Лепарского Е.А., 2000.-273с.

46. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., берштейн JI.M., Цырлина Е.В., Арзуманов A.C., Нургазиев К.Ш. Новое в терапии рака молочной железы: неоадьювантная гормонотерапия // Современная онкология, 2001, №1, т.З, с. 23-26.

47. Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. Спб.: Эскулап, 2004. С.51-63

48. Семиглазов В.Ф., Иванов В.Г., Семиглазов В.В. и др. Биологически направленная терапия рака молочной железы. Рус. мед. журн. (Онкология). 2007; 25 (15): С.1912-1914.

49. Середа Е.Е., Кондакова И.В. Изучение активности ферментов метаболизма эстрогенов в ткани молочной железы и их взаимосвязей с клинико-морфологическими параметрами. Материалы 6 Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005.-335с.

50. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2001.-296 с.

51. Чиссов В.И., Старинский В.В. (под ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность), Москва 2001.

52. Чиссова В.И., Дарьялова C.JI. Руководство по онкологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. е.- 840.

53. Чистякова С.С., Габуния З.Р.,Гребенникова О.П. Онкологические аспекты заболеваний молочных желез. Гинекология. 2001; 5 (3). С. 184187.

54. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?.// Русский мед.журн.-2001.т.9-№2; С.27-38.

55. Allred DC, Clark GM, Tandon AK et al. Her-2neu in node-negative brest cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1998; 10: 599-605.

56. Auborn KJ, Fan S, Rosen EM et al (2003) Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen. J Nutr, 133, 2470S-2475S

57. Baud V., Karin M., Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives , Trands Cell Biol, 2001, 11, 372-377

58. Baselga J, Gianni L, Geyer C et al. Future options with trastuzumab for primary systemic and adjuvant therapy. Semin Oncol 2004; 31: 51-57.

59. Benz CC, Scott GK, Sarup JC et al (1993) Estrogen-dependent, tamoxifen-resistant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu. Breast Cancer Res Treat 24:85- 95

60. B Heng, WK Glenn, Y Ye, B Tran, W Delprado, L Lutze-Mann, NJ Whitaker and JS Lawson British Journal of Cancer (2009) 101, 1345 1350.

61. Bredlow H.L. Nutrient modulation of female hormone metabolism, Modifying brest cancer risk. In, Fanctional Medicine Approaches to Endocrine Disturbances of Aging. Vancouver, British Columbia, Institute of Functional Medicine Proceedings, 2001.

62. Bradlow HL, Michnovicz JJ, Halper M et al (1994) Long-responses of women to indole-3-carbinol. Cancer Epidimiol Biomarkers Prev, 3(7), 591595

63. Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J et al. Meta-analysis of vascular and neoplastic events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med 2003; 18: 937^17.

64. Bruning P.F., Bonfrer J.M.G.,van Noord P.A.H., Nooijen W.J.Insulin resistance and breast cancer risk./Int.J.Cancer.-1992.vol.-52.-p.-511-516

65. Buchholtz T.A., Davis D.W.,McConcry Dj et al. Chemotherapy-induced apoptosis and Bcl-2 levels correlate with breast cancer response to chemotherapy.Cancer 2003;9:33-41.

66. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T, et al: Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA- 1 positive breast cancers. Breast Cancer Res Treat 108:289-296.2008

67. Cao Y.& Karin M. NF-kappaB in mammary gland development and breast cancer, J. Of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 2003, 8, 215-233

68. Clemons M.,Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. 2001.N. Engl.J. Med. 344(4), 276-285

69. Colleoni M, Rotmensz N, Perruzzotti G et al. Size of breast cancer metastases in axillary lymph nodes: clinical relevance of minimal lymph node involvement. J Clin Oncol 2005; 23: 1379-1389.

70. Coombes R.C., Paridaens R., Jassem J et al for the Intergrup Exemestane Study (IES). First mature analysis of the Intergrup Exemestane Study. Hroc Am Soc Clin Oncol 2006; 24 (abstr).

71. Crowe Jr JP, Gordon NH, Hubay CA et al. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1999; 173: 273-8.

72. Cserni G, Gregori D, Merletti F et al. Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg 2004; 91: 1245-1252.

73. De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E et al (2005) A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 11:4741-4748

74. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al: Triplenegative breast cancer: Clinical features and patems of recurrence. Clin Cancer Res 13:44294434,2007.

75. Dowsett M, Harper-Wynne C, Boeddinghaus I et al (2001) HER-2 ampli?cation impedes the antiproliferative effects of hormone therapy in estrogen receptor-positive primary breast cancer. Cancer Res 61:8452-8458

76. Early Breast Cancer TrialistsY Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-717.

77. Eibl G., Bruemmer D., Okada Y., Duffi J.P., Law R.E., Rebe H.A., Hines O.J., Gompel A., Chaouat M., Hugol D., Forgez P., Steroidal hormones and proliferation,differentiation and apoptosis in breast cells// Maturitas.2004 Sep 24;49(1): 16-24.

78. Ellis M (2004) Overcoming endocrine therapy resistance by signal transduction inhibition. Oncologist 9 Suppl 3:20-26

79. Estrvez LG, Cuevas JM, Anton A et al. Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III brest cancer. Clin Cancer Res 2003;9:686-92.

80. Fishman J., Osborne M.P., Telang N.T. The role of estrogen in mammaiy carcinogenesis, Ann. NY Acad. Sci., 1995, 768, 91-100

81. Ford Ch. HJ. Impact of Molecular Biology on Cancer Treatment: Therapeutic Targets. Kuwait Medical Journal, 2003, 35 (4), 253-262

82. Foulkes WD, Brunei JS, Stefansson IM et al. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/glomeruloidmicrovascular-proliferation+) phenotype of BRCA1-related breast cancer. Cancer Res 2004; 64: 830-835.

83. Garber J. Genetic counseling: therapeutic consequences. Breast 2005; 14 (Suppl): S3.

84. Ghosh S. & Karin M. Missing pieces in hte NF-B puzzie, Cell, 2002, 109 81s-96s

85. Glemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. N. Engl. J. Med., 2001, 344 (4), 276-285

86. Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivaition of estrogens in brest tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Brest cancer Res 2004;6(6)., P.246-254.

87. Gustafsson J.A., Warner M. Estrogen receptor in the breast: role in estrogen responsiveness and development of breast cancer, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 74, 2000, 245-248

88. Harari D., Yrden Y. Molecular mechanism underlayng ErbB/HER2 action in breast cancer //Oncogene.- 2000 Vol.19. - P.6102-6114

89. Higginson J., Muir C. Environmental carcinogenesis: Visconseptions and limitations to cancer control, J.Nat. Cancer Inst., 1979, vol.63, p. 1291-1298

90. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21.- P.427-433

91. Holmes FA, Fritsche HA, Loewy JW et al. Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay. J Clin Oncol 1999; 8: 1025-35.

92. Howell A, Robertson JFR, Albano JQ, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396-03.

93. Hu JC, Mokbel K: (2001) Does c-erbB2/HER2 overexpression predict adjuvant tamoxifen failure in patients with early breast cancer? Eur J Surg Oncol 27:335-337

94. Hu Z, Fan C, Oh DS, et al: The molecular portraits of brest tumors are conserved across microarray platforms. BMC Genomics 7:96,2006

95. Imyanitov E.N., Hanson K.P. Mechanisms of breast cancer. Drug Discov. Today: Dis Mech 2004; 5: 207-13

96. Indik S, Gunzburg WH, Salmons B, Rouault F: Mouse mammary tumor virus infects human cells. Cancer Res 2005, 65:6651-6659

97. Jordan VC. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer. Cancer Cell 2004; 5: 2007-13

98. Kato T, Kameoka S, Kimura T et al. The combination of angiogenesis and blood vessel invasion as a prognostic indicator in primary breast cancer. Br J Cancer 2003; 88: 1900-1908.

99. Kabat G.C., Chang C.J., Sparano J.A. et al. Urinari estrogen metabolites and brest cancer: a case-control study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1997,6,P.505-509.

100. Kapp AV, Jeffery SS, Langerod A, et al: Discavery and validation of brest cancer subtypes. BMC Genomics 7:231,2006.

101. Kazer R.Insulin resistance, insulin-like growth factor I and breast cancer: A hypothesis.//Int.J.Cancer.-1995.-62.-p.403-406

102. Keshelava V.V. // New treatment and diagnostic means in oncology. International Medical Journal 5' 2000 p. 457-459.

103. Key T.J., Schatzkin A. Willett W.C., Allen N.E., Spenser E.A., Travis R.C., Diet, nutrition and the prevention of cancer. Pablik Health Nutr. 2004 Feb;7(lA): 187-200.

104. Key T.J. Hormones and cancer in humans // Mutant.R es 1995 Vol. 333, P. 59-67; Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease.//Diabetes-1988.-37(12).-p. 1595-1600.

105. Lagroix M., Toillon R-A, Leclercq G. Stable "portrait' of breast tumors during progression: data from biology, pathology and genetics. Endocrine-Relatid Cancer, 2004, 11, 497-522

106. Lawson JS, Gunzburg WH, Whitaker NJ: Viruses and human breast cancer, uture Microbiology 2006,1:33-51

107. Lewis S. Do endocrine treatments for breast cancer have a negative impact on lipid profies and cardiovascular risk in postmenopausal women? Am Heart J 2007; 153: 182-88.

108. Lipton A, Ali SM, Leitzel K et al (2002) Elevated serum Her-2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20:1467

109. Liehr J.G. Dual role of oestrogens as hormones and pro-carcinogens: tumor initiation by metabolic activation of oestrogens // Eur. J. Cancer Prev. 1997. -Vol.-P.3-10

110. Longscope C., Bourget C., Flood C.The production and aromatization of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women.//Maturitas- 1982.-3.-p.325-332

111. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinari hydroxylated esnrogen metabolites. Altern Med Rev., 2002, 7, 12-29.

112. Manders P, Beex LV, Tjan-Heijen VC et al. Vascular endothelial growth factor levels du not predict efficacy of sistemic adjuvant treatment as assessed in 1127 breast cancer patients/ Int J Oncol 2004; 25 (2); 511-7/

113. Mass R. The role of HER-2 expression in predicting responce to therapy in breast cancer // Semin.Oncol. 2000 - Vol.27,Suppl.ll. - P.46-52.

114. Meng Q, Yuan F, Goldberg ID et al (2000) Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells. JNutr, 130, 2927-2931

115. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2007; 19(18), 3817-3827.

116. McFadyen M.C., Rooney P.H., Melvin W.T., Murray G.I., Quantitative analysis of the Ah receptor/cytochrome P450 CYP1B1/CYP1A1 signalling pathway//Biochem Pharmacol.-2003.-Vol.65.-N.10/-P/1663-1674.

117. McLaughlin R.,0 Hanlon D, McHale T. et al. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer. Int OMed Sci 2001; 170(1): 11-3.

118. Miller WR.Biological rationale for endocrine therapy in brest cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 1-32

119. Michnovicz JJ (1998) Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol, Int J Obes Relat Metab Disord, 22(3), 227-229

120. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 792-799.

121. Mosselman S., Polman J., Dijkema R. ER beta: identification and characterization of novel human estrogen receptor, FEBS Left, 1996, 392(1), 49-53

122. Musolino A, Bella MA, Bortesi B, et al: BRCA mutations, molecular marcers,and clinical variables in early-onset brest cancer: A population-based study. Brest 16:280-292,2007

123. Naume B, Wiedswang G, Borgen E et al. The prognostic value of isolated tumor cells in bone marrow in breast cancer patients: evaluation of morphologic categories and the number of clinically significant cells. Clin Cancer Res 2004; 10: 3091-3097.

124. Nicholson RI, Hutcheson IR, Knowlden JM, et al. Nonendocrine pathways and endocrine resistance: observations with antiestrogens and signal transduction inhibitors in combination. Clin Cancer Res. 2004 Jan 1; 10(1 Pt 2):346-354.

125. Online management of breast diseases, Benign Breast Lesions. TransMed Network, 2006.136. (aaa) Oncolinks. Breast Cancer: The Basics. Christopher Dolinsky, MSIV The University of Pennsylvania Cancer Center, May 29, 2002.

126. O'Regan RM, Jordan VC. The evolution of tamoxifen therapy in breast cancer: selective oestrogen-receptor modulators and downregulators. Lancet Oncol 2002; 3: 207-14.

127. Parkin D.M., Bray F.,Ferlay J.,Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer O Clin 2005;55: 74-108.

128. Perou CM, Sorlie T,Elsen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000; 406: 747-52.

129. Persson I. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 1985, 130, P.59-66

130. Ponzone R, Montemurro F, Maggiorotto F et al. Clinical outcome of adjuvant endocrine treatment according to PR and HER-2 status in early breast cancer. Ann Oncol 2006; 17 (11): 1631-6.

131. Pusztai I, Krishnamurthy S, Perez-Cardona O ye al. Expression of BAG-1 and BCL-2 proteins before and after neoadjuvant chemotherapy of locally advansed breast cancer. Cancer Invest 2004; in press.

132. Rahman K.M., Aranha O., Glazyrin A. et all., Translocation of Bax to mitochondria induces apoptotic cell death in indol-3-carbinol treated breast cancer cells// Oncogene.,2000,Vol.l9,№50, 5764-57671.

133. Rahman K.M., Aranha O., Sarkar F.H. Indol-3 carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer, 2003, 45,1, 101 -112

134. Ravdin P, Olivotto IA, Speers C et al. Should estrogen receptor (ER) negativity alone be an indication for chemotherapy in T1N0 breast cancer? Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: (abstract 55).

135. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease.//Diabetes-1988.-3 7(12).-p. 1595-1600

136. Riggs B.L., Spelsberg T.C. Estrogen and bone osteoporosis: today and in the future (mini simposium) // 4-th Intern. Simposium on osteoporosis, Hong-Kong, 1993, P.8-13.

137. Riggs B.L, Melton L.J. The prevention and treatment of osteoporosis //N.Engl .J.Med.,1992,327,620-27.

138. Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptor modulators -mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl O Med 2003; 348;618-29.

139. Roger P., Sahla M.E., Makela S. et al. Decreased Exspresion of Estrogen Reseptor Protein in Proliferative Mammary, Tumors Cancer Research 61, 2001, 2537-2541

140. Ross J.S., Linette G.P., Stec J. Et al. Breast cancer biomarkers and molekule medicine. Expert Rev. Mol. Diagn., 2003, 3(5), 573-585

141. Saez R, Molina MA, Ramsey EE et al. p95HER-2 predicts worse outcome in patients with HER-2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:424-31.

142. Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 1995; 19: 183-232.

143. Sarkar F.M, Rahman K.H., Li Y. Bax translocation to mitochondria is an important event in indusing apoptptic cell death by indole-3-carbinol (I3C) treatment of breast cancer cells. J Nutr, 2003, 133, 7, 2434-2439

144. Schneider B. P., Miller K. D. "Angiogenesis of Breast Cancer" // J. Clinical Oncology", v23, n.8, 2003 March, p.1782-1790

145. Schiff R, Massarweh S, Shou J et al. Breast cancer endocrine resistance: how growth factor signaling and estrogen receptor coregulators modulate response. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl. 1): 447-54S.

146. Segars J.H., Driggers P.H., Estrogen action and cytoplasmic signaling cascades. Part I: membrane-associated signaling complexes// TRENDS in Endocrinology and Metabolism. 13,8,2002, 349-354.

147. Selective estrogen receptor modulation: the search for an ideal hormonal therapy for breast cancer. Dhingra

148. K.Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, New Jersey 07110, USA. Cancer Invest 2001; 19(6):649-59

149. Shou J, Massarweh S, Osborne CK et al (2004) Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/ neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 96:926-935

150. Shirokii V.P.,ErmilovaV.D.,DvorovaE.K.,Ozherelev A.C., Expression of biomalecular marcers (Ki-67,PCNA,Bcl-2,BAX,BclX,VEGF) in brest tumors// Bui Exp Biol Med.2004 Feb; 137(2): 182-5.

151. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2neu oncogene. Science 1997; 235: 177-82.