ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Сабиров, Ахат Халимович

• Сабиров, Ахат Халимович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сабиров, Ахат Халимович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска развития рака молочной железы.

1.2. Экспрессия HER-2/neu в клетках рака молочной железы. 13 Рецепторы стероидных гормонов и их роль в развитии

РМЖ, клинико-прогностическое значение.

Маркер пролиферативной активности Ki-67 в раке молочной железы.

1.5. Роль ростовых факторов в канцерогенезе РМЖ.

1.6. Клеточное строение и морфогенез РМЖ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика обследуемой группы пациентов.

2.2. Молекулярно-генетическое исследование.

2.2.1. Выделение геномной ДНК.

2.2.2. Полимеразная цепная реакция ДНК.

2.2.3. Рестрикционный анализ.

2.2.4. Метод гель-электрофореза.

2.2.5. Определение нуклеотидной последовательности ДНК (секвенирование).

2.3. Иммуногистохимическое определение.

2.4. Иммуносорбентное исследование в модификации ELISA.

2.4.1. ИФА диагностика сывороточных EGFR и VEGFR.

2.4.2. ИСА для определения сывороточного уровня Her-2/neu.

2.4.3. ИСА для определения уровня метаболитов эстрогена ESTRAMET 2/16 ELISA.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфологические, клинические и прогностические характеристики рака молочной железы в обследованной группе пацинетов.

3.2. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы.

3.3. Иммуногистохимическое определение экспрессии онкобелка HER-2 в клетках рака молочной железы.

3.4. Иммуногистохимическое определение экспрессии антигена Ki-67 в клетках рака молочной железы.

3.5. Изучение уровня метаболитов эстрогена.

3.6. Изучение мутационного статуса больных с РМЖ по парафинированным образцам тканей и по плазме крови.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ»

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальных изменений в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высоко актуальной.

В Тюменской области в 2008 году в структуре злокачественных заболеваний опухоли молочной железы находились на втором месте (11,4%), уступая лишь опухолям трахеи, бронхов, легкого (15,06%). По распространенности в женской популяции первое место уверенно за опухолями молочной железы (20,3%). При этом, заболеваемость по сравнению с 2004 годом выросла на 5,21% (с 46,65% до 51,86% соответственно). Удельный вес больных с 1 -2 стадиями процесса остался на прежнем уровне (67,19% в 2004 г., против 67,99% - в 2008 г.). Также на прежнем уровне осталась смертность от РМЖ (20,98% - в 2004 г., против 20,06% в 2008 г.).

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. Для предсказания клинического течения опухолевого процесса, ответа на лечение и исхода РМЖ большое значение придается маркерам, определяемыми иммуногистохимическими методами.

Одними из первых, вошедших в практику клеточных маркеров, были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992). Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ (АНгес! Э.С. е1 а1., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001). Степень эффективности гормональной терапии также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10 % при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50 % при РЭ-положительных опухолях и около 75 % при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с РЭ- и РП-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ (Летягин В.П., 2004).

Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста, рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками. В их число входит мембранный гликопротеид HER-2/neu, являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к химио- и гормонотерапии РМЖ.

Важная роль в канцерогенезе РМЖ принадлежит и другим ростовым факторам, таким как EGFR - эпидермальный фактор роста, VEGFR - сосудистый эндотелиальный фактор роста и мутационному статусу.

Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток, в биологическом поведении уже возникших опухолей является усиление пролиферативной активности опухолевых клеток. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется анализ экспрессии антигена Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и отражает величину пролиферативного пула опухоли (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000).

Рак молочной железы характеризуется диссеминацией раковых клеток гематогенным путем уже на ранних стадиях заболевания. Поэтому помимо местного лечения (хирургическая операция и лучевая терапия), больным проводится системная химиотерапия и/или эндокринная терапия в адъювантном режиме. За последние 40 лет реальная польза от системного адъювантного лечения в плане улучшения показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания была подтверждена многочисленными рандомизированными испытаниями (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group /EBCTCG/) (265,266). Однако так как рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, вопрос о том, целесообразно ли назначать адъювантную химиотерапию всем больным, или только больным с высоким риском развития системного заболевания при первом выявлении, остается открытым.

Существующие на сегодняшний день способы оценки степени риска у больных, страдающих раком молочной железы, низкоэффективны и недостаточны.

Значимость отдельных вышеперечисленных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, остается спорной. Требует уточнения прогностическая роль иммуногистохимических методов в оценке эффективности проводимой терапии и определении прогноза течения болезни после проведения противоопухолевого лечения. Также актуальным является разработка новых методик (ПЦР, ИСА), которые отвечают этим запросам.

Цель исследования

Выявление экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, экспрессии онкобелка HER-2 (сегЬВ-2) и антигена Ki-67, EGFR и VEGFR, молекулярно-генетического статуса и определение диагностической значимости этих маркеров для прогноза клинического течения рака молочной железы, оценки эффективности проводимого спецлечения и полноты излеченности больных РМЖ.

Задачи исследования:

1. Определить молекулярно-генетический статус больных РМЖ по парафинированным образцам тканей и по плазме крови.

2. Изучить содержание и уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в клетках рака молочной железы и выявить клинико-морфологические особенности течения заболевания с различными гормонально-рецепторными фенотипами опухоли.

3. Определить концентрацию метаболитов эстрогена (2-гидрокиэстрон, 16а-гидроксиэстрон), и их соотношение.

4. Определить экспрессию онкобелка НЕК-2 и антигена Кь67 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

5. Определить сывороточный уровень ЕОБК и ЬУЕОРК-165.

6. Оценить диагностическую и прогностическую значимость комплексного изучения молекулярно-генетических и молекулярно-биологических маркеров у больных раком молочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С увеличением возраста больных РМЖ экспрессия рецепторов половых гормонов увеличивается, экспрессия НЕК-2/пеи - уменьшается.

2. Индекс пролиферативной активности Кл-67 выше при низкой степени дифференцировки опухоли, при отсутствии РЭ, РП в опухолевых клетках, при гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи.

3. При любом гистологическом варианте опухоли имеется гиперэстрогенемический синдром и дискордантность соотношения 2-ОНЕ/16а-ОНЕ.

4. Выраженность гиперэстрогенемии и эстрогенового дисбаланса сильнее при низкой степени дифференцировки опухоли, при отсутствии РЭ, РП на поверхности опухолевых клеток, при гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи.

5. Чем выше степень дифференцировки опухоли и сильнее экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, тем ниже выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови.

6. Выраженность молекулярно-генетических изменений, выявляемых по парафинированным образцам опухолевой ткани и по плазме крови, существенных различий не имеет независимо от стадии РМЖ, изменяется при проведении специального лечения, и может служить критерием оценки эффективности проводимой терапии и маркером излеченности больных РМЖ.

7. С уменьшением степени дифференцировки опухоли, с увеличением ее пролиферативного потенциала уровень экспрессии рецепторов ростовых факторов (ЕвРЯ, ЬУЕОРР-165) увеличивается.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик клеток рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка НЕК-2, антигена Кл-67, уровня ЕОРЯ, ЬУЕОР11-165 с применением высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического метода и определения сывороточных концентраций этих белков. Показана коррелляция и практическая значимость уровней РП и РЭ, ЕСРЯ и УЕОРЯ, ЫЕЯ-2/пеи, определенных иммуногистохимическим и иммуносорбентным методами.

Определена важная роль ЕОБЯ и ЬУЕОРК-165 в канцерогенезе РМЖ. Впервые показано, что снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона, повышение уровня БОРЯ и ЬУЕСР11-165, НЕК-2/пеи и высокого уровня индекса пролиферации К1-67 в клетках рака молочной железы является важным предсказательным фактором низкой эффективности противоопухолевой гормональной терапии и может рассматриваться как показатель неблагоприятного прогноза клинического течения рака молочной железы. Выделены группы риска больных РМЖ, учитывая все выше перечисленные маркеры.

Практическая значимость работы

Предложена программа комплексного лабораторного ммуногистохимического, иммуносорбентного и молекулярно-генетического исследования клеток рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, онкобелка НЕЯ-2 и антигена Кл-67, определения уровня БОРЯ, VEG.FR и мутационного статуса для формирования прогноза клинического течения рака молочной железы и отбора групп пациентов для проведения адекватной гормональной и химиотерапии.

Выделены группы пациентов с опухолевыми фенотипами, обладающими неблагоприятными прогностическими и предсказательными характеристиками.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены: Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); Всероссийской конференции «Новые отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2005); Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2005); IX Международной конференции «Высокие технологии восстановительной медицины: профессиональное долголетие и качество жизни» (Сочи, 2006); IX съезде Всероссийского научнопрактического общества эпидемиологов и паразитологов» (Москва, 2007); Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008); Всероссийской конференции «Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период» (Тюмень, 2008); на съезде онкологов Армении с международным участием «Молекулярная онкология» (Ереван, 2008); на Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008); на IV Международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008); III съезде Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009); на научно-практической конференции онкологов Поволжья «Молекулярные аспекты рака молочной железы» (Казань, 2009); на научно-практической конференции онкологов Тюменской области «Гиперпластические процессы в органах женской репродуктивной системы» (Тюмень, 2009); на Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия злокачественных новообразований» (Москва, РОНЦ, 2009); совместном заседании обществ анатомов, гистологов, эмбриологов и онкологов Тюменской области (Тюмень, 2010); на научно-практической конференции с международным участием «Наноонкология - 2010» (Москва, 2010); на совместной научной конференции лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, лаборатории медицинской биотехнологии, лаборатории фармакоцитогенетики, лаборатории клеточного иммунитета, отделении биотерапии НИИ Клинической онкологии РОНЦ им H.H. Блохина РАМН (Москва, 2010).

- 12

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Сабиров, Ахат Халимович

выводы

1. Степень морфологической дифференцировки рака молочной железы корреллирует с экспрессией молекулярно-генетических маркеров (р<0,01).

2. Низкодифференцированные опухоли имеют наибольшее число мутаций (469 мутаций), по сравнению с неоплазиями с высокой дифференцировкой. При этом преобладают мутации генов р53 в 6 и 7ех кодонах и гена Е-кадхерин.

3. Больные с I стадией РМЖ имеют молекулярно-генетические нарушения, сопоставимые с нарушениями больных РМЖ со Па, Пб стадиями.

4. В опухолевых клетках больных РМЖ с низкой степенью дифференцировки определяется более высокая пролиферативная активность, определенная по экспрессии антигена Кл-67. В плазме крови этих больных повышен уровень белков ЕСРЯ и УЕОБЯ.

5. После проведенного хирургического и адъювантного химиолучевого лечения, наблюдается снижение числа мутаций в генах и корреляционное снижение уровня ЕОР11, УБОРЫ в плазме крови.

6. При отсутствии рецепторов эстрогена и прогестерона на поверхности опухолевых клеток наблюдается более агрессивное течение заболевания. У пациентов с такими фенотипами опухолей достоверно чаще (р<0,05) встречаются метастазы в регионарные лимфатические узлы.

7. Отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы сочетается с высокими уровнями экспрессии антигена Кл-67, патологического онкобелка (НЕК-2/пеи). Установлена прямая коррелляционная связь между отсутствием рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессией НЕЯ-2/пеи (3+) и более высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток.

8. Максимальная экспрессия онкобелка НЕК-2 в клетках опухоли является независимым фактором прогноза клинического течения рака молочной железы, связана с высоким метастатическим потенциалом опухоли и характерна для гормон-негативных фенотипов рака молочной железы.

9. Все больные раком молочной железы имеют нарушение гормонального фона в виде гиперэстрогенемии: повышение уровня метаболитов эстрогена, дискордантность соотношения 16а (ОНЕ-1) и 2 (ОНЕ-1) метаболитов эстрогена. Установлено, что чем злокачественнее опухоль (низкая степень дифференцировки, высокое значение индекса пролиферативной активности Кл-67, отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона на поверхности опухолевых клеток (РЭ-, РП-), гиперэкспрессия НЕК-2/пеи (2+,3+)), тем данные нарушения выражены сильнее.

10. Рецептор-отрицательные и НЕК-2/пеи (3+) фенотипы опухоли РМЖ имеют более неблагоприятный мутационный статус, чем рецептор-положительные и НЕК-2/пеи (-) фенотипы.

- 172

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения прогноза клинического течения рака молочной железы необходимо комплексное иммуногистохимическое определение уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона в сочетании с выявлением уровня экспрессии онкобелка НЕЯ-2 и антигена Т<л-67 в клетках рака молочной железы.

Также считаем необходимым определение молекулярно-генетического статуса больных РМЖ по парафинированным образцам и по плазме крови в процессе лечения с целью определения эффективности проводимого специального лечения и полноты излеченности больных РМЖ.

2. При изучении уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы следует обращать особое внимание на опухоли, не имеющие рецепторы эстрогенов и прогестерона или содержащие только рецепторы прогестерона, а также те, в которых независимо от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов отмечается снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона, т.к. фенотипы рака молочной железы характеризующиеся набором неблагоприятных факторов (РЭ-, РП- либо РЭ-, РП+, НЕЯ-2/пеи+++, Кь67 более 50%, умеренная и низкая степень дифференцировки опухоли, мутации гена р 53 в 7 экзоне, повышенные концентрации БвРЯ, УЕОРЯ, дискордантность соотношения метаболитов эстрогена и их выраженность) обладают более агрессивным злокачественным течением и являются неблагоприятными в плане прогноза клинического течения и ответа на специальное лечение (в том числе, гормонотерапию), что может требовать проведения полихимиотерапии в адъювантном режиме даже при начальных стадиях РМЖ (I ст), независимо от объема проведенного хирургического лечения.

3. Рекомендовано изучение молекулярно-генетических изменений при помощи неинвазивных методов исследования в ходе специального лечения. При наступлении молекулярной ремиссии продолжение дальнейшего лечения не целесообразно. При сохраняющейся генетической нестабильности, даже при проведении стандартного объема лечения, специальное лечение должно проводиться далее с оценкой через каждые 2 курса ПХТ до достижения молекулярной ремиссии.

4. При выявлении нарушения гормонального фона у больных РМЖ с гиперэстрогенемией и преобладанием 16а (ОНЕ-1) метаболита эстрогена, определенного по моче тестом ЕЗТЯАМЕТ, необходимым и патогенетически обоснованным является назначение ингибиторов эстрогена — препаратов на основе индол-3-карбинолов - Индинол.

- 174

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сабиров, Ахат Халимович, 2010 год

1. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей // Мед. Акад. Журнал. 2003. - Т.З. №1 - С. 3-13.

2. Азимов Ф.Х. Холангиоцелюллярный рак особенности диагностики и лечения). // Практическая онкология, 2008. Т.9. - №4. -С. 229-235.

3. Баранов C.B. Репаративная регенерация и имплантационный рост опорных тканей на фоне динамики морфо-функционального состояния печени при описторхозе: Автореф. дис.канд. мед. наук. Тюмень, 2009.-С. 23.

4. Аникеева Н.В. Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы. Москва 2006, РГБ.

5. Бассалык Л.С. (под ред.) Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека.-М: 1987.

6. Бернштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998.-174 с.

7. Бернштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000,- 199 с.

8. Бернштейн Л.М. Современная эндокринология гормонзависимых опухолей//Вопросы онкологии.- 2002.- Т.48.- №4.- С. 496-503.

9. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы: Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб. 2005.-20 с.

10. Бруевич Т.С. Бластомогенность продуктов переработки нефти. М.: «Медицина», 1980. 272 с.

11. Буслов К.Г. Роль полиморфизмов генов репарации ДНК в формировании предрасположенности к раку молочной железы: Дис.канд. мед. наук СПб, 2006. 77 с.

12. Бычков В.Г. Частота злокачественных опухолей в условиях г.Ханты-Мансийска. // Вопросы онкологии, 1977. Т. 23. - № 7, С. 58-61.

13. Бычков В.Г. Описторхоз в гиперэндемичном очаге и проблема канцерогенеза: Автореф. дис.докт. мед. наук. М, 1988. — 49 с.

14. Бычков В.Г. Описторхоз и рак печени у населения гиперэндемичного очага. Новосибирск: ВО «Наука», 1992. — 175 с.

15. Бычков В.Г., Гиновкер А.Г., Худякова В.В. Мутагенные факторы среднего Приобья. /Ежегодная конференция европейского общества по мутагенам внешней среды: XIV: Тезисы докладов, Москва, 1984.-С. 85.

16. Бычков В.Г., Ярославский В.Е, Гиновкер А.Г. Клинико-морфологическая структура суперинвазивного описторхоза. // Мед. Паразитология и паразитар. болезни 1984. № 5. - С. 13-16.

17. Вакулина О.Э. Морфо-функциональные параллели состояния печени и регенерации скелетных тканей при описторзхозной инвазии (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис.канд. мед. наук. Тюмень, 2008. 18 с.

18. Вишневский В.А., Тарасюк Т.П. Диагностика и хирургическое лечение рака проксимальных печеночных протоков (опухолей Клатскина) // Практическая онкология, 2004. Т.5. № 2. - С. 126-134.

19. Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Горб А.И., Кривенко Э.В. и др. Степень васкуляризации опухоли как прогностический фактор- неэффективности неоадъювантной полихиотерапии при раке молочной железы // Вопр. онкологии.- 1992,- Т.38, N 7.- С.818-823.

20. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Российский онкологический журнал. 2000. № 3. С. 49-53.

21. Гелыдтейн В.И. Возникновение и прогрессия экспериментальных опухолей печени //Практическая онкология, 2004. — Т. 5. №2.-С. 126-134.

22. Гелыптейн В.И., Чипышева Т.А., Демидов Л., Поляков Б. Эволюция гиперпластических очагов в печени крыс при воздействии диэтилнитрозамина // Вопр. Онкологии, 2006. № 13. — С. 3-7.

23. Грикурова Н.К. Исследование нуклеиновых кислот сыворотки крови и асцитной жидкости при злокачественных опухолях: Автореф.дис.канд.мед.наук. Л., 1984.-16 с.

24. Даниленко В.И. Системный анализ морфогенеза рака молочной железы: Автореф. дис.док.мед.наук. М., 1983. -40 с.

25. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. -М.: Медицина. 2003,- 432 с.

26. Долгих В.Т. Опухолевый рост. М. «Медицинская книга. НМГА, 2001. 81 с.

27. Захарцева Л.М., Воробьева Л.И., Манжура Е.П. Морфологические иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия// Онкология-2001.-Т.З.-№4. -С.252-256.

28. Заридзе Д.Г. (ред.) Канцерогенез М., 2004. — 574 с.

29. Зиннатуллина Г.Ф. Определение факторов прогноза течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетических исследований: Дисс. .кан. мед. наук. УФА, 2007.-115 с.

30. Инг Нэнси Г., О'Мэлли Берт У. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия//Молекулярная эндокринология. М.: Медицина, 2003 .-С. 191208.

31. Каленова Л.Ф. Хроническая описторхозная инвазия -хронический стресс // Научный вестник Тюменской медицинской академии. Тюмень, 2002. № 7-8. С. 73.

32. Камерон И.Л., Пул Т.Б. (ред.) Трансформированная клетка / перевод с анг. В.И. Струка, Е.А. Баглея, С.А. Пащенко. Киев. Наукова Думка, 1985.-384 с.

33. Карселадзе А.И. Некоторые основополагающие понятия онкоморфологии в свете достижений современной молекулярной биологии. // Архив патол., М. «Медицина», 2009. Т. 71. вып.5. — С. 1720.

34. Кеннеди K.P. Экологическая паразитология (перевод с английского под ред. K.M. Рыжикова и О.Н. Бауера). М. «Мир», 1978. — 230 с.

35. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М., 2007.- 128 с.

36. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы// Цитокины и воспаление, 2003,- Т. 2.- № 4. -С. 31-38.

37. Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002.-Т. 12. №3.-С 32-36.

38. Коган Е.А. Опухолевый рост. Патология/ Под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова. М.:ГОЭТАР-МЕДИА, 2008. Т.1 - С. 221-226.

39. Коган Е.А., Угрюмов Д. А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии//Архив патологии. -2002. -Вып. 1-С. 33-37.

40. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. // Биохимия, 2000. — Т.65. — вып. 1 С. 5-33.

41. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез. // Молекулярная биология, 2007. Т. 41. - № 2. С. 369-380.

42. Коршунов А.Г., Шишкина JI.B., Голанов A.B. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости//Архив патологии.-2002,-Вып. 64.- №1.-С. 29-33.

43. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний. // Архив патологи, 2000. Т.62. - вып.1. - С. 3-7.

44. Кузьмин C.B., Липатов Г.Д. Канцерогенная опасность в различных отраслях промышленности. Сборник научных трудов Всероссийского симпозиума», 6-7 декабря 2005г. Екатеринбург, 2005. -35 с.

45. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. М.: «Миклош», 2004.- 332 с.

46. Лихтенштейн A.B. Генодиагностика рака: проблемы, достидения и перспективы. // Российский биотерапевтический журнал, 2007. Т.6. -№1.-С. 5.

47. Майстренко H.A., Шейко С.Б., Алентьев A.B., Азимов Ф.Х. Холангиоцелюллярный рак (особенности диагностики и лечения). // Практическая онкология, 2008. Т. 9. - № 4. - С. 229-235.

48. Манзюк Л.В. Холангиоцелюллярный рак печени / Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. H.H. Переводчиковой. Практическая медицина, 2005. С. 248-249.

49. Мушкамбаров А.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярая биология. М.:МИА, 2003.-544 с.

50. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. М. ГОЭТАР-МЕД, 2004. 224 с.

51. Овчаров Е.А., Долгинцев В.К. Мамонов Ю.П., Борш Е.Е. Многофакторная модель заболеваемости с временной утратой трудоспособности нефтяников Западной Сибири. // Тюменский мед.журнал, 2000. № 1. - С. 37-39.

52. Озерецковская H.H., Бычков В.Г., Скареднов Н.И. Клинико-морфологическая классификация описторхоза. // Мед. Паразитология и паразит. Болезни, 1985. № 5. - С. 8-11.

53. Пальцев М.А. (ред.) Введение в молекулярную медицину. М.М., 2004. 496 с.

54. Пальцев М.А. Заболевание органов пищеварения при хроническом описторхозе. Новосибирск, 1996. - 171 с.

55. Пальцев М.А. (ред.) Молекулярная медицина: достижения и перспективы. // Молекулярная медицина, 2004. № 4. - С. 3-8.

56. Пальцев М.А., Коган Е.А. Молекулярная патология: проблемы, достижения и перспективы. // Матералы III пленума Президиума Российского Общества патологоанатомов, 2007. № 3 (61). -С.3-8.

57. Пальцев М.А (ред.) Патология. М., 2007. Т. 1. - 280 с.

58. Пальцев М.А., Киселев В.П., Муйжнек E.JI. Молекулярные мишени в профилактике и лечении гиперплазии и рака предстательной железы. М., 2009.-484 с.

59. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний//Архив патологии. -2000.-Вып. 5.-С. 311.

60. Полак Дж., Ван норден С. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы. М.: Мир, 1987.-С. 34-98.

61. Полякова В.А. Современная гинекология. Тюмень, 2004.604с.

62. Принципы, правила и процедуры, используемые МАИР при оценке риска канцерогенности для различных факторов. // Вопросы онкологии, 2007. Т. 53. - № 66. - С. 621-641.

63. Розен В.Б. Основы эндокринологии: 3-е издание. М: Изд-во МГУ, 1994.-384 с.

64. Рыбников В.И. Описторхоз как вероятный фактор риска заболевания раком женских половых органов. / Акутальные проблемы описторхоза. Томск, 1986.-С. 105-106.

65. Рыбников В.И. Эпидемиология рака женских половых органов в Западной Сибири. Томск: Изд. ТГУ, 1987. - 199 с.

66. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология. JI.M., 1986. -352 с.

67. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.СПб.: Гиппократ, 1992.- 240 с.

68. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания//Вопросы ОНКОЛОГИИ.-2ОО 1 .-Т.47.-С. 195-199.

69. Соловьева A.B. Хронический описторхоз и беременность. Руководство для врачей. М. ГОЭТАР-МЕДИА., 2007. 128 с.

70. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис. 2006.-268 с.

71. Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Шингарова Г.Х. Методологические вопросы изучения онкогенеза. М., 1988. — 207 с.

72. Упоров A.B., Семиглазов В.Ф., Пожарисский K.M. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием различных маркеров пролиферации//Архив патологии.-2000.-Вып.2.-С.26-30.

73. Упоров A.B., Цырлина Е.В., Пожарисский К.М.//Вопросы онкологии-1998-№3 .-С.316-324.

74. Урываева И.В. Репликативный потенциал гепатоцитов и стволовые клетки печени. // Известия академии наук. Серия биологическая, 2001. № 6. - С. 728-737.

75. Хансон К.П. «Ген erbB2 (HER2/neu): от открытия до клинического использования» // Вопросы онкологии.-2002.-Т.48.-№2.-С. 137-145.

76. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. 2 изд. М., 2002. 536 с.

77. Хамидуллин Р.И., Вылегжанин Н.И. К вопросу о связи между описторхозом и первичным раком печени. // Казанский мед. журнал, 1977. -№1.- С. 67-69.

78. Херрингттон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: «Мир», 1999.- 558 с.

79. Хрущов Н.Г., Фактор В.М., Урываева И.В., Чернышова Э.В. Стволовые кроветворные клетки в интактной и регенерирующей печени взрослых мышей. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1977. №2. — С. 209-210.

80. Щлычков A.B., Дроздов В.Н., Черба А.Р. Опыт успешного лечения висцеральной патологии при ассоциированном описторхозе в эндемичном очаге инвазии. / Российский съезд врачей -инфекционистов: IV: Материалы. Санкт-Петербург, 2003. С. 440-441.

81. Щипков В.П., Кривошеина Г.Н. Общая и медицинская генетика. М. «Академия», 2003. — 256 с.

82. Шайн A.A. Общая онкология. Тюмень.: «Поиск», 2003. Т.1. -310 с.

83. Шайн A.A. Рак органов пищеварения. М.: «Скорпион». 2000. 386 с.

84. Шайн A.A. Онкология. Тюмень: «Академия», 2004.-544 с.

85. Шайн A.A., Рыбка А.Г., Собянина Т.А. Влияние описторхозной инвазии на скорость роста опухоли в эксперименте // Актуальные проблемы описторхоза. — Томск, 1985. С. 77-79.

86. Шашова Е.Е. Ферменты метаболизма эстрогенов и их рецепторы при раке молочной железы: Автореф. дис. .канд.мед.наук.Томск, 2007.-20 с.

87. Широкий В.П. Сывороточный HER-2/neu у больных первчным раком молочной железы: Автореф. дис. .канд.мед.наук. М., 2007.-22 с.

88. Цырлина Е.В., Бернштейн JI.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей/ Гормонзависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции. /Под ред. К.П. Хансона,- 185

89. В.И. Чиссова. СПб. -2002. -С.82-86.

90. Юдаев Н.А. (под ред.) Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., 1976.- 380 с.

91. Agoff S.N., Swanson Р.Е., Linden Н., Hawes S.E., Lawton T.J. Androgen receptor expression in estrogen receptor-negative breast cancer. Immunohistochemical, clinical, and prognostic associations//Am. J. Clin.Pathol-2003-Vol. 120 (5).- P.725-731.

92. Al-Ahwal M.S. HER-2 positivity and correlations with other histopathologic features in breast cancer patients—hospital based study//J.Pak.Med.Assoc-2006.-Vol. 56(2).-P.65-68.

93. Albain K.S., Allred D., Clark G.M. Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there age differentials?//Natl. Cancer Inst. Monogr-1994.-Vol. 16.-P. 35-42.

94. Ali I.U., Campbell G., Lidereau R., Callahan R. Lack of evidence for the prognostic significance of c-erbB-2 amplification in human breast carcinoma//OncogeneRes. -1988.-Vol. 3(2).-P. 139-146.

95. Allred D.C., Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistichemical analysisV/Mod. Path. -1998-Vol.l 1.- P. 155-168.

96. Almasri N.M., A1 Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma//Breast Cancer Res.-2005.-Vol.7(5)-P.598-604.

97. American Joint Committee on Cancer Stading New York. -Springer - Verlag, 2005. - P. 1-150.

98. Bai X.Z., Masters J.R., O'Donoghue N. et al. Prognostic markers in clinically localised prostate cancer//Int. J. Oncol.- 1999.-Vol. 14.-P. 785791.

99. Bhamapravanti N., Thamavit W. Animal studies on liver fluke investation, dimethylnitrosamin and bile duct carcinoma (letter). // Lancet. — 1978. Vol. 1. - № 8057. - P. 206-207.

100. Bhamapravanti N., Thamavit W., Vajra Sthrira S Liver changes in hamsters infected with a liver fluke of man, Opisthorchis viverrini // Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1978. - Vol. 27. - №4. - P. 787-794.

101. Bartlett J.M.,Going J.J., Mallon E.A., et.al. Evaluating HER-2/neu amplification and over-expression in breast cancer//J. Pathol.-2001-Vol. 195(4).-P. 422-428.

102. Bartlett J.M., Forsyth A. Detection of HER-2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization in breast cancer//Methods Mol. Med.-2006. -Vol. 120.-P. 309-322.

103. Barlett J.M., Going J.J., Mallon E.A. et al. Evaluating liER-2/neu amplification and over-expression in breast cancer//J. Pathol.- 2001.-Vol. 195(4).-P. 422-428.

104. Beato M., Chalepakis G., Schauer M., Slater E.P. DNA regulatory elements for steroid hormones//J. Steroid Biochem.- 1989.- Vol. 32(5).- P.737-747.

105. Berger J., Wagner J.A. Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptors//Diabetes Technol.Ther.- 2002.-Vol. 4(2).-P. 163-174.

106. Bernoux A., de Cremoux P., Laine-Bidron C et al.Estrogen receptor negative and progesterone receptor positive primary breast cancer:pathological characteristics and clinical outcome//Breast Cancer Res. Treat-1998-Vol. 49(3).-P. 219-225.

107. Bjorkhem-Bergman L., Torndal U.B., Eken S. et al. Selenium prevents tumor development in a rat model fur chemical carcinogenesis // Carcinogenesis, 2005.-P. 125-131.

108. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. HER-2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/HER-2/neu polysomy//Breast J.-2001 .-Vol.7(5). -P.337-344.

109. Braun N., Papadopulos T., Muller-Hermelink H.K. Cell cycle dependent distribution of the proliferation-associated Ki-67 antigen in human embryonic lung cells//Virchows Arch.B.Cell.Pathol.-1988.-Vol. 56.-P. 25-33.

110. Bruno S., Darzynkiewicz Z. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibodies in HL-60 cells//Cell. Prolif. -1992.-Vol. 25- P. 31-40.

111. Brys M., Wojcik M., Romanowicz-Makowska H., Krajewska W.M. Androgen receptor status in female breast cancer: RT-PCR and Western blot studies// Cancer Res.Clin.Oncol.- 2002.- Vol. 128(2).-P. 85-90.

112. Cboi B.I., Han J.K., Hong S.T. et al. Clonorchiasis and cholahgiocarcinoma: etiologic relationsip and imaging diagnosis // Clinical Microbiology Reviews, 2004. Vol. 17, №3. - P. 540-552.

113. Chariyalertsak S., Chariyalertsak S., Ruangvejvorachi P. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptors inprimary breast cancer//Asian Pac.J. Allergy Immunol.-1998.-Vol. 16(4).-P. 161-166.

114. Chelsky D., Ralph R., Jonak G. Sequence requirements for synthetic peptide- mediated translocation to the nucleus//Mol. Cell. Biol.-1989-Vol. 9.-P. 2487-2492.

115. Chen Y.Y., Schnitt S.J. Prognostic factors for patients with breast cancers 1cm and smaller//Breast Cancer Res Treat.-1998.-Vol. 51(3).-P. 209-225.

116. Choi D.H., Kim S., Rimm D.L. et al. Immunohistochemical biomarkers in patients with early-onset breast carcinoma by tissue microarray//Cancer. J-2005.-Vol. 11(5).-P. 404-411.

117. Clary B., Jarnigan W., Pitt H. et al. Hilar cholangiocarcinoma // Gastrointest., 2004. Vol. 8. - №3. - P. 298-302.

118. Cobleigh M.A., Tabesh B., Bitterman P. et al. Gene expression and prognosis in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes//Clin. Cancer Res.- 2005 .-Vol. 11.-P.8623-8631.

119. Coscun H.S., Altinbas M. et.al. HER2 expression in Turkisch breast cancer patients from a single center// Breast Cancer. -2000. -Vol.11. -P. 41.

120. Costarelli L., Piro F.R., Fortunato L. Hormone-dependence and C-ERBB2: relationship between estrogen receptor expression, estrogen-regulated proteins, and C-ERBB2 in breast carcinoma//Suppl Tumori.- 2005.-Vol. 4.-P. 171.

121. Costarelli L., Piro F.R., Fortunato L. Predictive variables of lymphatic metastasis in breast carcinoma with a diameter below 2 cm//Suppl Tumori-2005.-Vol. 4.-P. 172.

122. De Groen P.C., Gores G.J., LaRusso N.F. et al. Biliary Tracts Cancers//N. Engl. J. Med., 1999. Vol. 341. -№> 18. -P. 1368-1378.

123. Dingwall C. Transport across the nuclear envelope: enigmas, and explanations//Bioessays.-1991 -Vol. 13.-P.213-218.

124. Dinny J.Graham, Christine L. Clarke. Physiological action os progesterone in target tissues// Endocrine Reviews. -Vol. 18. №4. -1997- P. 502-514.

125. Dotzlaw H, Alkhalaf M, Murphy LC. Characterization of estrogen receptor variant mRNAs from human breast cancers//Mol. Endocrinol. 1992-Vol. 6(5).-P. 773-785.

126. Duchrow M., Gerdes J., Shluter C. The proliferation -associated Ki-67 protein: definition in molecular terms// Cell. Prolif.-1994.-Vol. 27.-P. 235-242.

127. Duchrow M, Schmidt MH, Zingler M, Anemuller S, Bruch HP, Broil R. Suppression of cell division by pKi-67 antisense-RNA and recombinant protein// Cell. Physiol. Biochem. 2001.-Vol. 11(6).-P. 331-338.

128. Duffy MJ. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useml?// Clin. Biochem.-2001.-Vol. 34(5).-P. 347-352.

129. Du Manoir S., Guillaud P., Camus E. et al. Ki-67 labelling in postmitotic cells defines different Ki-67 pathways within the 2c compartment//Cytometry. -1991.- Vol.12.- P.455-463.

130. Edwards B.K., Brown M.L., Wingo P.A. et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2002, Featuring Population Based Trends in Cancer Teatment / J.N.C.I., 2005. - № 9. - P. 1407-1427.

131. Elledge R.M., Osborne C.K., Oestrogen receptors and breast cancer//Brit.Med.J. -1997. -Vol.314. -P. 1843-1844.

132. Factor V.M., Radaeva S.A., Thorgeirsson S.S. Origin and fate of oval cells in dipin-induced hepatocarcinogenesis in mice // Exp. Toxicol Pathol., 1993. Vol. 45. - P. 239-244.

133. Farnsworth W.E. Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology// The Prostate. -1996. -Vol.28. -P. 17-23.

134. Fehm T., Maul H., Gebauer S. et al. Prediction of axillary lymph node status of breast cancer patients by tumorbiological factors of the primary tumor//Strahlenther Onkol. 2005.-Vol. 181,- P. 580-586.

135. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide//Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female genital organs. Ed. By Tavassoli F.A.- 2003-TARCPress, Lyon.

136. Fitzgibbons P.L., Page D.L., Weaver D., Thor A.D. et al. Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999//Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.-Vol. 124 (7).-P. 966-978.

137. Fonatsh С, Duchrow M., Rieder H. Assignment of the human Ki-67 gene (MK 167) to 10q25ter// Genomics-1991 .-Vol. 1 l.-P. 476-477.

138. Fuqua S.A. Where is the lesion in hormone-independent breast cancer?//J. Natl. Cancer Inst.-1992.-Vol.84.-P.554-555.

139. Gerdes J., Lemke Н., Baish Н et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-assosiated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67//J. Immunol.- 1984,-Vol. 133.-P. 1710-1715.

140. Gerdes J., Shwab U., Lemke H et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation/Ant. J.Cancer.-1983.-Vol.3l.-P. 3-20.

141. Hall R.E., Clements J.A., Birrell S.N., Tilley W.D. Prostate-specific antigen and gross cystic disease fluid protein-15 are co-expressed in androgen receptor-positive breast tumours//Br. J. Cancer.- 1998.- Vol. 78(3).-P. 360-365.

142. Hang D.H., Salto-Tellez M., Chin L.L. Tissue microarray study for classification of breast tumors//Life Sci.-2003.-Vol. 73 (25).-P.3189-3199.

143. Heidebrecht H.J., Buck F., Haas K. et al. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 eield new data on the "Ki-67" proteins // Cell Prolif. -1996. -Vol.29. -P.413-425.

144. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis //Carcinogenesis. 2000.-Vol.21. (3).-P. 427-433.

145. Hiipaka R.A., Liao S. Molecular mechanism of androgen action//Trends in Endocrinol. Metab-1998. -Vol.9. -P.317-324.

146. Hilakivi-Clarke L. Estrogens, BRCA1, and breast cancer//Cancer Res.-2000.-Vol. 60 (18).-P. 4993-5001.

147. Hiort O., Naber S.P. et al. The role of androgen receptor gene mutations in male breast carcinoma//J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-Vol. 81(9).-P. 3404-3407.

148. Hlupic L., Jakic-Razumovic J., Bozikov J. Prognostic value of different factors in breast carcinoma//Tumori.-2004.-Vol. 90 (l).-P. 112-119.

149. Honma N., Sakamoto G., Akiyama F., Esaki Y. et al. Breast carcinoma in women over the age of 85: distinct histological pattern and androgen, estrogen and progesterone receptor status//Histopathology -2003.-Vol.42(2).-P. 120-127.

150. Ing N.H., Tsai S.Y.,Tsai M.J. Progesterone and estrogen. In: Gwatkin R.B.L.,ed. Genes in mammalian reproduction. New York: Wiley-Liss.-1992.-P. 271-291.

151. Jansen R.L., Hupperets P.S., Arends J.W. et al. MIB-1 labelling index an independent prognostic marker in primary breast- 193 cancer//Brit. J. Cancer.-1998.-Vol.78.-P.460-465.

152. James J.J., Evans A.J., Pinder S.E. et al. Bone metastases from breast carcinoma: histopathological radiological correlations and prognostic features//Br. J. Cancer.- 2003.-Vol.89.-P.660-665.

153. Jensen M.L., Kiaer H., Andersen J. et al. Prognostic comparison of three classifications for medullary carcinomas of the breast//Histopathology.- 1997.-Vol. 30(6).-P. 523-532.

154. Kato S., Masuhiro Y., Watanabe M. et al. Molecularmechanism of a cross-talk between oestrogen and growth factor signaling pathways//Genes Cells.- 2000- Vol.5 -P.593-601.

155. Kettyle W.M., Alky P.A. Endocrine Pathophysiology.-2001.-Binom Publishers,N-Y.-P.241.

156. Keshgegian A.A., Johnston E., Cnaan A.et al. Bcl-2 oncoprotein positivity and high MIB-1 (Ki-67) proliferative rate are independent predictive markers for recurrence in prostate carcinoma//Amer. J. Clin. Pathol.-1998.-Vol. 110-P. 443-449.

157. Kim H.J., Cui X., Hilsenbeck S.G., Lee A.V. Progesterone receptor loss correlates with human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in estrogen receptor-positive breast cancer//Clin. Cancer Res.-2006.-Vol.12-P. 1013-1018.

158. Knudson A.G. Hyman cancer genes / Genes, Chromosomes, and Neoplasia. / Eds. F.E. Arrighi et al. N.Y.: Press Raven, 1981. P. 453 - 462.

159. Knudson A.G. Mutation and cancer // Proc. Nat. Acad. Sci., 1971.-Vol. 68.-820-823.

160. Koda M., Sulkowski S., Kanczuga-Koda L. Expression of ERalpha, ERbeta and Ki-67 in primary tumors and lymph node metastases in breast cancer//Oncol.Rep.-2004.-Vol. 1 l(4).-P.753-759.

161. Kronqvist P., Kuopio T., Nykanen M., Helenius H. Predicting aggressive outcome in T1N0M0 breast cancer/ZBr. J. Cancer-2004.-Vol. 91 (2)-P. 277-281.

162. Kun Y., How L.C., Hoon T.P. Classifying the Estrogen receptor Status of Breast Cancer by Expression Profiles Reveales a poor Prognosis Subpopulation Exhibiting High Expression of the ERBB2 Receptor//Hum. Mol. Genet.-2003.-Vol. 69(3). P. 387-399.

163. Kurokawa H., Arteaga C.L. Inhibition of cerbB receptor (HER) tyrosine kinases as a strategy to abrogate antiestrogen resistance in human breast cancer // Clin. Cancer Res. -2001. -Vol.7 (12 Suppl.). -P. 4436-4442.

164. Lamovec J., Bracko M. Metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma of the breast: an autopsy study// J. Surg. Oncol.- 1991.- Vol. 48 (1).-P. 28-33.

165. Liehr J.G. Hormone-associated cancer: mechanistic similarities between human breast cancer and estrogen-induced kidney carcinogenesis in hamsters//Environ. Health Perspect.-1997.-Vol. 105.-P. 565-569.

166. Lin V.C., Thai W.C., Eng A.S. Distinct molecular Pathways Mediate Progesterone-Induced Growth Inhibition and Focal Adhesion/ZEndocrinology. 2003-Sept. 11. -P.237-250.

167. Magaud J.P., Sargent I., Clarke P.J. et al. Double immunocytochemical labeling of cell and tissue samples with monoclonal anti-bromdeoxyuridine//J. Histochem. Cytochem. -1989. -Vol.37. -P. 15171527.

168. Maier W.P., Rosemond G.P., Goldman L.I. A ten year study of medullary carcinoma of the breast//Surg.Gynecol.Obstetric.-1977.-Vol.144(5).-P. 695-698.

169. McGuire W.L. Steroid receptors in human breast cancer//Cancer Res-1978.-Vol. 38.-P. 4289-4291.

170. Mochen C, Giardini R., Costa A., Silvestrini R. MIB-1 and S-phase cell fraction predict survival in non-Hodgkin's lymphomas//Ceil. Prolif-1997-Vol. 30(1).- P.37-47.

171. Moinfar F., Okcy M., Tsybrovskyy O. et al. Androgen receptors frequently are expressed in breast carcinomas: potential relevance to new therapeutic strategies//Cancer-2003.-Vol. 98(4).- P. 703-711.

172. Mora G.R., Tindall DJ. Activation of androgen receptor// Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics//Eds L.W.K.Chunget et al-Totowa; New Jersey 2001.-P.219-239.

173. Munoz de Tor o M.M., Maffini M.V., Kass L., Luque E.H. Proliferative activity and steroid hormone receptor status in male breast carcinoma//J. Steroid Biochem.Mol. Biol.- 1998.-Vol.67(4).-P.333-339.

174. Murphy C.E., Carder P.S., Landsdown H.R., Speirs V. Steroid hormone receptor expression in male breast cancer// Eur. J.Surg. Oncol.-2006.-Vol. 23(1).-P. 44-47.

175. Nakaj ima M., Sawada H., Yamada Y. et al. The prognostic significance of amplification and overexpression of c-met and c-erbB2 in human gastric carcinomas.// Bid.-1999.-Vol.85.-P. 1894-1902.

176. H.Nakanishi H., Oshawa M., Naka N. et al. Immunohistochemical detection of bcl-2 and p53 proteins and apoptosis in soft tissue sarcomas: their correlations withprognosis.//Oncology.-1997.-Vol.54.-P.23 8-244.

177. Nicholson R.I., McClelland R.A., Gee J.M. et al. Epidermal Growth factor receptor expression in breast cancer: association with response to endocrine therapy/ZBreast Cancer Research and Treatment.-1994.-Vol. 29.-P.l 17-125.

178. Nixon A.J., Neuberg D., Hayes D.F., Gelman R. et al. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer//J.Clin.Oncol.-1994.-Vol.l2(5).-P.888-894.

179. Nizze H.,al-Thobhani A.K., Terpe H. Steroid hormone receptor status and other immunohistichemical prognostic markers in benign and malignant diseases of the breast//Zentrabl Chir. -1998. -Vol.123. -Suppl.15. -P.14-18.

180. Nordstrom B., Strang P., Bergstrom R. et al. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma//Cancer (Philad.).-1996.-Vol. 77. -P. 1041-1052.

181. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocam 2000//Int. J. Cancer.-2001.-Vol. 94.-P. 153-156.

182. Papantoniou V.J., Souvatzoglou M.A., Valotassiou VJ.et al., Relationship of cell proliferation (Ki-67) to 99mTc-(V)DMSA uptake in breast cancer// Breast Cancer Res.-2004.-Vol. 6(2).-P. 56-62.

183. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A., Pagotto U. Hormones and pathophysiology of obesity//Eat.Weight Disord.- 2001.-Vol. 6.-P.9-20.

184. Perez E.A. HER-2 as a prognostic, predictive, and therapeutic target in breast cancer.//CancerControl.-1999.-Vol.6.-P.233-240.

185. Persons D.L., Tubbs R.R., Cooley L.D. et al. HER-2 fluorescence in situ hybridization: results from the survey program of the College of American Pathologists//Arch. Pathol. Lab. Med.- 2006.- Vol.130.- P.325-331.

186. Pich A., Margaria E., Chiusa L., Candelaresi G. et al. Androgen receptor expression in male breast carcinoma: lack of clinicopathological association//Br. J. Cancer.-1999.-Vol.79.-P.959-964.

187. Prati R., Apple S.K.Histopathologic characteristics predicting HER-2/neu amplification in breast cancer//ZBreast J.-2005.-Vol.l 1.-P.433-439.

188. Robertson J.F., Cannon P.M., Nicholson R.I., Blarney R.W. Oestrogen and progesterone receptors as prognostic variables in hormonally treated breast cancer//Int. J. Biol. Markers. -1996. -VoL. 1 (1).- P.29-35.

189. Rochefort H., Platet N., Hayashido Y., Derocq D. et al. Estrogen receptor mediated inhibition of cancer cell invasion and motility: an overview// Steroid Biochem. Mol. Biol. -1998.-Vol. 65 (l-6).-P. 163-168.

190. Rose D.S., Maddox P.H., Brown D.C. Which proliferation makers for routine immunohistology? A comparison of five antibodies//J. Clin. Path.-1994. -Vol. 47.-P. 1010-1014.

191. Roskell D.E., Buley I.D. Traditional and estsblished indicators of prognosis and treatment success//Methodes Mol. Med.- 2006.-Vol.120.- P.79-89.

192. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor and target for therapy .//Stem Cells.-1998.-Vol. 16-P. 413-442.

193. Rubin J., Jarden Y. The basic biology of HER-2/neu // Annals of oncology. -2001.- Vol.12.-P. 9-13.

194. Rusiecki S.A., Holford T.R. et al. Breastcancer risk factors according to joint estrogen receptor and progesterone receptor status//Cancer Detect.Prev-2005.-Vol. 29(5).-P.419-426.

195. Santen R.J., Manni A., Harvey H., Redmond C Endocrine treatment of breast cancer in women//Endocr.Rev.- 1990.-Vol.1 1(2).- P.221-265.

196. Scawn R., Shousha S. Morphologic spectrum of estrogen receptor-negative breast carcinoma//Arch. Pathol. Lab. Med.-2002.-Vol.126.-P. 325330.

197. Schonk D.M., Kuijpers H.J., van Drunen E., van Dalen C.H. et al. Assignment of the gene(s) involved in the expression of the proliferation-related Ki-67 antigen to human chromosome 10//Huin.Genet.-1989.-Vol.83(3).-P. 297-299.

198. Schlatter L.K., Howard K.J., Parker M.G., Distelhorst C.W. Comparison of the 90-kilodalton heat shock protein interaction with in vitro translated glucocorticoid and estrogen receptors//Mol Endocrinol.- 1992,-Vol. 6.-132-140.

199. Selim A.G., El-Ayat G., Wells C.A. Androgen receptor expression in ductal carcinoma in situ of the breast: relation to oestrogen and progesterone receptors//J. Clin. Pathol.- 2002,- Vol. 55(1).- P. 14-16.

200. Sengupta S., Wasylyk B. Physiological and pathological consequencesof the interactions of the p53 tumor suppressor with theglucocorticoid, androgen, and estrogen receptors//Ann.N-Y.Acad.Sci.-2004.-Vol. 1023 -P. 54-71.

201. Sholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown//Cell Physiol.-2000.-Vol. 182.-P. 311 -322.

202. Silver P.A. How proteins enter the nucleus//Cell.- 1991.- Vol. 64.-P. 489-497.

203. Siddigue M.M., Balram Ch., Fiszer-Maliszewska L. et al. Evidence for Selektive Expression of the p 53 Codon 12. Polymorphs: Inplication in cancer Development./ Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, 2005.-№9.-P. 2245-2252.

204. Sjogren S., Inganas M., Lindgren A. et al. Prognostic and predictive value of c-erbB2 over expression in primary breast cancer alone and combination with other prognostic markers.//J. Clin. Oncol.-1998.-Vol.16.-P.462-469.

205. Slamon D.J.,Godolphin W., Jones L.A. Studies of HER-2/neu proto-oncogen in human breast ovarian cancer.//Science.- 1989.-Vol. 244.-P. 707-712.

206. Slamon D., Pegram M. Rationale for trastuzumab (Herceptin) in adjuvant breast cancer trials//Semin. 0ncol.-2001.-Vol.21 .-P. 13-19.

207. Tsai S.Y., Carlstedt-Duke J., Weigel N.W. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimmer formation//Cell.- 1998.-Vol. 55.-P. 361-369.

208. Van Dierendock J.H., Keijzer R., van de Velder C.J. et al. Nuclear distribution of the Ki-67 antigen during the cell cycle: comparison with growth fraction in human breast cancer cells//Cancer Res.- 1989.-Vol. 49.-P. 29993006.

209. Van Oijen M.G., Medema R.H., Slootweg P.J.et al. Positivity of the proliferation marker Ki-67 in non-cycling cells//Amer. J. Clin.Path.- 1998. -Vol. 110.- P.24-31.

210. Verheijen R., Kuijpers H.J.H.,van Dier R.et al. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. Localization in mitotic cells and association with chromosomes//J. Cell Sci. -1989 Vol. 92. -P. 531540.

211. Watanapa P., Watanapa W.B. Liver Fluke-associated cholahgiocarcinoma // Br. J. Surg. 2002. - Vol. 89. - Aug. - P. 962-970.

212. Wang D., Konifhi J., Koshiyama M. et al. Expression of c-erbB2 protein and epidermal growth factor receptor endometrial carcinomas. Correlation with clinicopathological and steroid receptor status // Cancer-1993-Vol 72. -P.2628-2637.

213. WHO. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female genital organs. Ed. By Tavassoli F.A.-2003.-IARCPress, Lyon.

214. Xu L., Bai Z.H., Xu R.C., Yan H. et al. Expressions of Her-2, EGFR, PS-2 and ER in breast cancer and their clinical implications// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.-2006.-Vol. 26.-P. 231-233.

215. Yue W, Santen RJ., Wang JP, Li Y. Genotoxic Metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis// J. Steroid Biochem.Mol.Biol- 2003. -Vol. 86(3-5). -P. 477-486.

216. Yamashita H.m, Yandj Y., Nishio M. Immunohistochemical evaluation of hormone receptor status for predicting response to endocrine therapy in mestatatic breast cancer //ZBreast Cancer.-2006.-Vol. 13(1).-P. 7483.

217. Yamauchi H., Steams V., Hayes D.F. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer// J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19(8).-P. 2334-2356.

218. Zarghami N., Grass L., Diamandis E.P. Steroid hormone regulation of prostate-specific antigen gene expression in breast cancer // ZBr. J. Cancer.-1997.-Vol. 75(4). -P. 579-588.f)

219. Zhou D., Battifora H., Yokota J., Yamamoto T. et al. Association of multiple copies of the c-erbB-2 oncogene with spread of breast cancer // Cancer Res.-1987.-Vol.47.-P. 6123-6125.

220. Zhou D.J., Ahuja H., Cline M. J. Proto-oncogene abnormalities in human breast cancer: c-ERBB-2 amplification does not correlate with recurrence of disease // Oncogene.-1989.-Vol. 4.-P. 105-108.

221. Zhu L., Loo W.T., Chen C.W., Chow L.W. Possible predictive markers related to micrometastasis in breast cancer patients //Oncol.Rep.-2006.-Vol. 15. -P. 1217-1223.

222. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Tamoxifen for early breast cancer, an overview of the randomised trials.// Lancet 1998, 351.-P. 1451-1467.

223. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. //Lancet 1998, 352. -P. 930-942.