Значимость инфекционного фактора и метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) в патогенезе рака эндометрия в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Басова, Ирина Олеговна

• Басова, Ирина Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Басова, Ирина Олеговна

Введение

Глава I.

Обзор литературы.

Современное представление патогенеза рака эндометрия у пациенток постменопаузального периода

Глава II

Материалы и методы

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных

2.2 Определение индекса массы тела

2.3 Исследование эстрогеновых рецепторов иммуногистохимическим методом

2.4 ПЦР-диагностика ткани эндометрия

2.5 Определение соотношения метаболитов эстрогенов в моче

2.6 Определение уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (ESR) методом проведения полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР)

2.7 Другие методы исследования

2.8 Статистическая обработка данных

Глава III

Результаты собственных исследований

3.1 Метаболический синдром и рак эндометрия

3.2 Метаболиты эстрогенов при раке эндометрия

3.3 Рецепторный статус при раке эндометрия

3.4 Инфекционный фактор при раке эндометрия

Глава IV

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значимость инфекционного фактора и метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) в патогенезе рака эндометрия в постменопаузе»

Актуальность работы.

За последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия (РЭ) увеличилась в России в 2 раза [18, 72].В 2000г на долю РЭ приходилось 6,5% всех случаев злокачественных новообразований, выявленных среди женского населения России. Заболеваемость РЭ в возрастном интервале от 40-44лет до 50-54 лет увеличивается примерно в 4 раза, постепенно достигая пика к периоду 60-64 года, после чего заметно снижается. [73]. На сегодняшний день достигнут существенный прогресс в вопросах патогенеза, диагностики и лечения РЭ. В частности, аргументирована концепция о патогенетической неоднородности РЭ, существовании гормонозависимого и автономного типа [17,18,29,30].

Вместе с тем, многолетние наблюдения и целенаправленные исследования свидетельствуют, что четкой демаркационной линии между двумя типами рака эндометрия скоре всего не существует, а тезис в отношении гиперэстрогении (в классическом его понимании), скорее всего, несостоятелен. Особую значимость в интерпретации гиперэстрогении приобрели метаболиты [83, 128, 138].

Концепция «генотоксического» эстроген-индуцированного канцерогенеза начала формироваться относительно недавно, приблизительно со второй половины 80-х годов. С каждым годом появляется все больше работ, подтверждающих способность метаболитов эстрогенов повреждать ДНК. Кроме того, еще мало изучен и «промоторный» вариант эстроген-индуцированного канцерогенеза. Иными словами, на модели рака эндометрия практически не нашли своего научного применения ряд значимых гормональных факторов (метаболиты, уровень эстрогеновых рецепторов).

Наряду с этим в последние годы все большее значение придается роли вирусной инфекции в этиопатогенезе гинекологического рака, в частности, доказана существенная роль вируса папилломы человека при таких злокачественных заболеваниях женской половой сферы, как рак шейки матки, рак вульвы [6, 53, 105, 129]. Практически не изучена взаимосвязь наличия вирусных агентов и возникновения и развития РЭ. Проводимые научные исследования, направленные на изучение роли вирусов в онкогенезе данной патологии, весьма немногочисленны. Так, рядом авторов изучалась роль вируса папилломы человека (16,18,а также 31 серотипов) в развитии РЭ. [140, 181]. Все вышеизложенное позволяет считать весьма перспективным изучение роли вирусного фактора при РЭ.

Изучение этого аспекта проблемы канцерогенеза позволит существенно расширить представление о факторах риска, этиопатогенезе и подходах к предупреждению и лечению этого одного из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин.

Таким образом, основная цель исследования - изучение эндокринологической (метаболиты, эстрогеновые рецепторы) и инфекционной составляющей в патогенезе рака эндометрия: в постменопаузе.

Реализация этой цели сопряжена с решением следующих задач:

1.Изучить уровень метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) при раке эндометрия и в контрольной группе.

2.Изучить уровень эстрогеновых рецепторов при раке эндометрия в постменопаузе.

3.Изучить спектр инфекционных агентов (вирусов) при раке эндометрия и в контрольной группе (атрофия эндометрия).

4.0босновать вероятную модель патогенеза рака эндометрия в постменопаузе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Низкая частота присутствия ВПЧ (равно, как и широкого спектра других инфекционных агентов) в образцах опухоли исключает вероятность инфекционного пути патогенеза при раке эндометрия.

2. Высокая экспрессия 16а-ОН в сочетании с эстрогеновыми рецепторами формирует промоторный вариант гормонального канцерогенеза рака эндометрия. Для реализации гормонального эффекта в присутствии метаболита 16а-ОН достаточно минимального уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов.

3. Совокупность полученных данных (инфекционный и гормональный аспекты) позволяет констатировать: рак эндометрия гормоиоиндуцируемое (индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание!

Научная новизна.

Впервые проведены исследования, направленные на изучение уровня метаболитов эстрогенов (16а-ОН/2-ОН) и эстрогеновых рецепторов (методом полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» с предварительной реакцией обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) при раке эндометрия и ВПЧ, как факторов, играющих роль в развитии данного заболевания. Полученные данные позволяют более точно обозначить наиболее важные моменты в патогенезе рака эндометрия в постменопаузе.

Практическая значимость.

Одним из важных, патогенетически обоснованных направлений в профилактике рака эндометрия является ранняя коррекция метаболических нарушений (контроль индекса массы тела, целенаправленное использование антиметаболитов, антиэстрогенов).

Целесообразность антиэстрогенной терапии при раке эндометрия обоснована во всех случаях неблагоприятного прогноза и не может определяться данными иммуногистохимического исследования.

Объект исследования.

В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач нами было комплексно обследовано 90 женщин в постменопаузальном периоде, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии ФГУ «РНЦРР Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» и гинекологическом отделении 57 ГКБ г. Москвы за период 2003-2005 год. Основную группу составили 60 пациенток больных раком эндометрия I-III стадий, контрольную - 30 пациенток без признаков патологии эндометрия.

Возможная область применения.

Онкогинекология, гинекология, молекулярная онкология, вирусология, патофизиология.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» 12 октября 2007 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя, иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунками и 1 фотографией. Библиографический указатель включает 186 источников, из них 75 отечественных, 111 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Басова, Ирина Олеговна

Выводы.

1. Рак эндометрия - развивается у женщин с метаболическим синдромом при высокой экспрессии 16а-гидроксистерона и низкой продукции 2-гидроксистерона:

- средний уровень метаболита 16а-ОН выше, чем в контрольной группе (6,66нг/мл и 4,43нг/мл соответственно) на 33,5%;

- средний уровень метаболита 2-ОН при раке эндометрия ниже, чем в контрольной группе (6,82нг/мл и 9,31нг/мл) на 26,8%;

- соотношение метаболитов (2-ОН/16а-ОН) при раке эндометрия на уровне 1,16, в то время, как в контрольной группе это показатель 2,1.

2. Превышение индекса массы тела (ожирение) в постмснопаузе формирует патогенетическую основу повышенной продукции эстрогеновых метаболитов (16а-ОН), достоверно связанных с развитием рака эндометрия.

3. При всех морфологических вариантах рака эндометрия отмечена экспрессии мРНК, которой выше при умереннодифференцированном варианте аденокарциномы.

4. При низком уровне эстрогеновых рецепторов (ESR) имеются более высокие значения 16а-ОН (а значит и низкое соотношение 2-ОН/16а-ОН = 0,86), в то время как при высоком рецепторном статусе соотношение метаболитов соответствует 1,15.

5.Низкая частота (11,6%) вирус-положительных образцов при раке эндометрия в сравнении с контрольной группой (13,3%) свидетельствует об отсутствии роли ВПЧ в этиологии рака эндометрия.

6. Высокая экспрессия 16а-ОН при постоянном наличии эстрогеновых рецепторов предполагает доминирующим промоторный вариант гормонального канцерогенеза при раке эндометрия. При этом для реализации гормонального эффекта в присутствии метаболита 16а-ОН достаточно минимального уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов. Это допущение позволяет констатировать, рак эндометрия — гормоноиндуцируемое (точнее, индуцируемое метаболитами эстрогенов) заболевание!

Практические рекомендации.

1. Основная профилактика рака эндометрия — это, прежде всего, профилактика метаболического синдрома (контроль индекса массы тела) и контроль уровня эстрогенных метаболитов (2-ОН/1 ба-ОН). При коэффициенте соотношения меньше 2 показано длительное использование антиметаболитов.

2. Учитывая особенности промоторного варианта гормонального канцерогенеза, целесообразна антиэстрогенная терапия при всех случаях неблагоприятного прогноза рака эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Басова, Ирина Олеговна, 2008 год

1. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин под ред. Кулакова В.И. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2002. - 112с.

2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Снигирева Г.П., Мухтарулина С.В. Роль папилломавирусной инфекции при раке яичников. // Российский онкологический журнал, №4, 2005, С.50-52.

3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина С.В. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе // Климактерий. 2001. №3. С. 7.

4. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Степанова Е.В.и соавт.-Рак вульвы-этиопатогенетические фаторы.// Российский онкологический журнал.-2004.-№5.-С.22-25.

5. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007., с.216.

6. Багирова М.Ш., Коршунова О.В., Кафарская Л.И. и др. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией // Журн.микробиологии, эпидемиологии и имунобиологии.- 1995.- №3.-С.113-116.

7. Балан В.Е., Муравьева В.К., Сметник В.И. // Урогенитальные расстройства в климактерии.// Проблемы репродукции.- 1996.-№3 .-С.50-54.

8. Баринов В.В. Рак тела матки (диагностика, лечение. Факторы прогноза): Автореф. Дис. . д-ра мед.наук.- М., 1999.- 48с.

9. Баткаев Э.А., Кицак В.Я., Корсунская И.М., Липова Е.В. Вирусные заболевания кожи и слизистых: учеб.пособие.- М., 2001.

10. Берштейн JI.M. Внегонадная продукция эстрогенов. // СПб.- Наука.-1998. -172с.

11. Берштейн JI.M. Выделение классических эстрогенов и суммарных фенолстероидов у больных раком тела матки. Автореф. Дис.канд.мед.наук Л., 1967, С.18

12. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.// СПб. 2000.- С. 133-138.

13. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология. // Усп.герант.-1998.-Т.2.-С.90-97.

14. Берштейн Л.М., Зимарина Т.С., Цырлина Е.В., Ковалевский А.Ю., Имянитов Е.Н. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы. // Вопросы онкологии, 2004, том 50, №2, С.169-173.

15. Болье Э.Э. Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов. Междисциплинарный подход. М. - 1983.-С. 142-165.

16. Бохман Я.В. Рак тела матки. Кишинев: Штиинца, 1972.

17. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002.

18. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. И др. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб.: Гиппократ, 1992г.- 163с.

19. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы.-СПб: НИИО им.прф.Н.Н.Петрова, 2001,- 221с.

20. Бутрова С А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // Русский мед.журн.-2001.-т.9.- №2

21. Вехова Л.И., Чулкова О.В., Пронин А.Г. Рак эндометрия у женщин молодого возраста // Злокачественные новообразования у женщин молодого возраста: Научные труды. М., 1991. - С. 128-133.

22. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. -Минск, 1994. С. 24-46.

23. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М:Просветитель, 2000.-208с.

24. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии. 1997, т.43, №1.- С.40-43.

25. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение.- Самара: изд-во "Парус", 2000.-159с.

26. Денисов И.Н., Улумбеков Э.Г. 2000 болезней от А до Я. ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.

27. Джанашия П.Х., Диденко В.А. Оценка состояния инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией, как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического Х-синдрома. // Российский кардиологический журнал.- 1999,№5.-С.25-32.

28. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987.-287с.

29. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983

30. Доклад научной группы ВОЗ. Исследование проблем менопаузы в 90-х годах. М.Медицина. 1996.

31. Зильбер Л.А. Эволючия вирусно-генетической теории возникновения опухолей.-М.:"Наука",1975.-286с.

32. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертость), под ред. Чисова В.И.

33. Канцерогенез. // Под.ред. Заридзе Д.Г.- М.: Медицина, 2004.- 576с.

34. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки.- С.-Пб. М., 2003.

35. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. Цитокины и воспаление // 2003. — Т.2, №4. -С.31-38.

36. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов, М., 2005. 348с.

37. Киселев JI.JI., Абелев Г.И., Киселев Ф.Л. Лев Зильбер-создатель отечественной школы медицинских вирусологов.// Вестник РАН-2003.-№7.-С.647-659.

38. Киселев Ф.Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практического здравоохранения.//Вопр.Вирусол.-1997-Т.42.-№6.-С.248-251.

39. Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека.-М.: Медицина, 1990.-320с.

40. Клиническая онкогинекология. // Под ред. Казаченко В.П.-М.-Медицина.-2005.-376с.

41. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения. Автореф. Дис.канд.мед.наук.-Екатеринбург, 2003.

42. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н.и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы)// Практ.гинекология.-1999.-Т. 1 ,№2 .-с.4-7.

43. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Дегтярь В.Г., Ан Ф.Г., Давыдов М.И. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода.// Вестник ОНЦ АМН России. 1996.-ЖЗ.-С.42-46.

44. Кушлинский Н.Е., Клименков А.А., Абрамов С.Б. и др. Конф.«Прогресс в лечении злокачественных новообразований» //Материалы.-Чимкент. 1991.-С. 198-200.

45. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Галкина Н.М., Алиев М.Д., Березов Т.Т., Трапезников Н.Н. Рецепторы эстрадиола 17-бета в цитозольной фракции хондросарком и прогноз заболевания.// Вестник ОНЦ.- 1999. №4.-С.56-59.

46. Липпманн М. Взаимодействие гормонов с рецепторами. М.- 1979.- С.213-234.

47. Мазуренко Н.Н. Роли вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки // Современна онкология. 2003.- №1.- С.7-10.

48. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г., Антонеева И.И., Хаджимба А.С.,Нахушев З.Х. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродук тивной системы женщин. // Вопросы онкологии, 2003, том 49, №4, С.496-501.

49. Марова Е.И. Классификация остеопороза. //Остеопороз и остеопатии. -1998.-№1.- С.8-13.

50. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский медицинский жулнал. 2001. Т.9. №2 (121). С.82-87.

51. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А Предрак шейки матки,-М.:Аэрограф-медиа, 2001.-112с.

52. Минкина Г.Н., Франк Г.А., Коптелова Н.В. Роль папилломавирусной инфекции в генезе цервикальной интраэпителиальной неоплазии: Тез.докл.бго Конгр.Европейс.ассоц.акушеров и гинекологов.-М., 1991.-с.26.

53. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалова Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз клинические проявления метаболического синдрома X. // Вест.Росс.акад.мед.наук. - 1995.-5.- с.15-18.

54. Один В.И. Нарушения жиро-углеводного обмена и надпочечниковые стероиды у лиц с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе и у онкологических больных. // Автореф. Дисс.Канд.мед.наук.- СПб.,- 1994-29с.

55. Панков Ю.А. Лептин-пептидный гормон адипоцитов // Биооргания.Химия.-1996, Т.22(3).-С.228-233.

56. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром:патогенетические взаимосвязи и направления корекции // Кардиология.- 2001, №3.- С.44-49.

57. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки.// Акуш.и гин.-1998.-№6.-С.51-54.

58. Рецепторы стероидных гормонов .// Под ред. Бассалык JI.C.- М.- 1987.

59. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение // «Невский диалект», под редакцией Лепарского Е.А., 2000.

60. Розен В.Б. Физиология гормональной рецепции. Л.- 1986.- С.5-33.

61. Савельева Г.М., Сергеев П.В., Бреусенко В.Г. И др. Рецепторы эстрогенов плазматических мембран эндометрия при пролиферативных процессах в постменопаузе.// Акуш.и гин. 1989.-№12.-С. 60-63.

62. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции. // Вопросы онкологии, 2003, том 49, №4, С.450-454.

63. Сулейманов С.Ш., Богинская Л.Н., Денисов Ю.П., Сергеев П.В. Об эстрадиолсвязывающей способности плазматических мембран миометрия человека при различных заболеваниях.// Акуш.и гин.- 1982.-№6.-С. 52-53.

64. Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н. и др. Рецепторы эстрадиола 17-бета в хондросаркомах.// кремлевская

65. Фросина Е.В., Петрова С.В., Габитов Н.А. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки// Казанск.мед.журнал-1996.-№6.-с.445-448.

66. Хаджимба А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия. Автореф.дис.канд.мед.наук.- СПб., 2003.- С.27.

67. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром Consilium medicum, Том 04, №11, 2002.

68. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.П. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика научных достижений, проблемы // Казан. Мед. Журн.-2000.-№4 с.241-249

69. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. Москва, 2005.

70. Чулкова О.В., Новикова Е.Г. К вопросу о лечении рака эндометрия у молодых//Казан.мед.журн. 2000. Т. 81, №4. - С. 297-300.

71. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома?.// Русский мед.журн.-2001.т.9-№2.

72. Agnusdei D., Cornpston J., SERMs A Novel Option to Maintain Health in the Postmenopause.- London, 2000, 120p.

73. Anderson J.W., Konz E.C., Frederich R.C., Wood C.L.: Long-term weight-loss maintenance: a meta-analysis of US studies. Am.J.Clin.Nutr.74(2001),579-5 84.

74. Anttila M., Syrjanen S., Ji H., Saarikoski S., Syijanen K. Failure to demonstrate human papillomavirus DNA in epithelial ovarian cancer by general primer PCR.//Gynecol.Oncol.-1999.-Vol.72.-P.337-341.

75. Bachman G.A.Vasomotor flushes in menopausal women. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1999, Mar.-V. 180(3 Pt2).-P.312-316

76. Barrett-Connor E.,Young R., Notelovitz M.A. Two-year, doubleblibd comparisen of estrogen-androgen and conjugated estrogens in surgically menopausal women.

77. Effects on bone mineral density. Symptoms and lipid profiles.// J.

78. Replod.Med.-1999.-V.44(12). P. 1012-1020/

79. Bjorntorp P. Adipose tissue distribution and function // Int.J. Obes-1991- sep.-15(2).- P.67-81.

80. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N.et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective.//Natl.Cancer Inst.-1995/~Vol/87,No.l 1.-P.796-802.

81. Bradlow H.L. Nutrient modulation of female hormone metabolism, Modifying breast cancer risk. In, Fanctional Medicine Approaches to Endocrine Disturbances of Aging. Vancouver, British Columbia, Institute of Functional Medicine Proceedings, 2001.

82. Bray G. Obesity: a time bomb to be defused. Lancet 1998.,352.,18 P.160-161.

83. Bruning P.F., Bonfrer J.M.G.,van Noord P.A.H., Nooijen WJ.Insulin resistance and breast cancer Й8кЛпО.Сапсег.-1992лю1.-52.-р.-511-516.

84. Cavalieri E., Frenkel K., Liehr J.G.,Rogan E.,Roy D. Estrogens as endogenous genotoxic agents-DNA adducts and mutations. J Natl Cancer Inst Monogr:, 2000, 27, P.75-93.

85. Cokic-Damjanovic J, Horvat E, Balog A. Herpes simplex virus and malignancies of female genital organs.//Med Pregl.2001 Sep-Oct;54(9-10):432-7

86. Coutlee F., Mayrand M.N., Provencher D. The future of HPV testing in clinical laboratories and applied virology research.// J.Clin.Diagn.Virol.-1997.-Vol.8,No.2.-P.123-141.

87. Cowoley S.M.,Parker M.G. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta. J Steroid Biochem Moi Biol, 1999, 69, P.165-175.

88. Creasman W.T., Soper J.T., McKarty K.S., et al. Influence of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma // Am.J.Obstet. Gynecol.- 1985.-Vol. 151.-P.922-932

89. Critchlow C.W., Koutsky L.A. Epidemiology of human papillomavirus infection// Genital Warts. Human PapillomfVirus Infection/ Ed.A.Mindel.-Lond.:Edward Arnold, 1995.-P.53-81.

90. Dallenbach-Hellweg G. Histopathology of functional and neoplastic changes in cervix and endometrium. //Verh Dtsch Ges Pathol. 1997;81:240-4

91. Davis D.L., Telang N.T., Osborne M.P.,Bradlow H.L. Medical hypothesis, bifunctional genetichormonal pathways to breast cancer. Environ Health Perspect, 1997, 105, P.571-576.

92. Draca P, Damjanovic J, Draca T, Vukovic V. Viruses as possible etiological factors in human genital cancer. //Eur J Gynaecil Oncol. 1992; 13(2): 193-9

93. Duarte-Franco E, Franco EL. Other Gynecologic Cancers: endometrial, ovarian, vulvar and vaginal cancers. //BMC Women Health. 2004 Aug 25;4 Suppl 1 :S14

94. Flechtner-Mors, M., Ditschuneit H.H., Johnson T.D., Suchard M.A., Adler G.: Metabolic and weight loss effects of longterm dietary intervention in obese patients: four year results. Obesity Res.8(2000),399-402.

95. Franco E.L., Villa L.L., Richardson H. et al. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection// New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention/Eds E.Franco, J.Monsonego.-Oxford: Blackwell Science, 1997.-P.14-22.

96. Genazzani A., Stomati M., Spinneti C.et al. Neuroendocrine aspects of menopause and hormonal replacement therapy. // J. Gynec. Endocrin.- 1996.- 10(4).- P. 19-20.

97. Ginsburg E.S., Gao X., Shea B.F., Barbieri RL. Half-life of estradiol in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest, 1998, 45, P.45-48

98. Goldin B.R., Adlercreutz H.,Gorbach S.L. et al. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women. New Engl J Med 1992., P. 1542-1547.

99. Gross G.E., Barrasso R. Human Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas.-Berlin; Wiesbaden: Ullstein Mosby, 1997.-P.277-287.

100. Grosso D.S., Surwits E.A.,Davis J.R. et al. Hormonal receptors in endometrial cancer // In.: Progress in Cancer Research and Therapy. Eds.: Bresciani P. et al.-N.Y.: Raven Press, 1984.- Vol.31.-P.367-375

101. Guilemette C., Belanger A., Lepine J. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Breast Cancer Res 2004; 6(6)., P.246-254.

102. Gupta J., Pilotti S., Rilke F., Shah K. Association of human papillomavirus type 16 with neoplastic lesions of the vulva and other genital sites by in situ hybridization.//Am.J.Pathol.-1987.-Vol.l27.-P.206-215.

103. Harnish DG, Belland LM, Scheid EE, Rohan ТЕ. Evaluation of human papillomavirus-consensus primers for HPV detection by the polymerase chain reaction. //Mol Cell Probes. 1999 Feb;13(l):9-21

104. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. -2000. Vol. 21.- P.427-433.

105. Henderson B.E., Ross R.K., Bernstein L. Estrogens as a cause of human cancer // Cancer Res., 1988, Vol. 48, P. 246-253.

106. Hess G.,Roth G.S.Changes in mechanisms of hormone and neurotransmitter action during aging: current status of the role receptor and post-receptor alteration. A revien.//Mech Ageing Dev.-1982.-nov.-20(3)-p.l75-194.

107. Hording U, Daugaard S, Visfeldt J. Adenocarcinoma of the cervix and adenocarcinoma of the endometrium: distinction with PCR-mediated detection of HPV DNA.//APMIS. 1997 Apr; 105(4):313-6

108. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans// Human Papillomaviruses.-Lyon:IARC, 1995.-Vol.64.

109. Isomaa В., Lahti К., Almengren P., Nissan M., Tuomi Т., Taskinen M.R., Forsan В., Groop L.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24(2001), 683-689.

110. Jeannel D., Bouvier G., Hubert A. Nasopharyngeal carcinoma: an epidemiological approach to cancerogenesis.// Cancer Surv.-1999.-Vol.33.-P. 125155.

111. Kabat G.C., Chang C.J., Sparano J.A. et al. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1997, 6, P.505-509.

112. Kaupilla E. Oestrogen and progestin receptors as prognostic indicators in endometrial cancer: a review of the literature// Acta Oncol. 1989.- Vol.28.-P. 561-566.

113. Kazer R.Insulin resistance, insulin-like growth factor I and breast cancer: A hypothesis.//Int.J.Cancer.-1995.-62.-p.403-406.

114. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D., Wilson P.W., Benjamin E.J., Larson M.G., Kannel W.B., Vasan R.S.: Obesity and the risk of heart failure.

115. N.Engl. J.Med/347(2002),305-313.

116. Key T.J. Hormones and cancer in humans // Mutant.R es 1995 Vol. 333, P. 5967.

117. Koffa M, Koumantakis E, Ergazaki M, Tsatsanis C, Spandidos DA. Association of herpesvirus infection with the development of genital cancer. J Cancer. 1995 Sep 27;63(l):58-62

118. Kondi-pafiti A, Kairi-Vassilatou E, Frangou-Plemenou M, Dimopoulou C, Engiezou M, Sykiotis K. Immunohistochemical investigation of p-53, C-NEU and EGFR expression in HPV-related epidermoid endometrial carcinoma. /Я Gynaecol Oncol. 2002;23(1):70-1

119. Lai C.H., HsueLS., Lin C.Y., Huang M.Y., You G.B., Chang H.C., Pao C.C. Human papillomavirus in benigh and malignant ovarian and endometrial tissues .//Int.GynecolPathol.-1992.-Vol. 11 .P.210-215.

120. Lange C.A., Richer J.K., Horwitz K.B. Hipothesis: progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals, Mol.Endocrinol., 1999, 13, p.829-836.

121. Lasey J., Swanson C.,et al. Obesity as a potential risk faktor for adenocarcinoma and squamous cell carcinomas of the uterine cervix, Cancer, 2003, Aug. 15; 98(4) P.21.

122. Liehr J.G. Dual role of oestrogens as hormones and pro-carcinogens: tumor initiation by metabolic activation of oestrogens // Eur. J. Cancer Prev. 1997. -Vol.-P.3-10.

123. Longscope C., Bourget C., Flood C.The production and aromatization of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women.//Maturitas- 1982.-3.-p.325-332.

124. Lord R.S., Bongiovanni B. Bralley J.A., Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev., 2002, 7, 12-29.

125. Lorincz A.T., Reid R., Jenson A.B., Greenberg M.D., Lancaster W., Kurman RJ. Human papillomavirus infection of cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types.// Obstet.Gynecol.-1992.-Vol.79.-P.328-337.

126. Lustig R., Kendrick-Parker C., Jordan V. Effects of 16a-hydroxyestrone on MCF-7 cell proliferation and estrogen receptor regulation in vitro. Endocr Soc Proc, 1994, 75, P. 317.

127. Marcante ML, Venuti A. Human papillomavirus DNA as a possible index of invasiveness in female genital tract carcinomas. // J Cancer. 1991;27(2): 187-90

128. McDonnel D.P., Norris JD. Connections and regulation of the human estrogen receptor. Science, 2002, May 31, 296(55730, 1642-4.

129. McKennaNJ., LanzR.B., O'Malley B.W. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev, 1999, Jun, 20(3), 32144.

130. Mijatovic V.,Pines A. Menopause-induced changes in cardiovascular function and HRT.// Eur.Menopause Jornal.-1995.-2(l).-P.-4-9.

131. Modan M. Et.al.Hyperinsulinemia: A. link between hypertension obesity and glucose intolerance.// J.Clin.Invest.-1985.-75.p.809-817.

132. Mori M,Sagae S. Recent progress in epidemiologic research of uterine cancer. //Gan To Kagaku Ryoho.2001 Feb;28(2): 174-8

133. Munoz N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence//New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention/ Eds E.Franco, J.Monsonego.-Oxford: Blackwell Science, 1997.-P.3-13.

134. Nilsson S., Maela S., Treuter E., Tujague M., Thomsen J., Andersson G., Enmark E., Pettersson K., Warner M., Gustafsson J.A. Mechanisms of estrogen action. Physiol Rev, 2001, Oct, 81(4), 1535-65.

135. O'Leary JJ, Landers RJ, Crowley M, Healy I, O'Donovan M, Healy V, Kealy WF, Hogan Jdoyle CT. Human papillomavirus and mixed epithelial tumors of the endometrium. //Hum Pathol. 1998 Apr;29(4):383-9

136. Osborn C.K. Hong Zhao, Fuqua S.A.W. Selective Estrogen Reseptor Modulators: Structure, Function and Clinical Use// J.Clin.Oncol. 2000; 18(17): p.3172-3186.

137. Paganini-Hill A., Henderson V.W.: Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's d

138. Parkin D.M. Pisani P., Ferlay J. Estimates of the world-wide incidence of 18 major cancer in 1985// Int.J.Cancer.-1993/-Vol.54,№.4.-P.594-606.

139. Persson I. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 1985, 130, P.59-66.

140. Pike M.C. Endogenous hormones // Cancer risk and prevention // Oxford Press, 1987, P. 195-210

141. Psaty B.M.,Heckbert S.R.,Atkins D.et al.// The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women.// Arch.Intern.Med.-1994.-154.P. 1333-1339.

142. Quinn M.A., Campbell J.J. Tamoxifen therapy in advanced. Recurrent endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol.- 1989.- Vol.32.- P.1-3.

143. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease.//Diabetes-1988.-37(12).-p.l595-1600.

144. Reaven G.M. Syndrome X, 10 years after // Drups 1999.- 58(1).-P. 19-20.

145. Riggs B.L., Melton L.J. The prevention and treatment of osteoporpsis // N.Engl.J.Med., 1992, 327, 620-27.

146. Riggs B.L., Spelsberg T.C. Estrogen and bone osteoporosis: today and in the future (mini symposium) // 4-th Intern. Symposium on osteoporosis, Hong-Kong, 1993, P.8-13.

147. Rissanen P., Vahtera E., Krusius Т., Uusitupa M., Rissanen A.: Weight change and blood coagulability and fibrinolysis in healthy obese women. Int.j.0bes.25(2001),212-218.

148. Ross R., Dagnone D., Jones P.J.,Smith H., Paddags A., Hudson R., Janssen I.: Reduction in obesity and related comorbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men.Ann.Int.Med.l33(2000), 133192.

149. Samsioe G., et al., Urogenital symptoms in women aged 50-59 years // Gyn. Endocrin 1999, 3-Is2(2): 113-7.

150. Sanada M., Nakagava H., Kodama I., Sakasita Т., The effect of hormone replasment therapy on metabolism of lipoprotein remnants in postmenopausal women. // Maturitas.-2000.- S.34(l).-P.75-82.

151. Sasco AJ. Epidemiology of uterine cancers. //Rev Prat.2001 Sep 1;51(13):1408-12

152. Schneider A., Koutsky L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus and Cervical Cancer.-Lyon,1992.

153. Sherwood JB, Carlson JA, Gold MA, Chou TY, Isacson C, Talerman A. Squamous metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11. //Gynecol Oncol. 1997 Jul;66(l):141-5

154. Staebler A, Sherman ME, Zaino RJ, Ronnett BM. Hormone receptor immunohistochemistry and human papillomavirus in situ hybridization are useful for distinguishing endocervical and endometrial adenocarcinomas.

155. Stern J., Hirsch J., Blair S., Foreyt J., Frank A., Kumanyika S., Madans J., Marlatt G., St Jeor S., Stunkard A. Weighing the options: critera for evaluatingweight-management programs. The Committee to Develop Criteria for

156. Evaluating the Outcomes of Approaches to Prevent and Treat Obesity. Obes Res 1995. Nov;3(6):591-604

157. Stern M. Epidemiology of obesity and its link to heart disease. Metabolism 1995 Sep;44(9 Suppl3):l-3

158. Stoler M.N. Human papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis.// Int. J.Gynecol.Pathol.-2000.-VoLl 9, No. 1 .-P. 16-28.

159. Surjanen K. Human papillomavirus lesions in association with cervical dysplasias and neoplasias// Obstet.Gynecol.-1983.-Vol.62,№5.-P.617-624.

160. Suto A., Bradlow H.L., Wong G.Y., Osborne M.P., Telang N.T. Experimental down-regulation of intermediate biomarkers of carcinogenesis in mouse mammary epithelial cells. Breast Cancer Res Treat, 1993, Sep.,27(3), P.193-202.

161. Sutton G.P., Stenman F.B., Ehrlich C.E., Roman A. Human papillomavirus deoxyribonucleic acid in lesions of female genital tract: evidence for type 6/11 in squamous carcinoma of vulva.// Obstet.Gynecol.-1987.-Vol.70.-P.564-568.

162. Swaneck G.E., Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 16 alphahydroxyestrogene to estradiol receptor in human breast cancer cells, characterization and intranuclear localization. Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85, P.7831-7835.

163. Tanaka H., Tsukuma H. Hepatitis С virus.// Cancer Surv.-1999.-Vol.33.-P.213-235.

164. Tang S., Han H., Bajic VB., ERGDB Estrogen Responsive Genes Database. Nucleic Acids Res, 2004, 32, D533-D536.

165. Telang N.T., Suto A., Wong G.Y.,Osborn M.P., Bradlow H.L. Induction by estrogen metabolite 16 alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells. J Natl Cancer Inst, 1992, Apr 15, 84(8), P.634-8.

166. Tsai M.-J., Clark J.,Schrader W.T.^Malley B.W.Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors .//Williams text-book ofendocrinology./Ed.by J.D.Wilson etc.Philadelphia: W.B.Saunders1. Сотр.-1998.-p.55-87.

167. Vanacker JM., Pettersson k., Gustafsson JA., Laudet V. Transcriptional targets shared by estrogen receptor-related receptors(ERRs) and estrogen receptor (ER) apha, but not by Erbeta. EMBO J, 1999, Aug 2,18(15), 4270-9.

168. Wong WS, Wong YF, Tam OS, Tam JS. Detection of human papilloma virus (HPV) infection in paraffin-embedded tissues of endometrial carcinoma.//Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1993 May;33(2): 180-2

169. Woods S., Porte D. The central nervous system, pancreatine hormones, feeding and obesity.-ln:Advencer in metabolic disorder/ Ed.R.Levin, R.Luft. New-York, 1978, vol.4, p.283-312.

170. Wu Q-J., Guo M., Lu Z-M., Li Т., Qiao H-Z., Ke Y. Detection of papillomavirus-16 in ovarian malignancy.// Brit.J.Cancer.-2003.-Vol.89.-P.672-675.

171. Yang HJ, Liu VW, Tsang PC, Yip AM, Ng TY, Cheung AN, Ngan HY. Comparison of human papillomavirus DNA levels in gynecological cancers: implication for cancer development. //Tumour Biol. 2003 Nov-Dec;24(6):310-6

172. Yoshioka M., Doucet E., St.-Pierre S., Almiras N., Richard D., Labrie A., Despries J., Bouchard C., Tremblay A. Impact of high-intensity exercise on energy expenditure, lipid oxidation and body fathness. Int. J. Obes. 25, 2001., P.332-339.

173. Zbroch T, Knapp P. Human papilloma virus (HPV) infection in the pathology of the endometrium. Role of immunological activation in antiviral and antineoplastic defense. //Med Wieku Rozwoj. 2002 Jan-Mar;6(l):43-55