Клиническое значение гена СОМТ у больных раком молочной железы при комбинированном лечении. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Жарикова, Ирина Анатольевна

• Жарикова, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жарикова, Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Факторы, влияющие на риск развития рака молочной железы, роль генетических факторов и данных репродуктивного анамнеза в генезе рака молочной железы.

1.2 Генетический полиморфизм гена СОМТ: разнообразие аллелей, возможная роль в канцерогенезе и связь с реакцией опухолей и нормальных тканей на лучевое воздействие.

1.3 Методы лечения.

1.3.1 Современные возможности лучевой терапии.

1.3.2 Современные возможности хирургического и химио-терапевтического лечения.

1.3.3 Некоторые биологические факторы прогноза эффективности комбинированного лечения (лучевого и хирургического) и прогноза возможных лучевых реакций.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследуемых групп.

2.2. Методики лечения и их обоснование.

2.3. Оценка местных лучевых реакций.

2.4. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена СОМТ.

2.5. Анализ биологических характеристик опухоли.

2.6. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Демографические характеристики обследованных групп.

3.2. Биологические характеристики обследованных пациентов в группе с комбинированным лечением.

3.3. Выживаемость больных раком молочной железы в группах с комбинированным лечением.

3.4. Реакции и осложнения, эффективность лучевой терапии у больных раком молочной железы в зависимости от статуса гена СОМТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение гена СОМТ у больных раком молочной железы при комбинированном лечении.»

Рак молочной железы (РМЖ) в России, так же как и в странах Европы и Америки, занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных образований среди женщин [15,21,76,152,218]. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по проблеме лечения рака молочной железы занимают одно из ведущих мест в современной онкологической науке. Злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в структуре смертности женского населения (16,4%). Стандартизированный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований молочной железы вырос за последние 10 лет на 17,29% и составил в 2008 году 17,24 на ЮОтыс. населения. Среднегодовой темп прироста-1,79% [21]. Средний возраст умерших (61,7г.) всего на 3,4 года превышает показатель заболевших. Эти факты подчеркивают актуальность разработки новых эффективных методов профилактики, ранней диагностики и лечения. Как стало понятно в последние годы, разработка таких методов требует глубокого понимания молекулярно-биологической природы опухолевого процесса.

Существенный прогресс в изучении механизмов канцерогенеза, достигнутый в последние годы, свидетельствует о ключевой роли мутаций в ответе за злокачественную трансформацию клеток и прогрессировании опухолевого процесса. В связи с этим изучение факторов вызывающих повреждения ДНК, представляет несомненный интерес. К ним также следует отнести и потенциал антиоксидантных механизмов клеток. Молекулярно-биологические исследования позволили идентифицировать ряд генов, продукты которых регулируют окислительно-восстановительные процессы в клетках, в том числе ген СОМТ. Как известно, ген СОМГ кодирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, участвующую в метаболизме катехоловых эстрогенов, которые, обладают генотоксическим действием. Предполагают, что функциональная активность этого фермента, определяемая однонуклеотидным полиморфизмом гена (single nucleotide polymorphism, SNP), коррелирует с антиоксидантной способностью эстроген-зависимых клеток, например, клеток молочной железы [230,318]. Пониженная функциональная активность указанного гена, вероятно, может привести к индукции дополнительных повреждений ДНК, в том числе и в генах, имеющих непосредственное отношение к канцерогенезу. Поэтому изучение полиморфизма гена СОМТ, по всей видимости, может внести вклад в понимание механизмов возникновения и развития злокачественных новообразований молочной железы. С другой стороны, исследование полиморфизма этого гена позволит прогнозировать эффективность лучевого лечения больных РМЖ в связи с возможной модификацией эффектов радиотерапии в клетках с различным окислительным статусом.

Действие лучевой терапии на биологические объекты клеточного уровня может осуществляться как вследствие непосредственного повреждения ДНК, так и опосредованно через образование свободных радикалов в результате радиолиза. Накопление генотоксических продуктов в клетке за счет уменьшения активности СОМТ может усиливать эффект лучевой терапии.

Лучевая терапия занимает одно из главных мест в лечении РМЖ, поэтому увеличение эффективности этого компонента позволит улучшить результаты лечения и качества жизни больных с данной патологией [55,204,217].

Цель данной работы: изучить результаты воздействия ионизирующего излучения на опухоль и здоровые ткани больных раком молочной железы в зависимости от полиморфизма гена СОМТ.

Задачи:

1. Сравнить частоту встречаемости аллельных форм гена СОМТ у больных РМЖ и у здоровых индивидов и влияние этого фактора на риск развития РМЖ.

2. Исследовать ассоциацию различных аллельных форм гена СОМТ с наличием эстрогеновых рецепторов и пролиферативной активностью опухолевых клеток.

3. Изучить влияние полиморфизма СОМТ на непосредственные результаты лучевого лечения, трехлетнюю выживаемость и уровень лучевых реакций и осложнений у больных РМЖ после проведения лучевой терапии в объеме комплексного лечения.

Научная новизна и практическая значимость

В работе впервые получены данные о распределении генотипов в локусе 01947А (Н/Ь) гена СОМТ в исследуемой популяции здоровых женщин, проживающих в РФ. Эти данные составляют основу для дальнейших молекулярно-биологических исследований возможного медицинского значения полиморфизма СОМТ. Образцы ДНК могут быть использованы и в дальнейших исследованиях в области молекулярной медицины с целью выяснения диагностического и прогностического значения полиморфизма других генов.

Впервые проведена сравнительная оценка полиморфизма гена СОМТ, принимающего участие в регуляции окислительно-восстановительных процессов в клетке, у здоровых доноров и больных РМЖ. Изучено его влияние на разные клинико-морфологические и биологические характеристики опухоли, такие как пролиферативная активность опухолевых клеток и экспрессия рецепторов эстрогена. Полученные результаты свидетельствуют об ассоциации изучаемого полиморфизма с риском развития РМЖ в исследуемых группах, которые представляют не только теоретический, но и практический интерес, поскольку позволяют рекомендовать проведение целенаправленных профилактических мероприятий в группе повышенного канцерогенного риска (тучные женщины с генотипом НН).

В данной работе впервые изучены эффекты воздействия ионизирующего излучения на нормальные и опухолевые клетки в группах больных с разным генотипом СОМТ. Полученные данные о корреляции радиочувствительности нормальной ткани с генотипом, имеют, важное значение как в теоретическом, так и в практическом отношении, поскольку предоставляют новый критерий для прогнозирования лучевых;осложнений;

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм? гена СОМТ может оцениваться! как прогностический фактор в отношении риска развития заболевания РМЖ.

2. Носительство, аллеля НН' ассоциировано с риском формирования эстроген-положительной опухоли.'

3. Наличие аллеля IX повышает риск развития кожных реакций; при проведении радикального курса лучевой терапии в традиционном режиме.

Апробации работы и публикации

Материалы доложены на VI всероссийском съезде онкологов (Ростов-па - Дону, 2005); IV Съезде онкологов'/стран СНЕ (Баку, 2006); Российской? научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007); . Международном; Конгрессе- по онкохирургии (Краснодар, 2007), XIII! Российском онкологическом; конгресс. (Москва, 2009);; П/(ХШ) Международной научной конференции (Хошимин, Вьетнам,2009).

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФРУ «Московского научно-исследовательского онкологического института: им. П.А.Герцена Росмедтехнологий 17 июня 2010 года.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в; центральном рецензируемом журнале, рекомендованном: ВАК Минобнауки РФ.

Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения,- обзора литературы, 2 глав собственных исследований;

Заключение диссертации по теме «Онкология», Жарикова, Ирина Анатольевна

выводы

1. Варианты распределения генотипа СОМТ имеют различное значение в прогнозе течения рака молочной железы.

2. Варианты генотипа СОМТ у российских женщин при выборке (263 человека) распределились следующим образом: частота встречаемости аллелей гена СОМТЧ1/1 составила-52,9%; аллель НН- 24,7%; аллель ЬЬ- 22,4%.

3. Генотип СОМТ*НН в сочетании с тучностью повышает риск развития рака молочной железы по сравнению группой здоровых женщин в 4 раза. Носительство аллеля НН достоверно чаще встречается у женщин с ЭР+ опухолями.

4. Вариант генотипа СОМТ с аллелем ЬЬ повышает риск развития кожных реакций. При выявлении данного генотипа необходимы профилактические мероприятия, направленные на уменьшение кожных реакций.

5. Носительство генотипа СОМТ с аллелем ЬЬ коррелировало с высокой пролиферативной активностью опухоли после предоперационного крупнофракционного облучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как было отмечено в литературном обзоре аллельные частоты H/L полиморфного гена СОМТ характеризуются этнической зависимостью. Для европейских популяций аллельная частота L составляет около 0,5. У народов Восточной Азии и Африки частота вариантного аллеля L значительно ниже, чем у жителей Европы, Юго-Западной Азии и Северной и Центральной Америки [277]. Поэтому для всех исследований, посвященных анализу роли этого гена в предрасположенности к тому или иному заболеванию, важно знать, каково распределение альтернативных генотипов и какова популяционная частота вариантного аллеля среди здоровых лиц данной популяции. Однако в литературе имеется очень небольшое число работ, где была бы проанализирована частота генотипов COMT*ff/L для российских популяций. В исследовании Зимариной Т.С. с соавторами приводится оценка для российской популяции женщин. Выборка, на которой базируется эта оценка, составляет 140 t женщин, и для аллельной частоты L приводится значение 0,57.

Оценки, сделанные в нашей работе (см. табл. 6) частоты генотипов СОМТ*НН, сомтть и СОМТ*Ы - 25.6, 48.7 и 25.6%, соответственно; популяционная частота вариантного аллеля COMT-L - 0,50), основаны на анализе генотипов 117 здоровых женщин. Эти оценки в целом вполне согласуются с цитированными выше данными других авторов. Полученные в. работе оценки частоты альтернативных генотипов/ в полиморфном сайте COMT*ff/L могут быть использованы в качестве контрольных значений для дальнейших исследований возможной роли этого полиморфизма в развитии мультифакториальных болезней.

В течение последнего десятилетия опубликовано значительное число работ по анализу ассоциации между риском РМЖ и наличием; аллеля L, соответствующего низкой; активности фермента; однако результаты этих исследований крайне противоречивы. .

Одни авторы, считают, что; носительство аллеля ¿ действительно предрасполагает к развитию РМЖ [204,339]; Авторы»' других публикаций; отрицают наличие какой-либо зависимости предрасположенности к РМЖ от полиморфизма; гена СОМТ [29, 261, 185, 224]; Еще одна группа ученых полагает, что такая зависимость, существует, но она выражена по-разному у женщин разного менопаузального статуса [229,315]; Наконец, есть исследователи,, которые считают, что на . проявление, этой зависимости существенно влияют другие1 факторы риска РМЖ [113,174,266,334].

Так, в работе Thompson и соавт. (1998г) отмечено; увеличение риска развития; рака; молочной; железы у женщин,. находящихся в пременопаузальном периоде, при наличии аллеля пониженной активности [318]. В том же исследовании было обнаружено. снижение риска развития рака молочной: железы у женщин, находящихся в постмеиопаузальном периоде, при снижении активности СОМТ и пониженном индексе' массы тела. Подобные: данные: встречаются и в исследованиях Trentham-Dietz, A. Newcomb, Р.А et ali (1997г), Ursin G., Longneeker М.Р.(1995г) [320; 324]. В исследовании Lavigen J.А., Helzlsouer K.J., et al. (1997г) была показана; такая же корреляция, что и в исследовании Thompson; только для постменопаузальных женщин [229].

При исследовании' постменопаузальных тайваньских женщин Huang H.D., et al. (1999г) отметили увеличение риска развития рака; молочной железы при снижении, активности СОМТ [203]. У корейских женщин риск развития рака молочной железы при снижении активности СОМТ возрастал как в пре-, так и в постменопаузальном периоде [342 ].

В исследованиях Jackie A.Lavigne, Kathy J.helzlsouer et al. (1997г) было отмечено, что у постменопаузальных COMT*LL женщин более чем в 2 раза увеличивается риск развития рака молочной железы [229]. Низкая активность данного белка при индексе массы тела >24кг/м2 статистически была связана с риском развития рака молочной железы у постменопаузальных женщин.

Судя по этим публикациям, к наиболее значимым факторам, благодаря которым ассоциация между генотипом СОМТ и риском РМЖ может проявляться по-разному, относятся менопаузальный статус и индекс массы тела (ИМТ).

Как следует из «табл. 6», нам не удалось установить существенных различий между больными и здоровыми женщинами в распределении генотипов СОМТ*Н/Ь. Средняя частота встречаемости СОМГ-Ь в группе РМЖ составила 0.505±0.035, а в группе ДЗМЖ-0.419±0.053.

Однако, как сказано выше, выявление корреляции между присутствием вариантного аллеля СОМГ-Ь и риском РМЖ требует учитывать .различия« между сравниваемыми группами не только по частоте исследуемых генотипов, но также по другим факторам риска. Как видно из данных, приведенных в «табл. 5», обследованные нами группы действительно существенно различались по некоторым из этих факторов, а именно по возрасту, менопаузальному статусу и индексу массы тела.

Поэтому далее мы провели стратификацию обследованных групп по каждому из этих параметров и сравнили частоту генотипов в получившихся подгруппах.

Аналогичные данные о генотипах были исследованы по отдельности для женщин репродуктивного возраста и женщин в менопаузе (см. «табл. 8, 9»). Они показывают, что существенных различий между группами в распределении генотипов СОМТ или в частоте аллеля Ь обнаружено не было. Встречаемость генотипов была примерно одинаковой среди женщин репродуктивного возраста в каждой из групп и среди женщин в менопаузе в каждой из групп. Следует отметить, что различия по изученным показателям между женщинами в пре- и постменопаузе в пределах каждой подгруппы также были несущественными.

Далее для исследования возможной ассоциации индекса массы тела (ИМТ), генотипа СОМТ и риска РМЖ мы подразделили основную и контрольную группы в соответствии со значениями ИМТ. Этот показатель рассчитывается ка& отношение веса тела к квадрату роста, имеет размерность кг/м2 и характеризует степень отклонения веса человека от нормы. По* критериям Всемирной организации здравоохранения, ИМТ<25.0> соответствует нормальному весу; значения ИМТ от 25.0 до<29.9 означают излишек веса; если. ИМТ>29.9, можно говорить о тучности (ожирении). С наступлением менопаузы гормональный фон женского организма сильно меняется, при этом большая часть эстрогена начинает вырабатываться в жировой ткани.

В качестве пограничного значения ИМТ мы выбрали медиану ИМТ в. группе больных РМЖ — 28.7 кг/м2. Сравнение генотипов СОМТ в подгруппе женщин с ИМТ менее этого значения и в подгруппе тучных женщин («табл. 10») привело к противоположным результатам. Среди больных РМЖ с ИМТ менее 28.7 гомозиготные носительницы аллеля Н встречались существенно реже, чем в контрольной подгруппе (17.6 и 31.8%, соответственно). И наоборот, их процент был повышен среди тучных больных РМЖ (23.1% по сравнению с 6.9% в контрольной группе). В обоих случаях различия имели пограничную статистическую значимость менее 0.1. Дальнейшая оценка риска РМЖ, связанного с гомозиготным носительством аллеля Н («табл. 11»), показала, что этот риск снижен для женщин нормального веса (ИМТ<28.7), составляя 0.46, и повышен для тучных женщин: 4.05. Уровень значимости приведенных оценок риска не достигал общепринятой величины 0.05, что может быть связано с недостаточной численностью подгрупп, однако он был менее 0.1, что позволяет думать об этих результатах как о заслуживающих доверия, и о возможности дальнейших исследований.

Таким образом, наши данные согласуются с результатами тех авторов, которые считают, что корреляция между полиморфизмом СОМТ и риском РМЖ существует, но на ее проявление существенно влияют другие факторы риска

РМЖ, в частности, индекс массы, тела [113,174,266,334]. Детальный анализ сложной взаимозависимости различных факторов риска РМЖ представляет собой интересную задачу для специального исследования; результаты: которого позволят обоснованно судить о роли полиморфизма гена С0МГ в канцерогенезе РМЖ. Данные, собранные в настоящей работе, являются' вкладом; в такое исследование. :•

Рецепторы половых стероидных гормонов, в первую очередь, эстрогенов и прогестинов, по мнению большинства исследователей, играют ведущую! роль в канцерогенезе рака молочной1 железы. [3, 14, 88]. Вклад экзогенных; и эндогенных эстрогенов в канцерогенез;; обусловлен; во-первых, индукцией; усиленной клеточной пролиферации [267], а во-вторых, образованием генотоксических метаболитов эстрогенов, которое; запускает цепь событий; приводящих, к формированию свободных; радикалов/ и, как следствие, к повреждению ДНК [6, 126, 127, 322, 345; 346]. Важно подчеркнуть, что оба эти механизма (усиленная клеточная; пролиферация и генотоксический эффект метаболитов; эстрадиола); могут действовать в синергической или аддитивной; манере:. /. ;

Уровень эстрогеновых рецепторов, варьируется от женщины к женщине и определяется; индивидуальными генетическими' факторами., Обычно он невысок в здоровых тканях молочной железы, а высокий уровень эстрогеновых рецепторов прямо связан с повышенным риском РМЖ. Все последующие звенья метаболизма- эстрогена также влияют на риск РМЖ и также зависят от генетических факторов, в том числе и от полиморфизма гена СОМТ, белковый продукт которого является инактиватором катехоловых эстрогенов [252, 253; 180, 182,248].

В литературе нам не встречались, данные о корреляции между наличием рецепторов к эстрогенам в опухолевой ткани и полиморфизмом гена СОМГ, поэтому в нашем исследовании мы уделили внимание сравнению данных показателей (см. таб. 12 и рис. 9). Оказалось, что среди носительниц активной: формы гена {СОМТ*НН) было всего 7% больных с ЭР-отрицательными опухолями, т.е. гораздо меньше, чем среди женщин с другими генотипами (30%). Относительный шанс формирования ЭР-положительной опухоли у больных с генотипом СОМТ*НН составил 5.57. На основании этих данных можно предположить, что носительство этого аллеля ассоциировано с развитием ЭР-положительного РМЖ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что генотип СОМТ в возникновении эстроген-зависимых и эстроген-независимых опухолей может различаться. Как' упоминалось выше, существуют две основные теории, связывающие эстрогены с канцерогенезом в молочной железе: концепция усиленной пролиферации и концепция образования стабильных и нестабильных аддуктов ДНК под влиянием метаболитов эстрогенов. Вторая концепция подвергается критике рядом авторов, утверждающих, что концентрация генотоксических метаболитов эстрогенов недостаточна для индукции значимых биологических эффектов. Другая группа не менее многочисленных исследователей считает, что локальная* продукция эстрогена в ткани молочной железы может обеспечить уровень эстрадиола, достаточный для возникновения генотоксического-эффекта. Наша интерпретация полученных в работе данных отчасти снимает указанное противоречие двух концепций канцерогенеза в молочной железе. Есть основание полагать, что механизмы участия эстрогенов в канцерогенезе, по-видимому, различаются у женщин с разным генотипом по локусу СОМТ. В частности, у женщин с генотипом НН, кодирующим ферменты с высокой активностью, не происходит сильного накопления генотоксических метаболитов эстрогенов, и канцерогенез протекает в соответствии с концепцией усиленной пролиферации, вследствие чего возникают чаще опухоли, высоко экспрессирующие эстрогеновые рецепторы. Напротив, у носителей хотя бы одного аллеля Ь, который кодирует- фермент СОМТ с низкой активностью, в клетках накапливается существенно больше генотоксических метаболитов. Можно предположить, что накопление этих веществ является превалирующим фактором канцерогенеза - в этом случае стимуляция пролиферации через эстрогеновые рецепторы, по-видимому, играет меньшую роль, поэтому чаще возникают опухоли, не экспрессирующие или слабо экспрессирующие эстрогеновые рецепторы.

Результаты анализа генотипа больных РМЖ с разной экспрессий рецепторов вносят определенный вклад в понимание роли и места основных механизмов возникновения этого заболевания под влиянием эстрогенов.

Интересны данные о выживаемости больных РМЖ с разным рецепторным статусом опухоли (таб. 13 и рис.10): доля эстроген-положительных опухолей была выше среди выживших больных (85%), чем среди тех, кто не пережил три года после лечения (57%), при пограничном' уровне критерия значимости различий. По данным литературы известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими- опухолями, независимо от проводимого адьювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями [287].

При объединении генотипов анализ общей- выживаемости больных III стадии рака молочной железы показал наличие благоприятного прогноза, у больных генотипом ЬЬ, по сравнению-с генотипом НН+НЬ. Данное различие статистически достоверно («рис. 12»).

Можно полагать, что создание дополнительного окислительного стресса в • клетках опухоли с данным генотипом повышает эффективность лучевой терапии и, таким образом, может оказывать влияние на результаты лечения.

В доступной литературе нам не встречались данные по этому вопросу, поэтому это представляет интерес для дальнейшего исследования. Объем диссертационной работы не позволяет полностью охватить рассматриваемую проблему и поэтому сравнение выживаемости, применяемых методов лечения и результатов генотипирования, возможно, позволит осуществлять выбор наилучшей индивидуализированной терапии, что является целью* дальнейших исследований.

Одним из терапевтических эффектов облучения злокачественной опухоли (в данном случае РМЖ) является создание окислительного стресса в опухолевой ткани-. При взаимодействии энергии , излучения с органическими веществами., происходит, ионизация вещества? с образованием пар ионов и свободных радикалов, обуславливающих разрушение молекулярных структур; обусловленные как прямым,. так. и косвенным действием ионизирующего излучения. Под прямым действием понимают непосредственное изменение: молекулы вещества при. прохождении- через нее излучения. При; непрямом (косвенном), действии молекула облучаемого: вещества изменяется не за счет поглощенной ею энергии излучения, а за счет энергии, получаемой от другой молекулы: [97, 96]. Непрямой эффект ионизирующего излучения« связан? с возникновением свободных радикалов* из пар ионов, образовавшихся; при; ионизации^ молекул воды (составляющих большую- часть биологических объектов). Эти свободные радикалы (радикал гидроксила ОН; гидроперекисный радикал Н02, перекись водорода Н202, атомарный водород Н и другие) в силу своей высокой? реакционной 'способности могут повреждать, биологические молекулы. В частности, свободные радикалы. индуцируют двунитевые разрывы ДНК [97], что может повлечь за собой целую цепь неблагоприятных биологических.эффектов: генные мутации, аберрации хромосом, гибель клетки. Образование свободных радикалов в определенных количествах постоянно сопровождает жизнедеятельность клеток и тканей организма; но лучевая < терапия: индуцирует неизмеримо большее: их число. Повреждающее действие облучения на биологическую ткань может быть усилено за счет кислородного эффекта, который состоит в .том, что радиочувствительность ткани тем выше, чем больше она оксигенирована (т.е., чем выше в ней концентрация кислорода)

Как было показано в обзоре литературы, наличие вариантного аллеля гена СОМТ (кодирующего белок СОМТ с низкой активностью) может усугубить окислительный стресс за счет повышения концентрации свободных радикалов из-за накопления метаболитов хиноновых эстрогенов, в результате проведения лучевой терапии. Следовательно, можно ожидать, что у носительниц аллеля Ь реакция опухоли на облучение будет отличаться от реакции опухоли на облучение носительниц аллеля Н.

Такое же предположение можно сделать и относительно реакции здоровых тканей на лучевую терапию. Поэтому представляется интересным сравнить выраженность лучевых реакций опухоли и здоровых тканей между носительницами двух аллельных форм гена СОМТ.

Результаты этого исследования могут быть очень важны для индивидуальной оптимизации лучевой терапии с учетом генетических особенностей реакции на нее. В доступной нам научной литературе не удалось найти данных о возможной ассоциации полиморфизма гена СОМТ со степенью выраженности тканевых лучевых реакций.

В случае радикальной радиотерапии'данные о распределении генотипов СОМТ у женщин с разной реакцией опухоли на облучение (см. «табл. 16») показали, что значимых различий в реакции опухоли на облучение между носительницами вариантного и основного аллелей обнаружено не было. Вероятно, отсутствие различий связано с применением гормонотерапии, нивелирующей возможное влияние полиморфизма СОМТ на радиочувствительность опухолевых клеток. Это предположение подтверждается данными о разной пролиферативной активности клеток в операционном материале больных с разным генотипом после предоперационной радиотерапии. В этом случае до момента анализа пролиферативной активности больные не получали гормонального лечения, поэтому влияние полиморфизма СОМТ можно было обнаружить. В частности, была показана в 2 раза более высокая доля клеток в фазах в2+М у больных с генотипом IX по сравнению с остальными пациентками, но несмотря на это, данный генотип имел тенденцию к улучшению выживаемости, что может быть связано с более высокой чувствительностью к проведенной терапии в целом.

В отношении лучевых реакций здоровых тканей было обнаружено («рис. 13» и «табл. 18»), что кожные лучевые реакции были значительно сильнее выражены у носительниц вариантного аллеля Ь. При этом увеличение тяжести лучевых эффектов (при подразделении их на три группы — отсутствие реакции, реакция слабой степени и реакция средней и сильной степени (см. «табл. 18» и ее описание в тексте)) достоверно (Р1хепс1 < 0.05) коррелировало с частотой аллеля СОМТ*Ь («рис. 14»).

Эти результаты показали, что снижение активности фермента СОМТ сопровождается накоплением дополнительных генотоксических агентов в здоровой ткани, и являются важными для планирования лучевой терапии.

Таким образом, результаты представленного исследования показали, что женщины, получающие лечение по поводу РМЖ, являются неоднородной группой в отношении метаболизма катехоловых эстрогенов, имеющих свойства свободных радикалов. Данные соединения способны быть причиной развития РМЖ, модулировать ответ опухоли на адъювантную лучевую и химиотерапию, а также обуславливать различный уровень лучевых реакций и осложнений. Влияние этого фактора на пролиферативную активность опухоли и ее эстрогеновый рецепторный статус, их моделирование в процессе проведения лучевой и химиотерапии требует уточнения в дальнейших исследованиях. Однако уже сейчас по результатам представленной работы можно заключить, что статус пациента по полиморфному гену СОМТ*Н/Ь ассоциирован с эстрогеновым рецепторным статусом опухолевых клеток и влияет на уровень лучевых реакций и осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жарикова, Ирина Анатольевна, 2011 год

1. Бабаева Р.Я:, Александрова A.A., Матвиенко B.C. Особенности факторов риска рака молочной железы у русских женщин, постоянно проживающих в городе Москве //Экспериментальная и клиническая онкология: Сборник научных трудов: В 7.- Таллин.: Валгус, 1986.

2. Бассалык Л.С., Муравьева Н.И., Смирнова К.Д. и др. Прогностическое значение определения стероидных гормонов в опухолях молочной железы //Вопр.онкол.-1982. -N 5,- С. 82-88.

3. Бассалык Л.С. Рецепторы.стероидных гормонов в опухолях человека //-М.: Медицина, 1987.

4. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии)//- СПб.: Наука, 1998.- С. 172.

5. Берштейн Л.М. Возраст, курение и гормональный канцерогенез //Тез.докл. международ, конференции «Гормональный канцерогенез: механизм и предупреждение» (в память и 75-летию со дня рождения проф. В.М. Дильмана)-СПб., 2000.-С. 29-31.

6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез// СПб.: Наука, 2000.

7. Берштейн Л.М. Ларионова A.A., Черница О.И. Активность ароматазы и экспрессия его гена у курящих и некурящих больных раком молочной железы //Вопр. онкол. -1998.- Т.44.- С.680-688.

8. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология курения // СПб.: Наука,1985.- С.127.

9. Берштейн Л.М., Цырина Е.В., Гамаюнова В.Б. Влияние табачного дыма на содержание эстрогенов и ДНК в матке крыс // Рос. физиол. журнал,-1999.- N11.-С. 1440-1444.

10. Берштейн Л.М., Цырина Е.В., Колесник О.С. Влияние табачного дыма на метаболизм и "переключение" эффектов эстрогенов: механизм повышения генотоксичности//Вестн. PAMH.-2001.-N 3.- С.12-17.

11. Берштейн Л.М., Цырина Е.В., Колесник О.С. Экскреция катехолэстрогенов у женщин, получающих эстроген-заместительную терапию //Бюл. экспер. биол.-1999.- Т.128.- С.575-577.

12. Бялик А.Я., Шалаев Ю.А. Новые подходы к неоадьювантной химиотерапии при раке молочной железы //Экстренная и реконструктивная хирургия при заболевании печени и желчевыводящих путей.- Воронеж, 1995.- С.87-88.

13. Важенин A.B., Воронин М.И., Ваганов Н.В. Лучевая диагностика и лучевая терапия//Издание 2-е, переработанное./-Челябинск.: Иероглиф, 2003.

14. Витола Г.Я., Зейкате Г.А., Грабовская И.К. Рецепторы прогестерона при раке молочной железы //Вопр.онкол.- 1987.- Т.ЗЗ,- N 9.- О. 35-38.

15. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. Неоадьювантное лечение рака молочной железы //Мат. III Российской онкологической конференции: Тезисы докладов.- Москва, 1999.С-15-20.

16. Галуев Ш.Х., Галямов A.A. Оптимизация хирургического лечения рака молочной железы T1-2N0M0. Разработка критериев и показаний к органосохраняющим операциям //Российский онкологический журнал.- 2000. -№2.- С.35-39.

17. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы.// Практическая онкология.- 2002.- N 1.- С. 38-44.

18. Голдобенко Г.В., Летягин В.П., Нечушкин М.И. Проблемы лучевой терапии больных раком молочной железы. -М.: Медицина, 2000.- С.36.

19. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Цыб А.Ф. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований.- Обнинск.: МРНЦ РАМН, 2001.-С.132.

20. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000.- Москва, 2002.-С12-15.

21. Двойрин В.В. Медведев А.Б. Эпидемиология рака и предопухолевых заболеваний молочной железы в Кабардино-Балкарской АССР.- Нальчик, 1977.-С. 120-129.

22. Дементьева Н.П., Лнпович М.М. Комбинированная химиотерапия, включающая* адриабластин, при распространенном раке молочной железы //Вопр.онкол.- 1981.-N5.-С. 10-13.

23. Денисов Л.Е., Хотченкова Н.В.^Ярыгин Л.М. Новые методы лучевой диагностики в онкологии //Тез. докл. межресп. конф.-Томск, 1992.- С.ЗО-ЗГ.

24. Дмитриев A.A. Органосохраняющие операции при раке молочной железы. Автореф. дисс. к.м.н.- СПб.-, 2001.- 18с.

25. Ельцина Н.В. рецепторы эстрогенов-молочных желез человека // Вопр.онк. 1978.- Т.24.- N8.- С. 108-123.

26. Жактаев М.Н. Значение некоторых факторов в развитии мастопатии и рака молочной железы//Автореф. Диссертации-к.м.н,-Москва, 1974.-22с.

27. Живецкий A.B. Эпидемиология предрака и рака молочной железы// Врачебное дело.- 1973.- N11.- С. 61-64.

28. Жмакин К.Н. Гинекологическая эндокринология. -Медицина, 1980.-С40-54. ,

29. Зимарина Т.С., Кристенсен В.Н., Имянитов E.H. Анализ полиморфизма генов CYP1B1 и СОМТ у больных раком молочной-железы и тела матки //Мол. биол.- 2004.- Т.38.- N3.- С. 386-393.

30. ИсмаиловА.Х., Косицина М.В., Пирогов A.B. Менструальная функция при дисгормональных заболеваниях молочных желез //Акушерство и гинекология.-2003.- N9.- С.49-54.

31. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли //Киев. :Наукова думка, 1977.'- С.235.

32. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека // Новосибирск.: Наука, 1981.- С. 140.

33. Клинические рекомендации ESMO'no диагностике, адьювантной терапии и наблюдению при первичном раке молочной железы. -М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН,2010.-С.28-32.

34. Кузин М.И., Шкроб О.С., Кулакова A.M. и.др. Диагностика и> лечение непальпируемых опухолей молочной железы //Вопросы онкологии.- 1981.-N5.-С.3-10.

35. Лазарева Н.И. Теоретические основы профилактики и терапии дисгормональных опухолей.- М., 2003.- С.212.

36. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция и рак молочной железы // Вопросы онкологии.-1977.- N6.- С.86-96.

37. Летягин В'.П., Полевая Е.В., Иванов В.М. Гонадотропные и половые гормоны у больных раком молочной железы //Сов.мед.- 1985.- N8.-C.29-33.

38. Летягин В.П., Волченко A.A. Органосохраняющие операции в комплексном лечение больных раком молочной железы //Российский онкологический журнал.-2001.- №4.- С.4-6.

39. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легков A.A. Лечение доброкачественных и злокачественных образований молочной железы. М.: Медицина, 1997. С. 287.

40. Личиницер М.Р. Экземестан (аромазин) в современной эндокринотерапии больных раком молочной железы //Совр.онкология.-2001.- Т.З.- №1.-С. 27-28.

41. Макаренко Н.П. Современная эндокринная терапия рака молочной железы//Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей: Лекция.-Москва, 1999. -С. 4-13.

42. Мак-Гайр В., Чамнесс Г., Костлоу М. Рецепторы гормонов в опухолях молочной железы //Взаимодействие гормонов с рецепторами / Под ред. Дж.М. Леви. -Мир, 1999.- С.257-291.

43. Мардынский Ю.С., Курпешев O.K., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор //Мат. V Онк. Конф.- Москва, 2001.-С.23.

44. Мардынский Ю.С., Сысоев A.C., Гулидов И.А. Возможности и перспективы использования ядерных реакторов для лечения больных злокачественными новообразованиями//Инновационное развитие.- Обнинск, 1999.- С.112-113.

45. Медведев A.B. Особенности распространения рака молочной железы в КБ АССР. Канд.дисс.- Москва, 1972.-130с.

46. Мецлер Т. //Биохимия.- М.: Мир, 1980. -Т.З.- С.301-304.

47. Нейштадт Э.Л. Морфологические критерии риска возникновения рака молочной железы у больных фиброаденоматозом: Автореф.диссерт. д.м.н.-Ленинград, 1977.- 35с.

48. Нефедов М.Д., Гаркавцева Р.Ф., Трубников В.И. Генетика рака молочной железы. Генетикодисперсионный анализ и генетическая гетерогенность рака молочной железы //Генетика.- 1988.-Т.24.- N8.- С. 1456-1461.

49. Огнерубов H.A. Бялик А .Я., Соловьев А.И. Выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы в зависимости от объема хирургического» вмешательства //I Съезд онкологов СНГ.- Москва 3-6 декабря 1997,-Т.2.- С.506.

50. Огнерубов H.A. Летягин В.П., Поддубная И.В; Неоадьювантная, химиолучевая терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы //Изд. Воронежского университета,1993.-С.4-40.

51. Огнерубов H.A. Неоадьювантная! терапия местнораспространенного рака молочной железы //Автореферат дисс. д.м.н.- Москва, 1992.-3 8с.

52. Олиня А.Я., Витола Г.Я. Эндокринные аспекты рака молочной железы /Под ред. Э.А.Грант.- Рига.: Знание, 1981.- С.12.

53. Пак Д.Д. От сверхрадикальных мастэктомий до органосохраняющих операций //Материалы операций V Российской онкологической конференции.-М., 27-29 ноября 2001.-С.48-52.

54. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний// Практическая медицина.- Москва, 2005.- С. 56-61.

55. Портной С.М. Лактионов» К.П., Барканов А.И. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2NOMO //Вопросы онкологии. -1998.-№4.- С.439-442.

56. Пурде М.К. Эпидемиология злокачественных новообразований в Эстонской ССР.- Таллин, 1973.-150с.

57. Пурде М.К. Эпидемиология рака молочной железы // Эпидемиология рака,в СССР и США.- Москва, 1979.- С.328-340.

58. Ратиани М., Заутишвили 3., Янушкевич В: Функционально-сберегающие и органосохраняющие операции в лечении первично-операбельного рака молочной железы //Маммология.- 1998.- N1.- С.45-47.

59. Сапрыкина А.Г. Роль эпидемиологических исследований в организации онкологической помощи больным* раком молочной железы //Автореф. дисс. к.м.н,-Ижевск, 1973 .-22с.

60. Сарибекян Э.К., Пак Д.Д., Усов Ф.Н. Органосохранное лечение рака молочной железы с применением радикальных резекций //Материалы VI Ежегодной Российской онкологической конференции. -Москва 26-28 ноября 2002.- С.193.

61. Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф. Клинико-морфологические особенности и методы лечения неинвазивного рака молочной железы //Вопросы онкологии.-2001.- Т.47.- №3. -С.278-289. j

62. Семиглазов В.Ф., Гнатышак А.И., Летягин В.П. Патогенетические подходы к лечению гормонозависимых опухолей //IV Всесоюзный съезд онкологов. Тез.докл.- Л., 1986.- С.167-169.

63. Семиглазов В.Ф. Значение клинико-патогенетических. особенностей рака молочной^ железы bi обосновании лечения и прогноза. Автореф. дис. д.м.н.-Ленинград, 1979.-30с.

64. Семиглазов;, В.Ф., Канаев С.В., Бугрова И.Л. Оценка' эффективности адьювантношсистемной терапии в органосохраняющем лечении рака молочной железы //Вопросы онкологии . -1999.- Т.45.-№ 5.- С.516-519.

65. Семиглазов В.Ф. Скрининг рака молочной железы//VIII Российский онкологический конгресс.г Москва; 2004Г-С 101-105. ,

66. Семиглазов В.Ф., Нурказиев К.Ш./ Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (профилактика, лечение). -Алматы, 2001.-344 с.

67. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака хмолочной железы (история и. современность) //Практическаяюнколошя.- 2002'.- Т.З-№ 1.-С.21-28.,

68. Сигал Е.И.', Хамидуллин Р.Г. Расширенная мастэктомия по? Урбану-Холдину. с использованием видеоторакоскопии // Тезисы научной конференции/ Эндоскопическая хирургия.- 1996.- С.29.

69. Смулевич В.Б., Ременник JI.H. Демографические аспекты эпидемиологии злокачественных новообразований //Медицина и здравоохранение.- М.,1983.-С.44.

70. Столл Б.А. Эндокринные факторы опухолевого роста. //Эндокринная система и рак молочной железы. -М.: Медицина, 1984.- С. 11-50.

71. Тлеуф В.Д. Сравнительная эпидемиологическая характеристика рака молочной железы и матки в Казахстане: диссертация к.м.н.- Москва, 1970.-С.24-35.

72. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ.- М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006.- 160 с.

73. Трапезников H.H., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной' железы.-М.: Медицина, 1991.-200с.

74. Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы //Материалы IV Ежегодной Российской онкологической конференции.- Москва, 2000.- С.43-45.

75. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы //Практическая онкология.- 2002.- ТЗ.- № 1,- С.29-37.

76. Филатов П.И. Теоретическое и практическое значение факторов риска и их комплексов в возникновении рака молочных желез : дис. к.м.н.- Тюмень, 1979.-120с.

77. Харченко В.П., Редин Т.Г., Кузьмин И.В. Проблемы органосохраняющего лечения рака молочной железы //Хирургия.- 1997.- №4. -С. 8-14.

78. Хмелевский Е.В., Харченко В .П. , Паньшиы Г. А. Многокомпонентные схемы лечения операбельного; местно-распространенного . рака молочной железы// Рак молочной, железы/Актуальные вопросы диагностики; и лечения.-Архангельск, 1998.- С. 44. .

79. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные; радикальные: операции при раке молочной ¡железы:- Л.: Медицина, 1975. -231с.

80. Хотченкова Н.В. Значение определения цитоплазматических и ядерных, рецепторов половых стероидных гормонов в клиническом течении и прогнозе рака молочной железы //Автореферат дис. д.м.н,- Москва, 1994.-28с.

81. Хотченкова Н.В., Никушкин Е.В., Ушакова Т.И. Гормоны крови, цитозоля и рецеиторный фенотип тканей молочной железы у больных раком »молочной железы в менопаузе // Тез.докл. IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону. 1995. -М 1С.370-371.

82. Чаплюк М.И. Некоторые аспекты эпидемиологии рака молочной железы //Хирургия.- 2000. -N4- С.1-5.

83. Шабад Л.М. Международная; конференция; по изучению загрязненности окружающей среды канцерогенными веществами //Вопросы, онкологии;- 1976:-№5.- С.109-113.

84. Шомова М.В., Летянин В.П., Погодина Е.М. Комплексное лечение больных местно-распространенным раком; молочной железы //Съезд онкологов стран СНГ.- М., 1997.- Т.2.-С.522. '

85. Эндокринологическая система и рак молочной железы. /Под ред. Б.А. Стола.- М. Медицина, 1984.-200с.

86. Ярмоленко С.П.', Вайсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей.- М.: Медицина, 1980.- 248с.

87. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных: Учебное пособие для студентов университетов и медицинских вузов:- Ml: Высшая школа, 1999,-87с. 981 Abeatici S. Breast cancer //Minerva med.- 2000.- V.66.- № 8.- P.2295-2305.

88. Adami H., Rimsten A., Stenkwist B. Reproductive history and risk of breast cancer //Cancer.- 2003.- V.41.- P. 747-757.

89. Adami H., Hansen-J., Jung В1, Rimsten A. Age at first birth; parity, and risk breast cancer in Swedish population //BritJ.Cancer.- 1980.- V.42.- N.5.- P. 651-658.

90. Adlercreutz H., Gorbach B.R. et al. Estrogen' metabolism and excretions in. Oriental and Caucasian-women: //J.Natl.Cancer Inst.- 1994.- V.86.- P:1076-1082!

91. Alderson-M: Breast cancer and-the .leads from geographical pathology-//Cancer Campaign.-1982".- V.6.- PI 229-237." '

92. Apter D., Reinila M.,Vihko R. Some endocrine characteristics of early menarche, a risk factor for breast cancer, are preserved into adulthood // Int.J.Cancer.- 1999. V.44.- P.783-787.

93. Apter D., Vihko Rl Early menarche, a risk factor for breast cancer, indicates early onset of ovulatory cycles //J.Clin. Endocrinol, and Metabol.- 2003.- V.57.-N1.- P. 8286.

94. Arnelov C., Emdin S.O., Lungren-B. Mammographic growth rate, DNA ploidy, and S-phase fraction analysis in breast carcinoma: A prognostic evaluation in, a screened population//Cancer.- 1992.- V.70.- P. 1935-1942.

95. Ashton-Key M., Campbell I.D., Rew D.A. The histochemical evaluation of proliferation in breast carcinomas labeled' in vivo with bromodeoxyuridine // BritJ.Cancer.- 1999. -V.I.- P. 42-47.

96. Assicot M., Contesso J., Bohuon С. COMT in human breast cancer //Eur. J. Cancer. -1977.- V.13.- P. 961-966.

97. Ballard-Barbash. Anthropometry and breast cancer. Body size- a moving target// Cancer. 1994.- V.74.- Pi 1090-1100.

98. Basso P., Tampieri A. Esperiense personali su alcuni fattori dirischio nel carcinoma della mammela //Tesn. Sanit.- 1981.- V.19.-№ 4(.- P. 345-353.

99. Bergman-Jungestrom M., Wingren S. Gatechol-O-methyltransferase (COMT) gene polymorphism and. breast cancer risk in young women //Br. J. Cancer, 2001.-V.85.-№6.- P.859-862;

100. Berkey C.S., Frazier A.L., Gardner J.D. Adolescence and breast carcinoma risk //Cancer.- 1999.- V. 85.- P. 1400-2409.

101. Bernstein t., Henderson B.E. et al: Physical1 exercise and reduced risk of breast cancer in.young women //J.Natl.Cancer.Inst.- 1994.- V.86.- P. 1403-1408.

102. Bernstein L., Ross R.K. Endogenous hormones and breast cancer risk //Epidemiol: Rev.- 2003.- V. 15.- P.48-65.

103. Bernstein'T. What are my chances of getting breast cancer //JAMA.-1977.-V.238:- V 4.- P. 345-346.

104. Box H.C.,Dawidzik J.B,Budzinski E.E. Free radical-induced* double lesions in= DNA.// Radic. Biol. Med.-2001.-V.7.- P.856-868.

105. Böhmer C., Jager W., Lang N. CA 125 measurement'in the follow-up of breast cancer pacients //Anticancer Res.- 1997, Jul-Aug.- V.U.- P.3099-3100:

106. Bojar H //Nuclearmediziner.- 2002.- V.15.-№2.- P. 81-90, 92.

107. Boyle P. A case-control study mammographie patterns in post-menopausal women//Clin. Oncol.- 1984.-V.10.-№ 4.-P.401.

108. Bradlow H.L., Telang N.T., Sepkovic D.W. et al. 2-Hydroxy estrone: the good estrogen //J.Endocrinol.-1996- V. 150.- P. 259-265.

109. Bremond A. La diagnostique du cancer du sein //Lyon med. -2007.- V.237.-№1.-P.43-45.

110. Brinton L.,Vessey M. Risk factors for beginning disease //Amer. J.Epidemiol.-2001.- V.113.-№ 3.- P.203-214.

111. Brinton L. Reproductive factors in the etiology of breast cancer //Brit. J. Cancer. 2003.- V.47.- № 6.- P. 757-762.

112. Brisson J. et al. Height and weight, mammographie features of breast cancer tissue, and breast cancer risk //Amer.J.Epidemiol- 1994.- V.l 19.-№ 3.- P. 371-381.

113. Burany B. Menarhe, menstruaci ja i menopauza u obolelih od raka dojka //Med.npcere.- 1982.-V.35-№4.- P.121-125.

114. Burns P. et al. Breast cancer: Etiological factors //Can. Med. Assoc. J. 2004.-V.3.- P.30.

115. Burns P. et al. Reproductive events and family history as risk factors for breast cancer in northern Alberta//Can. Med. Assoc. J. -2005.-V.3.-№ 11.- P. 1451-1457.

116. Calitchi E., Kirova Y.M. Long-term results of neoadjuvant radiation therapy of breast cancer//Int. J. Cancer.- 2001, Aug 20.- V.96.-№ 4.- P. 253-259.

117. Cavalieri E., Stack D.E., Devanesan P.D. Molecular origin of cancer: catechol estrogen-3,4-quinones as endogenous tumor initiators //Proc.Nat.Acad.Sci.(USA).-1997.- V.94.- P.10937-10942.

118. Cazanave J. Etal. La restructuration hormonale du sein au la bonne politique pour traiter des mastopaties benignes. 2. Partie. Aspect thérapeutique //Med.etarmees.-1985.- Y. 13.-№ 5.- P. 489-496.

119. Chie W.C., Hsieh C., Newcomb P.A. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk //Am.J.Epidemiol.- 2000.- V.l51.- P. 715-722.

120. Choi N., Howe G.; Miller A. An epidemiological study of breast cancer > //Amer.J.Epidemiol.- 1998.- V.107.-№6.- P. 510-521.

121. Cianchetti E. Et al. Carcinoma della mammella. Epidemiologia ed altri fattori connessi alia incidenza in varie popolazioni //Minerva med. -1995.- V.76.-№12.- P. 555-561.

122. Conney A.H., Levin W., Jacobson Mi Effects of drags and environmental chemicals on steroid metabolism //Clin. Farmacol. Ther.- 1993.- V.14.- P. 727-741.

123. Cohen S.M., Ellwein L.B. Cell proliferation in carcinogenesis //Science.- 1990.-V. 249.- P.1007-1011.

124. Cole M.P., Jones C. A new antroestrogenic agent in later breast cancer; an* early appraisal of ICI 46474 //Brit.J.Cancer.- 1991.-V. 25.-P.270-275.

125. Creveling C.R. Catechol-O-methyltransferase. Factors relating to the carcinogenic potential of catecholestrogens// Polycyclic Aromatic Cmpds.- 1994.- V. 6.- P.253-259.

126. Cutler S. Some epidemiologic observations out cancer of the female breast //Int.J.Radiol.Oncol.,Bial.,Phys. 2007.- V.2.-№ 7-8.- P. 753-754.

127. Dark R.M., Whelan T., Levine M. Randomized clinical trial of breast irradiation following'lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer. An update: Ontario Oncology Clinical Group //J.Nat.Cancer Inst.- 1996.- V.88.- P.1659-1664.

128. Dao T.L., Nemoto t. Steroid, receptors and respose to endocrine adlations in women with metaststic cancer of breast//Cancer.-1980.-Y.46.-№12.-P.1779-2782.

129. Early breast cancer Trialists Collaborative' Group; Effects of tamoxifen and cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28;896 women//N.engl.J.Med.- 1998.- V.319.- P.1681-1692.

130. Early breast cancer Trialists Collaborative Group: Poly chemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trails //Lancet.- 1998.- V.352.- P.930-942.

131. Eisen N., Smith I.E., Johnson S. Randomized phase 2 trial of infusions versus infusional: fluorouracil, epirubicin, and cisplatin in patients, with advanced breast cancer//J.Clin.Oncol.-1998.-V. 16.- P. 1350-1357.

132. Ellis F., Weatherburn H. RBE and clinical response in radiotherapy with neutron beams //The Brit. Journal of radiology. -2004.- V.57.- №.681.- P.817-822. .

133. Emerit I. Reactive oxygen species, chromosome mutation, and cancer: possibl role of clastogenic factors in carcinogenesis //Free Radic. Biol. Med.- 1994.- V.16.-P.99-109.

134. Enger S.M:, Ross R.K. Body size, physical activity, and breast cancer hormone receptor status: result from two case-control studies (in process citation) //Cancer.EpidemioliBiomarkers Prev.- 2000.- V.9.- P.681-687.

135. Enriori C. Peripheral aromatization as a risk factor for breast cancer in postmenopausal women: a review //Gynecol.Oncol.-2004.-V. 17.- №1.- P.l-21.

136. Farewell V. Risk factors in breast cancer //Early Diagn. Breast cancer.-1998.-P.43-51.

137. Feigelson H.S., Henderson B.E. Estrogens and breast cancer //Carcinogenesis.-1996.- V.17.- P.2279-2284.

138. Feigelson H.S.,Ross R.K. et al. Genetic Susceptibility to cancer from exogenous and endogenous exposures //J.Cell. Biochem.- 2006.- V.25.- P. 15-22.

139. Ferno M., Baldetorp B., Borg A. et al. Flow cytometric DNA index and S-phase fraction in breast cancer in relation to other prognostic variables and to clinical autcome //Acta Oncol.-1992.- V.31.- P. 157-165.

140. Fichedick Oi Epidemiological data about breast cancer in Germany //Early Diagn. Breast Cancer.- 2008.- P.53-61.

141. Fisher B., Anderson S., Fisher E. Significance of ipsilateral breast tumor reccurence after lumpectomy //Lancet.-1991.-V.9.- P.327-331.

142. Fisher B.,Constantino G. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer //New.Eng.S. Med. -1993.-V.328.- P.1581-1586.

143. Goldie J.H. New. information on drag resistance: implications for the adjuvant treatment-of breast cancer //Recent Results CancerRes.-2003^-\015:-P;8?-Í6:

144. Goodman J:E., Eavigne J.A., Wu K. , G0MT genotype, micronutrients in the folate metabolic pathway and breast cancer risk //Carcinogenesis.- 2001.- V.22.-№10.- P. 1661-1665.

145. Gorins A. Cancer du sein. Influense de la contraception hormonale // Press Med. 2004.- V.13.-№.19.- P 1207-1210.

146. Gorins A. Facteurs de risque de cancer du. sein : et: menopause //Horm. Reprod. metab.-2002.-V.6.- P320-333.

147. Griffiths C.T., Hall T.C., Saba Z. Preliminaly trial of aminogluthetimide in breast cancer://Càncer.-1973;-V.32.-P.31-37.

148. Greco M.Agresti R. Conservative treatment of breast cancer//Milan experience Acta chir.- 2005> P:238-242.

149. Grodstein F., Stampfer M».J! Postmenopausal hormone therapy and mortality// N.Engl.J.Med.- 1997.- V.336.- P.1769-1775.

150. Grossman; M;N., Emanuel B.C., Budarf M:L. Chromosomal mappini of the Human COMT gene to 22ql 1,1-ql 1.2 //Genomics.-1992.- V12.-P.822-825.

151. Guengerich F.P. Human citochrome P450 enzymes. In. Ortiz de P.R. Montellano (ed.) Cytochrome P450 //Structure Mechanism and Biochemestry.-1995.-V. 2.- P.473-535.

152. Guerin R. Cancer du sein et environnement //Med.Biol.Environ.- 2002.- V.10.-№ 2.- P.11-23.

153. Gulberg H.C., Marsden C.A. Catechol-O-methyltransferase/ Pharmacological aspects and physiological role. Pharmacol. Rev.-1975.-V.27.- P.135-206.

154. Guzman F. ^identification del paciente con alto riesgo de cancer de la mama //Rev.obstet.ginecol.Venes.-2006.-V.36.-№ 3.- P.497-500.

155. Haagensen C. Famili history of breast carcinoma //J.Nat.Cancer Inst.-2002.-V.48.-№4.- P.1025-1027.

156. Hamajima N., Matsuo K., Tajima K. Limited association between a catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphism and breast cancer risk in Japan// International Journal of Clinical Oncology.- 2001.-V.6.- P. 13-18.

157. Hanselmann R., Genton C. Beziechung zwischen morphologie und steroidrezeptoren beim mammakarzinom //Pathologe.-1993.- V.4.-№ .1.- P.17-23.

158. Hardy E. et al. Risk factors of breast cancer in postmenopausal and premenopausal women in Campines, Brasil //New.Front,Mammary Pathol.Proc. and Symp.Int.Soi.Breast Cancer/ Paris,7-10 dec.-1981.-V.2,New-york, London.-1983.-P.85-98.

159. Harvey H.A., Lipton A., Max P.T. Medical castration produced by the GnRH analogue Leuprolide to treat metastatic breast cancer //Jornal of clinical oncology.-1995,- V.3.- P.1068-1072.

160. Hasbini A., Le Pechoux C.,Roche B. Alternating chemotherapy and hyperfractionated accelerated radiotherapy in non-metastatic inflammatory breast cancer //Cancer Radiother.- 2000, Jul-Aug.-№.4.-P.606-608.

161. Henderson B.E., Ross R.K., Judd H.L. Do regular ovulatory cycles increase breast cancer risk? //Cancer.-2005.- V.56.- P. 1206-1208.

162. Hennekens C. A case study of oral contraceptive use and breast cancer //J. Nat. Cancer. Inst.- 1984.-V.72.-№.P.39-42.

163. Hetelekidis Stella, Schnitt S. Management of ductal carcinoma in-situ.//Cancer J.Clin.-2005.- V.4.- P.244-253.

164. Hilderth N., Kelsey J. Differences in breast cancer risk factors according to the estrogen receptor level of the tumor//J.Nat.Cancer Inst.- 1993.- V.70.- P. 1027-1031.

165. Hint Evi. Kanskestev munasarfatalitlus surendab rinnavahiohtu //Noukog. ,Esti Tervishod.- 1997.-№3.- P.220-221.

166. Hint Evi. Riski riihma moodustamine leguri "rinnavahk sugulastet" alusel //Noukog.Eesti Tervishoid.-1985.-N 1,- P.13-15, 75.

167. Hirohata T. Decurrence of breast cancer in relation to diet and reproductive history: A case- control study in Fukuoka, Japan //Nat. Cancer Inst. Monogr.-1995.-№69.- P.187-190.

168. Histop T. Second primary cancer of breast: Incidence and risk factors //Brit,J.Cancer.-2004.-V.49.-№ 69.- P.187-190.

169. Hoel D. Secular trands in the distributions of the breast cancer risk factors -menarche, first birth, menopause, and weight-in Hiroshima and Nagasaki, Japan //Amer.J.Epidemiol.-1983.-Y.118.-№l 1.- P.78-89.

170. Holli K., Isola J., Cuzick J. Hormone replacement therapy and biological aggressiveness of breast cancer//Lancet.- 1997.- V.350.- P.1704-1705.

171. Horwitz K. Integrin, a transmembrane glycoprotein complex mediating cell-substratum adhesion //J.Cell Sci.- 1997.- V.8.- P.231-250,

172. Hoogstraren B.et al. Breast cancer in araric woman //0ncology.-2002.- V.39.- № 3.- P.134-139.

173. Huang E.N.,'Tucker S.L, Strom E.A. Postmastectomy radiation improves local-regional survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy //J.Clin.Oncol.-2004.-V.15.- P.4665-4673.

174. Huang S.H. Ghern N.D. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen-metabolizing genes CYP17,CYP1A1, and GOMT: a multigenic study on cancer susceptibility //Cancer Res.- 1999.- V.59. -P. 4870-4875.

175. Huang W.Y., Newman B. Hormone-related factors andrisk of breast cancer in, relation, to estrogen receptor and progesterone receptor status //Am.J.Epidemiol.-2000.-V. 151.- P.703-714.

176. Huber J.C., Schneeberger C., Tempfer C.B. Genetic modeling of the estrogen metabolism as a risk factor of hormone-dependent disorders// Maturitas.- 2002.-V.42.-P.l-12.

177. Huggins C., Bergenstal D.M. Inhibition of human mammary and prostatic cancer by adrenalactomy //Cancer Research.- 1952.- V.12.- P.134-141.

178. Hunter D.J., Willett W.C. Diet. Body size and breast cancer //Epidemiol. Rev.-1993.-V.15.-P.110-132.

179. Ismael M. Les seins a risqué //J. Med. Lyon.-1980.-V.61.-№1354.-P.627-630,630-635,635-639.

180. Isola J., Visacorpi T., Holl K. Association of overxpression of tumor supressor in node negative breast cancer patients //J.Natl.Cancer Inst.-2002.-V.1841.- P. 1109-1114.

181. Janssens J. Voeding en borstkanker //Tjjdschr. Geneesk.-1993.-V.39.-№10.-P.659-666.

182. Jefcoate C.R., Liehr J.G., Santen R.J. Tissue-specific synthesis and oxidative metabolism of estrogens //J. Natl. Cancer Inst. Monogr.- 2000.- V.27.- P.95-112.

183. Jick H. Oral contraceptives and breast cancer//Amer.J.Nat.Cancer Inst.-2000.-V.112.-№5.- P.578-585.

184. Jones R.L., Salter J, A'Hern R. Breast Cancer//ResTreat.-2009, Jul.- V.116.-№1.-P.53-68.

185. Juhasz La. Az emlorak orokolhetoaegerol //Magy.oncol.-1975.-V.19.-№.3.-P.148-153.

186. Kabuto M., Akiba S., Stevens R.G. A prospective study of estradiol and breast cancer in Japanese women //Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.- 2000. -V.9.-P.575-579.

187. Kalache A. Oral contraceptive use and' breast canecer: findings of epidemiological studies //Contraception.- Paris, 1983.- P.120-135.

188. Keam B., Im S.A., Oh D.Y., Kim J.H . BMC //Cancer.- 2007.-V.7.-P.39-45.

189. Kelly P. Breast, cancer risk analysis in breast cancer management//Cancer Bull.-1983.-V.35.-№ 2- P.53-57.

190. Kelsey J.L., Gammon, M.D., John E.M. Reproductive factors and breast cancer //Epidemiol.Rev.- 1993.- V.15.- P.36-47.

191. Kiang D., Frenning D.H., Gay J. Estrogen receptor status and response to-chemotherapy in advanced breast cancer //Cancer.-2000.-V.46.-№12.- P.2814-2817.

192. Knadson A. Genetic predisposition to cancer //Proc.Int.Cancer Congr.-1993, Florence.-V.4.- P. 183-287.

193. Kodama M. Honnonal status of breast cancer //J.Nat.Cancer Inst.-2007.-V.59.-№ 1.-P.49-54.

194. Kocabas N.A., Sardas S., Cholerton S. Cytochrome P450 CYP1B1 and catechol-O-methyltransferase (COMT) genetic polymorphisms and breast cancer susceptibility in a Turkish population// Arch. Toxicol.- 2002.-V.76.-P.643-649.

195. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders// Pharmacogenet.- 1996.- V.6.- P.243-250.

196. La Monique, Flamant R. Eutritionet cancer du sein//Bullic^cer:-200U-V.65.-№ ' 1.-P.65-69.

197. Lavigne J.A., Helzlsouer K.J., Huang H.Y. An" association between the allé coding for a low activity variant of catechol-O-methyltransferase and risk for breast cancer //Cancer Res.-1997.-V.57.- P.5493-5497.

198. L Lee J; ImYHf Lee SHj Cho?EY. Cancer //Ghemotherap: Phrmacol!-2008> V.61.-№4.-P.569-577. '

199. Le: M;, Bachelot A. Etude de la relation entre contraception orale et cancer du sein? ou du col utérin: resultate preliminaries d'une enguete française //Contracept-fertil-sex:-2005.-V.13.-№.13.-P.553-558.

200. Lemon, H.M., Heidel J.F. Increased catechol estrogen metabolism as a risk factor for nonfamilial breast cancer //Cancer-1992.- V.69;-P.457-465;

201. Liehr J.G. Is estradiol a.genotoxic mutagenic carcinogen //Endocr Rev.- 2000.-V.21.-P.40-54: : ' '

202. Lynch H. Familial1 cancer prevalence- //Arch.Intern.Med.-1994.-V.134.-№5.-P.931-938.

203. Mac. Lusky J.J., Barnea E.R., Clark C.R'. Catechol1 estrogens and estrogen' receptors /Raven Press.-1983.- New York.-P.l-51-165.

204. MacMahon B. Oestrogens and the etiology of breast cancer: utilization- of demographic differences to test a hypothesis //In: Host-enviroment interactions in the etiology of cancer in man.-1993 .-P.163-191.

205. Mac.Michael K. Epidemiology of breast cancer in HongKong //Mod.Med.Asia.-19991-V. 13.-№4.-P. 13-19:

206. MalanettoC. La prevensione del tumori mammary in un ospedale zona e relative* territorio //Minerva ginecol.-2003.-V.35.-№5.-P.317-320.

207. Mannisto S., Pietinen P. Body-size indicators and risk of breast cancer according to menopause and estrogen-receptor status// Int.J.Cancer.- 1996.-V.68.- P.8-13:

208. Mannisto P.T., Ulmanen I., Lundstrom K. Characteristics of COMT and? properties of selective COMT inhibitors //Prog. Drug Res.-1992.- V.39.-P.291-350.

209. Mansour E.G., Radvin P.M., Dressier L. Prognostic factors in early breast carcinoma //Cancer.-l 994.-V.74.-P.93-104.

210. Marinova L., Todorov J., Koleva I. The significance of some prognostic factors on local tumor control in early breast cancer after conservative surgery and radiotherapy //J.BUON.- 2001.-№6.-P.143-148. '

211. Mc.Guire; WCL.,. Glark. T.„ Shimizi; Y.:©rait contraceptive;andi risk breast; cancer258: Mc.Guire W.L., Osborne C., Clark C. Steroidihomione receptors- andi carcinoma of the breast //Amer. j. Physi6l.-2002.-V.243-i-P.99-l02. ,

212. McPherson K. Oral contraceptive and breast cancer //Lancet.-2003.-№8364;-P.1414-1415. ■: ' ■■„■ . ' ■260: Me Ardle G.S:, Ctawford Di Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in breast cancer//Brit.J.Surg.-l 996.-V.73.-P264-266.

213. Merced P:E., Winchester. P.J., Goldschmidt R:A. DNA flow cytometry and"; pathologic grading as prognostic quiet in axillary limphnode-negative breast cancer //Cancer.-2003 .-V.72.-P. 1926-1932.

214. Merriam G.R., MacLussky N.J:, Picard M.K. Comparative properties of the catechol estrogens. I. Methylation by catechol-o-methyltransferase and binding to cytosol estrogen receptors //Steroids.-1980.-V.36.-P.l-l 1.

215. Meyer J.S., Koehm S.L., Hughes J:M. Bromodeoxvn ridine labeling for S-phase measurement in breast carcinoma //Cancer.-1993 .-V.71 .-P.3531 -3540.

216. Meyer J.S., Province-M.A. S-phase fraction and nuclear size in long term prognosis of patients with breast cancer //Cancer.-1994.-V.74.-P.2287-2299.

217. Milani U. Epidemiologia del cancro mammario alia luce deU'esperienza di un centra di senologia //G.ital.senok-1994'.-V5.-№4.-P.251-255.

218. Milken Hi Neue aspecte in der therapie des mammacarzinoms //Wiss.Z.Wilchelm Pieck Univ.Rostock Naturwiss.R.- 1986.-Y.35.-№10.-P.35-39.

219. Millikan R.G., Pittman G.S., Tse C.K. Catechol-O-methyltran'sferase and breast cancer risk //Carcinogenesis.-1998.-V.19:-№l 1.-P. 1943-1947.

220. Mitrunen K., Hirvonen A. Molecular epidemiology of sporadic breast cancer Mutacion// Research.-2003.-V.544.-P9-41.

221. Mitrunen K., Jourenkova N:, Kataja V. , Polymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer risk //Cancer Epidemiol-Biomarkers Prev.-2001 .-V. 10.-№6.-P.63 5-640.

222. Murakami M., Kuroda Y., Nishimura S. Intraarterial infusion chemotherapy and radiotherapy with or without surgery for patients with locally advanced or recurrent breast cancer //Am.J.Clin.Oncol.-2000; Apr.-V.24.-№2.-P. 185-191.

223. Nandi S., Guzman R.S., Yang J. Hormones and mammary carcinigenesis in mice, rats, and human: a unifying hypothesis //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-1995.-V.92.-P.3650-3657.

224. Nissen-Meyer R. Supression of ovarian function in primary breast cancer //Acta radiol.-1995.-V.6.-P.229.

225. Oral contraceptive and breast cancer/ C.E. Chilvers, K.M. Pherson, M.C. Pike, M.P.Vessey.//Lancet.-1984.-№8395.-P.145.

226. Ottestad L., Pettersen E.O., Nesland J.M. Flow cytometic DNA analysis as prognostic factors in human breast carcinoma //Pathol.Res.Pract.-1993.-V.189.-P.405-410.

227. Paffenbarger R. Epidemiologic characteristics of breast cancer in three menopausal stages //Nat.Cancer Inst.Monogr.-2006.-№53.-P. 195-202.

228. Paik S., Bryant G., Park G. ER B-2 and respose to doxorubicine in patiens with axillary. Lymph node-positive hormone receptor-negative breast cancer //J.Nat.Cancer.Inst.-2002.-V.30.-P. 1361-1370.

229. Pathank D.R., Osuch J.R., He J. Breast carcinoma etiology: current knowledge and new insights into the effect of reproductive and hormonal risk factors in black and white populations //Cancer.-2000.-Y.88.-P.1230-1238.

230. Palmatier M.A., Min Kang A., Kidd K.K. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-O-methyltransferase alleles //Biol Psychiatry.- 1999.-V.46.-P.557-567.

231. Patton M.L., Moss B.E., Krauft J.D. Underutilization of breast conservation surgery with radiation therapy for women with stage Tis, I or II breast cancer //Inst.Surg.-2006.-V.81.-№4.-P.423-427.

232. Perez-Lopez F. et al. Risk factors in breast cancer //Rev.esp.oncol.-2003.-V.30.-№2.-P.225-229.

233. Petrakis N. Some preliminary observations on the influence of genetic admixture on cancer incidence in American Negroes //Int.J.Cancer.-2001.-V.7.-P.256-258. P.184-185.

234. Pice M. Breast cancer in young women and of oral contraceptives: possible modifyng effect of formulation and age at use//Lancet.- 1983.-№ 8356.- P.930.

235. Pice M., Chilvers C. Hormonal contraception and breast cancer //Horm. And Sexual Factors Humen Cancer Aetilogy, Amsterdam.- 1984.- P.83-99.

236. Pinotti J. Cicles menstruales ovulatories cancer de mama //Bol. ced. nac. med. Buenas Aires.-2003.-V.61.-№l.-P.l 17-120.

237. Placko I. Parity and cancer risk in Slovakia //IntJ.Cancer.-2005.~V.36.-P.529-533."

238. Post R. Breast cancer, factation, and genetics //Social Biol.-2002.-V.29.-№3-4.-P.357-386.

239. Powles T. P., Casey S., Brien M. Hormone replacement after breast cancer //Lancet-2003 .-V.42.-P. 60-61.

240. Preston -Martin S., Pike M.C. Epidemiologic evidence for the increased all proliferation model of carcinigenesis //Enviror. Health Perspect.-1993.-V.101№l-5.-P.137-138.

241. Ragaz J., Jacson J.M. Le N. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer //New.Ingl.J.Med.-1997.-V.10.-P.455-460.

242. Rasmussen B., Rose C., Thorke S. Histopathological characteristics and estrogen receptor coutent in primary breast carcinoma //Virch. Arch. Abt. A. Path. Anat.-2001.~ V.390.-№3.-P.347-351.

243. Recht A. Selection of patients with early stage invasive breast cancer for treatment with conservative surgery and radiation therapy //Semin.Oncol.-1996.-V.23.-№7.-P. 19-30.

244. Rodriguez P. Los factores de riesgo en el cancer de mama //Rev. cub. Obstet.J.ginecol.-2004.-V.10.-№4.-P.456-461.

245. Rosenberg L. Breast cancer and oral contraceptive use //Amer. J. Epidemiol.-2001 .-V. 119.-№2.-P. 167-176.

246. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women's healsinitiative randomized controlled trial. JAMA.-2002.-V.288.-P.321-333.i

247. Schneider; G. Increased estrogen production in; obesemen// J.Clin. Endocrinol. April.2009.-Y.6.-P.329-330. :

248. Sherer E., Schmitt G1 The; present status neutron therapy//Strahlen-therapie.-2004.-V.160.-№12.-P.741-745.3041 Sicora^K. Genetherapy: fromconcept to reality //1Ы&т1999:-Р.20'

249. Siena S. Dose-intensive therapies for breast: cancer //Abstr.lsl Milan Breast Cancer Conf.-Milan, 1999.-P.19.

250. Silvestrini R. Invited review. Cell kinetics: Prognostic and therapeutic5 implications in human tumours //Cell Prolif.-1994.-V.27.-P.579-596.

251. Skinner J., Wanebo H., Betsill W. Evaluation of the pathologic and prognostic correlates of estrogen receptors in primary breast cancer //Arch. Surh.-2002.-Vl 196;-P.636-641.

252. Stallard S. Effect of hormone replacement therapy on the pathological stage of breast'cancer: population based, cross sectional study//BMJ.-2000.-V.320.-P.348.

253. Staszewsky J. Breast cancer and body build //Prev.Med.-1977.-V.6.-№3.-P.410-415. . . , . ' . , ' ; ' ' ; '

254. Staszewsky J., Koloswa Z. Porownanie oxynnikow ryzyka u chorych na zwyrodnienie //Nowotwoiy.-19791-V.29.-№3 .-P213-221.

255. Stavracy K. Breast cancer in premenopausal and postmenopausal women //J.Nat.Cancer Inst. 2004.-V.53.-№3.-P.647-654.

256. Stedel B. Oral contraceptive and breast cancer in young women //Lancet.-1985.-№8462.-P.970-973.

257. Sterner H., Maass H., Trams G. Estrogen receptors and ultrastructural pathology of mammary carcinoma //Functional morphology of changestfemale sex organs induced exogenous hormone.-2000.-P.221-228.

258. Sturtevant F. Breast cancer and oral contraceptives: critique of the proposition that high potency progestogm products confer esccess risk//Biomed.et Pharmacother.-1984.-V.38.-№8.-P.371-379.

259. Takatani O. Clinical epidemiology of breast cancer //XII Congr.Intern.del Cancer.-1978.-V.l.-P.87-88.

260. Tenhunen J., Heikkila P., Alanco A. Soluble and membrane-bound COMT in normal and malignand mammary gland //Cancer Lett.-1999.-V.144.-P.75-84.

261. Thomas D. Factors they promote the development human breast cancer //Environ.Heolrh.Perspect.-2003 .-V.50.-P.209-218.

262. Thompson P. A., Ambrosone C. Molecular epidemiology of genetic polimorphisms in estrogen metabolizing enzymes in human breast cancer //J.Natl. Cancer Inst. Monogr.-2000.-V.27.-P. 125-134.

263. Thompson P.A., Shields P.G., Stone A. Genetic polymorphisms in catechol-O-methyltransferase, menopausal status, and breast cancae risk //Cancer Res.-1998.-V.58.-P.2107-2110.

264. Tormey D.C., Gray R., Falkson H. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer //J.Natl.Cancer.Inst.-1996.-V.88.-№.24.-P. 1828-1833.

265. Trentham-Deitz, A., Newcomb P.A. Body size and risk of breast cancer //Am.J. Epidemiol., 1997.-V.145.-P.1011-1019.

266. Trichopoulos D. Age at any birth and breast cancer risk //Int. J. Cancer.-2003.-V.31.-№6.-P701-704.

267. Tulinius H. Reproductive factors and risk for breast cancer in Iceland //Int.J.Cancer.-1998.-V.21.-№6.-P.724-730.

268. Urban J.A. Extended? radical mastectomy for breast cancer //Am. J. Cancer. -1963.-V.106.-№3.-P344-399.j

269. Ursin G., Longneeker M.P. A metanalysis of body mass index and risk of premenopausal breast cancer //Epidemiology.-1995.-V.6.-P. 137-141.

270. Valla C. Epidemiolodia del carcinoma della mammella //Minerva ginecol.-2002.-V.34.-№ 11 .-P.821 -824.

271. Van Landeghem A.A.J., Poortman J., Nambuurs M. Endogenus concentration and subcellular distribution of estrogens in normal and malignant breast tissue //Cancer res.-1983.-V.45.-P.2900-2906.

272. Vicini F., Harris J. New alternative treatment approaches in local management of patients with early breast cancer //ASCO educational book. 2002. - P.296-303.

273. Vodel G. The correlation of histologic changes in the human breast in the menstrual cycle //Amer. J. Pathol.-2001.-V.104.-№l.-P.23-34i

274. Waard' F. The epidemiology of breast cancer //Int. J.Cancer.-1999.-V.4.-P.577-585.

275. Waard F., Baanders V. Aprospective study in general practice on breast cancer risk in postmenopausal women //Inst.J.Cancer.-1994.-V.14.-№2.-P.153-160.

276. Waard F. Epidemiology of breast cancer: a review //Eur. J.Cancer and Clin.Oncol.-1993 .-V.19.-№12.-P. 1671-1676.

277. Waard F. The DOM project for the early detection of breast cancer, Utrecht; the Netherlands //J. Chron. Diseases (GR.Brit.).-1994.-V.37. N 1.-P.1-5, 40-44.

278. Wallace R. Menstrual cycle patterns and breast cancer risk factors //Cancer Res.2008.-V.3 8 .-№ 11 .-P.4021 -4024.

279. Wedren S., Rudqvist T.R., Granath F. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and post-menopausal breast cancer risk. //Carcinogenesis.-2003.-V.24.-№4.-P.681-687.

280. Weisz J., Bui Q.D., Roy D. Elevated 4-hydroxylaion of estradiol by hamster kidney microsomes: a potential pathway of metabolic activation of estrogens //Endocrinology.-1992.-V. 131 .-P.655-661.

281. Weisz J., Fritz-Wolz. Nuclear localization of COMT in neoplastic and nonneoplastic mammary epithelial cells //Am J.Pathol.-2000.-V.156.-P.1841-1848.

282. Wenger C.R., Beardslee S., Owens M.A. DNA ploidy, S-phase, and steroid receptors in more then 127000 breast cancer patients //Breast Cancer Res.treat.-1993.-V.28.-P.9-20.

283. Wolff A.C., Davidson N.E. Primary systemic therapy in operable breast cancer //J.Clin.Oncol.-2000.-V. 18.-P. 1558-1569.

284. Wysowski D. A study of a possible association between breast cancer and gallbladder disease //Amer.J.Epidemiol.-1986.-V. 123 .-№3 .-P.532-543.

285. Yager J.D. Endogenous estrogens as carcinogens throught metsbolic activation //J.Natl. Cancer Inst. Monogr.-2000.-V.27.-P.67-73.

286. Yager J.D., Liehr J.G. Molecular mechanisms of oestrogen carcinogenesis //Ann.Rev.pharmacol. Toxicol.-1996.-V.36.-P.203-232.

287. Yim D.S., Parkb S.K. Relationship between the Valll58Met polymorphism of COMT and breast cancer// Pharmacogenetics.-2001.-V.l 1.-P.279-286.

288. Yue W., Santen R.G. Aromatase within the breast //Endocr. Relat.Cancer.-1999.-V.6.-P. 157-164.

289. Zhou Bo, Yang De-qi, Xie Fei. Axillary treatment in conservative management of operable breast cancer// Chinese Medical Journal.-2008. V.121.-№5.-P.387-391.

290. Zhu B.T., Conney A.N. Functional role of estrogen metabolism in target cell: review and perspectives //Carcinogenesis.-1998.-V.19.-P. 1-27.

291. Zhu B.T., Conney A.N. Is 2-methoxyestradiol an endogenous estrogen metabolite that inhibits mammary carcinogenesis? //Cancer Res.-1998.-V.58.-P.2269-2277.

292. Zhu B.T., Liehr J.G. Inhibition of catechol-o-methyltransferase-catalyzed o-mrthylation of 2 and 4-hydroxyestradiol by quercetin. Possibl role in estradiol-induced tummorigenesis//J.Biol. Chem.-1996.-V.271.-P. 1357-1363.