Роль вазоактивных регуляторов в формировании и хронизации язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Волков, Александр Сергеевич

• Волков, Александр Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Волков, Александр Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ - ОТКРЫТЫЕ ВОПРОСЫ 11-33 ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез хронических воспалительных заболеваний 13-20 кишечника: выявленные факты и гипотетические предпочтения.

1.1.1. Клинико-патогенетическое значение вазоактивных 21-27 регуляторов при ВЗК.

1.2. Основные направления базисного лечения ВЗК и 27-33 перспективы оптимизации терапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34

2.1. Дизайн исследования. 35

2.2. Методы исследования. 37-

Глава 3. КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С 41

ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

3.1. Общая характеристика больных. 41

3.2. Структура клинических симптомов у больных с 50-59 язвенным колитом с использованием шкалы Lichtiger.

3.3. Структура клинических симптомов у больных с 60-64 язвенным колитом (шкальный индекс Mayo).

3.4. Продукция оксида азота у больных с рецидивом 65-71 язвенного колита.

3.4.1. Активность нитрооскидсинтазы у больных с 72-80 рецидивом язвенного колита.

3.5. Продукция эндотелина I, сосудисто-эндотелиального 81-91 фактора роста, трансформирующего фактора роста - ^ и фактора некроза опухоли - а у больных с рецидивом язвенного колита.

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ 92-110 ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

4.1. Оценка эффективности комплексной терапии 92-100 (стационарный и амбулаторный этап) больных с язвенным колитом.

4.2. Состояние и динамика системы: оксид азота - оксидсин- 101-106 таза - эндотелии I, продукции сосудисто-эндотелиального фактора роста, трансформирующего фактора роста-рь фактора некроза опухоли-а в процессе комплексной терапии больных с язвенным колитом.

4.3. Отдаленные результаты базисной и АЦТ терапии 107-110 больных с язвенным колитом (трехлетнее наблюдение).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль вазоактивных регуляторов в формировании и хронизации язвенного колита»

Актуальность темы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к числу наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии с высоким уровнем медико-социальной значимости, выделяясь нарастающей распространенностью, сохраняющейся высокой частотой осложнений и, соответственно, хирургических вмешательств. Клинико-патогенетические аспекты ВЗК продолжают активно изучаться многими отечественными и зарубежными учеными [35, 48, 64, 83, 85, 97, 129, 185, 199]. При этом, несмотря на широкое освещение данной проблемы, механизмы развития ВЗК и, в частности, язвенного колита (ЯК), остается неясными, что, в свою очередь, в определенной степени влияет на течение и исход заболевания и определяет направления современной терапии [113, 116, 159].

Известно, что воспаление при ВЗК рассматривается как иммунная реакция с повреждением слизистой оболочки (СО) толстой кишки. При этом инициация иммунных, мезенхимальных и эпителиальных клеток, повреждение и восстановление СО кишки являются следствием сложного взаимодействия биохимических медиаторов, высвобождающихся активированными кишечными клетками [43, 96, 102, 126, 170, 186]. К последним относят цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты и факторы роста (ФР), играющие важную роль в регуляции активности воспалительного процесса. В последние годы большое внимание уделяется изучению профиля про- и противовоспалительных цитокинов, как одному из ведущих факторов в патогенезе ВЗК [1, 28, 87, 176, 189, 193]. Ключевую роль среди цитокинов провоспалительного действия играет фактор некроза опухоли а (ФНО-а) [68, 217]. Многочисленные исследования подтверждают многообразие биологических реакций, связанных с его избыточной продукцией при ЯК. В том числе, активацию клеток воспалительного инфильтрата стенки кишки, образование свободных кислородных радикалов, повышение сосудистой проницаемости и усиление миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления [104,158, 203].

В последние годы в литературе активно обсуждается роль оксида азота (NO) в патоморфозе ЯК [37, 41, 180]. NO позиционируется как первый представитель нового класса сигнальных молекул, осуществляющих межклеточную коммуникацию в разных тканях и системах организма. Более того, существует мнение, что именно NO, реагируя со свободными радикалами кислорода, образует пероксинитриты, продукты распада которых вызывают изъязвление СО пищеварительного тракта. Однако результаты исследований, в первую очередь экспериментальных, неоднозначны. Так, применение препаратов-ингибиторов продукции NO на модели воспаления в толстой кишке привело к разнонаправленным результатам, как к прогрессированию экспериментального колита, так и к ограничению воспаления. В тоже время высокий уровень iNOS и продукции NO характеризует случаи, которые являются рефрактерными к известной терапии заболевания, что предполагает перспективу в виде разработки блокаторов главного лимитирующего фактора образования NO [19, 37, 131]. Установлено, что сосудистый эндотелий является важной структурой в коммуникации между кровотоком и сосудистой стенкой, а эндотелии I выступает предиктором тяжести и исхода ряда патологических состояний [21, 30]. Кроме этого эндотелий сосудов рассматривается в качестве многофункционального эндокринного органа, как важная система регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, и, что особенно важно, иммунологической резистентности организма. Роль эндотелина I в патогенезе ЯК практически не изучена, а большинство исследований в этом направлении ограничено экспериментальными работами. Так, Sugimachi M. (2001) установлено, что эндотелии I участвовал в повреждении СО толстой кишки крыс при остром воспалении, индуцированном ацетиловой кислотой. Особое значение в патогенезе ВЗК имеют ФР, так как известно, что они могут, с одной стороны, определять восприимчивость СО толстой кишки к повреждению, а, с другой, способность ткани к восстановлению [98, 125]. Перспективным при ЯК является изучение сосудисто-эндотелиального (СЭФР) ФР - гликопротеина, связывающегося только с эндотелиальными клетками и стимулирующего их пролиферацию, рассматриваемого как один из важных индукторов опухолевого ангиогенеза [110]. Капага\уа Б. е1 а1. (2001) высказали предположение, что метаболически взаимосвязь и взаимозависимость между СЭФР, эндотелином I и N0 вносят значительный вклад в изменение клеточной пролиферации, что может способствовать формированию ЯК [125].

По-прежнему актуальной остается проблема лечения больных с ВЗК. Внедрение современных инновационных технологий лечения в виде средств биологической терапии является существенным прогрессом в ведении этих пациентов [18, 27, 51, 55, 122, 163, 164, 191, 210]. Более того, по мнению 21зтап N. е! а1. (2007) данная группа препаратов не только имеет преимущество в виде достижения стойкой ремиссии, способствуя значительному улучшению качества жизни, но и перспективна для больных с гормонорезистентностью, а также с позиций экономической выгоды. Однако до настоящего времени недостаточно изучены вопросы о влиянии АЦТ терапии (АЦТ) и компонентов базисного лечения ЯК на систему вазоактивных соединений, динамика которых могла бы служить критерием прогнозирования эффективности проводимого лечения.

Малочисленные данные о статусе вазоактивных соединений при ЯК, а так же взаимосвязь системы эндотелинов с циклом N0 и ФР обусловливает перспективность изучения указанного направления при этом заболевании.

Цель исследования: оценить роль вазоактивных регуляторов и их связь с клинико-патогенетическими характеристиками ЯК в формировании и хронизации заболевания, определив возможности оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-патогенетические особенности ЯК на фоне 12 недельного курса базисной и биологической (АЦТ) терапии.

2. Оценить клиническую эффективность базисной и АЦТ терапии инфликсимабом у больных с индуцированной ремиссией ЯК в 3 летнем проспективном наблюдении.

3. Изучить содержание метаболитов оксида азота, активности нитрооксидсинтазы в крови и СО толстой кишки у больных с ЯК в разные фазы течения заболевания.

4. Исследовать характер изменений содержания СЭФР в крови и в СО толстой кишки у больных с ЯК в период рецидива и ремиссии заболевания.

5. Оценить функцию эндотелия и выраженность ее нарушений по содержанию в крови и СО толстой кишки эндотелина I у больных с ЯК в зависимости от тяжести течения заболевания.

6. Определить продукцию ФНО-а и ТФР-(3] в крови и СО толстой кишки у больных с ЯК на фоне базисного лечения и индукционного курса АЦТ терапии инфликсимабом.

7. Оценить вклад вазоактивных регуляторов в патогенез ЯК, определив их диагностический и прогностический потенциал.

Научная новизна работы

Впервые у больных с ЯК проведено комплексное исследование вазоактивных регуляторов: метаболитов оксида азота, нитрооксидсинтазы, эндотелина I, СЭФР, ФНО-а в различных биологических средах, а также на фоне базисного лечения и индукционного курса АЦТ терапии инфликсимабом.

Получены новые данные о состоянии функции эндотелия и характере ее нарушений по показателям уровня эндотелина I и СЭФР в СО толстой кишки при ЯК.

Установлено, что ранний рецидив ЯК сопряжен с сохраняющимися после

12 недельного курса индукционной терапии (ИТ) базисными средствами низкими уровнем NOx и активностью NOS в СО толстой кишки в комбинации с дискордантными изменениями продукции ФР (ТФР-рь СЭФР), ФНО-а и высоким уровнем эндотелина I в сыворотке крови и СО толстой кишки.

Впервые выявлено, что проведение полного курса АЦТ терапии инфликсимабом индуцирует клиническую ремиссию у 85% больных с тотальной формой ЯК и ассоциировано с дискордантными изменениями продукции компонентов системы вазоактивных регуляторов, ФР и ФНО-а в СО толстой кишки.

Практическая значимость работы

Высокий эффект индукционной АЦТ терапии инфликсимабом (И) у больных с тяжелым течением ЯК может быть рекомендован для более широкого использования в качестве базисного курса лечения рецидива заболевания.

Исследование метаболитов оксида азота, нитрооксидсинтазы в динамике позволяет мониторировать течение заболевания и оценить его ответ на проводимую терапию.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

У больных с ЯК рецидив заболевания сопровождается взаимозависимыми изменениями в системе вазоактивных регуляторов (эндотелии I, NOx, NOS), факторов роста (СЭФР, ТФР-Pi), а также ФНО-а.

Низкий уровень NOx и активности NOS в сочетании с сохраняющейся интенсивной продукцией ФНО-а, ТФР-pi могут быть представлены в качестве критериев прогноза низкой эффективности базисного лечения ЯК

Дискордантные изменения продукции компонентов системы вазоактивных регуляторов (NOx, эндотелии I, СЭФР), ФР (ТФР-РО, ФНО-а в СО толстой кишки после полного курса АЦТ терапии инфликсимабом являются доказательными маркерами клинической ремиссии у больных с тотальной формой ЯК.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах в Российских журналах, доложены на 6 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006), II Национальном Конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), на 15 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2009).

Объем диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 80 таблиц, 6 рисунков, 2 приложения. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 236 источников, в том числе 189 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Волков, Александр Сергеевич

128 ВЫВОДЫ

1. Установлено, что фаза течения ЯК (рецидив, клиническая ремиссия) и состояние системы вазоактивных регуляторов и факторов роста, взаимозависимы, при этом у больных с рецидивом ЯК содержание ЭТ I и СЭФР в крови и СО толстой кишки значительно превышает показатели в контрольной группе.

2. У больных с рецидивом ЯК имеет место нарушение процессов регенерации оксида азота, выражающееся в уменьшении концентрации его метаболитов и снижении активности NOS в крови и СО толстой кишки. Степень изменений зависела от площади поражения толстой кишки и, соответственно, формы заболевания.

3. Установлена взаимосвязь между содержанием NOx, NOS и ведущими клиническим характеристиками ЯК. Уровень биохимических маркеров находился в обратной зависимости от частоты обострения и анамнеза заболевания.

4. Зарегистрировано увеличение продукции ТФР-Pi и ФНО-а в крови и СО толстой кишки, что позиционирует данные показатели, как биохимические маркеры выраженности воспалительных изменений СО толстой кишки.

5. Ассоциация биохимических показателей в виде низкого уровня NOx и активности NOS в СО толстой кишки в комбинации с дискордантными изменениями продукции ФР (ТФР-рь СЭФР), ФНО-а и высоким уровнем эндотелина I в сыворотке крови и СО толстой кишки после 12 недельного курса индукционной терапии базисными средствами является прогностическим критерием раннего рецидива ЯК.

6. У 85% больных с тотальной формой ЯК ассоциированной с дискордантными изменениями продукции компонентов системы вазоактивных регуляторов, ФР и ФНО-а в СО толстой кишки полный курс АЦТ терапии инфликсимабом сопровождается клинической ремиссией заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с тяжелым течением ЯК в качестве базисного курса лечения рецидива заболевания рекомендовано проведение индукционной АЦТ терапии инф ликсимабом.

2. Исследование NOx, NOS в сыворотке крови и в СО толстой кишки рекомендовано в качестве биохимического маркера прогноза характера течения ЯК и его ответа на проводимую терапию.

130

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Волков, Александр Сергеевич, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001.-527 е., ил.

2. Аруин Л.И., Капуллер JI.JL, Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М. : Триада-Х, 1998. - 496 с.

3. Бабасинов A.A., Волков A.C., Леонова Г.Н., Таукенова М.К., Бондарева H.H. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника в общей популяции // Рос. журн. гастр., гепат., колопрокт. 2007. - Т. 17, № 5. - С. 135.

4. Белоусова Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника // Рус. мед. журн. 2005. - № 2 (прил.). - С. 88-95.

5. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: клиническая характеристика и возможности прогнозирования. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1998. - 38 с.

6. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. М. : Триада, 2002. -127 с.

7. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Казанцева И.А., Исаков В.А. Пролиферативная активность толстокишечного эпителия при язвенном колите. // Матер, научной сессии ЦНИИГ. М., 1998. - С. 138.

8. Белоусова Е.А., Морозова H.A., Никитина Н.В. Инфликсимаб (ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона. // РМЖ. 2005. - № 1. - С. 2832.

9. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований //Биохимия. 1998 - Т. 63, вып. 7. - С. 867-869.

10. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М., Фейнгерш Р.П., Мохаз-заб X. Механизмы передачи оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. - С. 958-965.

11. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М. : Миклош, 2008. - 400 с.

12. Голиков П.Л., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Пат. физ. и экспер. терапия. 2000. - № 2. - С. 6-8.

13. Голофеевский В.Ю., Герасимов A.B., Ситкин С.И. Индекс Масевича: новый подход к оценке клинико-эндоскопической активности язвенного колита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2004. - № 1. - С. 14-15.

14. Гомазков O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов // Усп. физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-59.

15. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 870-880.

16. Данилович Ю.В. Взаимосвязь образования NO и Нг02 и их роль в регуляции ионного гомеостаза клеток // Укр. биох. журн. 2001. - Т. 73, № 3. -С. 5-20.

17. Ивашкин В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника // Росс. журн. гастр., гепат., колопрокт. 1997. - Т. 7, №5.-С. 41-47.

18. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Росс. журн. гастр., гепат., колопрокт. -2000. Т. 10, № 4. - С. 16-19.

19. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтерологии. М. : М-Вести, 2001. - 458 с.

20. Ильинский Ю.А., Куликова Е.А., Борисов В. А. и др. Микроциркуляторные нарушения при неспецифическом язвенном колите // Сов. Медицина. 1988. -№ 1. - С. 9-13.

21. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. 1995. - № 3. -С. 30-34.

22. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Журн. цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-9.

23. Логинов A.C., Парфенов А.И. Болезни кишечника: руководство для врачей. М. : Медицина, 2000. - 632 с.

24. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы // Усп. совр. биол. — 1991. № 1. - С. 34-47.

25. Лоранская И.Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз. Дисс. докт. М., 2001. - 188 с.

26. Мае да X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 1007— 1019.

27. Мазанкова Л.Н., Водилова О.М., Конович Е.А., Халиф И.Л. Изучение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-ßl при болезни Крона у детей // Колопроктология. 2006. - № 1. - С. 16-19.

28. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т. 26, № 4. - С. 30-43.

29. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиол. и экспер. тер. 2005. - № 4. - С. 5-9.

30. Морозова H.A. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенном колите и болезни Крона). Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1997. - 26 с.

31. Николаева H.H., Чечеткина И.Д., Николаева Л.В., Гигилева Н.Л. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае // Росс, журн. гастр., гепат., колопрокт. 2004. - № 5. - С. 133.

32. Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. и др. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Росс. журн. гастр., гепат., колопрокт. 1997. — № 2. - С. 67-71.

33. Несвижский Ю.В., Воробьев A.A., Белоносов С.С. Анализ простых межмикробных взаимоотношений в микробиоценозе толстой кишки человека // Вестник РАМН. М., 1997. - № 3. - С. 23-26.

34. Павленко В.В. Провоспалительные цитокины в патогенезе язвенного колита // Новое в гастроэнтерологии от патогенеза к клинической практике: сб. науч. тр. / Ставроп. гос. мед. акад.; под ред. A.B. Ягоды. - Ставрополь: СтГМА, 2003. - С. 149-158.

35. Парфенов А.И., Богомолов П.О., Луорт В.М. и др. Морфофункцио-нальные изменения и микр о биоценоз тонкой кишки у больных язвенным колитом // Росс. журн. гастр., гепат., колопрокт. 2000. - № 5. - С. 55-61.

36. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. 2002. - Т. 67, вып. 3. - С. 353-376.

37. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 10291040.

38. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М. : Наука, 1997. -159 с.

39. Румянцев В.Г. Стратегия медикаментозной терапии язвенного колита (обзор иностранной литературы) // Тер. архив. 2003. - № 2. - С. 77-81.

40. Северина И.С. NO: новый взгляд на механизм действия старых лекарств // Биомедицинская химия. 2005. - Т. 51, вып. 1. - С. 19-29.

41. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Журн. цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 9-13.

42. Секачева М.И. Современные аспекты лечения неспецифическогоязвенного колита: результаты медицины, основанной на доказательствах // Consilium medicum 2003. - Т. 5, № 10. - С. 23-27.

43. Тенчурина Т.Г. Дисбаланс вазоактивных компонентов и его роль в формировании гипертрофических рубцов при пластических операциях // Фундаментальные исследования. 2006. - № 11. - С. 17—20.

44. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г., Косенко В.А. и др. Оценка распространенности ВЗК в Ростовской области // Гастроэнтерология Юга России. 2009. - С. 103.

45. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение. М. : Миклош, 2004. - 88 с.

46. Царегородская Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Тер. архив. 2004. - № 4. - С. 69-72.

47. Ahmad Т., Azmuzzi A. et al. The molecular classification of the clinical manifestations Crohn's disease // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 854-866.

48. Appleyard C.B., Hernandez G., Rios-Bedoya C.F. Basic epidemiology of inflammatory bowel disease in Puerto Rico // Inflamm. Bowel. Dis. 2004. - Vol. 10.-№2.-P. 106-111.

49. Ardizzone S., Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease // Drugs. 2005. - Vol. 65. - № 16. - P. 2253-2286.

50. Andersson R.E., Olaison G., Tysk C., Ekbom A. Appendectomy and protection against ulcerative colitis // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 808-814.

51. Andus Т., Bauer J., Gerok W. Effects of cytokines on the liver // Hepatology. -1991.-Vol. 13.-P. 364-375.

52. Avery A., Paraskeva C., Hall P. et al. TGF-p expression in the human colon: differential immunostaining along crypt epithelium // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 68.-P. 137-139.

53. Banks C., Bateman A., Payne R., Johnson P., Sheron N. Chemokine expression in IBD. Mucosal chemokine expression is unselectively increased in both ulcerative colitis and Crohn's disease // J. Pathol. 2003. - Vol. 199. - № 1. - P. 28-35.

54. Barnard J.A., Beauchamp R.D., Coffey R.J., Moses H.L. Regulation of intestinal epithelial-cell growth by transforming growth factor type // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 1578-1582.

55. Beck P.L., Xavier R., Wong J. et al. Paradoxical roles of different nitric oxide synthase isoforms in colonic injury // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -2004. Vol. 286. - G. 137-147.

56. Beltinger J., Froehlich F. Patients with inflammatory bowel disease in specialist gastroenterology practice: a prospective survey // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2005. - Vol. 94. - № 12. - P. 459-465.

57. Bernstein C.N., Papineau N., Zajaczkowski J. et al. Direct hospital costs for patients with inflammatory bowel disease in a Canadian tertiary care university hospital // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - № 3. - P. 677-683.

58. Bhagat S., Das K.M. A shared and unique peptide in the human colon, eye, and joint detected by a monoclonal antibody // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 103-108.

59. Boirivant M., Pica R., DeMaria R. et al. Stimulated human lamina propria T-cells manifest enhanced Fas-mediated apoptosis // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. -P. 2616-2622.

60. Blanchad J.F., Bernstein C.N., Wayda A., Rawsthorne P. Small-area variationsand sociodemographic correlates for theincidence of Crohns disease and ulcerative colitis // Am. J. Epidemiol. 2001. - P. 328-335.

61. Bonen D.K., Cho J.H. The genetics of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - № 2. - P. 625-627.

62. Bonnevie O. A socioeconomic study of patients with ulcerative colitis // Scand. J. Gastroenterol. 1967. - P. 129.

63. Borruel N., Casellas F., Antolin M. et al. Effects of nonpathogenic bacteria on cytokine secretion by human intestinal mucosa // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98.-№4.-P. 865-887.

64. Boughton-Smith N.K., Evans S.M., Hawkey C J. et al. Nitric oxide synthase activity in ulcerative colitis and Crohn's disease // Lancet. 1993. - Vol. 342. - № 8867. - P. 338-340.

65. Breese E.J., Michie C.A., Nicholls S.W. et al. Tumor necrosis factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. -№ 6. - P. 1455-1466.

66. Caradonna L., Amati L., Magrone T. et al. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance // J. Endotoxin Res. 2000. - Vol. 6. - № 3. - P. 205-214.

67. Chey W.Y., Hussain A., Ryan C. et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 1860-1866.

68. Chidlow J.H., Shukla D., Grisham M.B., Kevil C.G. Pathogenic angiogenesis in IBD and experimental colitis: new ideas and therapeutic avenues //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. - Vol. 293. - № 1. - G. 5-18.

69. Cho C.H. Current roles of nitric oxide in gastrointestinal disorders // J. Physiol. (Paris). -2001. Vol. 95. - P. 253-256.

70. Corrao G., Tragnone A., Caprilli R. et al. Risk of inflammatory bowel disease attributable to smoking, oral contraception and breastfeeding in Italy: a nationwide case-control study // Int. J. Epidemiol. 1998. - Vol. 27. - P. 397^04.

71. Cohen R.D., Woseth D.M., Thisted R.A. et al. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctits // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1263-1276.

72. Cross R.K., Wilson K.T. Nitric oxide in inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2003. - Vol. 9. - P. 179-189.

73. Dieckgraefe B., Korzenik J. Treatment of Active Crohn's Disease with Recombinant Human Granulocytemacrophage colony-stimulating Factor // Lancet. -2002. Vol. 360. - P. 1478-1479.

74. Dijkstra G., Moshage H., van Dullemen H.M. et al. Expression of nitric oxide synthases and formation of nitrotyrosine and reactive oxygen species in inflammatory bowel disease // J. Pathol. 1998. - Vol. 186. - № 4. - P. 416-421.

75. Dionne S., Hiscott J., D'Agata I., Duhaime A., Seidman E.G. Quantitative PCR analysis of TNF-alpha and IL-1 beta mRNA levels in pediatric IBD mucosal biopsies // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - № 7. - P. 1557-1566.

76. Duchmann R., May E., Heike M. et al. T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria, bacteroides, bifidobacterium, and antigens from resident intestinal flora in humans // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 812-818.

77. Duclos B. Mucosal inflammatory cytokine production by intestinal biopsies in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease // J. Clin. Immunol. 1996. - Vol.16. -№ 3. P. 144-150.

78. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1-st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Diseases. Madrid, 2000. - May 4-5.

79. Farrell R.J., LaMont J.T. Microbial factors in inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 31. - № 1. - P. 41-62.

80. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Sandborn W.J. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: apopulation based study // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - № 2. - P. 255622.

81. Feller A.C., Lohler J., Reimann J., Merz H. Pathogenetic models ulcerative colitis and Crohn disease // Verh Dtsch Ges Pathol. 1996. - Vol. 80. - P. 104-108.

82. Fiers W. Tumor necrosis factor: characterization at the molecular, cellular, and in vivo level // FEBS Lett. 1991. - Vol. 285. - P. 199-212.

83. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P. 182-205.

84. Fraser A.G., Orchard T.R., Jewell D.P. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review // Gut. 2002. — Vol. -50.-P. 485-489.

85. Furuse M., Kimura A., Esaki M. et al. A polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase (ecNOS) gene is associated with early onset of ulcerative colitis in Japanese // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - G. 3129.

86. Garcia-Gonzalez M.A., Pena A.S. Nitric oxide and inflammatory bowel disease // Rev. Esp. Enferm. Dig. 1998. - Vol. 90. - № 12. - P. 870-876.

87. Gelbmann C.M. Prediction of treatment refractoriness in ulcerative colitis and Crohn's disease do we have reliable markers? // Inflamm. Bowel Dis. - 2000. - Vol. 6. — № 2. - P. 123-131.

88. Guslandi M., Frego R., Viale E., Testoni P.A. Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine versus oral mesalamine // Can. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 16. - P. 293-296.

89. Godkin A.J., De Belder A.J., Villa L. et al. Expression of nitric oxide synthase in ulcerative colitis // Eur. J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 26. - № 10. - P. 867-872.

90. Goebdl H., Dirks E., Forster S. A prospective analysis of the incidence and prevalence of Crohns disease in an urban population in Germany// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 6. - P. 1039-1045.

91. Gotteland M., Lopez M., Muñoz C. et al. Local and systemic liberation of proinflammatory cytokines in ulcerative colitis // Dig. Dis. Sci. 1999. - Vol. 44. -№4.-P. 830-835.

92. Goyette P., Labbé C., Trinh T.T., Xavier R.J., Rioux J.D. Molecular pathogenesis of inflammatory bowel disease: genotypes, phenotypes and personalized medicine // Ann. Med. 2007. - Vol. 39. - № 3. - P. 177-199.

93. Grisham M.B., Pavlick K.P., Laroux F.S. et al. Nitric oxide and chronic gut inflammation: controversies in inflammatory bowel disease // J. Investig. Med. -2002. Vol. 50. - P. 272-283.

94. Grisham M.B., Specian R.D., Zimmerman T.E. Effects of nitric oxide synthaseinhibition on the pathophysiology observed in a model of chronic granulomatous colitis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271. - P. 1114-1121.

95. Gross V., Andus T., Rogler G. et al. Tumor necrosis factor and its receptors. Inflammatory bowel disease // From Bench to Bedside. International Symposium on IBD. 1996. - P. 175-183.

96. Guarner F. Microecology as a target for therapeutic intervention in inflammatory bowel disease //1. Drugs. 2003. - Vol. 6. - № 9. - P. 868-873.

97. Guarner F., Malagelada J.R. Role of bacteria in experimental colitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 17. - № 5. - P. 793-804.

98. Hanauer S., Feagan B., Lichtenstein G. et al. Maintenanse Infliximab for Crohn's Disease: the ACCENT I Randomised Trial // Lancet. 2002. - Vol. 359. -P. 1541-1549.

99. Hatoum O.A., Binion D.G., Otterson M.F., Gutterman D.D. Acquired microvascular dysfunction in inflammatory bowel disease: loss of nitric oxidemediated vasodilation // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 58-69.

100. Helwig U., Lammers K.M., Rizzello F. et al. Lactobacilli, bifidobacteria and E.coli nissle induce pro- and anti-inflammatory cytokines in peripheral bloodmononuclear cells // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 37. - P. 59785986.

101. Herlinger K., Witthoeft T., Readier A. et al. Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Controlled Trial of Subcutaneous Recombinant Human Interleukin-11 VS. Prednisolone in Active Crohn's Disease // Gut. 2004. - Vol. 53. (Suppl. VI). -G. 232.

102. Herrinton L J., Liu L., Lewis J.D. et al. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a Northern California managed care organization, 1996-2002 // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 103. - № 8. - P. 1998-2006.

103. Hessle C., Hanson L.A., Wold A.E. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 production // Clin. Exp. Immunol. 1999. -Vol. 116. - № 2. - P. 276-282.

104. Hibi T., Inoue N., Ogata H., Naganuma M. Introduction and overview: recent advances in the immunotherapy of inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. -2003. Vol. 38. (Suppl. 15). - P. 36-42.

105. Ho G.T., Chiam P., Drummond H. et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 24. - № 2. - P. 319-330.

106. Hogaboam C.M., Jacobson K., Collins S.M., Blennerhassett M.G. The selective beneficial effects of nitric oxide inhibition in experimental colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1995. - Vol. 268. - G. 673-684.

107. Hogezand R.A. van, Verspaget H.W. New therapies for inflammatory bowel disease: an update on chimeric anti-TNFa antibodies and IL-10 therapy // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. (Suppl. 223). - P. 105-107.

108. Inoue S., Matsumoto T., Iida M. et al. Characterization of cytokine expression in the rectal mucosa of ulcerative colitis: correlation with disease activity // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 2441-2446.

109. Iwamoto M., Koji T., Makiyama K., Kobayashi N., Nakane P.K. Apoptosis of crypt epithelial cells in ulcerative colitis // J. Pathol. 1996. - Vol. 180. - № 2. - P.152.159.

110. Jarnerot G., Hertervig E., Friis-Liby I. et al. Infliximab as Rescue Therapy in Severe to Moderate Severe Ulcerative Colitis: a Randomised, Placebo-controlled Study // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 1805-1811.

111. Jiang L., Xia B., Li J. et al. Retrospective survey of 452 patients with inflammatory bowel disease in Wuhan city, central China // Inflamm. Bowel Dis. -2006. Vol. 12. - № 3. - P. 212-217.

112. Kanauchi O., Mitsuyama K., Araki Y., Andoh A. Modification of intestinal flora in the treatment of inflammatory bowel disease // Curr. Pharm. Des. 2003. -Vol. 9.-№4.-P. 333-346.

113. Kanazawa S., Tsunoda T., Onuma E. et al. VEGF, basic-FGF, and TGF-B in Crohn's disease and ulcerative colitis: a novel mechanism of chronic intestinal inflammation // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 822-828.

114. Karlinger K., Gyorke T., Mako E., Mester A., Tarjan Z. The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Eur. J. Radiol. 2000. - Vol. 35. -№ 3. - P. 154-167.

115. Kimura H., Hokari R., Miura S. et al. Increased expression of an inducible isoform of nitric oxide synthase and the formation of peroxynitrite in colonic mucosa of patients with active ulcerative colitis // Gut. 1998. - Vol. 42. - № 2. - P. 180187.

116. Knigge K.L. Inflammatory bowel disease // Clin. Cornerstone. 2002. - Vol. 4. - № 4. - P. 49-60.

117. Koutroubakis I.E., Vlachonikolis I.G. Appendectomy and the development of ulcerative colitis: results of a metaanalysis of published case-control studies // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 171-176.

118. Kolb H., Kolb-Bachofen V. Nitric oxide in autoimmune disease: cytotoxic or regulatory mediator? // Immunol. Today. 1998. - Vol. 19. - P. 556-561.

119. Kolios G., Manousou P., Bourikas L. et al. Ciprofloxacin inhibits cytokine-induced nitric oxide production in human colonic epithelium // Eur. J. Clin. Invest. -2006.-Vol. 36.-№10.-P. 720-729.

120. Kolios G., Rooney N., Murphy C.T., Robertson D.A., Westwick J. Expression of inducible nitric oxide synthase activity in human colon epithelial cells: modulation by T lymphocyte derived cytokines // Gut. 1998. - Vol. 43. -№ 1. - P. 56-63.

121. Kruidenier L., Kuiper I., Lamers C.B., Verspaget H.W. Intestinal oxidative damage in inflammatory bowel disease: semi-quantification, localization, and association with mucosal antioxidants // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. - № 1. - P. 28-36.

122. Kruidenier L., Kuiper I., van Duijn W. et al. Differential mucosal expression of three superoxide dismutase isoforms in inflammatory bowel disease // J. Pathol. -2003.-Vol. 201.-№ l.-P. 7-16.

123. Kruidenier L., Kuiper I., Van Duijn W. et al. Imbalanced secondary mucosal antioxidant response in inflammatory bowel disease // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. -№ l.-P. 17-27.

124. Kucharzik T., Maaser C., Ltigering A. et al. Recent understanding of IBD pathogenesis: implications for future therapies // Inflamm. Bowel. Dis. 2006. - Vol. 12.-№ 11.-P. 1068-1083.

125. Kyo K., Parkes M., Takei Y. et al. Association of ulcerative colitis with rare VNTR alleles of the human intestinal mucin gene, MUC3 // Hum. Mol. Genet. -1999.-Vol. 8.-P. 307-311.

126. Lakatos L., Mester G., Erdelyi Z. et al. Epidemiology of inflammatory bowel diseases in Veszprem county of Western Hungary between 1977 and 2001 // Orv. Hetil.-2003.-Vol. 144.-№37.-P. 1819-1827.

127. Langan R.C., Gotsch P.B., Krafczyk M.A., Skillinge D.D. Ulcerative colitis: diagnosis and treatment // Am. Fam. Physician. 2007. - Vol. 76. - № 9. - P. 13231330.

128. Leonard N., Bishop A.E., Polak J.M., Talbot I.C. Expression of nitric oxide synthase in inflammatory bowel disease is not affected by corticosteroid treatment // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51. - № 10. - P. 750-753.

129. Levenstein S., Prantera C., Varvo V. et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission // Am. J. Gastroenterol. -2000. Vol. 95. - P. 1213-1220.

130. Loftus C.G., Loftus E.V. Jr., Harmsen W.S. et al. Update on the incidence and prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000 // Inflamm. Bowel. Dis. 2007. - Vol. 13. - № 3. - P. 254-261.

131. Loftus E.V. Crohn's disease in Olmsted Country, Minnesota 1940-1993: incidence, prevalence, survival // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - № 6. - P. 1160-1168.

132. Luster A.D. Chemokines: chemotactic cytokines that mediate inflammation // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 436-445.

133. MacDermott R.P., Sanderson I.R., Reinecker H.C. The central role of chemokines (chemotactic cytokines) in the immunopathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease // Inflam. Bowel Dis. 1998. - Vol. 4. - P. 54-67.

134. Mahida Y.R., Rolfe V.E. Host-bacterial interactions in inflammatory bowel disease // Clin. Sci. (Lond). 2004. - Vol. 107. - № 4. - P. 331-341.

135. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids versus alternative treatments inulcerative colitis: a meta-analysis I I Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 775-781.

136. Marteau P., Seksik P., Shanahan F. Manipulation of the bacterial flora in inflammatory bowel disease // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 17. -№ 1.-P. 47-61.

137. McCafferty D.M., Miampamba M., Sihota E., Sharkey K.A., Kubes P. Role of inducible nitric oxide synthase in trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in mice // Gut. 1999. - Vol. 45. - P. 864-873.

138. McKenzie S.M., Doe W.F., Buffinton G.D. 5-aminosalicylic acid prevents oxidant mediated damage of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in colon epithelial cells // Gut. 1999. - Vol. 44. - № 2. - P. 180-185.

139. Meister D, Ghosh S. Effect of fish oil enriched enteral diet on inflammatory bowel disease tissues in organ culture: differential effects on ulcerative colitis and Crohn's disease // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - № 47. - P. 7466-7472.

140. Menchen L., Colon A.L., Madrigal J.L. et al. Activity of inducible and neuronal nitric oxide synthases in colonic mucosa predicts progression of ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. - № 9. - P. 1756-1764.

141. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - № 13. - P. 1319-1330.

142. Murch S.H., Braegger C.P., Walker-Smith J.A., MacDonald T.T. Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease // Gut. 1993. - Vol. 34. -№ 12. - P. 1705-1709.

143. Nakamura K, Honda K, Mizutani T., Akiho H., Harada N. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: Selective inhibition of cytokines and adhesion molecules // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 29. - P. 46284635.

144. Niederau C., Backmerhoff F., Schumacher B., Niederau C. Inflammatory mediators and acute phase proteins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis // Hepatogastroenterology. 1997. - Vol. 44. - № 3. - P. 90-107.

145. Noguchi M., Hiwatashi N., Liu Z., Toyota T. Secretion imbalance between tumour necrosis factor and its inhibitor in inflammatory bowel disease // Gut. 1998. - Vol. 43. - № 2. - P. 203-209.

146. Odes H.S., Fich A., Reif S. et al. Effects of current cigarette smoking on clinical course of Crohn's disease and ulcerative colitis // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46.-P. 1717-1721.

147. Ogata H., Hibi T. Cytokine and anti-cytokine therapies for inflammatory bowel disease // Curr. Pharm. Des. 2003. - Vol. 9. - № 14. - P. 1107-1113.

148. Ochsenkuhn T., Sackmann M., Goke B. Inflammatory bowel disease critical discussion of etiology, pathogenesis, diagnostics and therapy // Radiologe. - 2003. — Vol. 43. -№ l.-P. 1-8.

149. Orchard T.R., Thiyagaraja S., Welsh K.I. et al. Clinical phenotype is related to HLA genotype in the peripheral arthropathies of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 274-278.

150. Orholm M., Binder V., Sorensen T.I., Rasmussen L.P., Kyvik K.O. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins: results of a nationwide study // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - P. 1075-1081.

151. Orholm M., Fonager K., Sorensen H.T. Risk of ulcerative colitis and Crohn's disease among offspring of patients with chronic inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 3236-3238.

152. Palatka K., Serfozo Z., Vereb Z. et al. Effect of IBD sera on expression of inducible and endothelial nitric oxide synthase in human umbilical vein endothelial cells // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 11. - p. 1730-1738.

153. Panes J., Esteve M., Cabre E. et al. Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis // Gastroenterology. 2000. -Vol. 119.-P. 903-908.

154. Papadakis K.A. Chemokines in inflammatory bowel disease // Curr. Allergy Asthma Rep. 2004. - Vol. 4. - № 1. - P. 83-89.

155. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ann. Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 289-298.

156. Park J.B., Yang S.K., Byeon J.S. et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease in Korea // Inflamm. Bowel Dis. 2006. - Vol. 12. - № 12. - P. 11461151.

157. Pascu O. Criteria for assessment of disease activity in inflammatory bowel disease// In: Holoman J., Glasa J. Chronic inflammatory bowel diseases: Progress and controversies. Bratislava. 2000. - P. 59-67.

158. Pathmakanthan S., Li C.K., Cowie J., Hawkey C.J. Lactobacillus plantarum 299: beneficial in vitro immunomodulation in cells extracted from inflamed human colon // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19. - № 2. - P. 166-173.

159. Pierik M., Bueno de Mesquita M., Van Schuerbeeck N. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism are implicated in susceptibility to IBD // XVIIth Belgian Week of Gastroenterology February 12-14, 2005.

160. Podolsky D., Fioccihi C. Cytokines, chemokines, growth factors, eicosanoids and other bioactive molecules in inflammatory bowel disease. In: Kirsner J.B., editor // Inflamm. Bowel Dis. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders. - 2000. - P. 191-207.

161. Potten C.S. Epithelial cell growth and differentiation. II. Intestinal apoptosis // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - G. 253-257.

162. Rabelink T.J., Luscher T.F. Endothelial Nitric Oxide Synthase: Host Defense Enzyme of the Endothelium? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26. - № 2. - P. 267-271.

163. Rachmilewitz D. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor and nitric oxide / Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside // International Symposium on IBD. - 1996. - P. 133-138.

164. Rachmilewitz D., Stamler J.S., Rachmilewitz D. et al. Direct determination of colonic nitric oxide level a sensitive marker of disease activity in ulcerative colitis //

165. Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - № 3. - P. 409-412.

166. Raddatz D., Bockemiihl M., Ramadori G. Quantitative measurement of cytokine mRNA in inflammatory bowel disease: relation to clinical and endoscopic activity and outcome // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 17. - № 5. - P. 547-557.

167. Rehn M., Hild D., Diener M. Upregulation of cyclooxygenase-2 and thromboxane A2 production mediate the action of tumor necrosis factor-a in isolated rat myenteric ganglia // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005. - Vol. 289.-G. 586-591.

168. Rerknimitr R., Chalapipat O., Kongkam P. Clinical characteristics of inflammatory bowel disease in Thailand: a 16 years review // J. Med. Assoc. Thai. -2005. Vol. 88. (Suppl. 4). - S. 129-133.

169. Richard S.B., Warren S. Prospects for Research in inflammatory bowel disease // JAMA. 2001. - Vol. 285. r- P. 643-647.

170. Roberts P.J., Riley G.P., Morgan K. et al. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon // J. Clin. Pathol. 2001. -Vol. 54. - № 4. - P. 293-297.

171. Roth M., Bernhardt V. Inflammatory Bowel Diseases. Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg (Germany). - 2001.- 77 p.

172. Roussomoustakaki M., Satsangi J., Welsh K. et al. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis // Gastroenterology. -1997.-Vol. 112.-P. 1845-1853.

173. Romagnani S. TH1 and TH2 subsets of CD4+ T-lymphocytes // Sci. Am. Sci. Med. 1994. -Vol. 1. - P. 68-77.

174. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory boweldisease // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17. (Suppl.). - S. 177.

175. Rutgeerts P., Sanborn W., Feagan B. et al. Infliximab for Induction and Maintenanse Therapy for Ulcerative Colitis // N. Eng. J. Med. 2005. - Vol. 353. -P. 2462-2476.

176. Sandoval M., Liu X., Oliver P.D. et al. Nitric oxide induces apoptosis in a human colonic epithelial cell line, T84 // Mediators Inflamm. 1995. - Vol. 4. - № 4.-P. 248-250.

177. Sartor R.B. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 24. - P. 475-507.

178. Sartor R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 3. - № 7. - P. 390-407.

179. Sasaki M., Bharwani S., Jordan P. et al. Increased disease activity in eNOS-deficient mice in experimental colitis // Free Radic. Biol. Med. 2003. - Vol. 15. - P. 1679-1687.

180. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M. et al. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1212-1217.

181. Satsangy J., Jewell D.P., Bell J.I. The genetics of inflammatory bowel diseases (Leading article) // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 572-574.

182. Schmidt C., Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2005. - Vol. 51. - № 2. - P. 127-145.

183. Schreiber S. Biological treatments of inflammatory bowel diseases. IBD, salicylates and other relevant therapies. International IBD Symposium, London.1999.-P. 117-128.

184. Sutherland L., Roth D., Beck P., Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. - 2000. -CD000543.

185. Sutherland L, Roth D., Beck P., Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. - 2000. -CD000544.

186. Schreiber S., Campieri M., Colombel J. et al. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European quidelines for 2001-2003 // Int. J. Colorectal Dis. 2001. -Vol. 16.-№ l.-P. 1-11.

187. Schreiber S., Fedorak R., Nielsen O. et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn's disease // Gastroenterology. 2000. -Vol. 119.-P. 1461-1472.

188. Seo M., Okada M., Maeda K., Oh K. Correlation between endoscopic severity and the clinical activity index in ulcerative colitis. // Am. J. Gastroenterol. 1998. -Vol. 93.-P. 2124-2129.

189. Seo M., Okada M., Yao T., Furukawa H., Matake H. The role of total parenteral nutrition in the management of patients with acute attacks of inflammatory bowel disease // J. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 29. - № 3. - P. 270-275.

190. Shah Y.M., Morimura K., Gonzalez F .J. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor-y in macrophage suppresses experimentally induced colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. - Vol. 292. - № 2. - G. 657-666.

191. Sheridan J., Woo J., Shi J. et al. Kinetics of peripheral lymphocyte counts in Visilizumab-treated intravenous steroid refractory ulcerative colitis patients // Gut.2005. (Suppl. VII). - A. 58.

192. Singer I.I., Kawka D.W., Scott S. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine in colonic epithelium in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111. - № 4. - P. 871-885.

193. Sitmo M., Rehn M., Diener M. Stimulation of voltage-dependent Ca2+ channels by NO at rat myenteric neurons // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. - Vol. 293. - № 4. - G. 886-893.

194. Sonnenberg A. Similar gtographic variations in mortality from peptic ulcer and inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2007. - Vol. 13. - № 6. - P. 763-768.

195. Spencer D.M., Veldman G.M. et al. Distinct inflammatory mechanisms mediate early versus late colitis in mice // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 94-105.

196. Stucchi A., Reed K., O'Brien M. et al. A new transcription factor that regulates TNF-alpha gene expression, LITAF, is increased in intestinal tissues from patients with CD and UC // Inflamm. Bowel Dis. 2007. - Vol. 13. - № 1. - P. 120-121.

197. Suzuki Y., Saito H., Kasanuki J. et al. Azathioprine and mesalazine-inducedeffects on the mucosal flora in patients with IBD colitis // Inflamm. Bowel Dis. — 2007.-Vol. 13. l.-p. 51-56.

198. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38. - P. 421^30.

199. Targan S.R. The search for pathogenic antigens in ulcerative colitis // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 1099-1100.

200. Torres E. A., De Jesus R., Perez C.M. et al. Prevalence of inflammatory bowel disease in an insured population in Puerto Rico during 1996 // P.R. Health Sci. J. 2003. - Vol. 22. - № 3. - P. 253-258.

201. Tromm A., May B. Inflammatory bowel diseases // Endoscopic diagnostics (revised edition 2004). 2004, Falk Foundation e.v. - 36 p.

202. Tsukada Y., Nakamura T., Iimura M., Iizuka B.E., Hayashi N. Cytokine profile in colonic mucosa of ulcerative colitis correlates with disease activity and response to granulocytapheresis // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - № 11. - P. 28202828.

203. Tysk C., Lindberg E., Jarnerot G., Floderus-Myrhed B. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking // Gut. 1988. - Vol. 29. - P. 990996.

204. Vallance B. A., Dijkstra G., Qiu B. et al. Relative contributions of NOS isoforms during experimental colitis: endothelial-derived NOS maintains mucosal integrity // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. - Vol. 287. - G. 865874.

205. Van Assche G., Vermeire S., Rutgeerts P. Focus on mechanisms of inflammation in inflammatory bowel disease sites of inhibition: current and future therapies // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2006. - Vol. 35. - № 4. - P. 743-756.

206. Van Deventer S.J.H., Camoglio L. Monoclonal antibody therapy of inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10. - № 2. -P. 107-112.

207. Vrij A.A., Jansen J.M., Schoon E.J. et al. Low molecular weight heparin treatment in steroid refractory ulcerative colitis: clinical outcome and influence on mucosal capillary thrombi // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 234. (Suppl.). -P. 41-47.

208. Vento P., Kiviluoto T., Jarvinen H.J., Soinila S. Changes in the distribution of -three isoforms of nitric oxide synthase in ulcerative colitis // Scand. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 36.-P. 180-189.

209. Yang S.K., Loftus S.V., Sandborn W.J. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia // Inflamm. Bowel Dis. 2001. - Vol. 7. - № 3. - P. 260-270.

210. Ying L., Hofseth L. J. An Emerging Role for Endothelial Nitric Oxide Synthase in Chronic Inflammation and Cancer // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - № 4.-P. 1407-1410.

211. Yukawa M., Iizuka M., Horie Y. et al. Systemic and local evidence of increased Fas-mediated apoptosis in ulcerative colitis // Int. J. Colorectal Dis. 2002. -Vol. 17. -№ 2. - P. 70-76.

212. Zisman T.L., Cohen R.D. Pharmacoeconomics and quality of life of current and emerging biologic therapies for inflammatory bowel disease // Curr. Treat.

213. Options Gastroenterol. 2007. - Vol. 10. - № 3. - P. 185-194.155