Клинико-патогенетическое значение маркеров апоптоза при воспалительных заболеваниях кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Катаганова, Гульнара Арсланбековна

• Катаганова, Гульнара Арсланбековна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Катаганова, Гульнара Арсланбековна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ АПОПТОЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ И САНОГЕНЕЗЕ 11 ВЗК (обзор литературы)

1.1 Механизмы апоптоза

1.2 Цитокины и апоптоз

1.3 Апоптоз при аутоиммунных заболеваниях

1.4 Апоптоз при воспалительных заболеваниях кишечника

1.5 Влияние фармакологических препаратов на апоптоз

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Выделение чистых популяций мононуклеарных клеток, 61 полиморфноядерных лейкоцитов и их стандартизация

3.2 Определение продукции ФНО-а в ПМЯЛ и МНК 62 периферической крови

3.3 Определение экспресиии CD-95 и CD-95-L ПМЯЛ и 63 лимфоцитами методом проточной цитометрии

3.4. Определение экспрессии Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами методом 65 проточной цитометрии

3.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ АПОПТОЗА И СИНТЕЗ ФНО-а ПРИ 67 ВЗК (собственные данные)

4.1 Экспрессия CD-95, CD-95-L и Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами у 67 больных язвенным колитом

4.2 Синтез ФНО-а in vitro ПМЯЛ и мононуклеарами у больных 74 язвенным колитом

4.3 Экспрессия CD-95, CD-95-L и Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами у 79 больных болезнью Крона

4.4 Синтез ФНО-а in vitro ПМЯЛ и мононуклеарами у больных 85 болезнью Крона

4.5 Продукция маркеров апоптоза CD-95, CD-95-L, Вс1-2 в 89 динамике лечения больных ЯК

4.6 Динамика синтеза ФНО-а в процессе лечения ЯК

4.7 Продукция маркеров апоптоза CD-95, CD-95-L, Вс1-2 в 98 процессе лечения больных БК

4.8 Динамика синтеза ФНО-а в процессе лечения БК

4.9 Моделирование клинического течения и эффективности 107 терапии ВЗК на основании показателей апоптоза и ФНО-а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение маркеров апоптоза при воспалительных заболеваниях кишечника»

Актуальность проблемы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) - одна из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. ВЗК характеризуются неспецифическим иммунным воспалением стенки кишки - поверхностным при ЯК и трансмуральным при БК [22].

Проблема этих заболеваний постоянно привлекает к себе внимание в связи с ростом заболеваемости, поражением лиц преимущественно молодого возраста, наличием серьезных осложнений, приводящие к ранней инвалидизации, что делают эту проблему не только медицинской, но и социальной. Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению этиологии и патогенеза ВЗК, причины этой патологии до сих пор неизвестны, а механизмы развития не до конца ясны [16,33,44].

Считается, что у лиц с генетической предрасположенностью к ВЗК в совокупности с повреждающими факторами (бактериальными антигенами, токсинами, аутоантигенами) происходит нарушение селективного иммунного ответа, что сопровождается активацией Т-лимфоцитов, нарушением функции макрофагов. В результате происходит образование иммунных комплексов, которые, откладываясь в слизистой оболочке, вызывают выделение различных медиаторов воспаления с повреждением ткани кишечника [3,80].

В последнее время в литературе активно обсуждается роль апоптоза в патогенезе ВЗК. Апоптоз, или запрограммированная клеточная гибель клеток, давно изучается в связи с процессами воспаления и онкогенеза [7,43,53]. Дефект механизмов апоптоза может оказаться ключевым фактором избыточной аккумуляции лейкоцитов в ткани кишечника, значительной продукции ими различных провоспалительных молекул и, как результат, персистенцией воспалительного процесса при ЯК и БК [41,147].

Иммунная система слизистой кишечника в норме располагает специальными механизмами контроля за ходом реакций иммунного ответа.

Реализация апоптоза происходит через специфические рецепторы, относящийся к семейству ФНО - (Fas) и семейство Bcl-2-генов, в которой выделяют проапоптотические белки - Вах и Вак и антиапоптотические - Вс1-2. Возможная чрезмерная экспрессия проапоптотических или апоптотических факторов, нарушая клеточный гомеостаз, может приводит либо к апоптозу, либо увеличивать резистентность иммуноцитов к апоптозу и повышать их жизнестойкость [4,87,111]. Важная роль в индукции апоптоза принадлежит цитокину - ФНО-а, избыточное продукция которого иммунокомпетентными клетками приводит к превалированию антиапоптотических и подавлению проапоптотического факторов [96].

Используемые в настоящее время основные группы препаратов для лечения ЯК и БК, видимо, способны в той или иной степени оказывать влияние на механизмы апоптоза активированных Т-клеток, уменьшая иммуновоспалительную реакцию в стенке кишечника. В то же время терапия этими препаратами проводится эмпирически и далеко не всегда успешна.

С этих позиций изучение особенностей апоптоза иммунокомпетентных клеток при различных клинических формах ЯК и БК представляет несомненный теоретический интерес и практический интерес. С одной стороны, это позволит уточнить механизмы хронизации иммуновоспалительного процесса в кишечной стенке, с другой - открывает перспективу для разработки дополнительных диагностических и прогностических критериев, позволяющих оптимизировать лечение ЯК и БК и повысить её эффективность.

Цель исследования

Определение клинико-диагностического и прогностического значения некоторых маркеров апоптоза у больных язвенным колитом и болезнью Крона.

Задачи исследования 7

1. У больных с язвенным колитом и болезнью Крона изучить экспрессию Fas (CD-95), Fas-L (CD-95-L), Bcl-2 и синтез ФНО-а лейкоцитами периферической крови в период обострения заболевания.

2. Установить взаимосвязи между уровнем экспрессии маркеров апоптоза иммуноцитами периферической крови больных язвенным колитом и болезнью Крона - с одной стороны, и полом, возрастом, стадией, клиническими формами заболевания, синтезом ФНО-а лейкоцитами крови -с другой.

3. Проследить динамику экспрессии Fas (CD-95), Fas-L (CD-95-L), Bcl-2 и синтеза ФНО-а лейкоцитами периферической крови в ходе лечения больных язвенным колитом и болезнью Крона в сопоставлении с его результатами.

4. Определить диагностическую и прогностическую информативность показателей изучаемых маркеров апопотоза при язвенном колите и болезни Крона.

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение особенностей экспрессии CD-95 (АРО-1/F'as), CD-95-L , Вс1-2 ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови во взиамосвязи с показателями синтеза ФНО-а лейкоцитами крови у больных с язвенным колитом и болезнью Крона.

Впервые установлен факт повышения уровня нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови, экспрессирующих CD-95 (APO-l/Fas), CD-95-L, Вс1-2 в период острых клинических проявлений ЯК и БК. Не установлено зависимости уровня изучаемых показателей от половой принадлежности и возраста пациентов с ЯК и БК. Впервые установлена зависимость апоптотической активности ПМЯЛ и лимфоцитов периферической крови от тяжести течения, распространенности, индекса клинической активности воспалительного процесса при ЯК и БК. Показано, что при тяжелом течении ЯК, с тотальным и левосторонним поражением толстой кишки и максимальной степенью активности воспалительно-деструктивного процесса в СОТК готовность ПМЯЛ и лимфоцитов периферической крови к апоптозу наиболее низкая. При активной БК наибольшее количество нейтрофильных лейкоцитов, экспрессирующих CD-95 и Bcl-2 наблюдалось в группе пенетрирующей формой и непрерывным характером течения заболевания, а экспрессия CD-95-L пмял была наименьшей. Выявлена положительная корреляционная связь между индексом клинической активности ЯК, БК и уровнем ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови, экспрессирующих CD-95, Вс1-2, и обратная - с CD-95-L. Установлена прямая зависимость между уровнем экспрессии изучаемых маркеров апоптоза ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови и способностью ПМЯЛ и МНК к продукции ФНО-а. Впервые охарактеризована динамика ПМЯЛ и лимфоцитами, экспрессирующих CD-95 (APO-l/Fas), CD-95-L, Вс1-2 больных ЯК и БК в динамике стационарного этапа лечения и в течение 12 месяцев наблюдения за больными. Проведена оценка влияния основных групп препаратов на динамику лейкоцитов периферической крови, продуцирующих CD-95, CD-95-L, Вс1-2 и синтез ФНО-а иммуноцитами крови. Установлено, что ингибитор ФНО-а Инфликсимаб обладает наибольшей проапототической активностью в отношении лейкоцитов крови. Впервые показано, что клинической ремиссии ЯК и БК свойственна нормализация апоптотической активности ПМЯЛ и лимфоцитов. Впервые, с использованием логистического регрессионного анализа определена вероятность эффективности предстоящего лечения больных с ВЗК.

Практическая значимость исследования

Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом.

Комплексное исследование экспрессии маркеров апоптоза ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови, а также особенностей синтеза ФНО-а МНК и ПМЯЛ даёт возможность расширить имеющиеся научные представления об этиопатогенезе язвенного колита и болезни Крона.

Установленные взаимосвязи и особенности экспрессии изучаемых показателей апоптоза лейкоцитами у больных с ЯК и БК с фазой болезни, локализацией воспалительного процесса, клинической активностью, характером течения заболевания, синтезом ФНО-а могут использоваться в качестве дополнительных клинико-диагностических тестов рассматриваемой патологии. Охарактеризованна динамика экспрессии маркеров апоптоза ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови больных ЯК и БК на фоне базисной терапии через 4 и 48 недель наблюдения. Установлено, что ингибитор ФНО-а - Инфликсимаб обладает более выраженным проапоптотическим эффектом в отношении лейкоцитов крови больных ЯК и БК, что сопровождается значительным снижением их способности к продукции СО-95, Вс1-2 и ФНО-а. На основании полученных результатов исследования разработана методика выбора оптимального лечебного подхода, определены дополнительные прогностические критерии возможного течения ЯК и БК, а также предложен алгоритм тактики врача первичного звена здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- повышение уровня ПМЯЛ и лимфоцитов, экспрессирующих СО-95 (АРО-1/Раз) и Вс1-2 и снижение количества лейкоцитов крови, продуцирующих СБ-95-Ь периферической крови в активной стадии ЯК и БК;

- зависимость уровня иммуноцитов крови, экспрессирующих СЭ-95 (АРО-1/Таз), СО-95-Ь, Вс1-2 от возраста пациентов, активности воспалительного процесса, локализации, тяжести, характера течения и уровня продукции ФНО-а лейкоцитами больных ЯК и БК;

- наличие особенностей экспрессии СВ-95, СБ-95-Ь, Вс1-2 и синтеза ФНО-а лейкоцитами периферической крови в динамике лечения ЯК и БК различными группами базисных препаратов и при разных его результатах;

- возможность использования показателей экспрессии исследуемых маркеров ПМЯЛ и лимфоцитами периферической крови с целью прогнозирования тяжести течения и результатов лечения ЯК и БК.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены и используются в практике работы гастроэнтерологического отделения Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи, гастроэнтерологического отделения 2-й городской клинической больницы г. Ставрополя, в учебном процессе кафедр факультетской и госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации изложены в 21 научной работе, в том числе в 3-х журналах ремомендованных ВАК Минобрнауки РФ («Медицинский Вестник Северного Кавказа» 2011, 2012; «Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. М.М. Мечникова» 2012); на 18-й итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2010); на научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Василенковские чтения) (Москва, 2010); на 7-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (Москва, 2010); на 5-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); на научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного общества терапевтов и 90-летию его основателя профессора Х.Э. Гаджиева (Махачкала, 2010); на 12-м международном конгрессе хирургов и гастроэнтерологов (Баку, 2011); на 4-м Санкт-Петербурском Международном научно-медицинском фестивале (Санкт-Петербург, 2011); «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии» 2010, 2011, 2012; на Международном Славянско-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2011» и «Санкт-Петербург - Гастро -2012»; на научно-практической конференции «Медицинская реабилитация в колопроктологии» (Ставрополь, 2012);.

Апробация работы проведена на заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, терапии с курсом диетологии, клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии Ставропольской государственной медицинской академии.

11

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Катаганова, Гульнара Арсланбековна

ВЫВОДЫ:

1. В период обострения язвенного колита и болезни Крона уровень экспрессии CD-95, Вс1-2 и синтез ФНО-а лейкоцитами крови повышены, а экспрессия CD-95-L - снижена.

2. При тяжелом течении язвенного колита, с тотальным и левосторонним поражением толстой кишки и максимальной степенью активности воспалительно-деструктивного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, готовность полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови к апоптозу наиболее низкая.

3. Прй активной болезни Крона наибольшее количество нейтрофильных лейкоцитов, экспрессирующих CD-95 и Вс1-2 наблюдалось в группе пенетрирующей формой и непрерывным характером течения заболевания, а экспрессия CD-95-L полиморфноядерных лейкоцитов была наименьшей. Экспрессия CD-95, CD-95-L и Вс1-2 лимфоцитами крови не зависила от клинических характеристик болезни Крона. :

4. Выявлена прямая связь между клинической активностью язвенного колита и болезни Крона и уровнем экспрессии CD-95, Вс1-2 лейкоцитами крови, и обратная - с CD-95-L. Установлена положительная связь между синтезом ФНО-а иммуноцитами периферической крови и уровнем экспрессии CD-95 и Вс1-2 лейкоцитами крови больных язвенным колитом и болезнью Крона, и отрицательная - с уровнем CD-95-L.

5. Клинической ремиссии язвенного колита и болезни Крона свойственна нормализация апоптотической активности иммуноцитов и синтеза ФНО-а лейкоцитами крови.

6. Отмечен позитивный фармакологический эффект основных базисных и резервных препаратов на экспрессию изучаемых маркеров апоптоза и синтез ФНО-а иммуноцитами крови больных язвенным колитом и болезнью Крона. Инфликсимаб обладает наибольшей проапоптотической активностью в отношении лейкоцитов крови. *

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Использовать показатели экспрессии СБ-95, СО-95-Ь, Вс1-2 и синтеза ФНО-а лейкоцитами крови в качестве дополнительных критериев активности, тяжести и характера течения язвенного колита и болезни Крона.

2. На основании предложенного способа прогнозирования эффективности терапии язвенного колита и болезни Крона, врачам первичного звена здравоохранения предложен алгоритм ведения больных с воспалительными заболеваниями кишечника, который заключается в дифференциальном планировании лечебных мероприятий исходя из уровня экспрессии маркеров апоптоза и синтеза ФНО-а.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Катаганова, Гульнара Арсланбековна, 2013 год

1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г.Адлер. М., 2001. -464 с.

2. Акимов, A.A. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований. /A.A. Акимов, С.Д. Иванов, К.П. Хансон //Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, №3. - С.261-269.

3. Анализ полиморфизма генов NOD2/CARD15 и TNFa у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. / Ю.А. Насыхова, Н.В. Семенов, А.Г. Харитонов и др. //Молекулярная медицина. 2010. - С. 32-37.

4. Апоптоз в иммунологических процессах. / Р.И. Сепиашвили, М.Г. Шубич, Н.В. Колесникова, Т.А. Славянская, Л.В. Ломтатидзе // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №1. - С. 15-21.

5. Апоптоз: начало будущего. /А.Н. Маянский, H.A. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. 1997. - №2. - С.88-94.

6. Аржанов, Ю.В. Трансформация дистальных форм неспецифического язвенного колита в распространенные. / Ю.В. Аржанов, О.Ю. Карпухин // Казанский медицинский журнал. 2004. - T.LXXXV, №5. - С. 350-352.

7. Аруин, Л.И. Апоптоз при патологических состояних в органах пищеварения. / Л.И. Аруин // Клиническая медицина. 2000. - №1. - С. 5-10.

8. Бакулин, И.Г. Индексы активности объективные критерии оценки степени тяжести язвенного колита. / И.Г. Бакулин, Д.А. Станке, Е.А. Белоусова, О.В. Головенко, Т.Л. Михайлова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №6. - С. 14-16.

9. Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз). /А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин //Росс, онкол. журнал. 1996. - №1. - С. 58-61.

10. Белоусова, Е.А. Терапия воспалительных заболеваний кишечника: настоящее и будущее / Е.А Белоусова // Врач. 2002. - С. 36-39.

11. Белоусова, Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Белоусова // Рус. мед. журн. 2005. - №2 (прил.). - С. 88-95.

12. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза. / H.H. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - №1. - С.51-60.

13. Биологическая терапия воспалительных заболеваний кишечника./

14. B.И. Совалкин, и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2010. -№3.- С. 83-87.

15. Бондарева, H.H. Клинико-патогенетические значение биорегуляторных полипептитов и прооксидантов при язвенном колите: автореф. дис. . к-та мед. наук / H.H. Бондарева. Ростов н/Д, 2010. - 22 с.

16. Варга, О.Ю. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение. /О.Ю. Варга, В.А. Рябков // Экология человека. 2006. - №7. - С.28-32.

17. Вермель, А.Е. Ингибиторы фактора некроза опухоли а в лечении болезни Крона. / А.Е. Вермель // Клиническая медицина. 2005. - №11.1. C.13-17.

18. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия / Е.Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. -2002. -№11.-С. 25-32.

19. Воробьева, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. / Г.И. Воробьева, И.Л. Халиф // М. Миклош 2008. - 399 с.

20. Воспалительные заболевания кишечника и первичный склерозирующий холангит. / К.П. Нейман, Е.В. Голованова, В.Г. Румянцев, Л.Ю. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2008. №2. - С. 62-69.

21. Голованчикова, В.М. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника. / В.М.Голованчикова, О.С. Шифрин, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. 2009. - Т. XIV, №3. - С. 29-36.

22. Голышева, С.В. Качество жизни пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. /С.В. Голышева, Н.Ю. Мешалкина, Г.А. Григорьева //Лечащий врач. 2010. - №9. - С.85-89.

23. Григорьева, Г.А. Об алгоритмах диагностики и лечения осложненных форм неспецифического язвенного колита и болезни Крона. / Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина // Тер. архив 2005. - Т. 77, №8. - С. 48-55.

24. Григорьева, Г.А. Болезнь Крона / Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина. М., 2007. - 184 с.

25. Европейские рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона. /Клиническая фармакология и терапия. 2007.- №1. - С. 5-9.

26. Жуков, Б.Н. Результаты комплексного лечения больных неспецифическим язвенным колитом с применением ксеноспленотерапии. / Б.Н. Жуков, A.A. Сухобоков // Лечащий врач. 2011. - №3. - С.84-86.

27. Вересов, H.B. Костенко, Т.Д. Ерошкина, A.A. Ерошкина // Вестник интенсивной терапии. 2004. - №1. - С. 36-39.

28. Казарина, A.B. Роль пробиотика пробифор в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита: автореф. дис. . к-та мед. наук / A.B. Казарина. Москва, 2009. - 26 с.

29. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. /Е.Ю. Валуйских, и др. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. -№6. - С. 68-73.

30. Князев, О.В. Коррекция микрофлоры кишечника у больных язвенным колитом. /О.В. Князев //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. - №5. С. 91-96.

31. Колоректальный рак, ассоциированный с язвенным колитом: возможности прогнозирования и профилактики. / Н.В. Никитина, Е.А. Белоусова, A.M. Саввов, Е.В. Великанов // Клиническая фармакология и терапия. 2008. - №1. - С.21-25.

32. Зб.Коршунов, A.M. Программированная клеточная смерть (апоптоз). /A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. 1998. -№1. - С.40-46.

33. Лазебник, Л.Б. Биологическая терапия болезней органов пищеварения. /Л.Б. Лазебник //Тер. архив. 2011. - Т.83, №2. - С.5-8.

34. Ливзан, М.А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения. / М.А. Ливзан, М.А. Макейкина // Гастроэнтерология. 2010. - №2. - С.60-65.

35. Михайлова, З.Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. / З.Ф. Михайлова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. - №3. - С. 95-98.

36. Надинская, М.Ю. Лечение стероидзависимых и стероидрезистентных форм болезни Крона. / М.Ю. Надинская // Consillium medicum. 2006. -№2. -С.59-63.

37. Павленко, В.В. Воспалительные заболевания кишечника. /В.В. Павленко // Медицинская сестра. 2005. - №2. - С.10-13.

38. Павленко, В.В. Иммуновоспалительные аспекты язвенного колита. / В.В. Павленко, A.B. Ягода // Иммунология. 2002. - Т.23, №3. - С. 178-181.

39. Павленко, В.В. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты язвенного колита : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Павленко. -Ростов н/Д, 2003.-36 с.

40. Пальцев, A.M. Цитокины и их роль в межклеточных взаимоотношениях. /A.M. Пальцев //Арх. пат. 1996. - №6. - С. 3-7.

41. Парфенов, А.И. Основные направления и перспективы лечения воспалительных заболеваний кишечника. /А.И. Парфенов // Тер. архив. -2007. Т.79, №8. - С.5-9.

42. Петухов, В.И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта а-интерферона при хроническом миелолейкозе. /В.И. Петухов // Гематология и трансфузиология. 2000. - №4. - С. 29-33.

43. Поражение кожи при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника/ В.В. Карпов, В.Г. Исламов, Е.С. Киянская, С.Н. Бацких, E.H. Горожанкина // Клиническая дерматология и венерология. 2010. - №1. -С.14-19.

44. Райхлин, Н.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях. / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин //Вопросы онкологии. -2002.-Т. 48, №2.-С. 159-171.

45. Роль нарушения продукции фактора некроза опухоли альфа мононуклерами крови в механизмах модуляции апоптоза при гепатите С. / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, и др. // Медицинская иммунологияю 2005. - Т.7, №4. - С.417-420.

46. Румянцев, В.Г. Инфликсимаб в терапии язвенного колита и болезни Крона: рекомендации практическому врачу. / В.Г. Румянцев // Consillium medicum. 2006. -№1. - С. 39-42.

47. Румянцев, В.Г. Новое в диагностике и лечении воспалительных заболеваний кишечника: один из примеров прогресса медицины XXI столетия. /В.Г. Румянцев //Тер. архив. 2006. - т.78, №2. - С.76-81.

48. Румянцев, В.Г. Стратегия медикаментозной терапии. /В.Г. Румянцев // Лечащий врач. 2005. - №6. - С.58-61.

49. Румянцев, В.Г. Терапевтические подходы при распространенном язвенном колите. /В.Г. Румянцев //Лечащий врач. 2008. - №6. - С. 10-14.

50. Секачева, М.И. Инфликсимаб при неспецифическом язвенном колиту. / М.И. Секачева // Consillium medicum. 2006. -Т.8, №7. - С. 30-34.

51. Семенов, В.Н. Апоптоз и его роль в патогенезе критических состояний. /В.Н. Семенов, И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. -2004. -№1.-С. 3-7.

52. Современные представления о течении и консервативных методах лечения неспецифического язвенного колита. / И.Г. Бакулин, Д.А. Станке // Военно-медицинский журнал. 2008. - Т. CCCXXIX, №11.- С. 50-54.

53. Спонтанный и индуцированный апоптоз у больных лимфопролиферативными заболеваниями. / Т.Н.Заботина, A.A. Соколовская, З.Г. Кадагидзе, А.Ю. Барышников // Клиническая иммунология. 2003. - №1. -С. 23-26.

54. Ткач, A.B. Методы оценки и количественной оценки апоптоза (обзор литературы). /A.B. Ткач, J1.A. Иванова, Ю.В. Стаценко// Медицина труда и промышленная экология. 2008. - №12. - С.28-35. .»

55. Факты и перспективы изучения Fas-Fas-L-системы в норме и при патологии. / С.Г. Аббасов, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкин, H.H. Трапезников // Успехи совр. биол. 2000 - Т. 120, №3. - С. 303-318.

56. Халиф, И.Л. Болезнь Крона: диагностика и лечение. / И.Л. Халиф // Consillium medicum. 2005. - Т.7, №6. - С. 424-429.

57. Халиф, И. Л. Болезнь Крона. / И. Л. Халиф // Справочник поликлинического врача. 2006. -№2. - С. 77-83.

58. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника. Клиника, диагностика и лечение / И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская. М., 2004. - 88 с.

59. Халиф, И.Л. Консервативное лечение воспалительных заболеваний кишечника. / И.Л. Халиф // Consillium medicum. 2009. - T.l 1, №8. - С. 43-47.

60. Халиф, И.Л. Лечебная тактика при язвенном колите. / И.Л. Халиф // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. -T.XVI, №3. - С. 58-61.

61. Юнкеров В.И. Многомерные методы статистического анализа категорированных данных медицинских исследований. /В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВМедА. - 2001. - 144 с.

62. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. / А.А. Ярилин // Пат. физиол. 1998. - №2. - С. 38-48.

63. Activation pattern of signal transducers and activators of transcription (STAT) factors in inflammatory bowel diseases. /J. Mudter, B. Weigmann, B.Bartsch, et al. // Am. J. gastroenterol. 2005. - Vol. 100. - P. 64-72.

64. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: Results of the CLASSIC-II trial. / W.J. Sandborn, S.B. Hanauer, P. Rutgreets, R.N. Fedorak, M. Lukas, D.Mac-Intosh, et al. // Gut. 2007. - Vol.56. - P. 1232-1239.

65. Adalimumab induction therapy for Crohn's disease previously treated with infliximab: a randomized trial. / W.J. Sandborn, S.B. Hanauer, P. Rutgreets, J.F. Colombel, R. Panaccione, et al. // Ann Intern Med 2007. - Vol.146. - P.829-838.

66. Adalimumab induction therapy for ulcerative colitis with intolerance or lost response to infliximab. / L. Peyrin-Biroulet, C. Laclotte, X.Roblin, M.A. Bigard. // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - P. 2328-2332.

67. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibillity to Crohn's disease. / Y.A. Ogura, et al. // Nature. 2001. - Vol. 411.- P.603-606.

68. Allison, A.C. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. / A.C. Allison//Lupus. -2005. Vol. 14. №1. -P.2-8.

69. Iterations of the CARD15/NOD2 and impact on management and treatment of Crohn's disease. / H.P. Torok, J. Glas, P. Lohse, et al. / Dig. Dis. -2003.-Vol. 21, №339.-P. 8.

70. An APAF-1 cytochrome c multimeric complex is functional apoptosome that activates procaspase-9. / H. Zou, Y. Li, X. Liu, et al. //J. Biol. Chem. 1999. -Vol. 274, P.l 1549-11556.

71. Anti-interleukin-12 antibody for active Crohn's disease. / P.J. Mannon, I.J. Fuss, L. Mayer, et al. // N Eng J Med. 2004. - Vol. 351. - P. 2069-2079.

72. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's disease. / H. Ito, M. Takazoe,Y. Fukuda, et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P.989-996.

73. Apoptosis and gastrointestinal tract. / R. Ciccocioppo, Di Sabatino, A. Gasbarini, et al. //Ital. J. Gastroenterol Hepatol. -1999. Vol. 31. - P. 162-172.

74. Apoptosis and Bax, Bcl-2, Mcl expression in neutreophils of Crohn's disease patients. / S. Catarzi, et al. // Inflamm. Bowel. Dis. 2008. - Vol.14. - P. 1-7.

75. Apoptosis as a theraupetic tool in IBD? / A Lugering, et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1072. - P. 62-77. ■ ;

76. Apoptosis: definition, mechanisms, and relevance to isease. / P. Saikumar, Z. Dong, V. Mikhailov, et al. // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107. - P. 489-506.

77. Apoptosis of crypt epithelial cells in ulcerative colitis. / M. Iwamoto, T. Koji, K. Makiyama, et al. // J. Pathol. 1996. - Vol. 180. - P. 152-159.

78. Apoptosis of neutrophils. / N.A.Maianski, et al. // Acta Haematol. 2004. -Vol. 111.-P.56-66.

79. Apoptosis: one of the mechanisms that maintains unresponsiveness of intestinal mucosal immunne system. / P.A. Bu, et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. -P.6399-6403.

80. Apoptosis signaling in lymphocytes. / C. Scaffidi et al. // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol. 11. P. 277-285.

81. Appropriateness of immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease assessed by RAND method: Italian Group for IBD position statement. / R. Caprilli, et al. // Dig. Liver. Dis. 2005. - Vol. 37. - P. 407-417.

82. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment Crohn's disease. / S. Scheirber, P. Rutgeerts, R.N. Fedorak, et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 129 - P. 807-818.

83. Arch, R.H. Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) a family of adapter proteins that regulates life and death. / R.H. Arch, R.W. Gedrich, C.B. Thompson // Genes Dev. - 1998. - Vol.12. - P.2821-2830.

84. Ardizzone, S. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. / S. Ardizzone, G. Bianchi Porro // Drugs. 2005. - Vol. 65. tP. 2253-2286.

85. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations. / J.A. Hampe, et al. // Lancert. 2001. - Vol. 357. - P.1925-1928.

86. Bcl-2 family expression in human neutrophils during delayed and accelerated apoptosis. / D.A. Moulding, et al. // J. Leukoc. Biol. 2001. - Vol. 70. -P. 783-792.

87. Bcl-2 prevents apoptotic mitichondrial dysfunction by regulating proton flux. / S. Shimazu, et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 1455-1459.

88. Boan, l.J. Methotrexate for inflammatory bowel disease: pharmacology and preliminary results / l.J. Boan., W.J. Sandborn // Maye Clin. Proc. 1996. -Vol. 71, № 1. - P. 69-80.

89. Bouma, G. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease. / G. Bouma, W. Strober. // Nat. Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P.521-533.

90. CD28-dependent Rac 1 activation in the molecular target of azatioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. /1. Tiede, G. Fitz, S. Strand, et al. // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 111.-P. 1133-1145.

91. Death receptor signaling and its function in the immune system. /S.C. Fas, B. Fitzsching, E. Sure-Payer, et al. // Curr Dir Autoimmun. 2006. - №9. -P.1-17.

92. Decreased Bax expression by mucosal T cells favours resistance to apoptosis in Crohn's disease. /J. Itoh, et al. // Gut. 2001. - Vol. 49. - P. 35-41.

93. Defective mucosal T cells death in sustainably reverted by infliximab in a caspase dependent pathway in Crohn's disease./ A. Di Sabatino, R. Ciccocioppo, B. Cinque, et al. // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 70-77.

94. Detection of Apoptotic Cells using the fluorescent technique. FACs Lab. // Promega Notes Magazine. 1996. - №57. - P. 10-23.

95. Differential levels of granzyme B, regulatory cytokines, and apoptosis in Crohn's disease and ulcerative colitis at first presentation. / D. Jenkins, R. Seth, et al. // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 184-189.

96. Divergent cell cycle kinetics underlie the distinct functional capacity of mucosal T cells in Crohn's disease and ulcerative colitis. / A. Sturn, A.Z. Leite, S.Danese, et al. // Gut. 2004. - Vol. 53.-P. 1624-1631.

97. Elson, C.O. Experimental models of inflammatory bowel desease. / C.O. Elson // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - P. 1344-1367.

98. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current menegement. / S. Travis, et al. // Gut. 2006. - Vol. 55. -P. 16-35.

99. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current menegement. / R. Caprilli, et al. // Gut. 2006. - Vol. 55. -P. 36-58.

100. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis. / E.Stange, et al. // Gut. 2006. - Vol. 55.-P. 1-15.

101. Expression of APO-1 (CD-95), a member of the NGF/TNF receptor superfamly, in normal and neoplastic colon epithelium. / P. Moller, K. Koretz, et al. // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 57. - P. 371-377.

102. Expression of Fas and Fas-ligand in epithelium of ulcerative colitis. / M. Iwamoto et al. // Nippon Rinsho-Jap. J. Clin. Med. 1996. - Vol. 54. - P. 19701974.

103. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. / T.S. Griffith, T. Brunner, et al. // Science. 1995. - Vol. 270. - P. 1189-1192.

104. Fas ligand mediates activation-induced cell death in human T lymphocytes. / M.R. Alderson et al. // Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - P.71-77.

105. Fas-mediated apoptosis and activation-induced T-cell proliferation are defective in mice lacking FADD/Mortl. /J. Zhang, et al. // Nature. 1998. - Vol. 392.-P. 296-300.

106. Fiocchi, C. Intestinal inflammation: a complex interplay of immune and nonimmune cell interactions. / C. Fiocchi // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. -P.769-775.

107. FLICE is activated by association with the CD95 death-inducing signaling complex (DISC). / J.P. Medema, C. Scaffidi, et al. // Embo J. 1997. -Vol. 16.-P. 2794-2804.

108. Functional expression of Fas and Fas ligand on human gut lamina propria T lymphocytes. A potential role for acidic sphyngomyelinase pathway in normal immunoregulation. / R. De Maria et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 316-322.

109. Gene expression profile of inflammatory neutrophils: alterations in the inhibitors of apoptosis proteins during spontaneous and delayed apoptosis. / A.J. O'Neill, et al.// Shock. -2004. Vol. 21. - P. 512-518.

110. Golstein, P. Cell death: TRAIL and its receptors. / P. Golstein // Curr. Biol. 1997. - Vol. 7. - p. 750-753.

111. Gordon, J.N. The pathophysiologic rationale for biological therapies in inflammatory bowel disease. / J.N. Gordon, A. Di Sabatino, N.N. Macdonald // Curr Opion Gastroenterol. 2005. - Vol. 21. - P. 431-437.

112. Green, D.R. Regulation of apoptosis by oncogenes. / D.R. Green, A. McGahon, S.J. Martin // J. Cell Biochem. -1996. Vol. 60. - P. 443-446.

113. Grouxs, H. Regulatory T cells and inflammatory bowel desease. / H. Grouxs, F. Powrie // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 442-446.

114. Hommes, D.W. Anti- and proinflammatory cytokines in the pathogenessis of tissue damage in Crohn's disease. / D.W. Hommes, S.J. van Deventer // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2000. - Vol. 3. - P. 191-195.

115. Hugot, J.P. Lessons to be learned from the NOD2 gene in Crohn's disease. / J.P. Hugot, H. Zouali, S. Lesage // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2003.-Vol. 15.-P. 593-597.

116. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. /S.B. Hanauer et al. // Gastroenterology. -2006.-Vol.130.-P. 323-333.

117. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. / D.H.Present, et al. // N.Eng. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1398-1405.

118. Krammer, P.H. CD95's deadly mission in the immune system. / P.H. Krammer // Nature. 2000. - Vol. 407. - P.789-795.

119. Korzenik, J.R. An open-labelled study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of active Crohn's disease. / J.R. Korzenik, B.K. Dieckgraefe. // Aliment Pharmacol Ther. 2005. - Vol.21. - P.391-400.

120. Lamina propria T cells Crohn's disease and other gastrointestinal inflammation show defective CD2 pathway-induced apoptosis. / M. Boirivant et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 557-565.

121. Lenardo, M.J. Fas and the art of lymphocyte maintenance. / M.J. Lenardo // J. Exp. Med. -1996. Vol. 183. - p. 721 -724.

122. Levine, A.D. Apoptosis: Implications for inflammatory bowel disease. / A.D.Levine // Inflammatory bowel diseases. 2005. - Vol. 6. - P. 191-205.

123. Li,H. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. / H. Li, H. Zhu, C.J. Xu // Cell. 1998. - Vol. 94. -P. 491-501.

124. Lynch, D.H. Fas and FasL in the homeostatic regulation of immune responses. /D.Y. Lynch, F. Ramsdell, M.R. Alderson // Immunol Today. 1995. -Vol. 16.-P. 569-574.

125. Ma, A. Fas and immunologically underprivileged intestine. /A. Ma. //Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 345-348.

126. MacDonald, T.T. Recent developments in the immunology of inflammatory bowel desease. / T.T. MacDonald // Scand. J. Immunol. 2000. -Vol. 51.-P. 2-9.

127. Main, S. Adalimumab, a novel anti-tumor necrosis factor-alpha antibody in child with refractory Crohn's disease. /S.Main, H.Baron // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005. - Vol. 41. - P. 357-359.

128. Mature T lymphocyte apoptosis immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment. / M. Lenardo, et al. // Annu. Rev. Immunol. - 1999. - Vol.17. - P. 221-253.

129. Mechanisms of disease: defensins in gastrointestinal diseases. / J. Wehkamp, K. Fellermann, K.R. Herlinger, et al. //Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2005. - Vol. 2. - P.406-415.

130. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomized trial. / S.B. Hanauer et al. 2002. - Vol. 359. - P. 1541-1549.

131. Mitochondria as regulation of apoptosis: doubt or more. /S.A Susin, et al. // Biochim. Biopbys. Act. 1998. - Vol. 1366. - P. 151-165.

132. Mitochondrial control of apoptosis. / G. Kroemer, N. Zamzami, S.A. Susin, et al. // Immunol Today. 1997. - Vol. 18. - P. 44-51.

133. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. / S.A Susin, et al. // Nature. 1999. - Vol. 397. - P.441-446.

134. Mudter, J. Apoptosis of T cells and the control of inflammatory bowel disease: theraupetic implications. / J. Mudter, M.F. Neurath // Gut. 2007. - №56. -P. 293-303.

135. Mudter, J. Mucosal T-cells: mediators or guardians of inflammatory bowel disease?/ J. Mudter, M.F. Neurath // Curr. Opin. Gastroenterol. 2003. -Vol. 19.-P. 343-349.

136. Nagata, S. Apoptosis by death factor. / S. Nagata // Science. 1997. -Vol. 88.-P. 355-365.

137. Pilot Study of Adalimumab in Infliximab-Allergic Patients. / A. Youdim, E. Vasiliauskas, et al. // Inflamm Bowel Dis. 2004. - № 10 - P. 333-338.

138. Prevent.on of constitutive TNF receptor 1 signaling by silencer of death domains. / Y. Jiang, et al. // Science. 1999. - Vol. 283. - P. 543-546.

139. Prevention of apoptosis by Bcl-2 regulation of apoptosis. / J.Yang, Liu, K. Bhalla, et al. // Science. 1997. - Vol. 272. - P. 1129-1132.

140. Proliferation and apoptosis of lamina propria CD4+ T cells from scid mice with inflammatory bowel disease. / S. Bregenholt, J. Reimann, M.H. Claesson, et al. // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. - P.3655-3663.

141. Polymorphisms in apoptosis genes predict response to infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn's disease./ T. Hlavaty,M. Pierik, L. Henckaerts, et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2005. - Vol. 22. - P. 613-626.

142. Reed, J.C. Bcl-2 family proteins. / J.C. Reed // Oncogene. 1998. - Vol. 17.-P. 3225-3236.

143. Regulation of apoptosis in the immune system. / P.H. Krammer, I. Behrmann, et al. // Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol. 6. - P. 279-289.

144. Regulation of T cell apoptosis. / M.J. Holtzman, J.M. Green, S. Jayaraman, R.H. Arch // Apoptosis. 2000. - Vol. 5. - P. 459-471.

145. Regulation of T-cell apoptosis in inflammatory bowel disease: to die or not to die, that is the mucosal question. / M. Neurath, et al. // Trends Immunol. -2001.-Vol. 22.-P. 21-26.

146. Resistance of Crohn's disease T cells to multiple apoptotic signals is associated with a Bcl-2/Bax mucosal inbalance. / K. Ina, J. Itah, K. Fukushima, et al. // J. Immunol.- 1999.-Vol. 163.-P. 1081-1090.

147. Safety and tolerability of concurrent natalizumab treatment for patients with Crohn's disease not in remission while receiving infliximab. /B.E.Sanda, R. Kozarek, J. Spainhour, et al. /Inflamm Bowel Dis. 2007. - №13. - P. 2-11

148. Sartor, R.B. Theraupetic manipulation of enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics. / R.B. Sartor// Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 1620-1633.

149. Sartor, R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis. / R.B. Sartor // Nat Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006. -Vol. 3.-P. 390-407.

150. Shanahan, F. Crohn's disease. / F. Shanahan // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P.603-609.

151. Simon, H.U. Neutrophil apoptosis pathway and their modifications in inflammation. / H.U. Simon // Immunol. Rev. 2003. - Vol. 193. - P. 101-110.

152. Stimulated human lamina propria T cells manifest enhanced fas-mediated apoptosis. / M. Eoirivant, et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 26162622.

153. Strasser, A. T-lymphocyte death during shutdown of an immune response. /A. Strasser, M. Pellegrini // Trends Immunol. -2004. Vol. 25. - P.610-615.

154. Sturn, A. Critical role of caspases in the regulation of apoptosis and proliferation of mucosal T cells. / A. Sturn, S. Mohr, C. Fiocchi // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1334-1345.

155. Ten Hove, T. Infliximab treatment induced apoptosis of lamina propria T-lymphocytes in Crohn's disease. / T.Ten Hove, M.P. Peppelenbosh, S.J. van Deventer // Gut. 2002. - Vol. 50. - P. 206-211.

156. The release of cytochrome C from mitochondria blocked. / R.M. Kluck, et al. // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 1132-1136.

157. Treating Crohn's disease by including T lymphocyte apoptosis. / M.H. Jan, et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 973. - P. 166-180.

158. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. /B.G. Feagan, C.R. Greenberg, G. Wild, et al. // N Eng J Med. 2005. - Vol. 352. - P.2499-2507.

159. Tumor necrosis factor-receptor 2 is upregulated on lamina propria T cells in Crohn's disease and promotes experimental colitis in vivo./ M.H. Holtmann, E. Douni, M. Schuts, et al. // Eur. J. Immunol. 2002. - Vol. 32. - P. 3142-3151.

160. Van den Brande, J.M. Infliximab induced T lymphocyte apoptosis in Crohn's disease. / J. van den Brande, D.W. Hommes // J. Rheumatol Suppl. -2005. Vol. 74.-P. 26-30.

161. Van Deventer, S.J. Transmembrane TNF-alpha, induction of apoptosis, and the efficacy of TNF-targeting in Crohn's disease. / S.J. Van Deventer // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 1242-1246.

162. Van Deventer, S.J. Anti-TNF antibody treatment of Crohn's disease. / S.J. Van Deventer // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58, Suppl. 1. - P. 114-120.

163. Varfolomeev, E.E. Tumor necrosis factor: an apoptosis JuNKie ?/ E.E. Varfolomeev, A.Ashkenazi // Cell. 2004. - Vol. 116. - P. 491-497.

164. Vousden, K.H. Live or let die: the cell's response to p53. / K.H. Vousden, X. Lu // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol.2. - P.594-604.

165. Wajant, H. Tumor necrosis factor signaling. / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Cell. Death Differ. 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.

166. Waetzig, G.H. Mechanisms of infliximab: the reverse side of a drug effect. / G.H. Waetzig, S. Schreiber // Inflamm. Bowel Dis. 2004. - Vol. 10. №1. -P.38-43.