Клиникопатогенетическое значение биорегуляторных полипептидов и прооксидантов при язвенном колите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Бондарева, Наталья Николаевна

• Бондарева, Наталья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бондарева, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ КАК АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА 10-33 СОВРЕМЕННОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология неспецифических воспалительных 9-14 заболеваний кишечника

1.2. Основные факторы риска и механизмы развития 14язвенного колита

1.3. Вопросы диагностики и терапии язвенного колита 26-

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 35

2.1. Дизайн исследования 35

2.2. Методы исследования 38-

Глава 3. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННЫМ 43

КОЛИТОМ

3.1. Клиническая характеристика больных 43

3.2. Оценка клинических симптомов язвенного колита с 55-61 использованием шкалы Мауо

3.3. Активность прооксидантных ферментов, окислительная 62-72 модификация белков и содержание молекул средней массы у больных с рецидивом язвенного колита

3.4. Продукция факторов роста у больных с рецидивом 72-85 язвенного колита

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 86

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

4.1. Клиническая эффективность 4 недельного курса 85индукционной терапии больных с язвенным колитом (стационарный этап лечения)

4.2. Клиническая эффективность 8 недельного курса индукционной терапии больных с язвенным колитом

4.3. Клиническая эффективность 12 недельного курса индукционной терапии больных с язвенным колитом

4.4. Активность прооксидантных ферментов, окислительная 107-111 модификация белков и содержание молекул средней массы у больных с рецидивом язвенного колита на фоне

12 недельного курса индукционной терапии

4.5. Продукция факторов роста у больных с язвенным 112-119 колитом на фоне 12 недельного курса индукционной терапии

4.6. Отдаленные результаты лечения больных с язвенным 119колитом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиникопатогенетическое значение биорегуляторных полипептидов и прооксидантов при язвенном колите»

Актуальность темы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) являются наиболее тяжелой патологией среди хронических заболеваний кишечника и представляют достаточно серьезную медико-социальную проблему [1, 7, 15, 61, 78, 99, 193]. При этом остается много переломных вопросов в отношении указанной патологии [107, 148, 152]. Так, до настоящего времени, не удалось обнаружить какого-то одного ведущего фактора этиопатогенеза ВЗК. В последние годы все большее предпочтение отдается иммуногенетической теории происхождения заболевания [115, 160, 201]. При этом следует подчеркнуть, что динамика определенных показателей (в частности, цитокинов, особенностей образования антител, изменений Т-клеток) прослежена в настоящее время последовательно лишь в экспериментальных исследованиях, на животных с воспроизведенными генетическими изменениями [1, 165]. Соответственно, механизмы формирования воспалительной реакции в кишечнике, приводящие к нарушению функционального состояния органа, а также, защитные факторы, ограничивающие процесс повреждения и способствующие репарации слизистой оболочки (СО), до конца не изучены [138, 156]. Известно, что при развертывании воспалительного процесса освобождается большое количество различных медиаторов (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, реактивные промежуточные продукты) [21, 30, 35, 62, 81, 114]. В этой связи вызывают интерес исследования, посвященные ростовым факторам, которые являясь биологически активными веществами, стимулируют деление и дифференцировку различных клеток и служат основными переносчиками митотического сигнала [117, 157]. С развитием учения о факторах роста (ФР) возрос интерес к роли этих клеточных регуляторов в пато- и саногенезе заболеваний органов пищеварения. В тоже время сведения о продукции отдельных ФР при ВЗК немногочисленны, противоречивы или не изучались вообще, что требует дальнейших исследований [97, 116, 140, 177].

Привлекательным с научно-практической точки зрения является изучение при ЯК таких ФР, как эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста Р (ТФР-(3) и инсулиноподобный фактор роста (ИФР). Установлено, что ЭФР является стимулятором пролиферации клеток эпидермальной и мезенхимальной природы, обладает выраженными ангиогенными свойствами, ИФР оказывает влияние на процессы роста и пролиферации путем связывания со специфическими рецепторами клеточных мембран, в то время, как ТФР-(3 является многофункциональным фактором, действующим в основном, как ингибитор клеточного роста и отличающимся от других ФР своим иммуноподавляющим эффектом [92, 98, 118, 174].

Известно, что одним из ведущих звеньев в патогенезе воспалительных процессов является оксидантный стресс с активацией свободнорадикального окисления липидов (CPOJI) и блокированием антиоксидантных реакций [36, 39, 91]. Не менее важным субстратом воздействия свободных радикалов являются белковые молекулы, окислительное повреждение (модификация) которых приводит к их фрагментации, агрегации и подверженности протеолизу [30, 48]. Оценка ферментов, участвующих в генерации активных форм кислорода и их взаимосвязь с окислительной модификацией белковых молекул СО толстой кишки могут быть дополнительной характеристикой тяжести течения и хронизации заболевания [48, 50].

Кроме этого, в ряде случаев не решенной остается проблема дифференциальной диагностики ЯК и БК, вопросы адекватного, патогенетически обоснованного лечения пациентов, а также прогнозирования течения заболевания [62]. Установлено, что в 35% случаев развивается глюкокортикостероидорезистентное или глюкокортикостероидозависимое течение ВЗК, а также формирование резистентности к иммуносуперссивным препаратам, что приводит к развитию тяжелых осложнений, оперативным вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста [6, 110].

Разнообразие клинических проявлений, внекишечные поражения, наличие тяжелых, иногда приводящих к летальному исходу осложнений, а также рост числа больных определяют необходимость активного исследования ЯК.

Цель исследования: выявление клинико-патогенетических особенностей ЯК, разработка критериев прогнозирования ответа на стандартный протокол терапии и формирование раннего рецидива заболевания, а также оптимизация терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-патогенетические особенности ЯК в зависимости от тяжести заболевания и варианта терапии.

2. Оценить клиническую эффективность 12 недельного курса индукционной терапии с двумя вариантами использования препаратов 5-АСК (пероральный и комбинированный) у больных с тотальной формой ЯК в период рецидива заболевания.

3. Охарактеризовать степень воспалительной реакции у больных с ЯК путем исследования активности прооксидантных ферментов (ксантиноксидаза, НАДФН-оксидаза) в сыворотке крови и СО толстой кишки в сопоставлении с клиническими данными.

4. Определить содержание молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови у больных ЯК в разные фазы заболевания.

5. Исследовать характер окислительной модификации белков (ОМБ) сыворотки крови и СО толстой кишки при ЯК в зависимости от тяжести заболевания в разные фазы его течения.

6. Изучить содержание факторов роста, обладающих цитопротективным потенциалом: эпидермального (ЭФР) и инсулиноподобного (ИФР), а также трансформирующего фактора роста - р (ТФР-Pi) в крови и СО толстой кишки у больных ЯК в зависимости от тяжести течения заболевания.

7. Разработать прогностические критерии системного и локального ответа на 12 недельный курс терапии с использованием препаратов 5-АСК в стандартном и комбинированном вариантах применения в протоколах ЯК.

Научная новизна работы

Получены новые данные об изменении продукции ФР ТФР-рь ЭФР, ИФР при ЯК, определена динамика изменений их профиля на фоне стандартного протокола лечения.

Впервые при ЯК представлены маркеры раннего оксидативного стресса: степень ОМБ в сопоставлении с активностью прооксидантных ферментов ксантиноксидазы, НАДФН-оксидазы, а также показателем эндогенной интоксикации - МСМ.

Впервые установлено, что при тотальной форме заболевания наиболее эффективна индукционная терапия в режиме комбинированного использования препаратов 5-АСК. Критериями эффективности терапии являются сокращение продолжительности периода обострения заболевания, снижение частоты рецидивов в проспективном 2 летнем наблюдении.

Впервые показано, что предикторами раннего рецидива ЯК является сохраняющийся высокий уровень ОМБ и низкая продукция ФР (ЭФР, ИФР) на фоне индукционной терапии у больных с тотальной формой заболевания.

Практическая значимость работы

Обосновано дополнение в схемы терапии средне-тяжелых и тяжелых форм ЯК с тотальным поражением толстой кишки комбинированного режима применения препаратов 5-АСК, продолжительностью не менее 12 недель.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Характерной особенностью рецидивирующего течения ЯК является усиление прооксидантных процессов, степень которого зависела от площади поражения органа мишени и длительности анамнеза заболевания.

Развитие обострения ЯК ассоциировано с дисбалансом продукции ФР ТФР-рь ЭФР, ИФР, наиболее выраженном при тотальной форме поражения толстой кишки.

Комбинированное назначение препаратов 5-АСК значительно повышает эффективность индукционной терапии при тотальной форме ЯК, способствуя гармонизации продукции ФР и достижению длительной ремиссии заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах в Российских журналах, доложены на 15 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2009).

Объем диссертации

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, содержит 68 таблиц, 6 рисунков, 3 приложения. Список литературы включает 268 источников, в том числе 204 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бондарева, Наталья Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В условиях рецидива ЯК у больных с тяжелым течением обнаружены дискордатные изменения продукции факторов роста и высокая активность прооксидантных ферментов, имеющие корреляционную связь с основными клинико-инструментальными характеристиками заболевания.

2. 12-недельный курс индукционной терапии препаратами 5-АСК в комбинированном режиме использования у больных с тяжелыми формами рецидива заболевания наиболее эффективен по сравнению с монотерапией (пероральный прием).

3. У больных с рецидивом ЯК зафиксирована высокая степень эндогенной интоксикации, проявляющаяся повышенным уровнем МСМ в сыворотке крови

4. Обострение ЯК сопровождается значительными изменениями интенсивности свободнорадикальных процессов на фоне дисбаланса продукции ФР с максимальными колебаниями в биосубстрате заболевания - в СО толстой кишки.

5. Зарегистрированы дискордантные изменения продукции ФР: снижение содержания ЭФР, ИФР в сочетании с увеличением ТФР рь что отражает нарушения в системе эпителиальной защиты СО толстой кишки, находящиеся в прямой зависимости от длительности течения и степени тяжести заболевания. Эти факты свидетельствуют о патогенетической значимости ФР при ЯК.

6. При обострении ЯК отмечена высокая активность прооксидантных ферментов - необходимых для генерации О2" компонентов и выраженная ОМБ, что подтверждает общее положение об интенсификации свободнорадикальных процессов при данной патологии.

7. Двукратное увеличение, продукции ЭФР и ИФР в сыворотке крови и СО толстой кишки у больных с ЯК после индукционного курса лечения является прогностическим критерием низкорецидивного течения заболевания. Установленные изменения профиля ФР обосновывают расширение базисного протокола лечения больных с ЯК за счет включения препаратов с потенциальным цитопротективным эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении средне-тяжелых и тяжелых форм ЯК с тотальным поражением толстой кишки рекомендовано применение препаратов 5-АСК в комбинированном режиме продолжительностью не менее 12 недель.

2. В качестве диагностического маркера степени эндогенной интоксикации и прогностического критерия эффективности терапии рекомендовано включение в стандарт обследования больных с ЯК определения содержания молекул средней массы в сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бондарева, Наталья Николаевна, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 527с., ил.

2. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. М., 1994. -С. 131-134.

3. Аруин Л.И., Капуллер JI.JI., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., Триада-Х,1998. - 496 с.

4. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп // Клин. лаб. диаг. 2004. - № 6.- С. 11-13.

5. Бабасинов А.А., Волков А.С., Леонова Г.Н., Таукенова М.К., Бондарева Н.Н. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника в общей популяции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - Т.17, № 5. - С. 135.

6. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: клиническая характеристика и возможности прогнозирования: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 38с.

7. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. М.: Триада, 2002. -127с.

8. Белоусова Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника // Рус. мед. журн. 2005. - № 2 (прил.). - С. 88-95.

9. Беляков Н.А., Малахова М.Я. Критерии и диагностика эндогенной интоксикации // Эндогенные интоксикации: Тез. докл. междун. симп. СПб. , 1994. - С. 60-62.

10. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований //Биохимия.- 1998.- Том 63., вып. 7.- С. 867-869.

11. Владыка А.С., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П., Габриэлян Н.И. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анестезиол. и реаниматол. 1987. -№ 2. - С. 17-19.

12. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Фейнгерш Р.И. др. Механизмы передачи оксидант-оксид азота в сосудистой ткани // Биохимия. 1998.- том 63., вып. 7,- С. 958-965.

13. Воробьев Г.И., Халиф И. Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М.:Миклош,2008. - 400с.

14. Гаврилов В.Б., Бидула М.М, Фурманчук Д.А., Конев СВ., Алейникова О.В. Оценка интоксикации организма по нарушению баланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме крови // Клин. лаб. диаг. 1999. - № 2. - С. 13-17.

15. Гервазиев Ю.В., Соколов Н.Н. Механизмы регуляции кальмодулином активности синтазы окиси азота // Вопр. мед. химии. 1999. - N3. - С. 15-25.

16. Голиков П.Л., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Пат. физ. и экспер. терапия. 2000. - N2. - С. 6-8.

17. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л., Коваленко С.И. и др.

18. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы) // Биохимия. 1998.-том 63., вып. 7. - С. 870-880.

19. Данилович Ю.В. Взаимосвязь образования NO и Н2О2 и их роль в регуляции ионного гомеостаза клеток // Укр. биох. журн. 2001.- t.73,N3. - С. 520.

20. Дорофеев А.Е., Несвижский Ю.В. Микробиоценоз толстой кишки у больных с неспецифическим язвенным колитом // Ж. эпидемиологии и инфекционных болезней. 1997. - №2. - С.26-29.

21. Дубинина Е.Е., Бурмистров CO., Ходов Д.А., Поротов И. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека. Методы ее определения // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 41, - N 1. - С. 24-26.

22. Заградская О.В., Аксенова В.М., Гоголева О.И. Концентрация веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме крови у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих ИБС / Матер, науч. сессии Перм. гос. мед. академии. Пермь, 2004. - С. 89-90.

23. Зенков Н.К., Менынкова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 3. -С. 286-296.

24. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Т. 10, № 4. - С. 16-19.

25. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. (ред.). Краткое руководство по гастроэнтерологии. М.: М-Вести, 2001. - 458с.

26. Карпухина О.Ю., Савушкина Н.Ю., Можанов Е.В. Новые методы лучевой диагностики неспецифического язвенного колита // Актуальные вопросы колопроктологии. Самара. - 2003. - С.453-454.

27. Карякина Е.В., Белова СВ. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) // Клин. лаб. диаг. -2004.-№3.-С. 4-8.

28. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология.- 1995.-N 3.- С. 30-34.

29. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Ж. цитокины и воспаление,- 2002.- N1.- С. 5-9.

30. Краковский М.Э., Ашарметов А.А. Основные патогенетические механизмы нарушения детоксикационной функции печени при эндогенных интоксикациях различного генеза // Вест. АМН СССР. 1989.- № 12.- С. 70-76.

31. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника: руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. - 632с.

32. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы // Усп. совр. биол. -1991.-N1.- 3447.

33. Мае да X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. - Том 63. - С. 1007-1020.

34. Мазанкова Л.Н., Водилова О.М., Конович Е.А., Халиф И.Л. Изучение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и И Л-(31 при болезни Крона у детей. Колопроктология. - 2006. - №1 - С. 16-19.

35. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Методич. рекомендации. СПб, 1995. - 33с.

36. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиол. наук - 1996.- Т. 26,- N4.- С. 30-43.

37. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиол. и экспер. тер.- 2005.- №4.- С. 5-9.

38. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенном колите и болезни Крона): Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М.,1997. - 26с.

39. Нагоев Б.С, Габрилович М.И. Значение определения средних молекул в плазме крови при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии // Клин. лаб. диаг. 2000. - № 1. - С. 9- 11.

40. Николаева Н.Н., Чечеткина И.Д., Николаева JI.B., Гигилева H.JI. Эпидемиология язвенного колита и болезни Крона в Красноярском крае // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. -№5.-С. 133.

41. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В., Мазур Л.И., и др. Способ определения «средних молекул» // Лаб. дело.- 1991. №10. - С 13-18.

42. Осипович В.К., Туликова З.А., Маркелов И.М. Сравнительная оценка экспресс методов определения средних молекул // Лаб. дело. - 1987. - № 3. - С. 221-224.

43. Парфенов А.И., Богомолов П.О., Луорт В.М., Тимофеева Н.М. и др. Морфофункциональные изменения и микробиоценоз тонкой кишки у больных язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 5. - С. 55-61.

44. Промыслов В.Ш., Левченко Л.И., Демчук М.Л., Габриэлян Н.И. Роль липидов фракции средних молекул в характеристике патологического процесса // Вопр. мед. химии. 1989. - № 4. - С. 105-107.

45. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицин Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М., 1997. - 96 с.

46. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота // Биохимия. 1998. - Т. 63., вып. 7 - С. 10291040.

47. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. 2002. - Т. 67., вып! 3.- С. 353-376.

48. Румянцев В.Г. Стратегия медикаментозной терапии язвенного колита (обзор иностранной литературы) // Терапевт, архив. 2003. - №2. - С. 77-81.

49. Северина И.С. NO- новый взгляд на механизм действия старых лекарств //

50. Биомедицинская химия . 2005. - Т. 51., вып. 1. - С. 19-29.

51. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма// Журн. цитокины и воспаление.- 2002. - N1. С. 9-13.

52. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: Метод.рекомендации / Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Дмитриев А.А. и др. М., 1985. - 32с.

53. Стрекаловский В.П. Основные принципы колоноскопии // Клин. мед. -1978,-№2.-С. 135-140.

54. СТАНДАРТ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ / Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28 февраля 2006 г. № 124 С. 16.

55. Титов В.Н. Экзогенные и эндогенные патологические факторы (патогены) как причина воспаления // Клин. лаб. диаг. 2004. - № 5. -С. 3-10.

56. Ткачев А.В., Девликамова Т.А., Розенберг Т.Г., Косенко В.А. и др. Оценка распространенности ВЗК в Ростовской области // Гастроэнтерология Юга России. 2009. - С. 103

57. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения //Клин, медицина. 1996. - №8. - С. 7-12

58. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение. М.: «Миклош», 2004. - 88 с.

59. Царегородская Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. Цитокины и цитокинотерапия при заболеваниях органов пищеварения // Тер. архив. 2004.-№4. - С.69-72.

60. Юдакова О.В., Григорьев Е.В. Интенсивность ПОЛ и АОА, уровень молекул средней массы как показателя эндогенной интоксикации при распространенном перитоните // Клин. лаб. диаг. 2004. - № 10. - С. 20-22.

61. Appleyard C.B., Hernandez G., Rios-Bedoya C.F. Basic epidemiology of inflammatory bowel disease in Puerto Rico // Inflamm. Bowel. Dis. 2004 Mar; 10 (2). - P.106-11.

62. Ardizzone S., Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease // Drugs. 2005. - Vol. 65. - № 16. - P. 2253-2286.

63. Autenrieth I.B., Bucheler N., Bohn E., Heinze G., Horak I. Cytokine mRNA expression in intestinal tissue of interleukin-2 deficient mice with bowel inflammation // Gut. 1997. - Vol. 41. - № 6. - P. 793-800.

64. Autschbach F., Giese Т., Gassier N., Sido B. et al. Cytokine/chemokine messenger-RNA expression profiles in ulcerative colitis and Crohn's disease // Virchows Arch. 2002. - Vol. 441. - № 5. - P. 500-513.

65. Avery A., Paraskeva C., Hall P., Flanders K.C. et al. TGF-expression in the human colon: differential immunostaining along crypt epithelium // Br. J. Cancer. -1993.-Vol. 68.-P. 137-139.

66. Baggiolini M: Chemokines and leukocyte traffic // Nature. 1998. - Vol. 392. -P. 565-568.

67. Banks C., Bateman A., Payne R., Johnson P., Sheron N. Chemokine expression in IBD. Mucosal chemokine expression is unselectively increased in both ulcerative colitis and Crohn's disease // J. Pathol. 2003. - Vol. 199. - № 1. - P. 28-35.

68. Bardelli A., Longati P., Albero D., Goruppi S., Schneider C., Ponzetto C., Comoglio P.M. HGF receptor associates with the anti-apoptotic protein BAG-1 and prevents cell death // EMBO J. 1996. - Vol. 15. - P. 6205-6212.

69. Prax. 2005. - Vol. 94. - № 12. - P. 459-465.

70. Bernstein C.N., Papineau N., Zajaczkowski J., Rawsthorne P. et al. Direct hospital costs for patients with inflammatory bowel disease in a Canadian tertiary care university hospital // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - № 3. - P. 677-683.

71. Blanchad J.F., Bernstein C.N., Wayda A., Rawsthorne P. Small-area variations and sociodemographic correlates for theincidence of Crohns disease and ulcerative colitis // Am. J.Epidemiol. 2001. - P.328-335.

72. Bonen D.K., Cho J.H. The genetics of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - № 2. - P. 625-627.

73. Bonnevie O. A socioeconomic study of patients with ulcerative colitis // Scand. J. Gastroenterol. 1967. - P. 129.

74. Borruel N., Casellas F., AntoHn M., Llopis M. et al. Effects of nonpathogenic bacteria on cytokine secretion by human intestinal mucosa // Am. J. Gastroenterol. -2003. Vol. 98. - № 4. - P. 865-87

75. Boughton-Smith N.K., Evans S.M., Hawkey C.J., Cole A.T., et al. Nitric oxide synthase activity in ulcerative colitis and Crohn's disease // Lancet. 1993. - Vol. 342. - № 8867. - P. 338-340.

76. Breese E.J., Michie C.A., Nicholls S.W., Murch S.H., Williams C.B. et al. Tumor necrosis factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106. - № 6. - P. 14551466.

77. Buffinton G.D., Doe W.F. Altered ascorbic acid status in the mucosa from inflammatory bowel disease patients // Free Radic. Res. 1995. - Vol. 22. - № 2. - P. 131-143.

78. Buffinton G.D., Doe W.F. Depleted mucosal antioxidant defenses in inflammatory bowel disease // Free Radic Biol. Med. 1995. - Vol. 19. - № 6. - P. 911-918.

79. Caradonna L., Amati L., Magrone Т., Pellegrino N.M. et al. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance // J. Endotoxin Res. 2000. - Vol. 6. - № 3. - P. 205-214

80. Chey W.Y., Hussain A., Ryan C. et al. Infliximab for refractory ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 1860-1866.

81. Cohavy O., Bruckner D., Gordon L.K., et al. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-related protein epitope // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. -P. 1542-1548.

82. Cope G.F., Heatley R.V., Kelleher J.K. Smoking and colonic mucus in ulcerative colitis // BMJ. 1986. - Vol. 293. - P. 481.

83. Corrao G., Tragnone A., Caprilli R. et al. Risk of inflammatory bowel disease attributable to smoking, oral contraception and breastfeeding in Italy: a nationwide case-control study Cooperative Investigators

84. Del Zotto В., Mumolo G., Pronio A.M., Montesani C. TGF-betal production in inflammatory bowel disease: differing production patterns in Crohn's disease and ulcerative colitis // Clin. Exp. Immunol. 2003 Oct. - 134(1) - P. 120-6

85. Dionne S., Hiscott J., D'Agata I., Duhaime A., Seidman E.G. Quantitative PCR analysis of TNF-alpha and IL-1 beta mRNA levels in pediatric IBD mucosal biopsies // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - № 7. - P. 1557-1566.

86. Duchmann R., May E., Heike M., Knolle P. et al. T cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria, bacteroides, bifidobacterium, and antigens from resident intestinal flora in humans // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 812-818.

87. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1-st International meeting on chronic Inflammatory Bowel Diseases. Madrid, 2000. - May 4-5 - P. 114.

88. Evans J.M., McMahon A.D., Murray F.E., McDevitt D.G., MacDonald T.M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 619.

89. Farrell R.J., Murphy A., Long A. et al. High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 279-288.

90. Farrell R.J., LaMont J.T. Microbial factors in inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 31. - № 1. - P. 41-62.

91. Fraser A.G., Orchard T.R., Jewell D.P. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review // Gut. 2002, Apr.; 50(4). - P.485-9.

92. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Sandborn W.J. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study // Gastroenterology. - 2001, Aug; 121 (2). - P. 255-622.

93. Feller A.C., Lohler J., Reimann J., Merz H. Pathogenetic models ulcerativecolitis and Crohn disease // Verh Dtsch Ges Pathol. 1996. - Vol. 80. - P. 104-108.

94. Fiers W. Tumor necrosis factor: characterization at the molecular, cellular, and in vivo level // FEBS Lett. 1991. - Vol. 285. - P. 199-212.

95. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P. 182-205.

96. Gasche C., Bakos S., Dejaco C., Tillinger W. et al. IL-10 secretion and sensitivity in normal human intestine and inflammatory bowel disease // J. Clin. Immunol. 2000. - Vol. 20. - № 5. - P. 362-370.

97. Gelbmann C.M. Prediction of treatment refractoriness in ulcerative colitis and Crohn's disease do we have reliable markers? // Inflamm. Bowel Dis. - 2000. - Vol. 6. -№2.-P. 123-131.

98. Gibson P., Rosella O. Interleukin 8 secretion by colonic crypt cells in vitro: response to injury suppressed by butyrate and enhanced in inflammatory bowel disease // Gut. 1995. - Vol. 37. - P. 536-543.

99. Goebdl H., Dirks E., Forster S. A prospective analysis of the incidence and prevalence of Crohns disease in an urban population in Germany // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 6. - P. 1039-1045.

100. Gordon L.K., Eggena M., Targan S.R., Braun J. Mast cell and neuroendocrine cytoplasmic autoantigen(s) detected by monoclonal pANCA antibodies // Clin. Immunol. 2000. - Vol. 94. - P. 42-50.

101. Gotteland M., Lopez M., Munoz C., Saez R. et al. Local and systemic liberation of proinflammatory cytokines in ulcerative colitis // Dig. Dis. Sci. 1999. -Vol. 44. -№4. - P. 830-835.

102. Goyette P., Labbe C., Trinh T.T., Xavier R.J., Rioux J.D. Molecular pathogenesis of inflammatory bowel disease: genotypes, phenotypes and personalizedmedicine I I Ann. Med. 2007. - Vol. 39. - № 3. - P. 177-199.

103. Grimm M.C., Elsbuiy S.K.O., Pavli P., Doe W.F: Interleukin 8: cells of origin in inflammatory bowel disease // Gut. 1996. - Vol. 38. - P. 90-98.

104. Grimm M.C., Elsbury S.K.O., Pavli P., Doe W.F. Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in inflammatory bowel disease mucosa // J. Leukoc. Biol. 1996. - Vol. 59. - P. 804-812.

105. Gross V., Andus Т., Rogler G., et al. Tumor necrosis factor and its receptors. Inflammatory bowel disease // From Bench to Bedside. Intrnational Symposium on IBD.- 1996.-P. 175-183.

106. Groux H., O'Garra A., Bigler M., et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 737742.

107. Guarner F. Microecology as a target for therapeutic intervention in inflammatory bowel disease //1. Drugs. 2003. - Vol. 6. - № 9. - P. 868-873.

108. Haller D., Blum S., Bode C., Hammes W.P., Schiffrin E.J. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nonpathogenic bacteria in vitro: evidence of NK cells as primary targets // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - № 2. -P. 752-759.

109. Hanauer S., Feagan В., Lichtenstein G., et al. Maintenanse Infliximab for Crohn's Disease: the ACCENT I Randomised Trial // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 1541-1549.

110. Hering N.A., Schulzke J.D. Therapeutic options to modulate barrier defects in inflammatory bowel disease // Dig Dis. 2009. - 27 (4) - P:450-4.

111. Herlinger K., Witthoeft Т., Readier A., et al. Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Controlled Trial of Subcutaneous Recombinant Human Interleukin

112. VS. Prednisolone in Active Crohn's Disease // Gut. 2004. - Vol. 53. (Suppl. VI):12 UEGW.- OP G-232.

113. Hessle C., Hanson L.A., Wold A.E. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 production // Clin. Exp. Immunol. 1999. -Vol. 116.-N2.-P. 276-282.

114. Hibi Т., Inoue N., Ogata H., Naganuma M. Introduction and overview: recent advances in the immunotherapy of inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. -2003. Vol. 38. (Suppl. 15). - P. 36-42.

115. Ho G.T., Chiam P., Drummond H., Loane J. et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, Jul. 15; 24(2). - P. 319-30.

116. Hogezand R.A. van, Verspaget H.W. New therapies for inflammatory bowel disease: an update on chimeric anti-TNFa antibodies and IL-10 therapy // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - V.32 (suppl. 223). - P. 105-107.

117. Ina K., Kusugami K., Yamaguchi Т., Imada A. et al. Mucosal interleukin-8 is involved in neutrophil migration and binding to extracellular matrix in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 92. - P. 1342-1346.

118. Inoue S., Matsumoto Т., Iida M. et al. Characterization of cytokine expression in the rectal mucosa of ulcerative colitis: correlation with disease activity // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 2441-2446.

119. Iwamoto M., Koji Т., Makiyama K., Kobayashi N., Nakane P.K. Apoptosis of crypt epithelial cells in ulcerative colitis // J. Pathol. 1996. - Vol. 180. - № 2. - P. 152-159.

120. Jarnerot G., Hertervig E., Friis-Liby I., et al. Infliximab as Rescue Therapy in Severe to Moderate Severe Ulcerative Colitis: a Randomised, Placebo-controlled Study // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 1805-1811.

121. Jiang L., Xia В., Li J., Ну M. et al. Retrospective survey of 452 patients with inflammatory bowel disease in Wuhan city, central China // Inflamm. Bowel Dis. -2006.-Vol. 12(3).-P. 212-7.

122. Jiang L., Xia В., Li J., Ye M., Deng C. et. al. Risk factors for ulcerative colitis in a Chinese population: an age-matched and sex-matched case-control study // J.

123. Clin. Gastroenterol. 2007. 41(3) P. 280-4.

124. Jugde F., Alizadeh M., Boissier C., Chantry D. et al. Quantitation of chemokines (MDC, TARC) expression in mucosa from Crohn's disease and ulcerative colitis // Eur. Cytokine Netw. 2001. - Vol. 12. - № 3. - P. 468-477.

125. Jung H.C., Eckmann L., Yang S-K., Panja A. et al. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 55-65.

126. Kanauchi O., Mitsuyama K., Araki Y., Andoh A. Modification of intestinal flora in the treatment of inflammatory bowel disease // Curr. Pharm. Des. 2003. -Vol. 9. - № 4. - P. 333-346.

127. Karlinger K., Gyorke Т., Макб E., Mester A., Tarjan Z. The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Eur. J. Radiol. 2000. - Vol. 35. -№ 3. - P. 154-167.

128. Knigge K.L. Inflammatory bowel disease // Clin. Cornerstone. 2002. - Vol. 4.- № 4. P. 49-60.

129. Kolios G., Rooney N., Murphy C.T., Robertson D.A., Westwick J. Expression of inducible nitric oxide synthase activity in human colon epithelial cells: modulation by T lymphocyte derived cytokines // Gut. 1998. - Vol. 43. - № 1. - P. 56-63.

130. Kolios G., Manousou P., Bourikas L., Notas G. et al. Ciprofloxacin inhibits cytokine-induced nitric oxide production in human colonic epithelium // Eur. J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 36. - № 10. - P. 720-729.

131. Kruidenier L., Kuiper I., Lamers C.B., Verspaget H.W. Intestinal oxidative damage in inflammatory bowel disease: semi-quantification, localization, and association with mucosal antioxidants // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. - № 1. - P. 2836.

132. Kruidenier L., Kuiper I., van Duijn W., Marklund S.L. et al. Differential mucosal expression of three superoxide dismutase isoforms in inflammatory bowel disease // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. - № 1. - P. 7-16.

133. Kruidenier L., Kuiper I., Van Duijn W., Mieremet-Ooms M.A. et al. Imbalanced secondary mucosal antioxidant response in inflammatory bowel disease // J. Pathol. 2003. - Vol. 201. - № 1. - P. 17-27.

134. Kucharzik Т., Liigering N., Adolf M., Domschke W., Stoll R. Synergistic effect of immunoregulatory cytokines on peripheral blood monocytes from patients with inflammatory bowel disease // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - № 4. - P. 805812.

135. Kucharzik Т., Maaser C.5 Liigering A., Kagnoff M. et al. Recent understanding of IBD pathogenesis: implications for future therapies // Inflamm. Bowel. Dis. — 2006.-Vol. 12.-№ 11.-P. 1068-1083.

136. Kyo K., Parkes M., Takei Y. et al. Association of ulcerative colitis with rare VNTR alleles of the human intestinal mucin gene, MUC3 // Hum. Mol. Genet. -1999.-Vol. 8.-P. 307-311.

137. Lakatos L., Mester G., Erdelyi Z., Balogh M. et al. Epidemiology of inflammatory bowel diseases in Veszprem county of Western Hungary between 1977 and 2001 // Orv. Hetil. 2003. - Vol. 144. - № 37. - P. 1819-1827.

138. Lawrance I.C., Maxwell L., Doe W. Altered response of intestinal mucosal fibroblasts to profibrogenic cytokines in inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. 2001 Aug; 7(3). - P. 226-36.

139. Leonard N., Bishop A.E., Polak J.M., Talbot I.C. Expression of nitric oxide synthase in inflammatory bowel disease is not affected by corticosteroid treatment // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51. - № 10. - P. 750-753.

140. Levenstein S., Prantera C., Varvo V. et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission // Am. J. Gastroenterol. -2000. Vol. 95. - P. 1213-1220.

141. Lichtiger S., Present D.H., Kornbluth A. at al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy //N. engl. J. Med. 1994. - P. 1841 - 5.

142. Lindberg E., Tysk C., Andersson K., Jarnerot G. Smoking and inflammatory bowel disease: a case control study // Gut. 1988. - Vol. 29. - P. 352-357.

143. Liu Z., Geboes K., Colpaert S. et al. Prevention of experimental colitis in SCID mice reconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells by blocking the CD40-CD154 interactions // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 6005-6014.

144. Loetscher M., Gerber В., Loetscher P., Jones S.A. et al. Chemokine receptor specific for IP 10 and Mig: structure, function, and expression in activated Tlymphocytes // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. - P. 963-969.

145. Loetscher P., Seitz M., Baggiolini M., Moser B. Interleukin-2 regulates CC chemokine receptor expression and chemotactic responsiveness in T lymphocytes // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. - P. 569-577.

146. Loftus E.V. Crohn's disease in Olmsted Country, Minnesota 1940-1993: incidence, prevalence, survival // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - № 6. - P. 1160-1168.

147. Lund P.K., Zimmermann E.M. Insulin-like growth factors and inflammatory bowel disease //Baillieres Clin Gastroenterol. 1996 Mar; 10 (1). - P. 83-96.

148. Luster A.D. Chemokines: chemotactic cytokines that mediate inflammation // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 436-445.

149. Pierik M., Bueno de Mesquita M., Van Schuerbeeck N., Claessens G. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism are implicated in susceptibility to IBD // XVII th Belgian Week of Gastroenterology February 12-14, 2005.

150. MacDermott R.P., Sanderson I.R., Reinecker H.C: The central role of chemokines (chemotactic cytokines) in the immunopathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease // Inflam. Bowel Dis. 1998. - Vol. 4. - P. 54-67.

151. MacDermott R.P. Alterations of the mucosal immune system in inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31. - № 6. - P. 907-916.

152. Madretsma S., Wolters L.M., van Dijk J.P. et al. In-vivo effect of nicotine on cytokine production by human non-adherent mononuclear cells // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 8. - P. 1017-1020.

153. Mahida Y.R., Rolfe V.E. Host-bacterial interactions in inflammatory bowel disease // Clin. Sci. (Lond). 2004. - Vol. 107. - № 4. - P. 331-341.

154. Marteau P., Seksik P., Shanahan F. Manipulation of the bacterial flora ininflammatory bowel disease // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 17.- № 1. P. 47-61.

155. Mashimo H., Wu D.C., Podolsky D.K., Fishman M.C. Impaired defence of intestinal mucosa in mice lacking intestinal trefoil factor // Science. 1996. - Vol. 274. - P. 262-265.

156. Mazlam M.Z., Hodgson H.J. Interrelations between interleukin-6, interleukin-1 beta, plasma C-reactive protein values, and in vitro C-reactive protein generation in patients with inflammatory bowel disease // Gut. 1994. - Vol. 35. - № 1. - P. 77-83.

157. Mazzucchelli L., Hauser C., Zgraggen K., Wagner H.E. et al. Differential in situ expression of the genes encoding the chemokines MCP-1, and RANTES in human inflammatory bowel disease // J. Pathol. 1996. - Vol. 178. - P. 201-206.

158. McCartney S.A., Mitchell J.A., Fairclough P.D., Farthing M.J., Warner T.D. Selective COX-2 inhibitors and human inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. -Vol. 13.-P. 1115-1117.

159. McKenzie S.M., Doe W.F., Buffinton G.D. 5-aminosalicylic acid prevents oxidant mediated damage of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in colon epithelial cells // Gut. 1999. - Vol. 44. - № 2. - P. 180-185.

160. Meister D, Ghosh S. Effect of fish oil enriched enteral diet on inflammatory bowel disease tissues in organ culture: differential effects on ulcerative colitis and Crohn's disease // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - № 47. - P. 7466-7472.

161. Melgar S., Yeung M.M., Bas A., Forsberg G., Suhr O. et al. Over-expression of interleukin 10 in mucosal T cells of patients with active ulcerative colitis // Clin. Exp.1.munol. 2003. - Vol. 134. - № 1. - P. 127-137.

162. Menchen L., Colon A.L., Madrigal J.L., Beltran L. et al. Activity of inducible and neuronal nitric oxide synthases in colonic mucosa predicts progression of ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. - № 9. - P. 1756-1764.

163. Mendelof A.I. The epidemiology of chronic inflammatory bowel disease // Inflam. Bowel Dis. / Ed. by G. Jarnerot., 1992. P. 15-34.

164. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Bhan A.K. The critical role of interleukin 4 but not interferon gamma in the pathogenesis of colitis in T-cell receptor alpha mutant mice // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116. - P. 320-326.

165. Monteleone G., Trapasso F., Parrello Т., Biancone L. et al. Bioactive IL-18 expression is up-regulated in Crohn's disease // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. - № 1. -P. 143-147.

166. Mtiller-Decker K., Albert C., Lukanov Т., Winde G. et al. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: Selective inhibition of cytokines and adhesion molecules // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 29. - P. 46284635.

167. Niederau C., Backmerhoff F., Schumacher В., Niederau C. Inflammatory mediators and acute phase proteins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis // Hepatogastroenterology. 1997. - Vol. 44. - № 3. - P. 90-107.

168. Nielsen O.H., Kirman I., Riidiger N., Hendel J., Vainer B. Upregulation of interleukin-12 and -17 in active inflammatory bowel disease // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38. - № 2. - P. 180-185.

169. Noguchi M., Hiwatashi N., Liu Z., Toyota T. Secretion imbalance between tumour necrosis factor and its inhibitor in inflammatory bowel disease // Gut. 1998. - Vol. 43. - № 2. - P. 203-209.

170. Ogata H., Hibi T. Cytokine and anti-cytokine therapies for inflammatory bowel disease // Curr. Phann. Des. 2003. - Vol. 9. - № 14. - P. 1107-1113.

171. Orchard T.R., Thiyagaraja S., Welsh K.I., Wordsworth B.P. et al. Clinical phenotype is related to HLA genotype in the peripheral arthropathies of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 274-278.

172. Orholm M., Binder V., Sorensen T.I., Rasmussen L.P., Kyvik K.O. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins: results of a nationwide study // Scand. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - P. 1075-1081.

173. Orholm M., Fonager K., Sorensen H.T. Risk of ulcerative colitis and Crohn's disease among offspring of patients with chronic inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 3236-3238.

174. Palatka K., Serfozo Z., Vereb Z., Batori R. et al. Effect of IBD sera on expression of inducible and endothelial nitric oxide synthase in human umbilical vein endothelial cells // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - № 11. - P. 1730-1738.

175. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ann. Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 289-298.

176. Papadakis K.A. Chemokines in inflammatory bowel disease // Curr. Allergy Asthma Rep. 2004. - Vol. 4. - № 1. - p. 83-89.

177. Park J.B., Yang S.K., Byeon J.S., Park E.R. et al. Familial occurrence of inflammatory bowel disease in Korea // Inflamm. Bowel Dis. 2006. - Vol. 12. - №12.-P. 1146-1151

178. Pascu O. Criteria for assessment of disease activity in inflammatory bowel disease // In: Holoman J., Glasa J. Chronic inflammatory bowel diseases: Progress and controversies. Bratislava, 2000. P.59-67.

179. Pathmakanthan S., Li C.K., Cowie J., Hawkey C.J. Lactobacillus plantarum 299: beneficial in vitro immunomodulation in cells extracted from inflamed human colon // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19. - № 2. - P. 166-173.

180. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. // Br Med J. 1989. - P. 298: - P. 82-86.

181. Rachmilewitz D. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor andnitric oxide / Inflammatory bowel disease From Bench to Bedside // International Symposium on IBD. - 1996. - P. 133-138.

182. Rachmilewitz D., Eliakim R., Ackerman Z., Karmeli F. Direct determination of colonic nitric oxide level- a sensitive marker of disease activity in ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - № 3. - P. 409-412.

183. Raddatz D., Bockemiihl M., Ramadori G. Quantitative measurement of cytokine mRNA in inflammatory bowel disease: relation to clinical and endoscopic activity and outcome // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 17. - № 5. - P. 547-557.

184. Raport C.J., Gosling J., Schweickart V.L., Gray P.W., Charo I.F. Molecular cloning and functional characterization of a novel human CC chemokine receptor (CCR5) for RANTES, МЕР-IB, and МПР-1 // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 17161-17166.

185. Reimund J.M., Wittersheim C., Dumont S., Muller G.D. et al. Mucosal inflammatory cytokine production by intestinal biopsies in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease // J. Clin. Immunol. 1996. - Vol. 16. - № 3. - P. 144-150.

186. Roberts P.J., Morgan K., Miller R., Hunter J.O., Middleton S.J. Neuronal COX-2 expression in human myenteric plexus in active inflammatory bowel disease // Gut. 2001. - Vol. 48. - № 4. - P. 468-472.

187. Roberts P.J., Riley G.P., Morgan K., Miller R. et al. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54. - № 4. - P. 293-297.

188. Roussomoustakaki M., Satsangi J., Welsh K. et al. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis // Gastroenterology. 1997. -Vol. 112.-P. 1845-1853.

189. Roth M., Bernhardt V. Inflammatory Bowel Diseases. Dr. Falk Pharma

190. GmbH, Freiburg (Germany). 2001. - 77 p.

191. Rugtveit J., Nilsen E.M., Bakka A., Carlsen H. et al. Cytokine profiles differ in newly recruited and resident subsets of mucosal macrophages from inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - № 5. p. 1493-1505.

192. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17. - Suppl. - SI77 QR.

193. Sartor R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 3. - № 7. -P. 390-407.

194. Satsangi J., Welsh K.I., Bunce M. et al. Contribution of genes of the major histocompatibility complex to susceptibility and disease phenotype in inflammatory bowel disease // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1212-1217.

195. Satsangy J., Jewell D.P., Bell J.I. The genetics of inflammatory bowel diseases (Leading article) // Gut. 1997. - Vol. 40. - P. 572-574.

196. Seo M., Okada M., Maeda K., Oh K. Correlation between endoscopic severity and the clinical activity index in ulcerative colitis. // Am. J. gastroenterol. 1998; 93 -P. 2124-9.

197. Seo M., Okada M., Yao Т., Furukawa H., Matake H. The role of total parenteral nutrition in the management of patients with acute attacks of inflammatory bowel disease // J. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 29. - № 3. - P. 270-275.

198. Schmidt C., Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2005. - Vol. 51. - № 2. - P. 127-145.

199. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel disease. Recent advances in the pathophysiology of gastrointestinal and liver diseases // Nantes. 1997. - P. 133-171

200. Schreiber S. Biological treatments of inflammatory bowel diseases. IBD,salicylates and other relevant therapies // International IBD Symposium. London -1999. Vol. 117-128. - P 122-240

201. Schreiber S., Fedorak R., Nielsen O. et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn's disease // Gastroenterology. 2000. -Vol. 119.-P. 1461-1472.

202. Schreiber S., Campieri M., Colombel J. et al. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European quidelines for 2001-2003 // Int. J. Colorectal Dis. 2001. - Vol. 16. - № 1. - P. 1-11.

203. Seegert D., Rosenstiel P., Pfahler H., Pfefferkorn P. et al. The influence of cigarette smoking on cytokine levels in patients with inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 1999. - Vol. 5. - P. 73-78.

204. Sheridan J., Woo J., Shi J. et al. Kinetics of peripheral lymphocyte counts in Visilizumab-treated intravenous steroid refractory ulcerative colitis patients // Gut. -2005. (Suppl. VII) - A58.

205. Sinha A., Nightingale J., West K.P., et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis // N. Engl. J. Med. 2003 Jul 24; 349 (4).-P. 350-7.

206. Sipos F., Galamb O., Herszenyi L. et al. Elevated insulin-like growth factor 1receptor, hepatocyte growth factor receptor and telomerase protein expression in mild ulcerative colitis // Scand J Gastroenterol. 2008 Mar. - 43 (3) - P. 289-98.

207. Stadnicki A., Machnik G., Klimacka-Nawrot E., Wolanska-Karut A., Labuzek K. Transforming growth factor-betal and its receptors in patients with ulcerativeColitis // Int. Immunopharmacol. 2009 Jun; 9(6):761-6. - Epub., 2009 Mar 12.

208. Street M.E., de'Angelis G., Camacho-Hiibner C., Giovannelli G. Et al. Relationships between serum IGF-1, IGFBP-2, interleukin-lbeta and interleukin-6 in inflammatory bowel disease // Horm. Res. 2004; 61(4). - P. 159-64. - Epub 2003 Dec 22.

209. Suzuki Y., Saito H., Kasanuki J., Kishimoto T. et al. Azathioprine and mesalazine-induced effects on the mucosal flora in patients with IBD colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2007. - Vol. 13. - № 1. - P. 51-56.

210. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Theissig F., Engelhardt H. et al. Comparative study of the intestinal mucus barrier in normal and inflamed colon // Gut. 2007. - Vol. 56. - № 3. - P. 343-350. Epub 2006 Aug 14.

211. Targan S.R. The search for pathogenic antigens in ulcerative colitis // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 1099-1100.

212. Thomas G.A., Rhodes J., Green J.T., Richardson C. Role of smoking in inflammatory bowel disease: implications for therapy // Postgrad. Med. J. 2000. -Vol. 76. - P. 273-279.

213. Torres E. A., De Jesus R., Perez C.M., Inesta M. et al. Prevalence of inflammatory bowel disease in an insured population in Puerto Rico during 1996 // P.R. Health Sci. J. 2003 Sep. - 22 (3). - P. 253-8.

214. Tromm A., May B. Inflammatory bowel diseases// Endoscopic diagnostics (revised edition 2004). 2004, Falk Foundation e.v.- 36 p.

215. Tsukada Y., Nakamura Т., Iimura M., Iizuka B.E., Hayashi N. Cytokine profile in colonic mucosa of ulcerative colitis correlates with disease activity and response to granulocytapheresis // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - № 11. - P. 28202828.

216. Tysk C., Lindberg E., Jarnerot G., Floderus-Myrhed B. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking // Gut. 1988. - Vol. 29. - P. 990996.

217. Ueyama H., Kiyohara Т., Sawada N. et al. High Fas ligand expression on lymphocytes in lesions of ulcerative colitis // Gut. 1998. - Vol. 43. - P. 48-55.

218. Uguccioni M., Gionchetti P., Robbiani D.F., Rizzello F. et al. Increased expression of IP-10, IL-8, MCP-1, and MCP-3 in ulcerative colitis // Am. J. Pathol. -1999. Vol. 155. - № 2. - P. 331-336.

219. Vainer В., Nielsen O.H., Hendel J., Horn Т., Kirman I. Colonic expression and synthesis of interleukin 13 and interleukin 15 in inflammatory bowel disease // Cytokine. 2000. - Vol. 12.-№ 10.-P. 1531-1536.

220. Van Assche G., Vermeire S., Rutgeerts P. Focus on mechanisms of inflammation in inflammatory bowel disease sites of inhibition: current and future therapies // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2006. - Vol. 35. - № 4. - P. 743-756.

221. Van Deventer S.H., Camoglio L. Monoclonal antibody therapy of inflammatory bowel disease // Aliment.Pharmacol.Ther. 1996. - №2. - P. 107-112.

222. Watanabe K., Simmon J.D., Orchard T.R. et al. Allelic variants of thiopurine methyl transferase are associated with azathioprine-induced leucopenia // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. A338.

223. Wiercinska-Drapalo A., Flisiak R., Prokopowicz D. Effect of ulcerative colitis activity on plasma concentration of transforming growth factor beta 1 // Cytokine. -2001, Jun 21. -14 (6). P. 343-6.

224. Woywodt A., Ludwig D., Neustock P., Kruse A. et al. Mucosal cytokine expression, cellular markers and adhesion molecules in inflammatory bowel disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 11. - № 3. - P. 267-276.

225. Wurzelmann J.I., Lyles C.M., Sandler R.S. Childhood infections and the risk of inflammatory bowel disease // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol. 39. - P. 555-560.

226. Yang H., Mc Elree C., Roth M.P., Shanahan F. et al. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews // Gut. -1993.-Vol. 34.-P. 17-24.

227. Yates C.R., Krynetski E.Y., Loennechen T. et al. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126. - P. 608-614.

228. Yukawa M., Iizuka M., Horie Y., Yoneyama K. et al. Systemic and local evidence of increased Fas-mediated apoptosis in ulcerative colitis // Int. J. Colorectal Dis. 2002. - Vol.17. - № 2. - P. 70-76.

229. Zisman T.L., Cohen R.D. Pharmacoeconomics and quality of life of current and emerging biologic therapies for inflammatory bowel disease // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2007. - Vol. 10. - № 3. - P. 185-194.172