Роль циркулирующих цитокинов в оценке эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Лазарева, Наталья Борисовна

• Лазарева, Наталья Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазарева, Наталья Борисовна

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы

ГЛАВА 2 Материалы и методы

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований

3.1 Характеристика больных, включенных в исследование

3.2 Оценка клинического ответа на проводимую антибактериальную терапию. Положительный и отрицательный клинический ответ

3.3 Антибактериальная терапия пневмонии

3.4 Анализ стоимости проводимой антибактериальной терапии

3.5 Критерии ССВО

3.6 Воспалительные маркеры

3.7 Концентрация маркеров воспаления и клинический ответ на эмпирическую антибактериальную терапию

3.8 Анализ прогностической ценности маркеров в отношении клинического эффекта 84 3.9. Корреляция между изучаемыми цитокинами и клиническими параметрами

ГЛАВА 4 Осуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль циркулирующих цитокинов в оценке эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией»

Актуальность темы.

Пневмония является одной из наиболее часто встречающихся форм инфекций нижних дыхательных путей с ежегодной заболеваемостью по данным разных авторов от 650 тысяч до нескольких миллионов человек (Woodhead М., 1998; Ewig S., 2000; А.Г. Чучалин, 2002). На протяжении последних лет летальность пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОИТ остается на уровне 40-50% (HiraniNA исоавт., 1997).

В ряде клинических исследований (Barlett J., Dowell S.) была подтверждена важность раннего (в течение первых 8 часов) назначения адекватной эмпирической антибактериальной терапии с целью снижения летальности при внебольничной пневмони. У больных тяжелой ВП летальность не превышает 10%, если эмпирическая антибактериальная терапия адекватна, а пациенты демонстрируют положительный ответ на лечение в течение первых 72 часов (Leroy О., 1995). Однако Halm и соавт. в 1998 году высказали предположение о том, что у больных тяжелой пневмонией 48-72 часов недостаточно для изменения клинических параметров и, соответственно, определения эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии. Кроме того, Гиссенс И. и соавт. (2001) указывали, что получение пригодных для микробиологического анализа образцов мокроты возможно, как правило, менее чем в 50% случаев, а значения клинических параметров не конкретизированы и не подтверждены данными рандомизированных клинических исследований. В связи с этим крайне важной представляется проблема ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии. Таким образом, требует решения вопрос о поиске новых более информативных маркеров эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией. В некоторых исследованиях показана зависимость между концентрацией маркеров воспаления (интерлейкинами (ИЛ)-6, 10 и С-реактивным белком (СРБ)) в плазме и тяжестью пневмонии (Glynn и соавт.,1999, Antunes и соавт.,2002). Использование бронхо-альвеолярного лаважа при пневмонии позволило выявить высокую концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-а)) в лаважной жидкости. При этом выраженность местной воспалительной реакции преобладала над системным образованием медиаторов (Monton et al. 1997). В то время как van der Poll et al. (1997) подчеркивали, что преобладание системной концентрации провоспалительных цитокинов над местной (ИЛ-6 и ФНО-а) ассоциируется с неблагоприятным исходом при сепсисе. Однако накопленные материалы исследований, изучавших цитокины плазмы при пневмонии, не отражают аспекты их клинического применения в качестве маркеров эффективности терапии при пневмонии. Особую актуальность при этом приобретает изучение динамики циркулирующих про- и противовоспалительных маркеров на фоне проведения этиотропной терапии и решение вопроса о возможности их использования в ранней оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

Цель исследования: изучить динамику концентрации циркулирующих медиаторов воспаления (ИЛ-6,8,10, ФНО-а и СРБ) и их роль в оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся синдромом системного воспалительного ответа (ССВО).

Задачи исследования

1. Охарактеризовать системную воспалительную реакцию у больных внебольничной пневмонией (ВП), сопровождающейся ССВО, на основании уровня циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6, 8, ФНО-а, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

2. Сопоставить концентрацию про-и противовоспалительных маркеров (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) со значением таких клинических параметров, как температура, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений и число лейкоцитов, отражающих тяжесть состояния больных ВП.

3. Изучить влияние антибактериальной терапии на концентрацию медиаторов (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) системного воспалительного ответа у больных ВП.

4. Изучить прогностическую ценность количественного измерения циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, 8, 10, ФНО-а и СРБ) с целью ранней оценки эффективности проводимой эмпирической антибактериальной терапии.

5. Разработать клинические рекомендации по использованию циркулирующих маркеров воспаления для оценки тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО, и эффективности эмпирической антибактериальной терапии.

Научно-практическая значимость работы

Впервые исследовано влияние антибактериальной терапии на выраженность системного воспаления у больных тяжелой внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО. Показана связь между концентрацией провоспалительных цитокинов с тяжестью течения пневмонии.

Обоснована необходимость проведения мониторинга эффективности антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП через 72 часа от ее начала, используя динамическую оценку концентрации ИЛ-6 и отношения ИЛ-6/ИЛ-10.

Впервые доказано, что возможность ранней оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных тяжелой ВП позволит уменьшить число случаев нерационального использования и необоснованной смены антибактериальной терапии.

Внедрение результатов в практику

Использованные методики и результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Основные положения работы излагаются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных тяжелой ВП, сопровождающейся ССВО, на момент госпитализации уровень циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, СРБ) достоверно выше, чем у больных нетяжелой пневмонией.

2. Степень выраженности синдрома системного воспалительного ответа, оцениваемая при помощи измерения концентрации маркеров воспаления в плазме крови, коррелирует с тяжестью состояния больных ВП, оцениваемой на основании клинических критериев.

3. В первые 48-72 часа ИЛ-6 и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 обладают высокой прогностической ценностью в отношении ранней оценки клинического ответа на проведение эмпирической антибактериальной пневмонии у больных тяжелой ВП по сравнению с общепринятыми клиническими параметрами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3- в иностранных журналах.

Апробация работы

Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики НИЦ ММА им. И.М. Сеченова (Москва 2003) и XIII European Respiratory Society Annual Congress (Вена, Австрия, сентябрь 2003), на 3 международной конференции «Клинические исследования JIC» (Москва, 2003), на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003, 2004).

Структура и объем работы

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лазарева, Наталья Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Назначение эмпирической антибактериальной терапии сопровождается снижением концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ и отношения ИЛ-6/ИЛ-10, вне зависимости от характера клинического ответа, через 72 часа лечения, что указывает на способность антибиотиков модулировать выраженность системной воспалительной реакции у больных тяжелой внебольничной пневмонией.

2. ИЛ-6, определяемый в плазме, и отношение ИЛ-6/ИЛ-10 демонстрируют высокую прогностическую ценность в отношении клинического ответа, оцениваемого на 3 сутки с момента назначения этиотропных средств, что позволяет использовать данные параметры для раннего определения эффективности эмпирической антибиотикотерапии у больных тяжелой внебольничной пневмонией с признаками ССВО.

3. У больных внебольничной пневмонией, сопровождающейся ССВО, отмечается выраженная системная воспалительная реакция, ассоциирующаяся с тяжелым течением заболевания, которую отражает высокий уровень циркулирующих провоспалительных (ИЛ-6, 8, СРБ) и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров.

4. Повышенная концентрация ИЛ-10 и высокая степень корреляции с циркулирующим ИЛ-6 свидетельствует об индукции эндогенной реакции, направленной на поддержание баланса между про- и противовоспалительными звеньями иммунного ответа организма.

5. Сравнительное изучение про- и противовоспалительных маркеров показало, что динамическое исследование концентрации ИЛ-6 отражает связь с клиническими параметрами (ЧСС, ЧД) и тяжестью состояния больных (по шкале SAPS II, BTS) на протяжении всего периода исследования. ИЛ-6 может являться дополнительным маркером в оценке тяжести состояния больных ВП, сопровождающейся ССВО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести внебольничной пневмонии и выделения группы больных ВП с выраженной системной воспалительной реакцией, рекомендуется использование критериев BTS и динамическое измерение концентрации ИЛ-6 в плазме.

2. При назначении эмпирической антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии, сопровождающейся развитием ССВО, рекомендуется проводить определение концентрации ИЛ-6 до начала терапии и через 72 часа с целью оценки ее эффективности.

3. Для больных тяжелой ВП, сопровождающейся развитием ССВО и имеющих на момент госпитализации в стационар концентрацию ИЛ-6> 1000pg/ml характерна высокая вероятность отрицательного клинического ответа при проведении эмпирической антибактериальной терапии, оцениваемого по традиционным клиническим параметрам через 72 часа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лазарева, Наталья Борисовна, 2004 год

1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония./УРусский медицинский журнал.-2001 .-№5.-С. 177-181.

2. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Применение шкал оценки тяжести в интенсивной терапии и пульмонологии. //Пульмонология,- 2001.-№4.-С.77-85.

3. Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Очерки клинической пульмонологии. М.1998.-183С.

4. Антибактериальная терапиия. Практическое руководство. Под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.:Фармединфо,2002.-191С.

5. Барлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер.с англ. -М.-СПб.: БИНОМ-Невский диалект,2000.-С.10-11.

6. Боун Р. Сепсис и септический шок. 9-ый Европейский конгресс анестезиологов. Актуальные проблемы анестезиологии и реанимации. Архангельск-Тромсе.-1995.-С.125-129.

7. Воробьев А.И. Патогенез заражения крови. Сепсис нозологическая форма или собрание разных нозологических форм?//Клиническая геронтология. -1997.-№1. -стр.26-29.

8. Гиссенс И.К. Оценка качества антимикробной химиотерапии.//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. —2001.-Том 3.-№2.- С.133-147.

9. Дворецкий Л.И. Внебольничная пневмония у пожилых. Стратегия и тактика антибактериальной терапии. //Пульмонология.- 2001.- №4.-С.91-97.

10. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., Каминский В.В. Внебольничные стафилококковые пневмонии.//Инфекции и антимикробная терапия.-2001.-№3.-С.44-47.

11. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Под ред. Beam T.R., Gilbert D.N., Kunin С.М. Пер.с англ. Смоленск: Амипресс, 1996.-320с.

12. Зубков М.Н., Гугицидзе Е.Н. Микробиологические аспекты диагностики пневмоний.// Пульмонология.-1997.-№1 .-С.41 -45.

13. Игонин А.А. Иммуномодулирующий эффект антибактериальных препаратов у больных внебольничной приобретенной пневмонией.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2002.- №.4.-С. 24-25.

14. Игонин А.А., Кукес В.Г. Биомаркеры воспаления у больных пневмонией с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).// Материалы II Российского конгресса молодых ученых.-2001.-С.180.

15. Игонин А.А., Кукес В.Г. Общие принципы антимикробной терапии бактериальных инфекций с признаками сепсиса.// Клиническая медицина.-2003.- №6.-С.61-65.

16. Игонин А.А, Кукес В.Г. Определение активности ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных внебольничной приобретенной пневмонией. // Материалы 7 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2000 .- С.405.

17. Интенсивная терапия. Пер. с англ. М.:Гэотар медицина, 1998-639с.

18. Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. Под ред. Ерохина В.В., Романовой Л.К. М.:Медицина.2000.-С.329-350.

19. Клиническая иммунология и аллергология. /Под ред. Караулова А.В. -2-е изд.-М.: МИА,2002.-651 с.

20. Котляров П.М. Лучевая диагностика острых пневмоний в клинической практике. //Пульмонология.-1998.-№1 .-С.7-13.

21. Кукес В.Г., Игонин А.А. Биомаркеры воспаления у больных пневмонией с признаками синдрома системного воспалительного ответа. // Пульмонология. — 2003.- №4.-С.-14-16.

22. Мартыненко Т.И., Шойхет Я.Н., Дуков Л.Г. Лечение тяжелых форм пневмонии. //Пульмонология-1997.-№ 1.- С.7-13.

23. Молчанова Л.В., Мороз В.В. Молекулярные аспекты полиорганной недостаточности.//Реанимация и интенсивная терапия.-1999.-№2.-С.10-17.

24. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методическое пособие для врачей.- М.: РМ-Вести, 1998,-100с.

25. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И. и др. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. //Инфекции и антимикробная терапия.- 1999.-№2.-С.44-46.

26. Ноников В.Е. Дифференциальная диагностика и антибактериальная терапия пневмоний.// Consilium-medicum.-2001.- №12.-С.12-14.

27. Пневмония с точки зрения доказательной медицины:/Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В., Левшин И.Б.- М.:Книга,2002.-111С.

28. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией.// Клиническая медицина.-2000.-№10.-С.32-36.

29. Северин С.Е., Пальцев М.А., Иванов А.А. Молекулярные механизмы регуляции активности клеток. //Вестник Института молекулярной медицины.-2001.- №1.-124с.

30. Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией. //Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. -2001.-№ З.-С. 54-68.

31. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. Под ред. академика РАМН А.Г.Чучалина,- М.: Грантъ, 1999.-40С.

32. Стратегия, диагностика и лечение пневмонии:/Цой А.Н., Архипов В.В., Антоновский Ю.А., Кукес В.Г.-М. Палея,2002.-С.5.

33. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии.// Русский медицинский журнал.-2000- №17.-С.727-729.

34. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Черняховская Н.Е. Пневмония.-М.: Экономика и информатика, 2002.-С. 10-11.

35. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. / /Инфекции и антимикробная терапия.-2003.-Том 5.-№4.-С.101-120.

36. Юшон Ж. Внебольничные пневмонии.//Пульмонология.-1997.-№1.-С.56-60.

37. Яковлев В.Н., Алексеев В.Г. Пневмонии. Дифференциальный диагноз в пульмонологии.-М.: Высшая школа, 2002.-288с.

38. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия осложненной пневмонии.// Consilium-medicum.-2000.-№10.-C.47-50.

39. Яковлев С.В. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. //Русский медицинский журнал,-1997.-№21 .-С. 1405-1413.

40. Яковлев С.В. Сравнительная оценка бета-лактамов и макролидов при внебольничных респираторных инфекциях. //Антибиотики и химиотерапия.-2001.-№3.-С.1-4.

41. Adrie С. Pinsky M. The inflammatory balance in human sepsis. //Int Care Med.-2000,- Vol.26.- P.364-375.

42. Alberti C., Brun-Buisson C., Goodman S. и др. Influence of inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients.// Am J Resp Crit Care.-2003.-Vol. 168.-P.77-84.

43. Almirall J., Mesalles E., Klamburg J. и др. Prognostic factors of pneumonia reguiring admission to the intensive care unit.// Ibid.- 1995.-Vol.107.-P.511-516.

44. Almirall J., Morato I., Riera F. и др. Incidence of community-acquired pneumonia and Chlamydia pneumoniae infection:a prospective multicentre study.// Eur Resp J.-1993.-Vol.6.-P.14-18.

45. Angus D., Marrie Т., Obrosky D. и др. Severe community- acquired pneumonia: use of intensive care servises and evaluation of American and British Thoracic Society Diagnostic criteria. //Am J Respir Crit Care Med.-2002.-Vol.l66.-P.717-723.

46. Antunes G., Evans S.A., Lordan J.L., Frew A.J. Systemic cytokines levels in community-acquired pneumonia and their association with disease severity.// Eur Respir J. -2002.-Vol.20.-P.990-995.

47. American College of Chest Physians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. //Crit Care Med.-1992.-Vol. 20.-P.864-874.

48. American Thoracic Society and Ewig S., Schafer H., Torres A. Severity assesment of community-acquired pneumonia. //Eur Respir J.- 2000.-Vol.16.-1193-1201.

49. American Thoracic Society: Guidelines for the initial management of adults with community acquired pneumonia:Diagnosis, assessment of severity and initial antimicrobial therapy.// Am Rev Respir Dis. -1993.-Vol.l48.-P.1418-1426.

50. A Practical Approach to Pulmonary Medicine. Edited by Goldstein R., OConnell J., Karlinsky J. //Philadelphia, N.Y.-1997.-53P.

51. Barlett J., Dowell S., Mandell L. и др. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Guidelines from the infectious diseases of America.// Clin Infect Dis.- 2000.-Vol.31.-P.347-382.

52. Beck D, Smith G, Taylor B.The impact of low-risk intensive care unit admissions on mortality probabilities by SAPS II, APACHE II and APACHE III.//Anaesthesia.-2002.-Vol.57.-P. 21-26.

53. Bierbrauer A, Riedel S, Cassel W и др.Validation of the acute physiology and chronic health evaluation (APACHE) III scoring system and comparison with APACHE II in German intensive care units.//Anaesthesist.- I998.-VoI.47.-P.30-38.

54. Byl В., Clevenberg P., Jacobs F. и др. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteriemia.// Clin Infect Dis. -1999.-Vol.29.-P.60-66.

55. Bone RC et al. A New Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on European/North American multicenter study. //JAMA. -1993.- Vol.270.- P.2957-2963.

56. Bone RC. Pulmonary and Critical Care Medicine. /Mosby-Year Book,1998.-70P.

57. Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the SIRS and the MODS. //Ann Intern Med. -1996.- Vol.125.- P.680-687.

58. Bossink W. J. Prediction of Mortality in Febrile Medical Patients. How Useful Are Systemic Inflammatory Response Syndrome and Sepsis Criteria?// Chest.- 1998.-Vol.113.- P.1533-1540.

59. British Thoracic Society and Public Health Laboratory Service. Community-acquired pneumonia n adults in UK hospitals in 1982-1983: a survey of aetiology, mortality, prognostic factors and outcome. //Q J Med.- 1987.-Vol.62.-P. 195-220.

60. British Thoracic Society Research Committee and Public Health Laboratory Service. The aetiology, managment and outcome of severe community-acquired pneumonia on the intensive care unit. //Resp.Med. -1992.-Vol.86.-P.7-13.

61. Brunkhorst F., Al-Nawas В., Krummenauer F. и др. Procalcitonin, C-reactive protein and APACHE II score for risk evaluation in patients with severe pneumonia.//Clin Microbiol Infect.-2002.- Vol.8.-P.93-100.

62. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults.// Thorax.-2001.-Vol. 56.-P. 1-64.

63. Capuzzo M, Valpondi V, Sgarbi А и др.Validation of severity scoring systems SAPS II and APACHE II in a single-center population.//Intensive Care Med.-2000.-Vol.26(12)-P. 1779-1785.

64. Chollet-Martin S, P Montravers, С Gibert и др. High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome.// Infect. Immun.- 1993.- Vol 61.- P.4553-4559.

65. Community-acquired pneumonia in adults in British hospitals in 1982-1983: a survey of aetiology, mortality, prognostic factors and outcome. The British Thoracic Society and the Public Health Laboratory Service. //Q J Med.- 1987.-Vol.62.-P. 195-220.

66. Conte H., Chen Y., Mehal W. и др.А prognostic rule for elderly patients admitted with community-acquired pneumonia. //Am J Med. -1999.-Vol.l06.-P.20-28.

67. Dehoux M., Boutten A., Ostinelli J. и др. Compartmentalised cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia.// Am J Resp Crit Care Med.- 1994.-Vol. 150.-P.710-716.

68. De Waal M., Abrams R., Bennett В. и др. Interleukin-10 (IL-10) inhibits cytokine syntesis by human monocytes: an autoregulatore role of IL-10 produced by monocytes.// J Exp Med. -1991.-Vol.l74.-P.1209-1220.

69. Donelly S., Strieter R., Reid P. и др. The association between mortality rates and decreased concentrations of IL-10 in the lung fields of patients with the adult respiratory distressed syndrome. //Ann Intern Med. -1996.-Vol.l25.-P.191-196.

70. Donowitz G., Mandell G. Acute pneumoniae. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Ed.by GL Mandell, JE Bennett, R Dollin. -Churchill Livingstone, Philadelphia, US,2000.-P.717-743.

71. Durner M, Vieland V, D Greenberg и др.Further evidence for the increased power of LOD scores compared with nonparametric methods.//Am J Hum Genet.- 1999.-Vol. 64.-P.281-289.

72. Galley H, Nelson S, Dubbels А и др. Effect of ciprofloxacin on the accumulation of interleukin-6, interleukin-8, and nitrite from a human endothelial cell model of sepsis.// Crit Care Med.-1997.-Vol. 25.-P.1392-1395.

73. Gilbert K., Gleason P., Singer DE. и др. Variations in antimicrobial use and cost in more than 2000 patients with community-acquired pneumonia. //Am J Med.-1998.-Vol.104.-P. 17-27.

74. Gleason P., Meehan Т., Fine M. Associatuons beetwen initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized eldery patients with pneumonia. //Arch Intern Med.-1999.-Vol.l59.-P.2562-2572.

75. Glynn P., Coakley R., Kilgallen I. и др. Circulating interleukin 6 and interleukin 10 in community- acquired pneumonia. //Thorax.-1999.-Vol.54.-P.51-54.

76. Gomez J., Banos V., Gomez J. и др. Prospective study of epidemiology and prognostic factors in community-acquired pneumonia. //Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-l 996.-Vol. 15.-P.556-560.

77. Guest J., Morris A. Community-acquired pneumonia: the annual cost to the National Health Service in the United Kingdom. //Eur Resp J.-1997.-Vol.l57.-P.1709-1718.

78. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Edited by G.Huchon, M.Woodhead. //Eur Resp J.-1998.-Vol.l 1.-P.986-991.

79. Guidelines for management of adult with community- acquired pneumonia. Official statement of ATS.// Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol.l63.-P.1730-1754.

80. Farr В., Sloman A., Fisch M. и др. Predicting death in patients hospitalized for community-acquired pneumonia.// Ann Intern Med.- 1991.-Vol.l 15.-P.428-436.

81. Fernandez-Serrano S., Dorca J., Coromines M. и др.Мо1еси1аг Inflammatory Responses Measured in Blood of Patients with Severe Community-Acquired Pneumonia.//Clin. Diagn. Lab. Immunol.- 2003.- Vol.10.- P.813 820.

82. Fine M., Smith M., Carson C.A. и др. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. //JAMA.- 1996.-Vol. 275.-P.134-141.

83. Fine M., Singer D., Hanusa В. и др. Validation of a pneumonia prognostic index using the MedisGroups Comparative Hospital Database. //Am J Med.- 1993.-Vol.94.-P.153-159.

84. Foy H., Cooney M., Allan I. и др.Rates of pneumonia during influenza epidemics in Seattle/1964 to 1975.//JAMA.- 1979.-Vol.241.-P.253-258.

85. Halm E., Fine M., Marrie Т. и др .Time to Clinical Stability in Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia. Implications for Practice Guidelines .//JAMA.- 1998.-Vol.279.-1452-1457.

86. Harbarth S, Holeskova K., Froidevaux C. and the Geneva Sepsis Network. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically III

87. Patients Admitted with Suspected Sepsis.//Am J Respir Crit Care Med.- 2001.-Vol. 164.-P.396-402.

88. Helwet-Larsen J. Benfleld Т., Eugen-Olsen J. и др. Effect of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthetase gene on outcome of AIDS-associated P. carinii pneumonia.// Lancet.- 1999.-Vol.354.-P.1347-135I.

89. Hesse DG, Tracey KJ, Fong Y, et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. //Surg Gynecol Obstet.- 1988.-Vol.l66.-P.147-153.

90. Hirani N., Macfarlane J. Impact of management guidelines on the outcome of severe community-acquired pneumonia. //Thorax.-1997.-Vol.52.-P. 17-21.

91. Jokinen C., Heiskanen L., Juvonen H. и др. Incidence of community-acquired pneumonia of four municipalities in eastern Finland. //Am J Epidemiol-1993.-Vol.l37.-P.977-988.

92. Ibrahim E., Sherman G. The Influence of Inadequate Antimicrobial Treatment of Bloodstream Infections on Patients Outcomes in the ICU Setting. //Chest.- 2000.-Vol.l 18.-P.146-155.

93. Ioanas M., Cavalcanti M., Ferrer M. и др.Hospital-acquired pneumonia:coverage and treatment adequacy of current guidelines//Eur Respir J.-2003.-VoI.22.-P.876-882.

94. Ioanas M., Ferrer M., Angrill А. и др.-Microbial investigation in ventilator-associated pneumonia//Eur Respir J. -2001.-Vol. 17.-P.791-801.

95. Kepa L., Oczko-Grzesik B.Usefulness of plasma C-reactive protein (CRP) estimation in patients with bacterial sepsis.//Przegl Epidemiol.- 2001.-Vol.55.-P.63-67

96. Kirtland S.H. The Diagnosis of Ventilator-Associated Pneumonia. //Chest-1997.-Vol.ll2.-P.445-457.

97. Lave J., Fine M., Sankey S и др. Hospitalized pneumoniae Outcomes, treatment patterns, and costs in urban and rural areas.// J Gen Intern Med.-l 996.-Vol.11.-P.415-421.

98. Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on European-North American multicenter study. //JAMA.- 1993.-Vol.270.-P.2957-2963.

99. Lekkou A., Karakantza M., Mouzaki А. и др. Cytokine Production and Monocyte HLA-DR Expression as Predictors of Outcome for Patients with Community-Acquired Severe Infections. //Clin. Diagn. Lab. Immunol.- 2004.-Vol. 11.-P. 161 167.

100. Leroy O., Santre C., Beuscart C. A 5-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an ICU.// Intensive Care Med.- 1995.-Vol.21.-P.24-31.

101. Lim W., Lewis S., Macfarlane J. Severity prediction rules in community-acquired pneumonia: a validation study .//Thorax.- 2000.-Vol.55.-P.219-223.

102. Lim W., Macfarlane J., Boswell Т. и др. SCAPA: Study of Community-Acquired Pneumonia Aetiology in adults admitted to hospital: implications for managements guidelines. //Thorax.- 2001.-Vol.56.-P.296-301.

103. Lim I., Shaw D., Stanley D. и др. A prospective hospital study of the aetiology of community-acquired pneumonia. //Med J Aust.- 1989.-Vol.l51.-P.87-91.

104. Lim W., van der Eerden S., Laing R. и др. Defining community-acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. //Thorax.- 2003.-Vol.58.-P.377-382.

105. Lobo S., Lobo F., Peres В., и др.С-Reactive Protein Levels Correlate With Mortality and Organ Failure in Critically 111 Patients.// Chest.- 2003.-Vol.123.-P.2043-2049.

106. Macfarlane J., Finch R., Ward M. и др. Hospital study of adult community-acquired pneumonia.// Lancet. -1982.-Vol.7.-P.255-258.

107. MacLeod C., Hamid Q., Cameron L. И др. Anti-inflammatory activity of clarithromycin in adults with chronically inflamed sinus mucosa.//Adv Ther.-2001.-Vol.l8.-P.75-82.

108. Malot I., Sprung C. Definitions of sepsis.// Intensive Care Med.- 2001.-Vol.27.- P.3-9.

109. Management of adults community-acquired lower respiratory tract infections. European Study on Community Acquired Pneumonia (ESOCAP) committee. Editors G.Huchon, M.Woodhead.// Eur Respir Rev.- 1998.-Vol.61.-P.391-426.

110. Mandell L., Marrie Т., Grossman R. и др. Canadian guidelines for initial management of community-acquired pneumonia. //Clin Infect Dis.- 2000.-Vol.31.-P.383-421.

111. Marrie T. Epidemiology of community-acquired pneumonia in elderly. //Semin Respir Infect.- 1990.-Vol.5.-P.260-268.

112. Metlay J. , Fine MJ. Testing Strategies in the Initial Management о Patient with Community-Acquired Pneumonia.// Ann Intern Med.- 2003.-Vol. I38.-P.109-118.

113. Minogue M., Coley C., Fine M. и flp.Patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia. //Ann Emerg Med.- 1998.-Vol.31.-P.376-380.

114. Mittl R., Schwab R., Duchin J. и др. Radiographic resolution of community-acquired pneumonia.// Am J Respir Crit Care Med.-1994.-Vol. 149.-P.630-635.

115. Moine P., Verscken J., Chevret S. и др. Severe community-acquired pneumonia. Aetiology, epidemiology and prognosis factors. French Study Group for community-acquired pneumonia in the intensive care unit. //Chest.-1994.-Vol. 105.-P.1487-1495.

116. Monton С et al. Cytokine expression in severe pneumonia: A bronchoalveolar lavage study .//Crit Care Med.-1999.-Vol.27,- P.l 745-1753.

117. Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez J и др. Interleukin 10 and Sepsis.//Arch Surg.- 2000.- Vol.135.-P.875 876.

118. Nathwani D., Davey P., France А. и др. Impact of an infection consultation service for bacteraemia on clinical management and use of resources. //Q J Med — 1996.-Vol.89.-P.789-797.

119. Nathwani D., Williams F., Winter J. и др. Use of indicators to evaluate the quality of community acquired pneumonia management. //Clin Infect Dis.-2001.-Vol.32.-P.728-741.

120. Neil A., Martin I., Weir R. и др. Community-acquired pneumonia: aetiology and usefullness of severity criteria on admission. //Thorax.-1996.-Vol.51.-P. 10101016.

121. Nelson S., Mason C., Kolls J. и др. Pathophysiology of pneumonia. //Clin Chest Med.-1995.-Vol. 16.-P.1-12.

122. Nelson S. Novel Nonantibiotic Therapies for pneumonia: Cytokines and Host Defense. //Chest.- 2001.-Vol.119.-P.2-9.

123. Niederman M. How do we optimize outcomes for patients with severe community-acquired pneumonia? //Intensive Care Med.- 2002.-Vol.28.-P. 1003-1005.

124. Niederman M., McCombs J., Unger А. и др. The cost of treatining community-acquired pneumonia. //Clin Ther.- 1998.- Vol.20-P.820-837.

125. O'Grady N., Preas H., Pugin J. и др.Local Inflammatory Responses following Bronchial Endotoxin Instillation in Humans. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol.163.-P. 1591-1598.

126. Ortqvist A, Hedlund J, Wretlind B, et al. Diagnostic and prognostic value of interleukin-6 and C-reactive protein in community acquired pneumonia. //Scand J Infect Dis.-1995.-Vol. 27.-P.457-462.

127. Peres D, Melot C, Lopes Ferreira F и др.The Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) versus the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in outcome prediction.//Intensive Care Med.- 2002.-Vol. 28.-1619-1624.

128. Pneumoniae. European Respiratory Monograph. Edited by Torres A., Woodhead M.-1997.-P.262.

129. Puren J., Feldman S., Savage N. и др. Patterns of cytocine expression in community- acquired pneumonia. //Chest. -1995.-Vol.107.-P.1342-1349.

130. Quereshi M.Y.h др.Some psychological factors that distinguish between the remediably and irremediably obese.//J Clin Psychol, Jan 1972.-Vol.28.-P. 17-22.

131. Quereshi M.Y. Practice effects on the WISC subtest scores and IQ estimates.//J Clin Psychol.-1968.- Vol.24.-P.79-85.

132. Ramirez J., Bordon J. Early switch from intravenous to oral antibiotics in hospitalized patienta with bacteremic Streptococcus pneumoniae community-acquired pneumonia.// Arch Intern Med.-2001.-Vol.161.-P.848-850.

133. Rello J., Catalan M., Diaz E. и др. Associations between empirical antimicrobial therapy at the hospital and mortality in patients with severe community-acquired pneumonia.//Intensive Care Med. -2002.-Vol. 28.-P. 1030-1035.

134. Riquelme R., Torres A., El-Ebiary M. и др. Community-acquired pneumonia in the elderly: a multivariate analysis of risk and prognostic factors. //Am J Respir Crit Care Med. -1996.-Vol.l54.-P.1450-1455.

135. Salvo I., de Cian W., Musicco M. и др. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock.// Intensive Care Med.-1995.-Vol.25.-P. 1789-1795.

136. Scaglione F., Rossoni G. Comparative anti-inflammatory effects of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin.// Journal of Antimicrobial Chemotherapy.-1998.-Vol.41.-P.47-50.

137. Schultz M., Speelman P., Zaat S. Erythromycin inhibits TNF-alpha and interleukin-6 production induced by heat-killed S.pneumoniae in whole blood.//Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-1998.-Vol.42.-P.1605-1609.

138. Schutte H., Lohmeyer J., Rosseau S. и др. Bronchoalveolar and Systemic Cytokine Profile in Patients with ARDS, Severe Pneumonia and Cardiogenic Pulmonary-Egema.//Eur Resp J.-1996.-Vol.9.-P1858-1867.

139. Sibille Y., Reynolds H. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defense and injury.// Am Rev Respir Dis.- I990.-Vol. 141.-P.471-501.

140. Sigurdsson GH, Christenson JT, Bader el-Rakshy M и др. Intestinal platelet trapping after traumatic and septic shock: an early sign of sepsis and multiorgan failure in critically ill patients? //JAMA.-1992.- Vol.20.- P.458-467.

141. Smith R., Lipworth В., Cree I. и др. C-reactive protein. A clinical marker in community-acquired pneumonia. //Chest.- 1995.-Vol.l08.-P.1288-1291.

142. Stanford Т., Kunkel S., Greenberger M. и др. Expression and regulation of chemokines in bacterial pneumonia. //J Leucos Biol.- 1996.-Vol.59.-P.24-28.

143. Teasdale G., Jennett B. Glasgow coma scale.// Lancet.-1974.-Vol.l2.-P.23-25.

144. Torres A., Serra-Batlles J., Ferrer А. и др . Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors.// Am Rev Respir Dis.- 1991.-Vol.144.-P.312-318.

145. Turett G., Blum S., Fazal В. и др. Penicillin resistance and other predictors of mortality in pneumococcal bacteriemia in a population with high human immunodeficiency virus seroprevalence. //Clin Infect Dis.- 1999.-Vol.29.-P.321-327.

146. Van Eeden S., Coetzee A, Joubert J. Community-acquired pneumonia: factors influencing intensive care admission.// S Afr Med J.- 1988.-Vol.73.-P.77-81.1. Сi^v

147. Van der Poll T, Jansen PM, Montegut WJ, et al: Effects of IL-10 on systemic inflammatory responses during sublethal primate endotoxemia. //J Immunol-1997.-Vol.158.-P. 1971-1975.

148. White R., Blainey A., Harrison К. и др.Causes of pneumonia presenting to a district general hospital. //Thorax.-198l.-Vol.36.-P.566-570.

149. Woodhead M. Assessment of illness severity in community- acquired pneumonia: a useful new prediction tool? //Thorax.- 2003.-Vol.58.-P.371-372.

150. Woodhead M. Community-Acquired Pneumonia Guidelines-An International Comparison.// Chest.-1998,-Vol. 113 .-P. 183-187.

151. Woodhead M., Macfarlane J., McCracken J. и др. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. //Lancet.-1987.- Vol.20-P.671-674.

152. Woodhead M. , Macfarlane J., Rodriges F. .и др . Aetiology and outcome of severe community-acquired pneumonia. //J Infect- 1985.-Vol.10.-P.204-210.