Системная воспалительная реакция у больных тяжелой пневмонией: молекулярно-генетические механизмы патогенеза и их прогностическая роль в оценке эффективности антибактериальной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Игонин, Антон Алексеевич

• Игонин, Антон Алексеевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Игонин, Антон Алексеевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Пневмония как патология, протекающая с системной воспалительной реакцией.

1.2. Эпидемиология пневмонии и сепсиса.

1.3. Патогенез системной воспалительной реакции при пневмонии

1.3.1. Ключевые этапы противоинфекционной защиты при бактериальной инфекции.

1.3.2. Механизмы индукции системной воспалительной реакции.

1.3.3. Молекулярные аспекты системного воспалительного ответа при инфекционном воспалении.

1.4. Определение и характеристика тяжести состояния при пневмонии

1.4.1. Общепринятые подходы к оценке тяжести пневмонии.

1.4.2. Диагностика дисфункции печени при тяжелой бактериальной инфекции.

1.5. Основные направления антибиотикотерапии и подходы к оценке ее эффективности, основанные на принципах доказательной медицины

1.5.1. Ключевые принципы доказательной медицины.

1.5.2. Принципы рациональной антибактериальной терапии.

1.5.3. Иммуномодулирующие свойства антимикробных препаратов: перспективы исследования новых терапевтических мишеней.

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Общая характеристика исследования.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.3 Статистический анализ.

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Характеристика больных.

3.1.1. Характеристика критериев, составляющих ССВО.

3.1.2. Тяжесть состояния.

3.1.3. Характеристика антибактериальной терапии.

3.2. Патофизиология системной воспалительной реакции при пневмонии

3.2.1 Системная концентрация про и противовоспалительных цитокинов в зависимости от тяжести пневмонии.

3.2.2. Уровень МДА в плазме как маркер оксидативного стресса.

3.2.3. Значение циркулирующих лейкоцитов в патофизиологии системной воспалительной реакции при пневмонии.

3.3. Тяжесть состояния больных и функциональное состояние печени при пневмонии

3.3.1. Результаты исследования концентрации MEGX и гиалуроновой кислоты.

3.3.2. Показатели стандартных биохимических печеночных тестов.

3.3.3. Взаимосвязь функциональной активности печени с тяжестью состояния и выраженностью системной воспалительной реакции при тяжелой пневмонии.

3.4. Оценка эффективности эмпирической антибактериальной терапии у больных тяжелой пневмонией с системным воспалительным ответом.

3.5. Предсказательная способность исследуемых клинико-лабораторных параметров в отношении смертности при пневмонии.

Глава 4. Обсуждение

4.1. Общая характеристика результатов исследования.

4.2. ССВО и СКПО у больных пневмонией.

4.3. Патофизиологические изменения у больных тяжелой пневмонией и ССВО.

4.3.1 Особенности экспрессии egr-1.

4.3.2. Особенности экспрессии HSP70.

4.3.3. Особенности экспрессии MnSOD (SOD2).

4.3.4.0собенности экспрессии поверхностных молекул циркулирующих лейкоцитах.

4.4. Системный воспалительный ответ и связь с исходом заболевания.

4.5. Дисфункция печени на фоне системной воспалительной реакции как пример экстрапульмональной патологии при тяжелой пневмонии.

4.6. Значение мониторинга IL-6 для оценки терапии больных с тяжелой пневмонией и ССВО.

4.7. Прогностическая ценность клинико-лабораторных показателей.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системная воспалительная реакция у больных тяжелой пневмонией: молекулярно-генетические механизмы патогенеза и их прогностическая роль в оценке эффективности антибактериальной терапии»

Актуальность проблемы

Внедрение антибактериальных средств в клиническую практику в середине 20 века значительно изменило тяжесть течения и снизило смертность при бактериальной пневмонии. Однако существенная модернизация лабораторно-инструментального оснащения, развитие фармакологической промышленности, рост объемов клинических испытаний не позволяют значительным образом изменить стойкие отрицательные показатели заболеваемости и смертности, сложившиеся за последнее десятилетие. Очевидно, что негативная динамика, которая формируется за счет пациентов с тяжелым течением заболевания, требует выработки единого подхода к оценке тяжести и создания соответствующей тактики лечения пневмонии. Ежегодное число заболевших пневмонией больных в России составляет около полумиллиона человек (Чучалин А.Г. и соавт. 2002). Несмотря на доступность новых эффективных антибактериальных средств, около 10 % госпитализированных с диагнозом внебольничная пневмония попадают в ОИТ (Fine MJ et al. 1997; Niederman MS et al. 1998). В США пневмония занимает пятое место среди всех причин смерти. В 1999 году было зарегистрировано около 90 тысяч летальных исходов от различных форм пневмонии, 40 тысяч из которых были следствием пневмококковой пневмонии (Natl Vital Stat Report 1999). Пневмония, развившаяся в стационаре, занимает второе место по частоте заболеваемости и летальности среди всех нозокомиальных инфекций. Летальность при бактериальной пневмонии, по разным источникам, составляет от 5% до 20% (Чучалин А.Г. 1999; Ноников В.Е. 2000), а у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, возрастает до 30-50% (Hirani NA et al 1997, Leroy О. et al. 1995). Если пневмония относится к разряду внутрибольничных, то по некоторым данным летальность колеблется от 60-80% (Sheld WM et al. 1991). В настоящее время в клинической практике отсутствует единый подход к определению тяжелой пневмонии и характеристике тяжести состояния таких больных.

Например, для оценки тяжести внебольничной пневмонии Американское Торакальное Общество, Европейское Респираторное Общество, Британская Торакальная Ассоциация рекомендуют различные критерии с различной степенью чувствительности и специфичности, базирующиеся на оценке объема поражения легочной паренхимы, степени дыхательной недостаточности, внелегочных нарушениях, уровне артериального давления, потребности в вазопрессорах и т.д. В клиническую практику преимущественно отделений интенсивной терапии внедрены различные шкалы (APACHE, SAPS и т.д.), характеризующие тяжесть состояния и прогнозирующие исход заболевания на основании комплексной клинической и лабораторно-инструментальной оценки пациентов [1]. На неблагоприятное течение пневмонии указывает появление признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). ССВО, возникающий вследствие как инфекционных, так и неинфекционных причин, характеризуется двумя или более признаками: температура >38°С или <36 °С, ЧСС>90 в минуту, частотой дыхания >20 в минуту или РаСОг <32 мм.рт.ст., лейкоциты> 12000 кл/мл3 или <4000 кл/мл3 или незрелые формы >10% (Bone RC, et al. 1992). Данный подход к оценке заболеваний, протекающих с генерализованной воспалительной реакцией, сформулированный в 1991 году на согласительной конференции ACCP/SCCM, позволяет рассматривать комбинацию ССВО с верифицированным инфекционным воспалением нижних дыхательных путей как сепсис (Bone et al., 1992). При появлении только двух критериев этого синдрома летальность пациентов отделений интенсивной терапии повышается в 2 раза, а при регистрации всех четырех критериев - в 3 раза (Rangel-Frausto М, et al 1995). С позиций этого определения пневмония является самой распространенной причиной терапевтического сепсиса.(Malot I, et al. 2001) Легкие более, чем у 50 % пациентов с тяжелым сепсисом, являются «первичным» очагом инфекции (Angus DC, et al. 2001). В то же время среди основных причин высокой летальности при пневмонии тяжелого течения выделяют септический шок и синдром полиорганной дисфункции, включающий острый респираторный дистресс синдром.

Ключевым патогенетическим звеном, приводящим к высокой летальности при пневмонии, является системная воспалительная реакция, которая на определенном этапе теряет свою защитную роль и приводит к многочисленным нарушениям как на клеточном, так и на органном уровнях. Среди биомаркеров системного воспаления выделяют про- и противовоспалительные цитокины, нарушение баланса между которыми может предопределить направление развития патологии (Bone RC et al 1996). Синтез этих полипептидов при инфекционном процессе происходит как реакция на внешний стимул. На начальных этапах образование цитокинов преимущественно моноцитарно-макрофагальной системой носит локальный характер и ограничивается первичным инфекционным очагом. Преобладание системной концентрации провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNFa) связывают с неблагоприятным исходом при сепсисе (van der Poll et al. 1997). Использование бронхо-альвеолярного лаважа при пневмонии позволило выявить высокую концентрацию провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNFa) в лаважной жидкости. При этом выраженность местной воспалительной реакции преобладала над системным образованием медиаторов (Monton et al. 1997). При генерализации процесса возрастает концентрация цитокинов в системном кровотоке, усугубляющая «иммунный диссонанс» и приводящая к дисфункции ранее интактных органов и систем с формированием полиорганной недостаточности. В связи с тем, что ИЛ-10 подавляет образование и хемотаксис нейтрофилов, понижает синтез ИЛ-8, остается неясным и требует дальнейшего изучения влияние противовоспалительных медиаторов на активность иммунокомпетентных клеток и скорость элиминации возбудителя у больных пневмонией. При противовоспалительной реакции, сопровождающейся снижением экспрессии HLADR моноцитами, нарушается формирование адекватного иммунного ответа, повышающее вероятность развития суперинфекции (Wakefield СН et al. 1993). Однако роль циркулирующих лейкоцитов, занимающих ключевое место в обеспечении адекватной иммунологической защиты и относящихся к основным эффекторным клеткам воспаления, при тяжелой пневмонии остается не выясненной.

Прогрессирование системного воспаления отрицательно влияет на функциональное состояние внутренних органов и систем. Формирование внелегочных осложнений в рамках СПОД значительно ухудшает прогноз, поэтому ранняя диагностика дисфункции внутренних органов может способствовать правильной оценке тяжести заболевания. Контроль за функциональным состоянием внутренних органов при развитии генерализованного воспалительного процесса позволяет своевременно скорректировать тактику терапии. Особое внимание требует изучение состояния печени при пневмонии, так как она принмает участие в обеспечение процессов детоксикации и элиминации продуктов жизнедеятельности инфекционных агентов. Кроме того, печень занимает центральное место в регуляции острофазовой воспалительной реакции, метаболизме биологически активных веществ и ряда антибактериальных средств. Принятые в клинической практике рутинные статические тесты не обладают высокой чувствительностью и прогностической ценностью в отношении функциональной активности печени и не отражают начальной стадии дисфункции при тяжелой пневмонии. Способность MEGX-теста идентифицировать латентную или субклиническую дисфункцию печени при пневмонии как при частном варианте сепсиса приобретает особенную ценность (Igonin АА et al. 2000). Ранняя диагностика патологии печени при тяжелой пневмонии может способствовать профилактике возможных осложнений, в том числе синдрома полиорганной дисфункции (СПОД). Однако для этого требуется оценка прогностических свойств применяемых для диагностики маркеров.

Системная воспалительная реакция может изменять характер клинического ответа на антибактериальную терапию при пневмонии. В то же время особенность течения пневмонии с системной воспалительной реакцией подразумевает возможность использования медиаторов, находящихся в системном кровотоке, в качестве индикаторов интенсивности воспаления и маркеров эффективности антибиотиков у данной категории больных. Применение стандартных методов лечения пневмонии, включающих даже самые современные генерации антибиотиков, не позволяет изменить общую устойчивую тенденцию увеличивающейся смертности при возникновении осложнений пневмонии. Изучение патогенеза тяжелой пневмонии, протекающей с системным воспалительным процессом, может позволить сформулировать новую стратегию лечения и определить новые терапевтические мишени.

Цель исследования: изучить роль системной воспалительной реакции в патогенезе тяжелой пневмонии и оценить место биологических маркеров воспаления в определении эффективности эмпирической антибактериальной терапии. Задачи исследования

1. изучить концентрацию провоспалительных (IL-6, IL-8, TNFa, CRP) и противовоспалительных маркеров (IL-10) в плазме больных тяжелой пневмонией

2. исследовать экспрессию провоспалительного (мРНК IL-6) и противовоспалительного цитокинов (мРНК IL-10) циркулирующих лейкоцитов и сопоставить с их концентрацией в системном кровотоке у больных тяжелой пневмонией

3. исследовать экспрессию ранних стрессовых генов (egr-1, c-jun, c-fos, HSP70) циркулирующими лейкоцитами больных тяжелой пневмонией

4. оценить выраженность оксидативного стресса (МДА) и его влияние на состояние антиоксидантной защиты (мРНК Cat, Cu/Zn-SOD, GSH-Px, MnSOD, GR) циркулирующих лейкоцитов у больных тяжелой пневмонией

5. исследовать экспрессию CDllb, CD25, CD95 и HLADR на циркулирующих лимфоцитах, нейтрофилах и моноцитах у больных с пневмонией на фоне антибактериальной терапии

6. сопоставить состояние больных пневмонией с тяжестью системной воспалительной реакции

7. определить выраженность внелегочных поражений на примере исследования состояния печени (MEGX-тест и ГК) и выяснить связь между ее функциональной активностью и тяжестью системного воспаления при тяжелой пневмонии

8. изучить значимость изменений системной концентрации цитокинов для оценки эффективности эмпирической антибактериальной терапии

9. сопоставить прогностическую ценность стандартных клинических критериев, отражающих эффективность эмпирической антибактериальной терапии, и биологических маркеров воспаления (IL-6, IL-10, CRP)

10. разработать критерии для оценки эффективности эмпирической антибактериальной терапии с использованием маркеров, отражающих активность циркулирующих лейкоцитов и выраженность системного воспаления у больных тяжелой пневмонией с ССВО.

Научная новизна

1. Впервые в мире у больных с тяжелой пневмонией с применением молекулярно-биологических технологий, включающих количественную полимеразно-цепную реакцию в режиме «реального» времени (РТ-ПЦР) проведено детальное изучение роли циркулирующих лейкоцитов в патогенезе системного воспаления.

2. На основании новых данных, полученных при изучение экспрессии генов про- и противовоспалительных цитокинов, были охарактеризованы внутриклеточные механизмы самоограничения воспалительной активности циркулирующих лейкоцитов.

3. Впервые у больных тяжелой пневмонией с ССВО было установлено влияние системного воспаления на тяжесть течения заболевания и значение шкалы, предложенной Британской торакальной ассоциацией (BTS), для клинической оценки выраженности системного воспаления у данной категории пациентов.

4. Впервые была показана связь между функциональной активностью печени и выраженностью системной воспалительной реакции при пневмонии, также были установлены ключевые механизмы, ведущие к метаболической дисфункции печени.

Показана информативность MEGX-теста в диагностике патологии печени у больных тяжелой пневмонией и установлена высокая чувствительность MEGX-теста по сравнению со стандартными биохимическими тестами печени.

5. Разработаны новые рекомендации по оценке эффективности эмпирической антибактериальной терапии, базирующиеся на клинической характеристике и изменение концентрации интерлейкина-6 в системном кровотоке, для больных тяжелой пневмонией с системной воспалительной реакцией.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволяют рассмотреть патогенез тяжелой пневмонии с точки зрения системной воспалительной реакции, а также оптимизировать подходы к антибиотикотерапии. В работе показано, что динамический мониторинг за уровнем IL-6 в плазме позволяет пересмотреть существующие критерии оценки эмпирической антибактериальной терапии у больных с тяжелой пневмонией на фоне ССВО. Указания на связь неблагоприятного исхода с выраженностью системной воспалительной реакцией подчеркивает важность мониторинга за концентрацией IL-6 еще до начала терапии, так как высокий риск смертности у данной категории больных требует использования дополнительных неантибактериальных средств для локализации воспаления. Использование молекулярно-биологических методов исследования для изучения экспрессии генов, кодирующих IL-10 и HSP70, не обладает выраженной прогностической ценностью по сравнению с определением циркулирующих в крови белков (IL-6, IL-10 и CRP), а высокие материальные затраты делают рутинное исследование этих маркеров при тяжелой пневмонией нецелесообразным.

Результаты исследования функциональной активности печени с использованием MEGX-теста доказывают его более высокую информативность по сравнению со стандартными функциональными тестами печени. Дисфункция печени при снижении концентрации MEGX ниже 30|ig/l отражает тяжесть течения пневмонии, а также свидетельствует о необходимости ограниченного использования комбинаций лекарственных средств с печеночным клиренсом для избежания нежелательных реакций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных тяжелой пневмонией, в системном кровотоке определяется повышенный уровень как воспалительных (IL-6, IL-8, CRP), так и противовоспалительных (IL-10) маркеров, которые характеризуют системную воспалительную реакцию, ассоциирующуюся с неблагоприятным исходом заболевания.

2. На фоне ССВО при пневмонии происходит активация защитных противовоспалительных механизмов, способствующих ограничению системной воспалительной реакции.

3. Дисфункция печени, как пример внелегочных осложнений при пневмонии связана с выраженностью системного воспалительного ответа и отражает тяжесть состояния больных пневмонией.

4. Назначение антибактериальных средств сопровождается уменьшением выраженности признаков системной воспалительной реакции у больных тяжелой пневмонией с ССВО.

5. Динамический контроль за уровнем IL-6 может быть использован в качестве дополнительного маркера, отражающего эффективность эмпирической антибактериальной терапии у пациентов с тяжелой пневмонией и ССВО.

Внедрение. Использованные методики и результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и терапевтического отделений ГКБ №23 им. Медсантруд, лаборатории клинической фармакологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики и клинической химии Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП Министерства Здравоохранения РФ. Полученные данные применяются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ.

Апробация работы. Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и лаборатории фармакокинетики НИЦ ММА им. И.М. Сеченова (Москва 2003), на 7 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2000), на Европейском конгрессе по биомаркерам патологии внутренних органов (Кембридж, Великобритания 2000), на 7 конгрессе ассоциации терапевтического мониторинга JIC (Вашингтон, США 2001), на 12 ежегодном конгрессе Европейской Респираторной Ассоциации (Стокгольм, Швеция 2002), на 13 ежегодном конгрессе Европейской Респираторной Ассоциации (Вена, Австрия 2003), на 3 международной конференции «Клинические исследования ЛС» (Москва, 2003), на 2 международной научной конференции Европейской респираторной ассоциации по проблемам легких (Таормина, Сицилия, Италия, 2004). Работа проводилась при поддержке научно-исследовательского гранта Германского фонда академических обменов (DAAD # А/02/14013) и Университета Георга-Августа (Геттинген, ФРГ). Различные фрагменты работы были отмечены индивидуальными грантами и премиями конгрессов: EMBODY 2000 (travel grant), IATDMCT 2001 (Roger Boekx Memorial Award), ERS 2002 (Gold Sponsorship) и ERS 2003 (Young Scientist Sponsorship, Silver Sponsorship).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Игонин, Антон Алексеевич

Выводы

1. Повышенная концентрация циркулирующих про- (IL-6 и IL-8) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов, С-реактивного белка, а также косвенного маркера окспдативного стресса (МДА) в системном кровотоке при динамическом наблюдении в течение 10 дней исследования отражает трансформацию локального воспаления в легких в генерализованную реакцию, высокая степень которой ассоциируется с риском неблагоприятного исхода у больных тяжелой пневмонией с ССВО.

2. Больные внебольничной пневмонией с ССВО тяжелого и нетяжелого течения по версии Британской Торакальной Ассоциацией отличаются различной выраженностью системной воспалительной реакции. Использование шкалы тяжести Британской Торакальной Ассоциацией, предложенной для внебольничных пневмоний, позволяет на основании клинико-лабораторных критериев выделить группу больных с более высоким уровнем провоспалительных маркеров в крови (IL-6 и CRP), указывающим на риск неблагоприятного исхода патологии.

3. Большие индивидуальные колебания исходного уровня циркулирующего IL-6 требуют динамического мониторинга за данным показателем, а для уточнения прогноза при тяжелой пневмонии необходимо сопоставление с клинической картиной через 72 часа лечения - снижение концентрации IL6 в плазме на 3 сутки антибактериальной терапии в сочетании с улучшением клинической картины свидетельствуют о позитивном прогнозе заболевания.

4. Исследование изменения концентрации циркулирующего IL-6 в комбинации с характером клинического ответа демонстрирует наилучшую прогностическую способность в отношении выживаемости при тяжелой пневмонии с ССВО и может служить комплексным маркером, отражающим эффективность эмпирической антибиотикотерапии.

5. Результаты MEGX теста демонстрируют снижение способности печени к биотрансформации ксенобиотиков, несмотря на отсутствие изменений маркеров синдрома холестаза, цитолитического синдрома и синтетической функции печени при тяжелой пневмонии с ССВО. Патологическая роль системного воспаления в генезе внелегочных осложнений при пневмонии подчеркивается связью с нарушением внутрипеченочной микроциркуляции, о чем свидетельствует повышение концентрации гиалуроновой кислоты, и снижением экспрессии цитохрома Р450, косвенным маркером активности которого являются результаты MEGX-теста.

6. Подавление системной воспалительной реакции при пневмонии и ССВО подчеркивает отсутствие синтеза провоспалительного цитокина мРНК IL-6 и IL-8, а также значимой экспрессии ранних стрессовых генов {Egr-1, c-Jun и c-Fos) циркулирующими лейкоцитами, как до назначения лечения, так и в процессе динамического наблюдения на фоне антибактериальной терапии. Механизмы реализации противовоспалительной реакции при пневмонии с ССВО характеризует повышенная экспрессия некоторых факторов антиоксидантной защиты (мРНК GSH-Px и MnSOD), клеточного хаперона (мРНК HSP70) и противовоспалительного цитокина мРНК IL-10 циркулирующими лейкоцитами, увеличение уровня IL-10 в кровотоке и снижение экспрессии HLA-DR моноцитами.

7. Клеточная дисфункция, связанная с неблагоприятным прогнозом заболевания, у умерших пациентов с тяжелой пневмонией и ССВО, проявляется отсроченной индукцией экспрессии белков теплового шока и IL-10 циркулирующими лейкоцитами, которая наблюдается только в последний день исследования, в то время как в группе выживших рост мРНК HSP70 и IL-10 отмечается еще до назначения антибактериальной терапии.

8. Прогрессирование локального воспаления в генерализованную реакцию при пневмонии с ССВО реализуется вне системы циркулирующих лейкоцитов.

Практические рекомендации

1. Исследование величины IL-6 в плазме венозной крови в динамике в первые 3 дня лечения позволяет оценить эффективность антибактериальной терапии, так как отсутствие снижения концентрации IL-6 минимум на 20%-30% от исходного уровня является негативным прогностическим признаком.

2. Стабильное снижение концентрации IL-6, наблюдающееся в течение 3 дней при ежедневном контроле на фоне лечения, может быть использовано как ранний признак положительного эффекта антибактериальной терапии, несмотря на отрицательный клинический ответ больных с тяжелой пневмонией и ССВО.

3. Наличие в популяции лиц с низкой активностью CYP 450 ЗА4 заставляет исследовать MEGX в динамике для сравнения с исходным значением.

4. При падении уровня MEGX в плазме ниже 30 pg/l, указывающем на снижение метаболической функциональной активности печени, необходим дополнительный контроль фармакологической эффективности и безопасности применяемых лекарственных средств, обладающих печеночным клиренсом. Наиболее оптимальным методом, способствующим снижению риска нежелательных побочных реакций, является проведение терапевтического мониторинга указанной группы лекарственных средств.

5. Высокие показатели IL-6 в период, предшествующий началу эмпирической антибактериальной терапии, указывают на высокую вероятность отрицательного клинического ответа через 72 часа лечения больных с тяжелой пневмонией и ССВО.

6. Изучение экспрессии мРНК IL-10 и мРНК HSP70 с целью прогнозирования исхода у больных при тяжелой пневмонии нецелесообразно, так как эти параметры не обладают существенными статистическими преимуществами перед шкалой BTS, S APS2 и измерением IL-6 в плазме, а также требуют значительных экономических и технических затрат на проведение молекулярно-генетических исследований.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Игонин, Антон Алексеевич, 2004 год

1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Применение шкал оценки тяжести в интенсивной терапии и пульмонологии. //Пульмонология- 2001.-№4.-С.77-85.

2. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии.// Русский медицинский журнал-2000- №17.-С.727-729

3. Мартыненко Т.И., Шойхет Я.Н., Дуков Л.Г. Лечение тяжелых форм пневмонии. //Пульмонология-1997.-№1.- С.7-13

4. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией.// Клиническая медицина.-2000.-№10.-С.32-36

5. Dellinger RP, Bone RC. То SIRS with love// Crit Care Med 1998 - Vol. 26 № 1 - P. 178-9

6. Bone RC. Important new findings in sepsis // JAMA 1997 - Vol. 16 № 278(3) - P. 249

7. Bone RC. Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS) //Ann Intern Med 1996 - Vol. 15 № 125(8) - P. 680-7.

8. Bone RC. The sepsis syndrome. Definition and general approach to management // Clin Chest Med-1996-Vol.17 №2-P. 175-81

9. Abraham E. Physiologic stress and cellular ischemia: Relationship to immunosuppression and susceptibility to infection// Crit Care Med — 1991 Vol. 19- P. 613-618

10. Browder W, Williams D, Pretus H, et al. Beneficial effect of enhanced macrophage function in the trauma patient// Ann Surg 1990 - Vol. 211- P. 605-612

11. Wakefield CH, Carey PD, Foulds S, et al. Changes in major histocompatibility complex class II expression in monocytes and T cells of patients developing infection after surgery// Br J Surg 1993- Vol. 80 - P. 205-209

12. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation// Crit Care Med 1996-Vol. 24 №1 - P. 163-72.

13. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, CARS// Crit Care Med 1996 -Vol. 24 - P. 1125-28

14. Murata A et al. Cytokine imbalance in critically ill patients: SIRS and CARS// Nippon Geka Gakkai Zasshi 1999- Vol. 100, № 7- P.414-8

15. Docke WD et al. Monocytes deactivation in septic patients// Nat Med 1997 -Vol. 3 -P. 678-81

16. Malot I, Sprung CL. Definitions of sepsis // Intensive Care Med 2001- Vol.27 - P. S3-S9.

17. Angus DC, Linde-Zwirbe WT, Lidicker J et al. Epidemioilogy of severe sepsis in US: Analysis of incidence, outcome, outcome, and accosiated costs of care// Crit Care Med-2001-Vol. 29- P-1303-1310.

18. Pittet et al. //Am J Resp Crit Care Med 1996- Vol. 155- P.684-93

19. Simon et al.//Crit Care Clin 2000- Vol. 18- P. 215-31

20. National Center for Health Statistics: Advance report of final mortality statistics, 1992. Hyattsville, MD. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, CDC (Monthly Vital Statistics Report, vol 47, no 6, suppl), 1994

21. Ноников B.E. Внебольничные пневмонии //Consilium-Medicum. 2000; T.2, №10

22. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей //Пульмонология 1999; Т.9, № 2

23. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии. Русский медицинский журнал//-2000.- №17.-С.727-729

24. Юшон Ж. Внебольничные пневмонии.//Пульмонология.-1997.-№1.-С.56-60

25. Centers for Disease Control and Prevention: Premature deaths, monthly mortality and monthly physician contacts-United States// MMWR 1997- Vol. 46 №24 - P.556-561

26. Almirall J, Mesalles E, Klamburg J et al. Prognostic factors of pneumonia requiring admission to the intensive care unit // Chest 1995- Vol. 107 - P.511

27. Ewig S. Torres A.Severe community-acquired pneumonia //Clin Chest Med 1999 -Vol. 20 №3- P. 575-87

28. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A et al. Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognosis factors //Am Rev Respir Dis -1991- Vol.114- P.312

29. Marrie TJ, Durant H, Yates L. Community-acquired pneumonia requiring hospitalisation: 5-year prospective study // Rev Infect Dis -1989- Vol. 11 P.586

30. Alkhayer M, Jenkins PF, Harrison BD. The outcome of community-acquired pneumonia treated on the intensive care unit// Respir Med 1990 - Vol. 84 - P.13

31. Дворецкий JI.И. Внебольничная пневмония у пожилых. Стратегия и тактика антибактериальной терапии. //Пульмонология.- 2001.- №4.-С.91-97.

32. Hirani NA, Macfarlane JT. Impact of management guidelines on the outcome of severe community-acquired pneumonia// Thorax 1997- Vol.52 - P. 17-21

33. British Thoracic Society Research Committee and Public Health Laboratory Service. The aetiology, managment and outcome of severe community-acquired pneumonia on the intensive care unit //Resp.Med 1992 - Vol.86 - P. 7-13

34. Чучалин А. Г. Пневмония: актуальная проблема современной медицины// Materia Medica- 1995- Vol. 4 №8 С. 5-10

35. Sheld WM, Mandell GL. Nosocomial pneumonia: pathogenesis and recent advances in diagnosis and therapy // Rev Inf. Dis 1991- Vol.l3(Suppl.9) - P. 743-51

36. Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L, et al. Trends in infectious diseases mortality in the United States// JAMA 1996- Vol. 275 - P. 189-193

37. Malot I, Sprung CL. Definitions of sepsis // Intensive Care Med 2001 - Vol.27 - P. S3-S9.

38. Angus DC, Linde-Zwirbe WT, Lidicker J et al. Epidemioilogy of severe sepsis in US: Analysis of incidence, outcome, outcome, and accosiated costs of care// Crit Care Med -2001-Vol.29-P. 1303-1310

39. Centers for Disease Control: Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia-United States, 1979-1987// MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1990 - Vol. 39- P.31-34

40. Murphy SL. Deaths: final data for 1998//.National Vital Statistics Reports 2000 - Vol. 48 №11 - P. 1-106

41. Balk RA, Bone RC: The septic syndrome: Definition and clinical implications// Crit Care Clin 1989 - Vol. 5 - P. 1-8

42. Долидзе И.Д. Вопросы эпидемиологии сепсиса по материалам грузинского противосепсисного центра. Тезисы III республиканской конференции: «Сепсис». 1987

43. Landry SL, Kaiser DL, Wenzel RP: Hospital stay and mortality attributed to nosocomial enterococcal bacteremia: A controlled study // Am J Infect Control- 1989- Vol. 17 -P.323-329

44. Martin MA, Pfaller MA, Wenzel RP: Coagulase-negative staphylococcal bacteremia // Ann Intern Med 1989-Vol. 110-P.9-16

45. Pittet D, Tarara D, Wenzel RP: Nosocomial bloodstream infection in critically ill patients: Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality // JAMA 1994-Vol. 271- P.1598-1601

46. Генчиков JI.A., Володина Н.И. Эпидемиологические аспекты сепсиса. Эпидемиология и микробиология раневых инфекций. -М., 1986

47. Linde-Zwirble WT, Angus DC, Carcillo J, et al. Age-specific incidence and outcome of sepsis in the US // Crit Care Med- 1999- Vol. 27:P.A33.

48. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA: Sepsis: A new hypothesis for pathogenesis of the disease process// Chest 1997- Vol. 112 - P.235-243

49. Sands KE, Bates DW, Lanken PN, et al: Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers// JAMA 1997- Vol. 278 - P.234-240

50. Brun-Bruison С The epidemiology of the systemic inflammatory response // Intensive Care Med 2000 - Vol. 26 Suppl 1 - P. S64-74

51. Murphy SL. Deaths: final data for 1998// National Vital Statistics Reports 2000 - Vol. 48 №11 — P.l-106

52. Rodrigues JC, Fein AM: Diagnostic approach and clinical manifestations of severe sepsis. In Fein AM, Abraham EM, Balk RA, et al (eds): Sepsis and Multiorgan Failure. Baltimore, Williams & Wilkins, 1997, pp 269-276

53. Rangel-Frausto M, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS)// JAMA 1995 - Vol.273 - P. 117-23

54. Северин С.Е., Пальцев М.А., Иванов А.А. Молекулярные механизмы регуляции активности клеток. //Вестник Института молекулярной медицины-2001.- №1.- 124с.

55. Ogilvie AC, Groeneveld ABJ, Straub JP, et al: Plasma lipid peroxidase and antioxidants in human septic shock. Intensive Care Med 17:40, (1991)58. . Bone RC: Gram-positive organisms and sepsis. Arch Intern Med 1994; 154:26-34

56. Morrison DC, Danner RL, Dinarello CA, et al. Bacterial endotoxins and pathogenesis of gram-negative infections: Current status and future direction // J Endotoxin Res 1994.-Vol.l-P. 71-83

57. Rietschel, E. Т., Т. Kirikae, F. U. Schade, et al. Bacterial endotoxin-molecular relationships of structure to activity and function//FASEB J. 1994- Vol.8 - P. 217-225.

58. Suffredini AF, Gromm RE, Parker MM, et al. The cardiovascular response of normal humans to the administration of endotoxin // N Engl J Med 1989- Vol.321 - P. 280-287

59. Ishiguro, E. E., D. Vanderwel, and W. Kusser. Control of lipopoly-saccharide biosynthesis and release by Escherichia coli and Salmonella typhimurium // J. Bacteriol.- 1986. Vol. 168 - P. 328-333

60. Hoekstra, D., J. W. Van Der Laan, L. De Leij, and B. Witholt. Release of outer membrane fragments from normally growing Escherichia coli // Biochem Biophys Acta- 1976-Vol. 455-P.889-899.

61. Fenton MJ, Golenbock DT: LPS-binding proteins and receptors // J Leukoc Biol- 1998-Vol.64- P.25-32

62. Appelmelk BJ, An YQ, Thijs BG, et al: Recombinant human bactericidal/permeability-increasing protein (rBPI23) is a universal lipopolysaccharide-binding ligand // Infect Immun— 1994- Vol 62- P.3564-3567

63. Wright, S. D., R. A. Ramos, P. S. Tobias, R. J. Ulevitch, and J. C. Mathison. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein // Science -1990- Vol. 249-P.1431-1433

64. Golenbock, D. Т., R. R. Bach, H. Lichenstein et al: Soluble CD 14 promotes LPS activation of CD14-defi-cient PNH monocytes and endothelial cells // J. Lab. Clin. Med.-1995-Vol. 125 -P.662-671

65. Birkenmaier, C., Y. S. Hong, and J. K. Horn. Modulation of the endotoxin receptor (CD 14) in septic patients // J. Trauma 1992- Vol.32 - P. 473-478

66. Hailman, E., T. Vasselon, M. Kelley, L. A. Busse et al. Stimulation of macrophages and neutrophils by complexes of lipopolysaccharide and soluble CD14 // J. Immunol 1996 -Vol. 156-P. 4384-4390

67. Burd, R. S., R. J. Battafarano, C. S. Cody et al. Anti-endotoxin monoclonal antibodies inhibit secretion of tumor necrosis factor-alpha by two distinct mechanisms //Ann. Surg -1993.- Vol.218-P. 250-259

68. Stein D, Roth S, Vogelsang E, Nusslein-Volhard C. The polarity of the dorsoventral axis in the Drosophila embryo is defined by an extracellular signal // Cell 1991- Vol. 65 - P. 725-735.

69. Hou L, Sasaki H, Stashenko P. TLR4 deficient mice have reduced bone destruction following mixed anaerobic infection // Infect Immun 2000. - Vol. 68- P. 4681-7

70. O'Neill LA, Dinarello CA: The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense // Immunol Today 2000- Vol. 21 - P. 206209

71. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Kopp E, Stadlen A, Chen C, Ghosh S, Janeway CA. MyD88 is an adapter protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways// Mol Cell 1998.- Vol.2- P. 253-258

72. Shimazu R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K, Kimoto M. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4 // J Exp Med 1999-Vol. 189-P. 1777-1782

73. Timmerman CP, Mattsson E, Martinez-Martinez L, et al. Induction of release of tumor necrosis factor from human monocytes by staphylococci and staphylococcal peptidoglycans// Infect Immun 1993.- Vol. 61 - P. 4167-4172

74. Dziarski R. Cell-bound albumin is the 70-kDa peptidoglycan-, lipopolysaccharide-, and lipoteichoic acid-binding protein on lymphocytes and macrophages// J Biol Chem 1994 -Vol. 269-P. 20431-20436

75. Weidemann B, Brade H, Rietschl ET, et al. Soluble peptidoglycan-induced monokine production can be blocked by anti-CD 14 monoclonal antibodies and by lipid A partial structures// Intensive Care Medicine 1994 - Vol. 20(suppl 1)- P. S10

76. Dziarski R, Jin Y-P, Gupta D: Differential activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)l, ERK2, p38, and c-Jun NH2-terminal kinase mitogen-activated protein kinases by bacterial peptidoglycan. J Infect Dis 1996; 174:777-785

77. Andersson J, Nagy S, Bjork L, et al: Bacterial toxin-induced cytokine production studied at the single-cell level. Immunol Rev 1992; 127: 69-96

78. Rosengart MR et al. Interaction of CaMK and ERK in monocytes adherence and TNF production// Shock 2000 - Vol.13 - P. 183-189

79. Shapiro L et al. Osmotic regulation of cytokines expression in vitro// Protl Natl Acad USA 1995-Vol.92-P. 12230-12234

80. Manthley CL et al. SB202190 a selective inhibitor of p38 МАРК is a powerful regulator of LPS induced mRNAs in monocytes.// J Leukoc Biol 1998- Vol. 64 - P. 409-417

81. Janknecht R et al. Convergence of МАРК pathways on the ternary complex SAP1// Embo J- 1997-Vol. 16-P. 1620-1627

82. Davis RJ: Signal transduction by the JNK group of МАРК// Cell 2000- Vol.103 - P. 239-252 Escoubet-Lozach L et al. Reviews and Feature Articles: Molecular Mechanisms in Allergy and Clinical Immunology J Allergy Clin Immunol 2002;110:553-64

83. Arcarol J et al. Lipopolysaccharide-Induced Neutrophil Gene Expression Under In Vivoor In VitroConditions // Chest 2002- Vol. 121 - P. 76 -81

84. Wisdom R. AP-1: One switch for many signals // Exp Cell Res 1999 - Vol. 253 - P. 180-85

85. Trede NS, Chatila T, Geha RS. Activator protein-1 (AP-1) is stimulated by microbial superantigens in human monocytic cells// Eur J Imm 1993 - Vol.23 -P. 2129-2135

86. Abate C, Patel L, Rauscher FJ3, Curran T. Redox regulation of fos and jun DNA-binding activity in vitro// Science 1990- Vol.249 - P. 1157-61

87. Schonthal A, Sugarman J, Brown JH, Hanley MR, Feramisco JR. Regulation of c-fos and c-jun protooncogene expression by the Ca2C inhibitor thapsigargin// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 - Vol. 88-P. 7096-100

88. Maki A, Berezesky IK, Fargnoli J, Holbrook NJ, Trump BF. Role of Ca2C. in induction of c-fos, c-jun, and c-myc mRNA in rat PTE filter oxidative stress// FASEB J -1990- Vol. 6-P. 919-24

89. Karin M. The regulation of AP-activity by mitogen-activated protein kinases // J Biol Chem- 1995-Vol. 270- P. 16483-86

90. Dokter WHA, Esselink MT, Halie MR, Vellenga E. Interleukin-4 inhibits the lipopolysaccharide-induced expression of c-jun and c-fos messenger RNA and activator protein-1 binding activity in human monocytes // Blood 1993 - Vol.81 - P. 337-343

91. Moriguchi T, Toyoshima F, Masuyama N, et al. A novel SAPK/JNK kinase, MKK7, stimulated by TNF and cellular stresses // EMBO J 1997 - Vol. 16 - P. 7045-53.

92. Lo YYC, Wong JMS, Cruz TF. Reactive oxygen species mediate cytokine activation of c-jun NH2-terminal kinases // J Biol Chem 1996 - Vol. 271 - P. 15703-7

93. Shiafonotti L. Et al. Reprogramming of gene expression in post ischemic rat liver: induction of protooncogenes and HSP 70 gene family // J cell Physiol 1990 - Vol. 143-P. 79-87.

94. Wieland E. et al. c-fos and c-jun mRNA expression in pig liver model of ischemia and reperfusion: effect of extended cold storage and the antioxidant indebenone // Clin Bioch 2000 - Vol.33 - P. 285-290

95. Elrod-Erickson M, Pabo CO. Binding studies with mutants of Zif268. Contribution of individual side chains to binding affinity and specificity in the Zif268 zinc finger DNA complex // J Biol Chem 1999 - Vol. 274 - P. 19281-19285.

96. Thiel G, Kaufmann K, Magin A, Lietz M, Bach K, Cramer M. The human transcriptional repressor protein NAB1: Expression and biological activity. // Bioch Biophys Acta- 2000 Vol. 1493 - P. 289-301.

97. Silverman E, Collins T. Egr-1-Mediated Gene Transcription // AJP 1999-Vol.154, № 3 - P. 665-670

98. Kaufmann K, Thiel G. Epidermal growth factor and platelet derived growth factor induce expression of Egr-1, a zinc finger transcription factor, in human malignant glioma cells//J Neurol Sci 2001-Vol. 189-P. 83-91.

99. Khachigian LM, Lindner V, Williams AJ, Collins T. Egr-1-induced endothelial gene expression: a common theme in vascular injury// Science -1996 -Vol. 271 P. 1427-1431

100. Guha M. et al. LPS activation of the MEK1/2-ERK pathway in human monocytes cells mediates tissue factor and TNF expresson by inducing Elk-1 phosphorilation and egr-1 expression// Blood 2001- Vol. 98 - P. 1429-1439

101. Yan S, Lu J, Xu L et al. Pulmonary expression of egr-1: biphasic time course and effects of oxygen concentration// J Appl Physiol 2000- Vol. 88 - P. 2303-2309

102. Yan S et al. Egr-1 a master switch coordinating upregulation of divergent gene families underlying ischemic stress// Nat Med 2000 - Vol. 6, №12 - P. 1355-1361

103. Ляшенко А.А. Уваров В.Ю. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации. Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. Диалог-МГУ. (1999)

104. Janeway Jr., P.Travers, М. Walport, and M. J. Shlomchick (ed.), Immunobiology, 5th ed. Garland Publishing, New York, N.Y. 2001. Appendix III, p. 677-679.

105. Dendorfer U, Oettgen P, Libermann ТА. Multiple regulatory elements in the interleukin-6 gene mediate induction by prostaglandins, cyclic AMP, and 1 ipopolysaccharide// Mol Cell Biol 1994 - Vol. 14 - P. 4443-4454

106. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. NIH conference// Ann Intern Med- 1998-Vol. 128 P. 127-37

107. Fattori E, Cappelleti M et al. Defective inflammatory response in 11-6 deficient mice // J Exp Med 1994- Vol. 180 - P. 1243-50

108. Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Kukes V, Oellerich M. The monoethylglycinexylidide (MEGX) test as a marker of hepatic dysfunction in septic patients with pneumonia// Clin Chem Lab Med 2000 - Vol. 38, №11 - P. 1125-1128

109. Damas P, Canivet JL, DeGroote D, et al. Sepsis and serum cytokine concentrations// Crit Care Med 1997 - Vol. 25 - P. 405-412

110. Monton С et al. Cytokine expression in severe pneumonia: A bronchoalveolar lavage study// Crit Care Med 1999 - Vol.27- P. 1745-1753

111. Dehoux MS, Boutten A, Ostinelli J, et al: Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia // Am J Respir Crit Care Med -1994-Vol. 150-P. 710-716

112. Monton С et al. Cytokine expression in severe pneumonia: A bronchoalveolar lavage study //Crit Care Med 1999 - Vol.27 - P.1745-1753

113. Puren AJ, Feldman C, Savage N, et al. Patterns of cytokine expression in community acquired pneumonia// Chest 1995 - Vol. 107- P. 1342-1349

114. Ortqvist A, Hedlund J, Wretlind B, et al. Diagnostic and prognostic value of interleukin-6 and C-reactive protein in community acquired pneumonia// Scand J Infect Dis 1995 - Vol. 27 - P. 457-462

115. Meyer ТА, Wang J, Tiao GM, et al. Sepsis and endotoxemia stimulate interleukin-6 production// Surgery -1995 Vol. 118 - P. 336-42

116. Zhong W et al. Regulation of cytokine mRNA eypression in LPS-stimulated human macrophages// Arch Surg 1993 - Vol. 128 - P. 158-164

117. Ertel W, Kremer JP et al. Downregulation of proinflammatory cytokine release in whole blood from septic patients // Blood 1995 - Vol. 85, № 5 - P. 1341-47

118. Zhou HR, Islam Z, Pestka JJ. Kinetics of lipopolysaccharide-induced transcription factor activation/inactivation and relation to proinflammatory gene expression in the murine spleen // Toxicol Appl Pharmacol 2003 - Vol. 15, № 187(3) -P. 147-61

119. Dokter WH, Koopmans SB, Vellenga E.Effects of IL-10 and IL-4 on LPS-induced transcription factors (AP-1, NF-IL6 and NF-kappa B) which are involved in IL-6 regulation// Leukemia 1996 - Vol.10, № 8 - P.1308-16

120. Mao Y, Ling PR, Fitzgibbons TP, et al. Endotoxin-induced inhibition of growth hormone signaling in rat liver in vivo// Endocrinology 1999 - Vol.140 - P. 5505-5515

121. Moore KW, O'Garra A, de Waal Malefyt R, et al. Interleukin-10// Annu Rev Immunol 1993 - Vol. 11 - P. 165-190

122. Lehmann AK, Halstensen A, Sornes S, et al. High levels of interleukin 10 in serum are associated with fatality in meningococcal disease// Infect Immun 1995 - Vol. 63-P. 2109-2112

123. Friedman G, Jankowski S, Marchant A, et al. Blood interleukin 10 levels parallel the severity of septic shock// J Crit Care 1997 - Vol. 12 - P. 183-187

124. Pajkrt D, van der Poll T, Levi M, et al. Interleukin-10 inhibits activation of coagulation and fibrinolysis during human endotoxemia//Blood 1997 - Vol. 89 - P. 2701-2705

125. Polla BS (1988) A role for heat shock proteins in inflammation? Immunol Today 9:134-137

126. Georgopoulos С, Welch WJ (1993) Role of the major heat shock proteins as molecular chaperones. Annu Rev Cell Biol 9:601-634

127. Ellis RJ, van der Vies SM (1991) Molecular chaperones. Annu Rev Biochem 60:321-347

128. Morimoto RI (1991) Heat shock: the role of transient inducible responses in cell damage, transformation, and differentiation. Cancer Cells 3:295-301

129. Riabowol KT, Mizzen LA, Welch WJ (1988) Heat shock is lethal to fibroblasts microinjected with antibodies against hsp70. Science 242:433-436

130. Klosterhalfen B, Hauptmann S, Tietze L, Tons C, Winkeltau G, Kupper W, Kirkpatrick CJ (1997) The influence of heat shock protein 70 induction on hemodynamic variables in a porcine model of recurrent endotoxemia. Shock 7:358-363

131. Snyder YM, Guthrie L, Evans GF, Zuckerman SH (1992) Transcriptional inhibition of endotoxin-induced monokine synthesis following heat shock in murine peritoneal macrophages. J Leukoc Biol 51:181 -187

132. Dinarello С A, Dempsey RA, Allegretta M, LoPreste G, Dainiak N, Parkinson DR, Mier JW (1986) Inhibitory effects of elevated temperature on human cytokine production and natural killer activity. Cancer Res 46:6236-6241

133. Hotchkiss R, Nunnally I, Lindquist S, Taulien J, Perdrizet G, Karl I (1993) Hyperthermia protects mice against the lethal effects of endotoxin. Am J Physiol 265:R1447-R1457

134. Schroeder S, Reck M, Hoefl A, Sttiber F (1999) Analysis of two HLA-linked polymorphic heat shock protein 70 genes in patients with severe sepsis. Crit Care Med 27:1265-1270

135. Rosales C, Gresham HD and Brown EJ. Expression of the 50-kDa integrin-associated protein on myeloid cells and erythrocytes. J Immunol 1992 149:2759-2764.

136. Rosales С , Juliano RL. Signal transduction by cell adhesion receptors in leukocytes. J Leukocyte Biol 1995 57:189-198.

137. Rosales С , Juliano RL. Signal transduction by cell adhesion receptors in leukocytes. J Leukocyte Biol 1995 57:189-198.

138. Springer ТА Adhesion receptors in the immune system. Nature 1990 346:425434

139. Kishimoto TK, Larson RS, Corbi AL, et al: The leukocyte integrins. Adv Immunol 1989;46:149-182.

140. Munro JM, Pober JS, Cotran RS: Tumor necrosis factor and interferon-gamma induce distinct patterns of endothelial activation and associated leukocyte accumulation in skin of Papioanubis. Am J Pathol 1989; 135:121-133.

141. Ahmed NA, Yee J, Giannias B, et al: Expression of human neutrophil L-selectin during the systemic inflammatory response syndrome is partly mediated by tumor factor alpha. Arch Surg 131:31, 1996

142. Chollet-Martin S, Jourdain B, Gibert C, et al: Interactions between neutrophils and cytokines in blood and alveolar spaces during ARDS. Am J Respir Crit Care Med 154:594, 1996

143. Hasslen SR, Nelson RD, Kishimoto TK, et al: Down-regulation of homing receptors: A mechanism for impaired recruitment of human phagocytes in sepsis. J Trauma 31:645,1991

144. McGill SN, Ahmed NA, Hu F, et al: Shedding of L-selectin as a mechanism for reduced polymorphonuclear neutrophil exudation in patients with the systemic inflammatory response syndrome. Arch Surg 131:1141, 1996

145. Chantal Parent, Peter Q. Eichacker. NEUTROPHIL AND ENDOTHELIAL CELL INTERACTIONS IN SEPSIS The Role of Adhesion Molecules. Infectious Disease Clinics of North America 1999 Vol. 13 № 2 (6) 427-447

146. Weiss SJ. Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med 1990 320:365-376

147. Eichacker PQ, Farese A, Hoffman WD, et al: Leukocyte CD 11 b/18 antigen-directed monoclonal antibody improves early survival and decreases hypoxemia in dogs challenged with tumor necrosis factor. Am Rev Respir Dis 145:1023,1992

148. Eichacker PQ, Hoffman WD, Farese A, et al: Leukocyte CD18 monoclonal antibody worsens endotoxemia and cardiovascular injury in canines with septic shock. J Appl Physiol 74:1885,1993

149. Fontana J, Zeni F, Correa R, et al: Inhibition of leukocyte CD1 lb and endothelial ICAM-1 in E. coli pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 153:A444, 1996

150. Hawkins HK, Heffelfinger SC, Anderson DC: Leukocyte adhesion deficiency: Clinical and postmortem observations. Pediatr Pathol Lab Med 12:119,1992

151. Halliway B, Gutteridge JMC, Cross CE: Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? J Lab Clin Med 114:598-620, 1992

152. Marnett LJ, Burcham PC: Endogenous DNA addicts: Potential and paradox. Chem Res Toxicol 6:771-785,1993

153. Sen CK, Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription. FASEB J 1996; 10: 709±20

154. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H202 and antioxidants have opposite effects on activation ofNF-kappa В and AP-1 in intact172. cells: AP-1 as secondary antioxidant-response factor. EMB01993; 12: 2005±15

155. Alonso de Vega JM, Diaz J, Serrano E, Carbonell LF Oxidative stress in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med 2002 Aug;30(8): 1782-6

156. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Xanthine oxidase activityand free radical generation in patients with sepsis syndrome. Crit Care Med 1996; 24: 1649±53

157. Batra S, Kumar R, Seema, Kapoor AK, Ray G. Alterations in antioxidant status during neonatal sepsis. Ann Trop Paediatr 2000; 20: 27±33

158. Stralin P, Karlsson K, Johansson BO, et al: The interstitium of the human arterial wall contains very large amounts of extracellular superoxide dismutase. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15:2032-2036

159. Grisham MB, Jourd'Heuil D, Wink DA: Nitric oxide. I. Physiological chemistry of nitric oxide and its metabolites:implications in inflammation. Am J Physiol 1999; 276: G315-G321

160. Li, Y., Huang, Т. Т., Carlson, E. J., Melov, S., Ursell, P. C., Olson, J. L., Noble, L. J., Yoshimura, M. P., Berger, C., Chan, P. H., et al. (1995) Nat. Genet. 11:376-381.

161. DiSilvestro RA, Pacht E, Davis B, Jarjour N, Joung H, Trela-Fulop K. BAL fluid contains detectable superoxide dismutase 1 activity. Chest 1998; 113: 401-4.

162. De Raeve HR, Thunnissen FBJM, Kaneko FT, Guo FH, Lewis M, Kavuru MS, Secic M, Thomassen MJ, Erzurum SC. Decreased Cu,Zn-SOD activity in asthmatic airway epithelium: correction by inhaled corticosteroid in vivo. Am J Physiol 1997; 272: L148-54.

163. Erzurum SC, Danel C, Gillisen A, Chu CS, Trapnell ВС, Crystal RG. In vivo antioxidant gene expression in human airway epithelium of normal individuals exposed to 100% 02. J Appl Physiol 1993; 75: 21256-62.

164. Quinlan T, Spivack S, Mossman ВТ. Regulation of antioxidant enzymes in lung after oxidant injury. EnMiron Health Perspect 1994; 102 Suppl 2 : 79-87.

165. Kinnula VL, Pietarinen P, Aalto K, Virtanen I, Raivio КО. Mitochondrial superoxide dismutase induction does not protect epithelial cells during oxidant exposure in vitro. Am J Physiol 1995; 268:71- 7.

166. Basset DJP, Elbon CL, Reichenbaugh SS. et al. Pretreatment with EDU decreases rat lung cellular responses to ozone Toxicol Appl Pharmacol 1989 Vol. 100 pp. 32^10

167. Pacht ER, Timerman AP, Lykens MG, et al. Deficiency of alveolar fluid glutathione in patients with sepsis and the adult respiratory distress syndrome. Chest 1991; 100:1397-1403

168. Wendl A, Cikryt P. The level and half life of glutathione in human plasma. FEBS Lett 1980; 120:209-211

169. Яковлев B.H., Алексеев В.Г. Пневмонии. Дифференциальный диагноз в пульмонологии.-М.: Высшая школа, 2002.-288с.

170. Bone RC. Pulmonary and Critical Care Medicine. /Mosby-Year Book,l 998.-70P.

171. Молчанова Л.В., Мороз В.В. Молекулярные аспекты полиорганной недостаточности.//Реанимация и интенсивная терапия,-1999.-№2.-С. 10-17.

172. Fine М., Aube Т., Yealy D. A prediction rule to identify low-risk patient with community-acquired pneumonia. //N Engl J Med -1997.-Vol.336.-P.243-250.

173. Karalus NC, Cursons RT, Leng RA. и др. Community acquired pneumonia: aetiology and prognostic index evaluation. //Thorax- 1991.-Vol.46.-P.413-418.

174. Neill A., Martin I., Weir R. и др. Community acquired pneumonia: aetiology and usefulness of severity criteria on admission. //Thorax- 1996.-Vol.51.-P.1010-1016.

175. Farr В., Sloman A., Fisch M. и др. Predicting death in patients hospitalized for community-acquired pneumonia.// Ann Intern Med- 1991.-Vol.115.-P.428-436.

176. Barlett J., Dowell S., Mandell L. и др. Practice guidelines for the managment of community-acquired pneumonia in adults. //Clin Infect Dis- 2000.-Vol. 31.-P.347-382.

177. Donowitz G., Mandell G. Acute pneumoniae. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Ed.by GL Mandell, JE Bennett, R Dollin. -Churchill Livingstone, Philadelphia, US,2000.-P.717-743.

178. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults.//Thorax-2001.-Vol. 56.-P. 1-64.

179. Mandell L., Marrie Т., Grossman R. и др. Canadian guidelines for initial management of community-acquired pneumonia. //Clin Infect Dis- 2000.-Vol.31.-P.383-421.

180. Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee (1992) Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20:864-874

181. Vincent J-L (1997) Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you. Crit Care Med 25:372-374

182. Bone RC. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome). JAMA 1992;268:3452-5.

183. Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991 ;115:457-69

184. Vincent JL, Wendon J, Groeneveld J, Marshall JC, Streat S, Carlet J.

185. The PIRO concept: О is for organ dysfunction. Crit Care. 2003 Jun; 7(3): 260-4.

186. Gerlach H, Dhainaut JF, Harbarth S, Reinhart K, Marshall JC, Levy M. The PIRO concept: R is for response. Crit Care. 2003 Jun; 7(3): 256-9.

187. Vincent JL, Opal S, Torres A, Bonten M, Cohen J, Wunderink R. The PIRO concept: I is for infection. Crit Care. 2003 Jun; 7(3): 252-5.

188. Angus DC, Burgner D, Wunderink R, Mira JP, Gerlach H, Wiedermann CJ, Vincent JL. The PIRO concept: P is for predisposition. Crit Care. 2003 Jun; 7(3): 24851.

189. Puren A J, Feldman C, Savage N, Becker PJ, Smith C.Patterns of cytokine expression in communityacquired pneumonia. Chest 1995; 107: 1342-1349

190. Docke WD et al.: Monocytes deactivation in septic patients. Nat Med 3:678-81 (1997)

191. Michael S. Niederman Inflammation in severe pneumonia: Act locally, not globally Volume 27 • Number 9 • September 1999 2030-2032

192. Timothy Pritts Mucosal and enterocyte IL-6 production during sepsis and endotoxemia role of transcription factors and regulation by the stress response Volume27 • Number 9 • September 1999

193. Cavaillon JM, Cavaillon NH: Characterization of the induction of human interleukin-1 by endotoxins. In: Lipid Mediators in the Immunology of Burn and Sepsis. Brequet P (Ed). London, Plenum Press, 1987

194. Bonten M, Froon A, Gaillard C, et al: The systemic inflammatory response in the development of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1105-1113

195. Donnelly RP, Dickensheets H, Finbloom DS. The interleukin-10 signal transduction pathway and regulation of gene expression in mononuclear phagocytesJ Interferon Cytokine Res. 1999 Jun;19(6):563-73

196. Kim HS, Armstrong D, Hamilton ТА, TeboJM: IL-10 suppresses LPS-induced КС mRNAexpression via a translation-dependent decreasein RNA tability. J Leukoc Biol 1998; 64:33

197. Livingston DH, Appel SH, Wellhausen SR, Sonnenfeld G, Polk HC Jr (1988) Depressed interferon gamma production and monocyte HLA-DR expression after severe injury. Arch Surg 123:1309-1312

198. Hershman MJ, Cheadle WG,Wellhausen SR, Davidson PF, Polk НС (1990) Monocyte HLA-DR antigen expression characterizes clinical outcome in the trauma patient. Br J Surg 77:204-207