Обоснование выбора критериев тяжести внебольничной пневмонии с позиции системного воспаления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Дрозд, Андрей Васильевич

• Дрозд, Андрей Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дрозд, Андрей Васильевич

Условные обозначения и сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Роль системного воспаления в патогенезе критических состояний (Обзор литературы)

1.1 Современные представления о системном воспалении.

1.2 Патогенез сепсиса в свете системного воспаления.

1.3 Проявления системной воспалительной реакции при пневмонии.

1.4 Существующие подходы к оценке тяжести внебольничной пневмонии.

ГЛАВА 2. Характеристика больных и методов исследования

2.1Клиническая характеристика больных.

2.2Протокол интенсивной терапии пневмонии в отделении реанимации и интенсивной терапии.

2.3Методы лабораторного исследования и статистической обработки материала.

ГЛАВА 3. Закономерности формирования и особенности течения синдрома системного воспаления у пациентов с внебольничной пневмонией

3.1 Распространённость синдрома системной воспалительной реакции и структура органной дисфункции у больных с внебольничной пневмонией.

3.2 Роль цитокинового дисбаланса в формировании клинико-лабораторных проявлений СВР и органно-системных расстройств

3.3 Особенности системной воспалительной реакции в зависимости от преморбидного фона.

3.4 Длительность заболевания, объём поражения лёгочной ткани и выраженность цитокинового ответа.

3.5 Маркеры системной альтерации и характеристика стресс-реакции.

ГЛАВА 4. Анализ ответа на интенсивную терапию с позиций исходной тяжести синдрома системного воспаления

ГЛАВА 5 .Клинико-морфологические сопоставления системной воспалительной реакции у погибших больных с внебольничной пневмонией.

ГЛАВА 6. Сравнительная оценка информационной значимости содержания цитокинов, белков острой фазы, маркеров системной альтерации в плазме крови для определения раннего прогноза исхода пневмонии, осложнённой сепсисом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование выбора критериев тяжести внебольничной пневмонии с позиции системного воспаления»

К настоящему времени обобщение значительного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего, в том числе и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит и др.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Установлено, что при выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из них могут приникать в системную циркуляцию, оказывая длинно-дистантные повреждающие эффекты[7,13,16,17,22,23]. Существуют немногочисленные экспериментальные и клинические исследования, выполненные на разнородных группах больных, которые демонстрируют повышение содержания отдельных цитокинов в крови при пневмонии [74,77,83]. Опираясь на них можно утверждать, что пневмония, как локальный инфекционный процесс также может осложниться развитием синдрома системной воспалительной реакции(СВР), то есть сепсисом в современном его понимании. Между тем, в клинической практике и по настоящее время существует определённый диссонанс в определении пнев-мониогенного сепсиса, который согласно большим эпидемиологическим исследованиям занимает первое место при классификации патологического процесса по локализации первичного очага (Angus, Alberti).

Наряду с критериями диагностики сепсиса с позиций тяжести СВР -«сепсис\тяжёлый сепсис\ септический шок (ACCP\SCCM, 1991), получили распространение, существующие в нескольких варианта критерии «тяжёлой пневмонии» [24]

Понятие, «тяжёлая: пневмония» возникло не как результат патофизиологического^обоснования сути патологического процесса, а как характеристика, возможности неблагоприятного исхода.

Т.И.Мартыненко и соавт. (2003) попытались оценить взаимосвязь тяжёлой« пневмонии и сепсиса по критериям АССР/8ССМ для 136 пациентов ¿находившихся в ОРИТ. Ими установлено, что все пациенты с тяжёлой пневмонией имели от 2-х до 4-х критериев синдрома ©ВР [4].

К сожалению, авторы не охарактеризовали пациентов; с позиций?органной^ состоятельности, её тяжести и исхода, не исследовали маркеры системного-воспаления:

Главный недостаток для реаниматолога- при-работе с критериями тяжёлой ¿пневмонии состоит в том, что с этих позиций нельзя подойти к реализации на практике современных консенсусных рекомендательных: протоколов интенсивной терапии сепсиса, в, основе которых лежит стратификация; больных по наличию органной дисфункции и; количественной оценки: тяжести состояния^ (888-2004).

Сохранению двойственного подхода в характеристике пациентов с ВП способствуют несколько обстоятельств гносеологического плана:.

• не известно, насколько СВР, возникшая- на фоне прогрессировании воспаления: в паренхиме лёгких, тождественна сепсису с другой локализаций; первичного: очага

• отсутствуют работы, отражающие сопоставления цитокинового ответа и тяжести инфекционного процесса согласно классификации АССР\8ССМ, а также влияние отдельных медиаторов СВ на формирование органно-системной дисфункции в изолированной группе больных с внебольничной пневмонией. Остаётся также неясным влияние: преморбидного фона пациента и обширности поражения-лёгких на особенности реализации синдрома СВ

• большинство исследований шосвящённых оценке цитокинового профиля выполнено у пациентов с госпитальной пневмонией, имевших тяжёлую фоновую патологию, которая, сама по себе, являясь фактором инициирующим системное воспаление, в итоге затрудняла понимание вклада присоединившегося воспаления в лёгких на течение процесса в целом

• в силу низкой специфичности клинико-лабораторных критериев синдрома СВР, представляется оправданной оценка взаимосвязи между уровнем циркулирующих медиаторов, тяжестью функциональных органно-системных расстройств и морфологическими изменениями

• какие же из ключевых медиаторов системного воспаления - цитоки-нов, обладают наибольшей информационной ценностью в определении прогноза исхода внебольничной пневмонии, осложнённой сепсисом

Исходя из вышеизложенного, мы сформировали цели и задачи исследования:

Цель исследования:

Обоснование выбора критериев тяжести и прогноза течения внебольничной пневмонии с позиции синдрома системного воспаления.

Задачи исследования:

1. Установить частоту развития синдрома системной воспалительной реакции, органной дисфункции, особенности их структуры и их взаимосвязь с исходом при внебольничной пневмонии.

2. Определить влияние цитокинового профиля на составляющие синдрома системной воспалительной реакции, маркеры органной дисфункции, общую тяжесть состояния и исход патологического процесса.

3. Изучить роль возраста, преморбидного фона и объёма поражения лёгочной ткани на выраженность системного воспаления, и провести анализ ответа на интенсивную терапию в зависимости от исходной тяжести синдрома полиорганной дисфункции.

4. Выполнить оценку взаимосвязи между провоспалительными цитокинами (ИЛ-13,ИЛ-6,ИЛ-8,ФНО-а) и индексами шкал SOFA и APACHE-II.

5. Провести клинико-морфологические сопоставления системной воспалительной реакции у погибших больных с внебольничной пневмонией.

6. Установить информационную ценность маркеров системного воспаления и в плане определения раннего прогноза исхода у пациентов с пневмониогенным сепсисом

Научная новизна

- Впервые получены данные, характеризующие цитокиновый и острофазовый ответ у пациентов с внебольничной пневмонии, осложнённой пневмониогенным сепсисом, в зависимости тяжести инфекционного процесса. Установлено влияние отдельных провоспалительных цитокинов на формирование составляющих синдрома системной воспалительной реакции и развитие органной дисфункции. Доказана взаимосвязь между уровнем циркулирующих в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и тяжестью функциональных органно-системных расстройств. Определена высокая информационная значимость ИЛ-8 и ИЛ-10 в качестве маркеров раннего прогноза исхода у пациентов с пневмониогенным сепсисом.

Практическая значимость работы

Результаты исследования обосновывают целесообразность рассмотрения внебольничной пневмонии с позиций системной воспалительной реакции и критериев сепсиса ACCP\SCCM.

Данный подход позволяет стратифицировать популяцию больных с внебольничной пневмонией по степени тяжести, установить ранний прогноз, определить показания для госпитализации, в ОРИТ, оценить ответ на проводимую интенсивную терапию и необходимость её коррекции.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются В' практике работы ОРИТ Медицинского объединения «Новая больница», РАО ГКБ №7, в процессе преподавания на кафедре анестезиологии и реаниматологии УГМА, в научных исследованиях лаборатории иммунологии воспаления Института иммунологии и физиологии УрО РАН.

Апробация материалов диссертации и публикации

Результаты исследований доложены на X съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2006), Национальных Конгрессах пульмонологов (Санкт-Петербург, 2006; Казань, 2007), Конференции молодых учёных (Екатеринбург, 2007).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 5.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с внебольничной пневмонией и синдромом системной воспалительной реакции в системном кровотоке регистрируется появление высоких концентраций провоспалительных цитокинов.

2. Формирование органной дисфункции происходит в условиях дальнейшего увеличения содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 при общей устойчивой тенденции к повышению уровня других провоспалительных медиаторов. Развитие септического шока сочетается с устойчивым повышением содержания всего пула провоспалительных цитокинов, за исключением ИЛ-1 р.

3. Ответ на проводимую интенсивную терапию определятся наличием и тяжестью синдрома полиорганной дисфункции и гиперцитокинемии.

4. Значения индекса шкалы SOFA могут отражать выраженность системной воспалительной реакции и обладают высокой дискриминирующей способностью в течение всего срока интенсивной терапии в определении лиц с риском неблагоприятного исхода.

5. У умерших больных с внебольничной пневмонией, осложнённой тяжелой системной воспалительной реакцией и полиорганной недостаточностью, при секционном исследовании выявляются признаки классического сепсиса: проявления респираторного дистресс-синдрома, некротического нефроза, генерализованного васкулита, гиперплазия пульпы селезенки.

6. Наибольшей информационной ценностью в плане определения раннего прогноза исхода у пациентов с пневмониогенным сепсисом обладают ИЛ -8 и ИЛ-10.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Дрозд, Андрей Васильевич

ВЫВОДЫ:

1. У 26,5% госпитализированных больных с внебольничной пневмонией её течение осложняется развитием синдрома системной воспалительной реакции, а у 48,3% из них проявлениями органно-системной дисфункции. Самый распространённый вариант полиорганного синдрома - сочетание острой дыхательной недостаточности, энцефалопатии и почечной дисфункции. Злоупотребление алкоголем являются фактором, способствующим запуску системного воспаления на возникновение инфекционного очага в лёгких. Ни объём поражения лёгких, ни пожилой возраст, не оказывают определяющего влияния на выраженность системной воспалительной реакции.

2. У больных имеющих клинические проявления синдрома СВР без органной дисфункции в системном кровотоке регистрируется появление провоспалительных цитокинов. Имеется взаимосвязь между содержанием в крови ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ЛПСБ и отдельными симптомами синдрома. Формирование органной дисфункции происходит в условиях дальнейшего увеличения содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 при общей устойчивой тенденции к повышению уровня других провоспалительных медиаторов. Развитие септического шока сочетается с устойчивым повышением содержания всего пула провоспалительных цитокинов, за исключением ИЛ-1р. Увеличение концентрации ключевого противовоспалительного цитокина ИЛ-10 не поддерживало баланс в системе «воспаление - антивоспаление».

3. У пациентов с пневмониогенным сепсисом и дисфункцией по одной или 2-м системам на фоне адекватной антибиотикотерапии и кислородной поддержки, регресс СВР и восстановление органной состоятельности происходят в течение 3,6±1,9 дней. В то время как начало терапии при сепсисе с тремя и более органными дисфункциями характеризуется замедленным ответом на адекватную антибактериальную и поддерживающую терапию и сопряжено с высоким риском развития неблагоприятного исхода.

4. Наличие достоверной позитивной корреляционной взаимосвязи между ИЛ-1(3,ИЛ-б,ИЛ-8, ФНО-а и индексом SOFA указывает на возможность шкалы отражать выраженность СВР. Шкала SOFA обладает высокой дискриминирующей способностью в течение всего срока интенсивной терапии, в определении лиц с риском неблагоприятного исхода.

5. У умерших больных с внебольничной пневмонией, осложнённой тяжелой системной воспалительной реакцией и полиорганной недостаточностью, при секционном исследовании выявляются признаки классического сепсиса: проявления респираторного дистресс-синдрома, некротического нефроза, генерализованного васкулита, гиперплазии пульпы селезенки.

6. По результатам проведённого ROC-анализа, среди исследованных маркеров системного воспаления и органной альтерации наибольшей информационной ценностью в плане определения раннего прогноза исхода у пациентов с пневмониогенным сепсисом обладают ИЛ —8 и ИЛ-10.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Пациенты, с внебольничной пневмонией госпитализированные в стационар должны рассматриваться с позиций системной воспалительной реакции и критериев сепсиса ACCP/SCCM.

2. С целью объективизации оценки тяжести состояния, определения показаний для госпитализации в ОРИТ, прогноза и ответа на проводимую терапию следует использовать шкалу SOFA.

3. Показанием для госпитализации в отделение реанимации служит наличии органно-системной дисфункции по 2-м и более системам, или величина индекса тяжести SOFA выше 4-х баллов, или персистенция СВР длительностью более 4-х суток. Индекс SOFA превышающий 8 баллов (при поступлении), 7 баллов (на 3-й сутки) и 6 баллов (на 5-7 сутки) являются критериями неблагоприятного прогноза

4. Повышение точности раннего прогноза неблагоприятного исхода может быть достигнуто с помощью определения в крови ИЛ-8 и ИЛ-10. В качестве «пороговых» значений должны быть приняты содержании в крови ИЛ-8 >124 пг\мл (чувствительность-72,7%; специфичность - 77,8%) и содержание ИЛ-10 >154 пг\мл (чувствитель-ность-95,2%; специфичность - 66,7%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дрозд, Андрей Васильевич, 2008 год

1. Балика И.М. Пульмогенный сепсис. Вопросы диагностики и лечения / И.М. Балика // Материалы международной конференции «Раны- и раневые инфекции» 11-13 ноября 1998, Москва, с.200-201.

2. Бейкин Я.Б. Микробный пейзаж и антибактериальная резистентность госпитальной флоры реанимационных отделений г. Екатеринбурга / Я.Б.Бейкин В.П: Шилова, В.А. Руднов и др. // Информационное письмо. Екатеринбург. - 2004. - 19с.

3. Бочоришвили В:Г. Сепсисология.с основами инфекционной патологии / В.Г. Бочоришвили Тбилиси. - Мецниереба,1988. - 806с.

4. Взаимосвязь тяжёлой пневмонии и сепсиса / Т.Ж Мартыненко, Я.И.Шойхет, М.А. Колесников и др. : Материалы 13 национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб 10-14.11.2003-, с.214.

5. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения / Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, С.З. Букрневич и др. // Вестник интенсивной терапии-1997. -№1,- С. 10-16.

6. Григорьев Е.Г Хирургия тяжелых гнойных процессов / Е.Г. Григорьев, A.C. Коган — Новосибирск; Наука, 2000. 314 с.

7. Гусев Е.Ю. Иммунология системного воспаления./ Е.Ю. Гусев, А.В.Осипенко // Иммунология Урала. 2001.- № 1. — С. 4-8.

8. Гусев Е.Ю. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса / Е.Ю; Гусев, В.А. Черешнев, Л.Н. Юрченко // Цитоки-ны и воспаление. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 9 - 21.

9. Завада Н.В. Хирургический сепсис / Н.В. Завада, Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев. Минск, 2002. - 214 с.

10. Ю.Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. /В.К. Козлов. — СПб.: Диалект, 2006. 304 с.

11. И.Кукес В.Г. Критерии синдрома системного воспалительного ответа у больных с тяжёлой пневмонией / В.Г. Кукес, A.A. Игонин // Пульмонология. 2003. - № 4. - С.15-21.

12. Лебедев К.А. Новая иммунология — иммунология образраспознающих рецепторов / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Известия РАН. Серия биологическая. 2006. - № 5. - С. 517 - 529.

13. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутри-сосудистом воспалении./ А.Н Маянский // Иммунология. — 1995. № 4 — С.8 - 15.

14. Руднов В. А. Применение активированного протеина С при тяжёлом сепсисе и септическом шоке опыт Российских клиник. / В.А. Руднов, Б.Р.Гельфанд, А.В.Алфёров и др. // Consilium medicum. - 2004. - №6. -С.424 - 427.

15. Руднов В.А. Пути оптимизации диагностики, прогноза и интенсивной терапии сепсиса с органной дисфункцией текст.: Автореф. дисс. канд. мед. наук. спец. 14.00.37.-Екатеринбург, 1995. — 26 с.

16. Салахов И. М. Современные аспекты патогенеза эндотоксического шока / И. М. Салахов, А.И. Ипатов, Ю.В. Конев и др.. // Успехи соврем, биол. 1998.-Т. 118,вып. 1.-С. 33-50.

17. Сенников C.B. Методы определения цитокинов / C.B. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 22 - 27.

18. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. — 2005. № 6. — С. 368 - 377.

19. Современные принципы антибактериальной терапии сепсиса. Электронный ресурс. Режим доступа: http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=l 18486l&s=. (10. 05. 2007).

20. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И. Громов, В.Е. Комраков. -СПб.; М.: ОАО «Типография «Внепггоргиздат», 2001. 315 с.

21. Черешнев В.А. Патофизиология: Учебник / В.А. Черешнев, Б.Г Юшков. -М.: Вече, 2000.-704с.

22. Черешнев В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен. / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление. -2002.- Т. 1(2).-С 17.

23. Чучалин А.Г.Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. / А.Г.Чучалин, А.И. Синопальников, С.В.Яковлев и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - №5(3) — С.198-224.

24. Шабунина Н.Р.Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза./ Н.Р. Шабунина, Л.Н. Юр-ченко, И.Д. Медвинский //Вестник интенсивной терапии. 2000. - № 2. -С. 58-61.

25. Alexander H.R. A recombinant human receptor antagonist to IL-1 improves survival after lethal endotoxemia in mice / H.R. Alexander, G.M. Doherty, C.M. Buresh et al. //J. Exp. Med. 1991.-V. 173.-P. 1029- 1032.

26. Antunes G. Systemic cytokine levels in community-acquired pneumonia and their association with disease severety. / G. Antunes, E. Evans, J. Lordan, et al. // Eur. Respir. J. 2002. - V.20. - P.990-995.

27. Beal A.L. Multiple organ failure syndrome in the 1990s: Systemic inflammatory response and organ dysfunction./ A.L. Beai, F.B Cerra. // JAMA. 1999. -V. 279. - P.226-280.

28. Вопе R.C. Sepsis: A new hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process / R.C. Bone, C.J. Grodzin, R.A. Balk// Chest. 1997. - № 1. - P. 235 - 243.

29. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R.C. Bone // Critical Care Med. 1996. - V.245. - P. 1125-1128.

30. Bone R.C. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS/ R.C. Bone //JAMA.-1992.- V. 268. P. 3452 - 3455.

31. Вопе R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation / RC. Bone // Critical Care Med. 1996. - V24. - P. 163-72.

32. Bonten M.J. The Systemic Inflammatory Response in the Development of Ventilator-Associated Pneumonia. / M.J. Bonten , A.H.M. Froon, C.A. Gaillard et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - V.156. - P. 1105-1113.

33. BTS Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. 2004 update Электронный ресурс. Режим доступа: (www.brít-thoracic.org/guidelinesy

34. Caswell J.L. Expression of the neutrophil chemoattractant interleukin-8 in the lesions of bovine pneumonic pasteurellosis. / J.L. Caswell, D.M. Middleton, S.D. Sorden, et al. // Veterinary Pathology. 1998. - V.35 (2). -P. 124-31.

35. Cundell D.R. Relationship between colonial morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae / D.R. Gundell, J.N. Weiser, J. Shen, et al. // Infect. Immun. 1995. - V.63- - P.757-61.

36. Danner R:L. Endotoxin determinations in 100 patients with septic: shock. / R.L. Danner, RI. Elin, I:M: Hoseini et al. // Clin; Res. 1988: - V.36, -P.453A.

37. De Werra I. Cytokines, nitrite/nitrite, sTNF, and procalcitonin concentratins: comparisons in; patients with septic shock, cardiogenic shock, bacterial pneumonia /1. De Werra, C. Jaccard, S. CorradinV/ Grit. Care Med. 1997. - V.25. -P:607-613:

38. Dehoux M.S. Compartmentalized cytokine production within the human,lung in unilateral pneumonia. / M.S. Dehoux, A. Boutten, J. Ostinelli,et al. // Am. J; Respir. Crit. Care Med. 1994. - V.150. -P.710-6.

39. Deitch E.A., Vincent J.-l., Windsor A. Sepsis and multiple organ dysfunction: a multidisciplinary approach. Philadelphia: W.B: Saunders Company,2002.

40. Dellinger R.P. Surviving Sepsis Campaign guidelines for of severe sepsis and septic shock. / R.P. Dellinger, J. Carlet, H. Masur. et al. // Crit. Care Med: -2004. — V.32. — P:858-873.

41. Dellinger R.P. To SIRS with love / R.P. Dellinger, R.C Bone // Crit: Care Med. 1998. -V.26. - P. 178-179.

42. Dobb G.J. Multiple organ failure-"words mean what it say they mean"/ G.J. Dobb // Intensive Care World. 1991. - V.8. - P. 157-159.

43. Ewig S. Severity assessment of community-acquirered pneumonia / S. Ewig H. Schäfer, A. Torres // Eur Respir J 2000 - V.16.-P. 1193-210.

44. Exacerbation of murine P carinii« infection by adenoviral-mediated gene transfer of a TNF soluble receptor. / J. K. Kolls, D. Lei, S. Nelson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V.151. -P.A13.

45. Fox-Dewhurst R. Pulmonary and systemic inflammatory responses in rabbits with Gram-negative pneumonia. / R Fox-Dewhurst, M.* Alberts, O. Kajikawa et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - V.155. - P.2030-40.

46. Frevert C.W Functional-characterization of the rat chemokine KG and its importance in neutrophil recruitment in a rat model of pulmonary inflammation. / C.W. Frevert, S. Huang // J. Immunol. 1995. - V.154. - P.335-44.

47. Garcia-Bustos J.F. Production of interleukin-1 but not tumor necrosis factor by human monocytes stimulated with pneumococcal-cell surface components / J.F. Garcia-Bustos, M.K. Hoffmann, E. Tuomanen, et al. // Infect. Immun. — 1989,-V.57. P. 1890-3.

48. Glynn P. Circulating interleukin 10 in community-acquired pneumonia. / P: Glynn, R. Coakley, I. Kigallen et al. // Thorax. 1999. - V.54. - P.51-55.

49. Gramm HJ. Procalcitonin -ein neuer marker der inflamatorischen / H. J. Gramm, P. Dollinger, W. Beier // Chir. Gastroenterol. 1995. - V.ll, s2. -P.51-54.

50. Green G.M., Tlie role of the alveolar macrophage in the clearance of bacteria from the lung / G.M. Green // J. Exp. Med. 1964. - V.l 19. - P.167-175.

51. Grubeck-Loebenstein B. No immunity for the elderly / B. Grubeck-Loebenstein, P. Berger // At. Med. 1998. - V.4. - P.870

52. Hakansson A. Adenovirus infection enhances the in vitro adherence of Streptococcus pneumoniae. / A. Hakansson, A. Kidd, G. Wadell et al. // Infect. Immun. 1994. - V.62. - P.2707-14.

53. Heinzel F.P. The role of IFN-y in the pathology of experimental endotoxemia / F.P. Heinzel // J. Immunol. 1990. - V. 145. - P. 2920- 2924.

54. Jawa R.S. What Is New in Cytokine Research Related to Trauma / R.S. Jawa, M.N. Kulaylat, H. Baumann et al. // J. Inten. Care Med. 2006. - V. 21, № 2.- P. 63 -85.

55. Katja B. The value of immune modulating parameters in predicting the progression from peritonitis to septic shock / B. Katja, K. Hartmut, M. Pawel et al. // Shock.-2001.-V. 15.-P. 95- 100.

56. Kelley J. Cytokines of the lung / J. Kelley // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -V.141. -P.765-788.

57. Kobayashi A. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsis. / A. Kobayashi, S. Hashimoto, K. Kooguchi et al. //Chest. 1998. - V.l 13. -P.1632-1639.

58. Kollinga U.K. Leukocyte response and anti-inflammatory cytokines in community acquired pneumonia. / U.K. Kollinga, F. Hansena, J. Brauna et al. // Thorax. 2001 (February). - V.56. - P. 121-125

59. Kurahashi K. Pathogenesis of septic shock in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. / K. Kurahashi, O. Kajikawa, T. Sawa, et al. // J. Clin. Invest. 1999. -V.104 (6). — P.743-750.

60. Kuse E.R. Procalcitonin a new diagnostic tool in complications following liver transplantation / E. R. Kuse, I. Langefeld, K. Jaeger // Intensive Care Med. - 2000. - s.2. - P. 187-92

61. Livingston D. Multiple organ failure: a common problem in surgical intensive care unit patients. D. Livingston, E. Detch // Ann. Med. -1995. V.27. - P.13-20.

62. MacLean A. Mice lacking inducible nitric-oxide synthase are more susceptible to herpes simplex virus infection despite enhanced Thl cell responses. / A. MacLean, X.Q. Wei, F.P. Huang et al. // J Gen Virol. 1998. - V.79. -P.825-830.

63. MacMicking J. D: Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. / J. D. MacMicking, RJ. North, R. La Course et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - V.94. -P:5243-5248.

64. Mainous M. The gut: a cytokine generating organ in systemic inflammation / M.Mainous, W. Ertel, I. Chaudary // Shock. - 1995. - V.4. - P.193-209.

65. Malyak M. Peripheral blood neutrophil production of interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1 beta / M. Malyak, M.F. Smith, A.A. Abel et al. //J. Clin. Immunol. 1994.-V.14.-P.20-30[Medline].

66. Marik P.E NORASEPTII Study Investigators. The effect of aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock / P.E. Marik, G.P. Zaloga // J. Am. Geriatric. Soc. 2001. - V.49. - P.5-9.

67. Marshall J.C. Immune response in the critically 111 / J.C. Marshall // Coehn.-Softcover ed. Germany (Berlin Hiedelberg). — Springer-Verlag, 2002.

68. Marshall J.R. From Celsus to Galen to Bone: the illnesses, syndromes and.dis-eases of acute inflammation / J.R. Marshall, M. A. Aarts // Year of Intensive Care and Emergency Medicine. 2001. -P.3-12.

69. Maus U. Expression of pro-inflammatoiy cytokines by flow-sorted macrophages in severe pneumonia. / U. Maus, S. Rosseau, U. Knies et al. // Eur. Respir J. 1998. - V.l 1. -P.534-41.

70. Meduri G.U. Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. / G.U. Meduri, S. Headley, G. Kohler et al. // Chest. -1995. V. 107. - P. 1062-73.

71. Medzhitov R. An ancient system of host defense / R. Medzhitov, C.A. Jane-way //Cuit. Opin. Immunol.- 1998. V.10 (1). -P.12-5.

72. Meisner M. Procalcitonin. A new innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects/ M. Meisner Stuttgart-New York. - Georg Theme Verlag, 2000. - 196p.

73. Monton C. Cytokine expression in severe pneumonia: a bronchoalveolar lavage study / C. Monton, A. Torres, M. El-Ebiary et al.// Crit Care Med 1999. -V. 27. P. 1745-1753

74. Moussa K. Phagocyte function and cytokine production in community-acquired pneumonia/ K. Moussa, H.J. Michie, I.A. Cree, et al. // Thorax. -1994. — V.49. P. 107-11.

75. Moussa К. Phagocyte function and cytokine production in community-acquired pneumonia / K. Moussa, H J. Michie, I.A. Cree, et al. // Thorax. — 1994.-V.49.-P.107-111.

76. Natanson C. Endotoxin and tumor necrosis factor challenges in dogs simulate the cardiovascular profile of human septic shock / C. Natanson, P.W. Eichenholz, R.L. Danner et al. // J. Exp. Med. 1989. - V. 169. - P. 823 - 832.

77. Nelson S. Murine recombinant tumor necrosis factor enhances pulmonary host defense against Staphylococcus aureus / S. Nelson, P. Noel, R. Bokulic et al. // Am Rev. Respir. Dis. 1989. - V.139. - P.A357.

78. Pfeffer K. Mice deficient for the 55 kd tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxic shock, yet succumb to L. Monocytogenes infection. / K. Pfeffer, T. Matsuyama, T.M. Kundig et al. // Cell. 1993. - V.73. - P.457-67.

79. Pugin J. CD 14 is a pattern recognition receptor. / J. Pugin, I.D. Heumann, A. Tomasz et al ., // Immunity. 1994. - V. 1 (6). - P.509-16.

80. Reid C.L. Genetic variation in proinflammatory and anti-inflammatory cytokine production in multiple organ dysfunction syndrome / C.L. Reid, C. Per-rey, V. Pravica et al. // Crit. Care Med. 2002. - V. 30. - P. 2216 - 2221.

81. Rodrigez M. Prognostic value of cytokines in SIRS general medical patients / M. Rodrigez, F. Santolaria, A. Jarque et al. // Cytokine. 2001. - V.15. -P.232-236.

82. Rolfe M.W. Pulmonary fibroblast expression of interleukin-8: a model for alveolar macrophage-derived cytokine networking. / M.W. Rolfe,, S.L. Kunkel, T.J. Standiford et al. // Am. J. Respir. Cell Molecular Biology. -1991.-V.5 (5).-P493-501.

83. Sasaki S. Protective role of nitric oxide in Staphylococcus aureus infection in mice / S. Sasaki, T. Miura, S. Nishikawa et al. // Infect Immun. 1998. -V.66. -P.1017-1022.

84. Saukkonen K. The role of cytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimental gram-positive meningitis / K. Saukkonen, S. Sande, C. CiofFe et al. // J. Exp. Med. 1990. - V.171. -P.439-48.

85. Schütte H. Bronchoalveolar and systemic cytokine profiles in patients with ARDS, severe pneumonia and cardiogenic pulmonary oedema / H. Schütte, J. Lohmeyer, S. Rosseau et al . // Eur. Respir. J. 1996. - V.9. - P. 1858- 1867.

86. Sfeir Т. Role of interleukin-10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shock / T. Sfeir, D.C. Saha, M. Asti et al. // Crit. Care Med. -2001.-V. 29.-P. 129- 133.

87. Sha W. Targeted disruption of the p50 subunit of NF-k В leads to multifocal defects in immune responses. / W. Sha, H. Liou, E. Tuomanen et al. // Cell. -1995. V.80.-P.321-30.

88. Shellito J.E. Nitric oxide and host defense against Pneumocystis carinii infection in a mouse model; / J.E. Shellito,1 J.K. Kolls, R. Olariu et al. // J. Infect. Dis.- 1996.-V. 173.-P.432-439.

89. Singh S. Inducible nitric oxide and pulmonary infection / Singh S., Wort S.J., Evans T.W // Thorax. -1999. V.54. - P.959-960.

90. Spitzer J.H: Toll-like receptor 1 inhibits Toll-like receptor 4 signaling in endothelial cells / J.H. Spitzer, A. Visintin, A. Mazzoni et al. // Eur. J. Immunol.-2002.- V. 32.-P. 1182 1187.

91. Stuehr D.J. Synthesis of nitrogen oxides from L-arginine by macrophage cy-tosol: requirement for inducible and constitutive components. / D.J. Stuehr, N.S. Kwon, S.S. Gross et al. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1989. -V.161. -P.420-426.

92. Suffredini A.F. Promotion and subsequent inhibition of plasminogen activator after administration of intravenous endotoxin to normal subjects / A.F. Suffredini, P.C. Harpel, J.E. Parillo // N. Engl. J. Med. 1989. - V. 18. - P. 1165 - 1171.

93. Systemic inflammatory response syndrome, электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.geocities.com/HotSprings/1593/SIRS.htm. (8.09.2007).

94. Takala A. SIRS without systemic inflammation in acutely ill patients admitted to hospital in a medical emergency. / A. Takala, I. Jousela, K. Olkkol et al. II Clin Sei. 1999. - V.96. -P.287-295.

95. Taniguchi T. Change in the ratio of IL-6 to IL-10 predicts a poor outcome with-patients SIRS. / T. Taniguchi, Y. Koido, J. Aiboshi et al . // Crit. Care Med. 1999.-V.27.-P.1262-1264.

96. Tomasz A. The nature of cell wall-derived inflammatory components of pneumococci / A. Tomasz, K. Saukkonen // Pediatric Infect. Dis. J: 1989. — V.8. -P.902-3.

97. Tsai W.C. Lung-specific transgenic expression of KC enhances resistance to Klebsiella pneumoniae in mice. / W.C. Tsai, R.M. Strieter, J.M. Wilkowski et al'.//Ji Immunol.- 1998.-V.161 (5).-P.2435-40.

98. Tuomanen E. Induction of pulmonary inflammation by components of the-pneumococcal cell surface. / E. Tuomanen, R. Rich, O. Zak et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - V.135. - P.869-74.

99. Tuomanen^ E. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the therapy for experimental pneumococcal meningitis. / E. Tuomanen, B. Hengstler, R. Rich et al. // J. Infect. Dis. 1987. - V.155. - P.985-90.

100. Tuomanen E. The induction of meningeal inflammation by components of the pneumococcal cell wall / E. Tuomanen, H. Liu, B. Hengstler et al. // J: Infect. Dis. 1985. - V.151. -P.859-68:

101. Tuomanen E.I. Pathogenesis of pneumococcal infection / Tuomanen E.I., Austrian R., Robertmasure H. // The New England journal of medicine. .- May, 11, 1995. -V. 332.-No.191280 84.

102. Ueda S. Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with SIRS. / S. Ueda, K. Nishio, N.Minamino et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999.-V.160.—P.132-136.

103. Van der Poll T. Tumor necrosis factor is involved in the appearance of inter-leukin-1 receptor antagonist in endotoxinemia / T. Van der Poll, S J.van De-venter, H. ten Cate et al. // J. Infect. Dis. 1994. - V. 169. - P.665-667

104. Villard J. GRO alpha and interleukin-8 in Pneumocystis carinii or bacterial pneumonia and adult respiratory distress syndrome / J. Villard, F. Dayer-Pastore, J. Hamacher et al., // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. -V. 152. - P. 1549-1554.

105. Vincent J.L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I' don't like you. / J.L. Vincent // Crit. Care Med. 1997. - V.25. -P.372-374.

106. Vlahakis, N.E. Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro. / N.E. Vlahakis, M.A. Schroeder, A.H. Limper et al. // Am J Physiol. (Lung Cell Mol Physiol.). 1999. - V.277. - P. 167-173.

107. Wheeler M.A. Bacterial infection induces nitric oxide synthase in human neutrophils. / M.A. Wheeler, S.D. Smith, G. Garcia-Cardena et al. // J. Clin. Invest. 1997. - V.99. - P. 110-116

108. Zimmerman 1.1. Inflammatory responses in sepsis / 1.1. Zimmerman, T.V. Ringer// Crit Care Clin. 1992. - V.8. - P. 163-189.

109. Zweig M.H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: A fundamental evaluation tool in clinical medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clin. Chem. 1993.-V. 39, №4. - P. 561 - 577.1. Я)/

110. Зам. главного врача, канд мед наук Члены комиссии*

111. Зав. отделением пульмонологии канд. мед наук

112. Зав. отделением неврологии №1 канд. мед. наук1. Бехтер Т.В1. Медведский Е А1. Топоркова М.Г.