Роль Т-регуляторных клеток при хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Кириллова, Наталья Александровна

• Кириллова, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кириллова, Наталья Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Актуальность проблемы, распространенность ХОБЛ, определение

1.2 Патогенез ХОБЛ.'.

1.2.1 Основные механизмы ограничения воздушного потока при ХОБЛ.

1.2.2 Молекулярные и клеточные основы персистирующего воспаления при ХОБЛ.

1.3 Т-регуляторные клетки.

1.3.1 Маркеры T-reg.

1.3.2 Фенотипы T-reg.

1.3.3 Механизмы работы T-reg.

1.3.4 Функции T-reg.

1.3.5 Роль T-reg при ХОБЛ.

1.4 Современные подходы к терапии ХОБЛ стабильного течения.

1.5 Перспективы терапии ХОБЛ.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ-ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических групп.

2.2. Методы исследования.

2.3. Фармакотерапевтические режимы.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Клинико-функциональная характеристика лиц, включённых в исследование

3.2 Клинико-функциональная характеристика основной группы исследования (ХОБЛ).

3.3. Клинико-функциональная характеристика пациентов группы сравнения (БА).

3.4. Клинико-функциональная характеристика группы контроля здоровые).

ГЛАВА IV ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА

ПРИ ХОБЛ.

4.1 Уровень иммунорегуляторных Т-клеток у лиц, включенных в исследование.

4.1.1 Уровни T-reg у здоровых и лиц страдающих бронхо-обструктивной патологией (ХОБЛ и БА), включенных в исследование.

4.1.2 Уровни T-reg при отдельных вариантах течения

ХОБЛ.

4.2. Особенности ответа пациентов, страдающих ХОБЛ, на различные режимы терапии в течение 6 месяцев.

4.2.1. Динамика клинико-функциональных показателей у пациентов, страдающих ХОБЛ, из разных групп лечения.

4.2.2. Стратификация больных ХОБЛ.

4.2.2.1. Стратификация больных ХОБЛ по уровню CD4+FoxP3+.

4.2.2.2. Стратификация больных ХОБЛ по уровню

CD25+FoxP3+.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль Т-регуляторных клеток при хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - является одной> из важнейших проблем здравоохранения. В России, по официальным данным Минздравсоцразвития, зарегистрированы более 2 миллионов больных ХОБЛ, в то же время по данным эпидемиологических исследований это число может превышать 11 миллионов человек [13]. Неутешительный факт — тенденция к росту заболеваемости и смертности от ХОБЛ. Так по прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний» [73; 149] ХОБЛ, к 2020 г. выйдет на третье место среди причин смерти от хронических заболеваний, в то время как в 1990 г. находилась на шестом.

В настоящее время особый интерес представляет наличие гетерогенных фенотипов ХОБЛ, различающихся по симптомам респираторного заболевания и состоянию здоровья, частоте и типу обострений, функции легких, структурным изменениям, местному и системному воспалению, ответу на терапию, а также системным проявлениям [16, 158]. Еще в XIX веке А.С.ОогпЬогз^ В, Виггоуб, Теппег и С. П. Боткин, предложили выделять три основных фенотипа болезни: эмфизематозный, бронхитический и смешанный [1, 90]. Различные проявления болезни - фенотипы, вызванные одним повреждающим фактором (сигаретный дым), свидетельствуют о наличии отличных биомолекулярных и клеточных путей в патогенезе ХОБЛ. В литературе активно обсуждаются причины поддержания персистирующего воспаления при ХОБЛ [23, 42, 49, 53, 87, 137], но часто не принимается во внимание клиническая и патогенетическая гетерогенность болезни. В последнее время все большее внимание уделяется изучению регуляторной субпопуляции Т-клеток, идентифицированной как Т-регуляторные клетки (Т-ге§), которые способны оказывать супрессорное влияние на различные типы иммунокомпетентных клеток - эффекторные Т-клетки, дендритные клетки, мононуклеары, нейтрофилы [80, 173]. Основными маркерами Т-ге^ является

С025 и БохРЗ. Ряд авторов изучали содержание и функциональную актив6 ность Т-ге§ в периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лава-жа (БАЛ) у пациентов с ХОБЛ, курящих без бронхиальной обструкции и здоровых некурящих [82, 128, 157]. Однако в настоящее время отсутствуют данные об иммунологических особенностях, лежащих в основе клинической гетерогенности ХОБЛ.

Таким образом, можно говорить о наличии отличающихся друг от друга фенотипов ХОБЛ, характеризующихся разными клиническими, функциональными, морфологическими проявлениями, локализацией воспаления. В то же время недостаточно фундаментальных данных, демонстрирующих особенности иммунного ответа при отдельных клинических фенотипах данной болезни. Представляет интерес предопределение направлением иммунного ответа течения ХОБЛ, скорости прогрессировать данного заболевания, частоты обострений и ответа на базисную терапию. Изучение фенотипических особенностей больных ХОБЛ с позиции регуляции иммунного ответа и разработка патогенетически обоснованных фармакологических режимов представляет значительный научный и практический интерес.

Цель

Установить роль субпопуляций Т-регуляторных клеток в формирова нии и поддержании воспаления при хронической обструктивной болезни легких для разработки оптимальной стратегии лечения.

Задачи

1. Определить уровень отдельных субпопуляций Т-регуляторных клеток периферической крови методом проточной цитофлюориметрии с использованием панели моноклональных антител СВ4+/СБ25+/РохРЗ+ у больных ХОБЛ, в группах сравнения (бронхиальная астма) и контроля

2. Определить ассоциацию уровней отдельных субпопуляций Тг • регуляторных клеток с клинико-функциональными параметрами и фенотипами ХОБЛ. Установить зависимость уровня Т-регуляторных кле7 t ток от возраста, тендерной принадлежности, стажа и стадии болезни

3. Оценить динамику течения ХОБЛ на фоне базисной терапии и сопоставить полученные клинические данные с уровнем отдельных субпопуляций Т-регуляторных клеток

4. Систематизировать роль Т-регуляторных клеток в регуляции воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких для оптиt мизации подходов к базисной терапии

Научная новизна

Впервые показано, что изменение содержания Т-регуляторных клеток при ХОБЛ и бронхиальной астме в крови имеет разнонаправленный характер. Продемонстрировано, что содержание Т-регуляторных клеток при ХОБЛ выше, чем в группе контроля, а при бронхиальной астме — ниже контрольных значений.

Впервые показано, что клинический ответ на бронхолитическую и противовоспалительную терапию при различных фенотипах ХОБЛ связан с различным содержанием иммуносупрессивных лимфоцитов крови.

Впервые показана возможность стратификации больных ХОБЛ по уровню субпопуляций Т-регуляторных клеток для прогнозирования течения болезни и ответа на базисную терапию.

Впервые установлена связь исходно высокого уровня CD25+FoxP3+ клеток в периферической крови у больных ХОБЛ с неблагоприятным течением болезни на фоне базисного лечения (частые обострения, требующие назначения антибактериальной .терапии). Выявлена ассоциация низкого содержания CD4+FoxP3+ клеток при ХОБЛ с уменьшением клинических проявлений болезни (частоты симптомов, интенсивности одышки, индекса BODE, оценки «влияния» по вопроснику госпиталя Святого Георгия) в результате лечения.

Впервые продемонстрировано, что исходно высокое относительное содержание CD4+FoxP3+ субпопуляции Т-клеток (>7% гейтированных моно8 нуклеаров периферической крови) ассоциировано с худшим ответом на баг зисную терапию. I

Практическая значимость

Результаты исследования позволяют рассматривать представленные иммунологические характеристики в качестве дополнительных критериев диагностики фенотипов ХОБЛ. Предложенные иммунологические методы могут быть использованы для прогнозирования течения болезни и ответа на терапию ХОБЛ.

Иммунологические фенотипы больных ХОБЛ, стратифицированные по уровню Т-регуляторных клеток, представляют практический интерес для новых подходов к разработке индивидуальных режимов противовоспалительной терапии ХОБЛ. .

Отдельные субпопуляции Т-регуляторных клеток могут представлять практический интерес в качестве мишеней для разработки новых фармакологических средств лечения ХОБЛ.

Результаты настоящей работы могут быть рекомендованы для включер ния в учебные программы дипломной и последипломной подготовки врачей-терапевтов и пульмонологов. Результаты работы могут быть использованы в аллергологических, соматических, пульмонологических отделениях учреждений здравоохранения.

Внедрение

Результаты работы применяются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России для студентов лечебного факультета, интернов и ординаторов, в учебном процессе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России для студентов педиатрического факультета, интернов и ординаторов, в учебном процессе кафедры общей врачебной практики

ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России для врачей общей практики. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница.

Положения, выносимые на защиту

1. Т-регуляторные клетки играют важную роль в регуляции воспаления при ХОБЛ. Содержание С04+СВ25Ь'8Ь повышено при разных фенотипах ХОБЛ, вне зависимости от стадии и стажа болезни, тендерных характеристик, что в целом отражает активацию иммуносупрессивных механизмов у пациентов. Изменение содержания Т-регуляторных клеток при ХОБЛ и бронхиальной астме имеет разнонаправленный характер: содержание Т-регуляторных клеток при ХОБЛ выше, чем в группе контроля, при бронхиальной астме - ниже контроля.

2. В основе разных фенотипов ХОБЛ лежат разные иммунологические механизмы регуляции воспаления с участием Т-регуляторных клеток. Высокий уровень СЭ4+РохРЗ+ ассоциирован с фенотипом ХОБЛ, который характеризуется редкими дневными и ночными симптомами, коротким стажем болезни, низким нутритивным статусом, отсутствием прироста ОФВ1 при лечении. Повышенный уровень СВ25+РохРЗ+ у t пациентов, страдающих ХОБЛ, ассоциирован с частыми обострениями, требующими назначения антибактериальной терапии. Персистенция инфекции в этой группе больных, возможно, связана с выраженностью иммуносупрессии с участием Т-регуляторных клеток.

Апробация

Основные результаты работы доложены и обсуждены на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), XX Европейском ежегодном респираторном конгрессе (Барселона, 2010), XX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010), совещании кафедры

10 госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (Томск, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 3 публикации «Перечня.» ВАК РФ.

Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких» от 16 февраля 2011г. (заявка №2010122238/15(031550) от 31 мая 2010г.).

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке ФЦП ГК №

02.740.11.0083 и ФЦП ГК № 02.740.11.0716.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, иллюстрирована 27 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования (главы 3, 4), обсуждения (глава 5), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 210 источников литературы, из которых 24 на русском языке, 186 на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Кириллова, Наталья Александровна

выводы

1. Хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется высоким уровнем иммуносупрессивных клеток с фенотипом CD4+CD25hlgh при сопоставлении с группами контроля и сравнения (бронхиальная астма).

2. При ХОБЛ высокий уровень CD4+CD25hlgh клеток ассоциирован с редкими ночными симптомами, низким нутритивным статусом пациентов. С низкими показателями обратимости бронхиальной обструкции при ХОБЛ ассоциирован значимо больший уровень CD25+FoxP3+ клеток в периферической крови.

3. Больные ХОБЛ с исходно высоким уровнем CD25+FoxP3+ клеток в периферической крови на фоне базисного лечения характеризуются неблагоприятным течением болезни (частые обострения, требующие назначения антибактериальной терапии). Исходно низкое содержание CD4+FoxP3+ клеток при ХОБЛ ассоциировано с уменьшением клинических проявлений болезни (частоты симптомов, интенсивности одышки, индекса BODE, оценки «влияния» по SGRQ) в результате лечения. Исходно высокое относительное содержание CD4+FoxP3+ субпопуляции Т-клеток (>7% гейтированных мононуклеаров периферической крови) ассоциировано с худшим ответом на базисную терапию (отсутствие прироста ОФВ1, снижения индекса BODE).

4. Хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется высоким уровнем иммуносупрессии, что отрицательно сказывается на эффективности противовоспалительной терапии. С позиции полученных новых данных о регуляции иммунного ответа при ХОБЛ в когорте пациентов с исходно низкими уровнями CD4+FoxP3+ предпочтительным является назначение базисной противовоспалительной терапии в связи с лучшим терапевтическим эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику фенотипов ХОБЛ рекомендуется дополнить стратификацией пациентов по уровню субпопуляций Т-регуляторных клеток С04+РохРЗ+. Так в когорте больных с высоким уровнем С04+РохРЗ+, характеризующихся редкими дневными и ночными симптомами, коротким стажем болезни, низким нутритивным статусом, следует ожидать отсутствие прироста спирометрических показателей при назначении базисной терапии.

2. Пациентам с вариантом течения ХОБЛ, характеризующимся уровнем С04+РохРЗ+ более 7% необходимо отдавать предпочтение комбинированным лекарственным формам (длительнодействующие 62-агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами).

3. При организации и проведении мониторирования больных ХОБЛ учитывать высокую вероятность развития обострений ХОБЛ, требующих назначения антибактериальной терапии у лиц с уровнями С025+РохРЗ+ более 2%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кириллова, Наталья Александровна, 2011 год

1. Авдеев, С. Н: Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапий /' С. Н. Авдеев // Пульмонология. 2010. - № 1.-С. 23-29.

2. Белевский, А. С. Глобальная инициатива по ХОБЛ пересмотр 2006 г. / А. С. Белевский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2006. - № 4. - С. 28-30.

3. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

4. Галалу, В. В. Цитохимическое исследование нейтрофилов крови при хронических пневмониях / В; В. Галалу // Лабораторное дело- 1981. -№ 5. - С. 264-266. "

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. -,М.: Практика, 1999. 459 с.

6. Качество жизни больных ХОБЛ / Е. И. Шмелёв, М. В. Беда, W. Paul Jones и др. // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 79-81.

7. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / под ред. А. Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2004. -256 с. ; , : ■.

8. Клинические рекомендации.: Хроническая обструктйвная болезнь легких / Под ред: А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003. 235 с.

9. Крайг, Г. Психология развития / Г. Крайг. СПб., 2000; - 992 с.;

10. Овчаренко, С. И. Хроническая обструктивная болезнь легких / С. И. Овчаренко, И. В. Лещенко // Пульмонология. Клинические рекомендации. М. : ГЭОТАР-Медицина, 2005, 171-222 с.

11. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения / Э. X. Анаев, AV Л. Черняев, А.

12. B. Черняк, А. Г! Чучалин // Терапевтический архив. 1996. — № 3. —1. C. 55-57.-' ' ' •

13. Пигаревский, В. Е. К методике применения лизосомально-катионного теста в лабораторной диагностике. / В. Е. Пигаревский, Ю. А Мезинг // Лабораторное дело. 1981. - № 10. - С. 579-584.

14. Пульмонология (клинические рекомендации) / под ред. А. Г. Чучали-на М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 264 с.

15. Сенкевич, Н. Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский // Хронические об-структивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. -М., 1998. -С. 171-191.

16. Уровень ТОБ-Р1 в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью легких / Е. А. Суркова, Н. А. Кузубова, Т. А. Сесь и др // Мед. иммунология. 2008. - Т. 10, № 1.-С. 93-98. '

17. Фенотипы больных хронической обструктивной болезнью легких / А.

18. B. Аверьянов, А. Г. Чучалин, А. Э. Поливанова и др // Терапевтический архив. 2009. - № 3. - С. 9-15.

19. Фрейдлин, И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функция / И. С. Фрейдлин // Мед. иммунология. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 347-354.

20. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. / Под ред. А. Г. Чучалина. 2-е изд. М., 2004. - 61 с.

21. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. - 568 с.

22. Черняк, Б. А. Воспаление при ХОБЛ: клиническое значение и возможности фармакотерапевтического контроля / Б. А. Черняк, Ф. И. Петровский // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008. - № 1.-С. 23-28.

23. Чучалин, А. Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции. / А. Г. Чучалин И Пульмонология. 2004. - № 4.1. C. 111-115.

24. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть 2. ХОБЛ и некардиальные поражения / А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2008. — Т. 16, № 5. — С. 246-249.

25. Шмелев, Е. И. Воспаление ключевой элемент прогрессировать хронической обструктивной болезни легких / Е. И. Шмелев // Consilium medicum. - 2003. - Т. 7, № 4. - С. 5-7.

26. Ярилин, А. А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Иммунология. 2006. - № 3. - С. 176-188.

27. A gender difference in circulating neutrophils in malnourished patients with COPD / S. Larsson, A. Nordenson, P. Glader et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2011. - Vol. 6. - P. 83-88.

28. A novel antiapoptotic role for alphal-antitrypsin in the prevention of pulmonary emphysema / I: Petrache, I. Fijalkowska, L. Zhen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 1222-1228.

29. A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells / V. A. Fadok, D. L. Bratton, D. M. Rose et al. // Nature. 2000. - Vol. 405. -P. 85-90.

30. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells / P. E. Zarek, С. T. Huang, E. R. Lutz et al. // Blood. 2008. - Vol. 111. - P. 251-259.

31. Aarbiou, J. Role of defensins in inflammatory lung disease / J. Aarbiou, K. F. Rabe, P. S. Hiemstra'// Ann. Med. 2002. - Vol. 34. - P. 96-101.

32. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression / S. Deaglio, К. M. Dwyer, W. Gao et al. // J. Exp. Med. 2007. - Vol. 204. - P. 1257-1265.

33. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maes-trelli et al. // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26. - P. 766-774.

34. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations / M. Saetta,, A. Distefano, P. Maestrelli et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1994. -Vol. 150.-P. 1646-1652.

35. Airway infiltration of CD4+ CCR61 Thl7 type cells associated with chronic cigarette smoke induced airspace enlargement / O. J. Harrison, J. Foley, B. J. Bolognese et al. // Immunol. Lett. 2008. - Vol. 121. - P. 1321.

36. Airway inflammation and bronchial bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease / S. Sethi, J. Maloney, L. Grove et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 991-998.

37. Airway inflammation contributes to health status in COPD: a cross-sectional study / J. B. Snoeck-Stroband, D. S. Postma, T. S. Lapperre, et al. // Respiratory Research. 2006. - Vol. 7. - P. 140.

38. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of il-8 / C. Ya-mamoto, T. Yoneda , M. Yoshikawa et.al. // Chest.-1997. Vol. 112.-P.505-510.

39. Airway obstruction in never smokers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey /.B. R. Celli, R. J. Halbert, R. J. Nordyke, B. Schan // Am. J. Med. 2005. - Vol. 118. - P. 1364-1372.

40. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline in FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils / D. Stanescu, A. Sanna, C. Veriter et al. // Thorax. 1996. - Vol. 51. - P. 267271.

41. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers / R. Fin-kelstein, R. S. Fraser, H. Ghezzo, M. G. Cosio // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 1666-1672.

42. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metallopro-teinases, cysteine, and serine proteases / R. E. Russell, A. Thorley, S. V. Culpitt et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 283.-P. L867-L873.

43. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection / I. Retamales, W. M. Elliot, B. Meshi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.164. - P. 469-473.

44. An immune basis for lung parenchymal destruction in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema / S. Grumelli, D. B. Corry, L. Z. Song et al. // PLoS Med. 2004. - Vol. 16, N 1. - e8.

45. Angiotensin-converting-enzyme gene polymorphisms, smoking and chronic obstructive pulmonary disease / X. Busquets, N. G. MacFarlane, D. Heine-Sun~er et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2007. - Vol. 2. - P. 329-334.

46. Associations of IL6 polymorphisms with lung function decline and COPD / J. Q. He, M. G. Foreman, K. Shumansky et al. // Thorax. 2009. - Vol. 64. - P. 698-704.

47. ATS Standardization of Spirometry. American Journal of Respiratory and Critical Care // Medicine. 1995. - Vol. 152. - P. 1107-1136.

48. Baecher-Allan, C. Functional analysis of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+ CD25+ T cells / C. Baecher-Allan, E. Wolf, D. A. Hafler // Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115, N 1. - P. 1018.

49. Barczyk, A. Decreased levels of MPO in induced sputum of of patients with chronic obstructive pulmonary disease after treatment with oral glucocorticoids / A. Barczyk // Chest 2005. - Vol. 127. - P. 407-415.

50. Barnes, P. J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease : molecular and cellular mechanisms / P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels // Eur. Res-pir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 627-688.

51. Barnes, P. J. Current and future therapies for airway mucus hypersecretion // Novartis Found. Symp. 2002. - Vol. 248. - P. 237-249.

52. Barnes, P. J. Emerging pharmacotherapies for COPD // Chest. 2008. -Vol. 134.-P. 1278-1286.

53. Barnes, P. J. Inhaled corticosteroids are not beneficial in chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161. - P. 342-344.

54. Barnes, P. J. Mediators of COPD / P. J. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. -Vol. 56. - P. 515-548.

55. Becklake, M. R. Occupational exposures: evidence for a causal association with chronic obstructive pulmonary disease / M. R. Becklake // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140. - P. 85-91.

56. Behrendt, C. E. Mild and moderatetosevere COPD in nonsmokers. Distinct demographic profiles / C. E. Behrendt // Chest. 2005. - Vol. 128. -P. 1239-1244.

57. Berthelot, J. M. Role for suppressor T cells in the pathogenesis of autoimmune diseases (including rheumatoid arthritis). Facts and hypotheses / J. M. Berthelot, Y. Maugars // Joint. Bone. Spine. 2004. - Vol. 71, N 5. - P. 374-380.

58. Bettelli, E. Foxp3 interacts with nuclear factor of activated T cells and NF-k to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells / E. Bettelli, M. Dastrange, M. Oukka // Proceedings of the National

59. Academy of Sciences of the United States of America. 2005. - Vol. 102, N14.-P. 5138-5143.

60. Calverley, P. M. Inhaled corticosteroids are beneficial in chronic obstructive pulmonary disease. / P. M. Calverley // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000.-Vol. 161.-P. 341-342.

61. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells / P. Pandiyan, L. Zheng, S. Ishihara et al. // Nat. Immunol. 2007. - Vol. 8. - P. 1353^-1362.

62. CD4+CD25hlgh regulatory cells in human peripheral blood / Beacher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J. et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 1245-1253.

63. CD4-regulatory cells in COPD patients / L. J. Smyth, C. Starkey, J. Vest-bo, D. Singh// Chest. 2007 - Vol. 132, N 1. - P. 156-163.

64. CD8+ cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, S. Baraldo, L. Corbino et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160. - P. 711-717.

65. CD8+ T Cells are required for inflammation and destruction in cigarette smoke-induced emphysema in mice / T. Maeno, A. M. Houghton, P. A. Quintero et al. // J. Immunol. 2007. - Vol. 178. - P. 8090-8096.

66. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, A. Di Stefano, G. Turato et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 822-826.

67. Celli, B. R. ATS. ERS position paper / B. R. Celli, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 23. - P. 932-946.

68. Celli, B. R. Dyssynchronous breathing during arm but not leg exercise in patients with chronic airflow obstruction / B. R. Celli, J. Rassulo, B. J. Make //N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314, N 23. - P. 1485-1490.

69. Centrilobular and panlobular emphysema in smokers. Two distinct morphologic and functional entities / W. D. Kim, D. H. Eidelman, J. L. Izquierdo et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 144. - P. 1385-1390.

70. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort / A. Agus-ti, P. M. Calverley, B. Celli et al. // Respir. Res. 2010. - Vol. 11. - P. 122.

71. Characteristics of COPD phenotypes classified according to the findings of HRCT / Y. Kitaguchi, K. Fujimoto, K. Kubo, T. Honda // Respir. Med. -2006. Vol. 100, N 10. - P. 1742-1752.

72. Chatenoud, L. Suppressor T cells—they're back and critical for regulation of autoimmunity / L. Chatenoud, B. Salomon, J. A. Bluestone // Immunol. Rev.-2001-Vol. 182.-P. 149-163.

73. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD / M. K. Han, A. Agusti, P. M. Calverley et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - Vol. 182, N 5. - P. 598-604.

74. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A. D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao et al. // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 27, N2.-P. 397-412.

75. Cigarette smoke extract reduces VEGF in primary human airway epithelial cells / J. V. Thaikoottathil, R. J. Martin, J. Zdunek et al. // Eur. Respir. J. -2009. Vol. 33. - P. 835-843.

76. Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells / T. Mio, D. J. Romberger, A. B. Thompson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 1770-1776.

77. Cluster analysis in severe emphysema subjects using phenotype and genotype data: an exploratory investigation / M. H. Cho, G. R. Washko, T. J. Hoffmann et al. // Respir. Res. 2010. - Vol. 16. - P. 11-30.

78. Compromised function of reguiatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFalpha therapy / M. R. Ehrenstein, J. G. Evans, A. Singh et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 200. - P. 277-285.

79. Correlation between FoxP3+ regulatory T cells and chronic obstructive pulmonary disease / X. Z. Xiong, Y. Jin, Q. Zhou et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, N 7. - P. 471-474.

80. Cosio, M. G. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells / M. G. Cosio, J. Majo, M. G. Cosio // Chest. 2002. - Vol. 121.-P. 160-165.

81. Cutting Edge: Anti-CD25 monoclonal antibody injection results in the functional inactivation, not depletion, of CD4+CD25+ T regulatory cells / A. P. Kohm, J. S. McMahon, J. R. Podojil et al. // J. Immunol. 2006. -Vol. 176, N6.-P. 3301-3305.

82. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cellmediated suppression / T. Bopp, C. Becker, M. Klein et al. // J. Exp. Med. -2007.-Vol. 204.-P. 1303-1310.

83. Decreased FoxP3 expression in small airways of smokers with COPD / S. Isajevs, I. Taivans, G. Strazda et al. // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 33, N 1. -P. 61-67.

84. Defective suppressor function in CD4+ CD25+ T-cells from patients with type 1 diabetes / S. Lindley, C. M. Dayan, A. Bishop et al. // Diabetes. -2005. Vol. 54. - P. 92—99.

85. Defective suppressor function of human CD4+ CD25+ regulatory T cells in autoimmune polyglandular syndrome type II / M. A. Kriegel, T. Lohmann, C. Gabler et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199. - P. 1285-1291.n

86. Development and first validation of the COPD Assessment Test / P. W. Jones, G. Harding, P. Berry et al. // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 34. - P. 648-654.

87. Differences in IL-8 and TNF-alfa in induced sputum from patients with COPD or asthma / V. M. Keating, P. D. Collins, D. M. Scott, P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 530-534.

88. Differential expression and function of phosphodiesterase 4 (PDE4) subtypes in human primary CD4+ T cells: predominant role of PDE4D / D. Peter, S. L. Jin, M. Conti et al. // J. Immunol. 2007. Vol. 178. - P. 48204831.

89. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphotcyte subsets and T regulatory cells / W. J. Grossman, J. W. Verbsky, B. L. Tollefsen et al. // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 2840-2848.

90. Dornhorst, A. C. Respiratory insufficiency // Lancet. 1955. - Vol. 268, N 6876.-P. 1185-1187.

91. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25hlgh regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation / H. Sugiyama, R. Gyulai, E. Toichi et al. // J. Immunol. -2005. Vol. 174. - P. 164-173.

92. Early emphysema in patients with anorexia nervosa / H. O. Coxson, I. H. Chan, J. R. Mayo et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170, N7.-P. 748-752.

93. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled trial / J. Bourbeau, P. Christodoulopoulos,

94. F. Maltais et al. // Thorax. 2007. - Vol. 62, N 11. - P. 938-943.

95. Elastasemediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic, cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis / R. W. Vandivier, V. A. Fadok, P. R. Hoffmann et al. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 661-670.

96. Enright, P. L. Reference equations for the six—minute walk in healthy adults / P. L. Enright., D. .L. Sherill // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. Vol. 158. - P. 1384-1387.

97. Environmentally responsive and reversible regulation of epidermal barrier function by gammadelta T cells / M. Girardi, J. M. Lewis, R. B. Filler et al. // J. Invest. Dermatol. 2006. - Vol. 126. - P. 808-814.

98. European Lung White Book / European Respiratory Society. — Hudders-field: European Respiratory Society Journals, Ltd; 2003. — 200 p.

99. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression / G. Borsellino, M. Kleinewiet-feld, D. Di Mitri et al. // Blood. 2007. - Vol. 110. - P. 1225-1232.

100. Fehervari, Z. CD4+ Tregs and immune control / Z. Fehervari, S. Sakaguchi // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114, N 9. - P. 1209-1217.

101. Fletcher, C. M. The significance of respiratory symptoms and the diagnosis of chronic bronchitis in a working population / C. M. Fletcher, P. C. Eimes, C. H. Wood // BMJ. 1959. - Vol. 1. - P. 257-266.

102. Fontenot, J. D. A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3 / J. D. Fontenot, A. Y. Rudensky // Nature Immunology. 2005. - Vol. 6, N 4. -P. 331-337.

103. Functional defect of regulatory CD4+CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis / A. Balandina, S. Lécart, P. Dartevelle et al. // Blood. 2005. - Vol. 105, N 2. - P. 735-741.

104. Gender related differences in severe, early onset chronic obstructive pulmonary disease / E. K. Silverman, S. T. Weiss, J. M. Drazen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, N 6. - P. 2152-2158.

105. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe earlyonset chronic obstructive pulmonary disease / E. K. Silverman, L. J. Palmer, J. D. Mosley et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70;N 5. - P. 1229-1239:

106. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for Asthma management and prevention Electronic resource. Update 2009. - Mode of access: http://www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp ??ll=2&12=l&intld=60.

107. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Electronic resource. — Update 2009. — Mode of access: http://www.goldcopd.com/ Guidelineltem.asp?intld=989.

108. Górska, K. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / K. Górska, M. Maskey-Warzechowska, R. Krenke // Curr. Opin. Pulm. Med.-2010.-Vol. 16, N2.-P. 89-96.

109. Hawrylowicz, C. M. Regulatory T cells and IL-10 in allergic inflammation // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202, N II. - P. 1459-1463.

110. Hogg, J. C. Polymorphonuclear leucocyte traffic in lung inflammation / J. C. Hogg, B. A. Walker // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 819-820.

111. Hogg, J. C. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease / J. C. Hogg, P. T. Macklem, W. M. Thurlbeck // N. Engl. J. Med. 1968. - Vol. 278. - P. 1355-1360.

112. Holt, P. G. Regulation of immunologic homeostasis in peripheral tissues by dendritic cells: the respiratory tract as a paradigm / P. G. Holt, P. A. Stumbles // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 421^129.

113. Huang, S. L. Tumor necrosis factor alpha gene polymorphism in chronic bronchitis / S. L. Huang, C. H. Su, S. C. Chang // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156, N 5. - P. 1436-1439.

114. Hudrisier, D. Preferential recognition of self antigens despite normal thymic deletion of CD4+CD25+ regulatory T cells / D. Hudrisier, J. P. van Meerwijk, P. Romagnoli / J. Immunol. 2002. - Vol. 168, N 6. - P. 16441648.

115. Human Tel and Tc2/Tc0 CD8 T-cell clones display distinct cell surface and functional phenotypes / M. Vukmanovic-Stejic, B. Vyas, P. Gorak-Stolinska et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 231-240.

116. Huynh, M. L. Phosphatidylserinedependent ingestion of apoptotic cells promotes TGF-betal secretion and the resolution of inflammation / M. L. Huynh, V. A. Fadok, P. M. Henson // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. -P. 41-50.

117. Immunobiology of dendritic cells / J. Banchereau, F. Briere, C. Caux et al. // Annu. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 767-811.

118. Impaired Neutrophil Chemotaxis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / T. Yoshikawa, G. Dent, J. Ward et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - Vol. 175". - P.473-479.

119. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients / A. M. Wolf, D. Wolf, M. Steurer et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, N2.-P. 606-612.

120. Increased activation of p38 MAPK in COPD / T. Renda, S. Baraldo, G. Pe-laia et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 62-69.

121. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease/ A. Pesci, B. Balbi, M. Majori et.al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 380-386.

122. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis / M. Saetta, G. Turato, F. M. Facchini et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1633-1639.

123. Influence of smoking cessation on airway T lymphocyte subsets in COPD / E. Roos-Engstrand, B. Ekstrand-Hammarstrom, J. Pourazar et al. // COPD.- 2009. Vol. 6, N 2. - P. 112-120.

124. Inhibition of LPS-induced neutrophilic inflammation in healthy volunteers / B. J. O'Connor, B. R. Leaker, P. J. Barnes et al. // Eur. Respir. J. 2007.

125. Vol. 30(suppl). — P. 1294.j

126. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema / Y. Kasahara, R. M. Tuder, L. Taraseviciene-Stewart et al. // J. Clin. Invest. -2000.-Vol. 106.-P. 1311-1319.

127. Interferon gamma induction of pulmonary emphysema in the adult murine lung / Z. Wang, T. Zheng, Z. Zhu et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192. -P. 1587-1600.

128. Interferon gamma polymorphisms and their interaction with smoking are associated with lung function / J. Q. He, K. Burkett, J. E. Connett et al. // Hum. Genet. 2006. - Vol. 119. - P. 365-375.

129. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A. S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 741-750.

130. Jones, P. W. St George's Respiratory Questionaire: Development? Interpretation and use / P. W. Jones / Eur. Respir. Rev. 2002. - Vol. 12, N 83. -P. 63-64.

131. Kumar, V. An integrative model of regulation centered on recognition of TCR peptide/MHC complexes / V. Kumar, E. Sercarz // Immunol. Rev. -2001.-Vol. 182.-P. 113-121.

132. Lacoste, J. Y. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease / J. Y. Lacoste, J. Bousquet, P. Chanez // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. - Vol. 92.-P. 537-548.

133. Larche, M. Regulatory T cells in allergy and asthma / M. Larche // Chest. -2007. Vol. 132, N 3. - P. 1007-1014.1..

134. Lipopolysaccharide-activated CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit neutrophil function and promote their apoptosis and death / P. Lewkowicz, N. Lewkowicz, A. Sasiak et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 177, N 10. - P. 7155-7163.

135. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / J. Vestbo, T. Sorensen, P. Lange et al. // Lancet. 1999. - Vol. 353, N 9167. - P. 18191823.

136. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis / V. Viglietta, C. Baecher-Allan, H. L. Weiner et al. // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199. - P. 971-979.

137. Majo, J. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema / J. Majo, H. Ghezzo, M. G. Cosio // Eur. Res-pir.J. 2001. -Vol. 17. -P. 946-953.

138. Mechanism of cigarette smoke condensate-induced acute inflammatory response in human bronchial epithelial cells / G. R. Hellermann, S. B. Nagy,

139. X. Kong et al. // Respir. Res. 2002. - Vol. 3. - P. 22.t

140. Mellor, A. L. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism / A. L. Mellor, D. H. Munn // Nat. Rev. Immunol. 2004. -Vol. 4. - P. 762-774.

141. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 gene promoter is associated with susceptibility to emphysema / N. Yamada, M. Yamaya, S. Okinaga et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 187-195.

142. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells / F. Fallarino, U. Grohmann, K. W. Hwang et al. // Nat. Immunol. 2003. - Vol. 4. - P. 1206-1212.

143. Molfino, N. A. Genetics of COPD / N. A. Molfino // Chest. 2004 - Vol. 125, N5.-P. 1929-1940.

144. Murray, C. J. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990 2020: Global Burden of Disease Study / C. J. Murray, A. D. Lopez // Lancet. - 1997. - Vol 349, N 9064. - P. 1498-1504.

145. Oral or inhaled corticosteroid combination therapy with low dose theophylline reverses corticosteroid insensitivity in a smoking mouse model / J. C. Fox, D. Spicer, K. Ito et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - Vol. 2. -P. A637.

146. Pace, L. IL-4 modulation of CD4+CD25+ T regulatory cell-mediated suppression / L. Pace, C. Pioli, G. Doria // J. Immunol. 2005. - Vol. 174, N 12.-P. 7645-7653.

147. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease / A. Papi, M. Romagnoli, S. Baraldo et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 162.-P. 1773-1777.

148. Persistence of lung CD8 T cell oligoclonal expansions upon smoking cessation in a mouse model of cigarette smoke-induced emphysema / G. T. Motz, B. L. Eppert, G. Sun et al. // J. Immunol. 2008. - Vol. 181. - P. 8036-8043.

149. Pettersen, C. A. Airways inflammation and COPD: epithelial-neutrophil interactions / C. A. Pettersen, K. B.Adler // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 142-150.

150. Phenotypic characterisation of T-lymphocytes in COPD: abnormal CD4+CD25+ regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking / B. Barcelo, J. Pons, J. M. Ferrer et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31, N 3. -P. 555-562.

151. Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J. A. Barbera et al. / Arch Bronconeumol. — 2009. Vol. 45, N 3. - P. 129-138.

152. Polymorphisms for microsomal epoxide hydrolase and genetic susceptibility to COPD / J. Y. Park, L. Chen, N. Wadhwa, M. S. Tockman // Int. J. Mol. Med. 2005. - Vol. 15. - P. 443-448.

153. Polymorphisms of IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD / A. E. Hegab, T. Sakamoto, W. Saitoh et al. // Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 18321839.

154. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease / M. Majori, M. Corradi, A. Cami-nati et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 458-462.

155. Prescott, E. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study / E. Prescott, P. Lange, J. Vestbo // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13, N 5. - P. 1109-1114.

156. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma / U., K. Liyanage, T. T. Moore, H. G. Joo et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, N5.-P. 2756-2761.

157. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai / X. Tao, C. J. Hong, S. Yu et al. // Sci. Total Environ. 1992. - Vol. 127, N 1-2. - P. 57-67.

158. Regulation of elastinolytic cysteine proteinase activity in normal and ca-thepsin K-deficient human macrophages / A. Punturieri, S. Filippov, E. Allen et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192. - P. 789-800.

159. Regulatory CD4+CD25+ T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer / E. Y. Woo, C. S. Chu, T. J. Goletz et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, N 12. - P. 47664772.

160. Relation of ventilatory impairment and of chronic mucus hypersecretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes / P. Lange, J. Nyboe, M. Appleyard et al. // Thorax. 1990. - Vol. 45. - P. 579-585.

161. Rennard, S. I. Cigarette smoke inhibits alveolar repair: a mechanism for the development of emphysema / S. I. Rennard, S. Togo, O. Holz // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 703-708.

162. Resolution of lung inflammation by CD44 / P. Teder, R. W. Vandivier, D. Jiang et al. // Science. 2002. - Vol. 296. - P. 155-158.

163. Role of LAG-3 in regulatory T cells / C. T. Huang, C. J. Workman, D. Flies et al. // Immunity. 2004. - Vol. 21. - P. 503-513.

164. Sahebjami, H. Influence of starvation on enzymeinduced emphysema / H. Sahebjami, C. L. Vassallo // J. Appl. Physiol. 1980. - Vol. 48, N 2. - P. 284-288.

165. Sakaguchi, S. Regulatory T cells in immunologic selftolerance and autoimmune disease / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi // Int. Rev. Immunol. 2005. -Vol. 24.-P. 211-222.

166. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P. M. Calverley, J. A. Anderson, B. Celli et al. // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 356, N 8. - P. 775-789.

167. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers / A. Di Stefano, A. Capelli, M. Lusuardi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1277-1285.

168. Shapiro, S. D. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease / S. D. Shapiro // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 29-32.

169. Sharma, G. The Aging Immune System and Its Relationship to the Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / G. Sharma, N. A. Ha-nania, Y. M. Shim // Proc. Am. Thorac. Soc. 2009. - Vol. 6. - P. 573580.

170. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction / S. C. McCloskey, B. D. Pa-tel, S. J. Hinchliffe et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164, N 8 Pt l.-P. 1419-1424.

171. Smad3 signaling involved in pulmonary fibrosis and emphysema / J. Gaul-die, M. Kolb, K. Ask et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - Vol. 3. - P. 696-702.

172. Smith, C. A. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C. A. Smith, D. J. Harrison // Lancet. 1997. - Vol. 350, N 9078. - P. 630-633.

173. Smoke and C5a induce airway epithelial ICAM-1 and cell adhesion / A. A. Floreani, T. A. Wyatt, j. Stoner et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2003. Vol. 29, N 4. - P. 472-482.

174. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in FEV1: new insight into gender differences / X. Xu, S. T. Weiss, B. Rijcken, J. P. Schou-ten // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7, N 6. - P. 1056-1061.

175. Sputum eosinophilia arid short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / C. E. Bright-ling, W. Monteiro, R. Ward et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 14801485.

176. Sputum T lymphocytes in asthma, COPD and healthy subjects have the phenotype of activated intraepithelial T cells (CD69+ CD103+) / M. J. Leckie, G. R. Jenkins, J. Khan et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58. - P. 2329.

177. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment / R. Leigh, M.M.M. Pizzichini, M.M. Morris et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 964-971.

178. Stoller, J. K. Alpha 1-antitrypsin deficiency / J. K. Stoller, L. S. Abous-souan // Lancet. 2005. - Vol. 365, N 9478. - P. 2225-2236.

179. T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine / J. J. Kobie, P. R. Shah, L. Yang et al. // J. Immunol. — 2006. Vol. 177. - P. 6780-6786.

180. Tang, Q. The Foxp31 regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation / Q. Tang, J. A. Bluestone // Nat. Immunol. 2008. - Vol. 9. - P. 239-244.

181. The 6-min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD / V. M. Pinto-Plata, C. Cote, H. Cabral et al. // Eur. Respir. J. -2004.-Vol. 23, N 1. P. 28-33.

182. The Influence of Radiographic Phenotype and Smoking Status on Peripheral Blood Biomarker Patterns in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. M. Bon, J. K. Leader, J. L. Weissfeld et al. // PLoS ONE. -2009. Vol. 4, N 8. - P. e6865.

183. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function / L. W. Collison, C. J. Workman, T. T. Kuo et al. // Nature. 2007. - Vol. 450. -P. 566-569.t

184. The molecular basis of alpha 1-antichymotrypsin deficiency in a heterozygote with liver and lung disease / J. P. Faber, W. Poller, K. Olek et al. // J. Hepatol. 1993. - Vol. 18. - P. 313-321.

185. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease: the global burden of chronic obstructive pulmonary disease, number 3 / D. M. Man-nino, G. Watt, D. Hole et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 627643.

186. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms / I. B. Tager, M. R. Segal, F. E. Speizer, S.r

187. T. Weiss // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 138, N 4. - P. 837-849.

188. The nature of airay obstruction in COPD / F. S. F. Chu, S. Utokaparch, L. Butazu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167. - P. A874.

189. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J. C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al. // N. Engl. J. Med. -2004. Vol. 350: - P. 2645-2653.

190. The plasticity of dendritic cell responses to pathogens and their components / Q. Huang, D. Liu, P. Majewski et al. // Science. 2001. - Vol. 294. -P. 870-875.

191. The relationship of the peripheral leukocyte count and cigarette smoking to pulmonary function among adult men / D. Sparrow, R. J. Glynn, M. Cohen, S. T. Weiss // Chest. 1984. - Vol. 86. - P. 383-386.

192. The role of IkB kinase 2, but not activation of NF-kB, in the release of CXCR3 ligands from IFN-y-stimulated human bronchial epithelial cells / S. J. Tudhope, M. C. Catley, P. S. Fenwick et al. // J. Immunol. 2007.1. Vol. 179.-P. 6237-6245.

193. Therapeutic potential of phosphoinositide 3-kinase inhibitors / S. Ward, Y. Sotsios, J. Dowden et al. // Chem. Biol. 2003. - Vol. 10. - P. 207-213.

194. TNF-alpha-308 promotor polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer / M. M. Stankovic, A. R. Nes-torovic, A. M. Tomovic et al. // Neoplasma. 2009. - Vol. 56. - P. 348352.t

195. Transforming growth factor betal and recruitment of macrophages and mast cells in airways in chronic obstructive pulmonary disease / W. I. de Boer, A. van Schadewijk, J. K. Sont et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 158.-P. 1951-1957.

196. Transforming growth factor betal genotype and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease / L. Wu, J. Chau, R. P. Young et al. // Thorax. 2004. - Vol. 59, N 2. - P. 126-129.

197. Turato, G. Pathogenesis and pathology of COPD / G. Turato, R. Zuin, M. Saetta // Respiration. 2001. - Vol. 68. - P. 117-128.

198. Upregulation of two death pathways of perforin/granzyme and FasL/Fas in septic acute respiratory distress syndrome / S. Hashimoto, A. Kobayashi, K. Kooguchi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -P. 237-243.

199. US Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for a recommended standard: occupational exposure to respirable coal mine dust: National Institute of Occupational Safety and Health; 1995.

200. Vignali, D. A. How regulatory T cells work / D. A. Vignali, L. W. Colli-son, C. J. Workman // Nat. Rev. Immunol. 2008. -Vol. 8, N 7. - P. 523532.

201. Williams, T. J. Neutrophils in COPD / T. J. Williams, P. J. Jose // Novartis Found. Simp. 2001. - Vol. 234. - P. 136-141.

202. Workman, C. J. Negative regulation of T cell homeostasis by LAG-3 (CD223) / C. J. Workman, D. A. A. Vignali // J. Immunol. 2004. - Vol. 174.-P. 688-695.