Клинико-функциональные, патоморфологические и молекулярные особенности тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Селиванова, Полина Александровна

• Селиванова, Полина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Селиванова, Полина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение.

1.2. Современные аспекты патофизиологии бронхиальной астмы.

1.3. Гетерогенность бронхиальной астмы.

1.4. Тяжелая неконтролируемая астма.

1.5. Генетические основы гетерогенности бронхиальной астмы.

1.6. Подходы к ведению больных неконтролируемой бронхиальной астмой.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения/исключения.

2.2. Схема обследования пациентов.

2.3. Методы обследования пациентов.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ.

3.1. Сравнительная характеристика больных бронхиальной астмой.

3.2. Клинико-функциональная характеристика пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, фенотип «brittle».

3.3. Клинико-функциональная характеристика пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, фенотип «астма с фиксированной обструкцией» (гормонозависимая астма).

3.4. Клинико-функциональная характеристика пациентов, страдающих бронхиальной астмой средней степени тяжести в сравнении с группами тяжелой терапевтически резистентной астмы.;.

ГЛАВА 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ.

4.1. Динамика клинико-функциональных показателей у пациентов с различной степенью тяжести астмы при использовании базисной противовоспалительной терапии.

4.2. Патоморфологическая характеристика фенотипов тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВОСПАЛЕНИЯ И БРОНХОКОНСТРИКЦИИ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные, патоморфологические и молекулярные особенности тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы»

АКТУАЛЬНОСТЬ

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) количество больных, страдающих бронхиальной астмой (БА), оценивается в 300 миллионов человек, распространенность астмы среди взрослого населения составляет от 1 до 18% в различных регионах [60, 158]. В России этот показатель колеблется от 4 до 6% [5, 19, 20]. Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении БА, внедрение в практику согласительных документов по БА (GINA, 2006 и др.), заболеваемость и смертность продолжают сохраняться на высоком уровне, особенно в случае тяжелого течения болезни.

Тяжелая БА является значимой медико-социальной проблемой, составляя в общей структуре заболевания 15-20% [3, 46, 207]. Тяжелая БА ассоциирована с высоким риском смерти, частыми жизнеугрожающими обострениями болезни, высоким уровнем инвалидизации, резким снижением качества жизни таких пациентов. Именно на долю тяжелой астмы приходится 80% всех затрат, связанных с БА, сюда входят как прямые затраты на медикаментозное обеспечение, оказание дорогостоящей экстренной помощи, так и непрямые затраты в связи с длительными периодами нетрудоспособности пациентов [46, 47].

По результатам проведенных в последние годы эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE, AIA, НАБАТ) контроль над заболеванием регистрируется лишь у 5-20% больных, что связано в первую очередь с неадекватным степени тяжести лечением. Однако у части больных формируется терапевтически резистентная астма, характеризующаяся сохранением симптомов болезни, несмотря на применение высоких доз базисных препаратов [40, 80]. В литературе активно обсуждаются возможные причины, приводящие к терапевтической резистентности у тяжелых больных (персистенция эозинофильного воспаления, ремоделирование бронхов, формирование вторичной кортикостероидной резистентности, наследственная предрасположенность) [10, 15, 37, 56, 106, 223], но часто не принимается во внимание клиническая и патогенетическая гетерогенность терапевтически резистентной астмы. Так, на сегодняшний день выделяют три клинических фенотипа тяжелой неконтролируемой астмы (фатальная астма, фенотип «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией») [88], продемонстрированы и I патогенетические различия этих клинических фенотипов [10]. Однако отсутствуют данные о морфологических и молекулярных особенностях, лежащих в основе клинической гетерогенности тяжелой астмы.

Таким образом, изучение патоморфологических и молекулярных I характеристик тяжелой неконтролируемой астмы представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения их вклада в формирование терапевтической резистентности и разработки оптимальных патогенетически обоснованных терапевтических стратегий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить клинико-функциональные, патоморфологические и молекулярные особенности тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы (фенотипы «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией») для разработки мероприятий патогенетически обоснованной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Оценить особенности формирования, поло-возрастные, клинические и функциональные характеристики у больных тяжелой терапевтически резистентной астмой фенотипов «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» в различные периоды болезни. Дать сравнительный анализ параметров функции внешнего дыхания и бронхиальной гиперреактивности у пациентов с изучаемыми фенотипами тяжелой БА.

2. Представить характеристику цитологического состава бронхиальных смывов, морфометрических и цитологических параметров бронхиальных биоптатов у больных тяжелой терапевтически резистентной БА феиотипов «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» в сравнении со среднетяжелой БА. Оценить вклад эффекторных клеток воспаления и явлений ремоделирования в формирование клинических фенотипов тяжелой терапевтически резистентной астмы.

3. Оценить экспрессию генов воспаления и бронхоконстрикции (CHRM3, H1R, ADRB2) в бронхиальных биоптатах пациентов с изучаемыми фенотипами тяжелой БА в сравнении со среднетяжелой астмой и проанализировать их вклад в клинико-функциональные и патоморфологические особенности фенотипов «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» тяжелой терапевтически резистентной БА.

4. Исследовать динамику клинико-функциональных, патоморфологических и молекулярных показателей на фоне использования базисной ингаляционной терапии в дозах, соответствующих степени тяжести заболевания (у пациентов с тяжелой БА фенотипа «астма с фиксированной обструкцией» и среднетяжелой БА).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена комплексная оценка патоморфологических (цитологический состав бронхиальных смывов, морфометрия и плотность клеточного инфильтрата в слизистой оболочке бронхов) и молекулярных (уровень экспрессии генов рецепторов воспаления и бронхоконстрикции - МЗ-холинорецептора, (32-адренорецептора, HI-рецептора гистамина в бронхиальных биоптатах, полученных при фибробронхоскопии) показателей у пациентов с фенотипами «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» тяжелой терапевтически резистентной астмы. Доказано, что в основе клинико-функциональных различий изучаемых фенотипов лежат выявленные патоморфологические и молекулярные особенности.

Приоритетными являются результаты, полученные методом дискриминантного анализа, показавшие, что наибольший вклад в формирование различий между обследованными группами вносят плотность нейтрофилов и высота эпителиального пласта в бронхиальных биоптатах, а также уровень экспрессии генов МЗ-холинорецептора и (32-адренорецептора.

Впервые при исследовании бронхиальных биоптатов установлены взаимосвязи между основными показателями ремоделирования тканей (толщина базальной мембраны, высота эпителиального пласта и относительный объем соединительной ткани) и такими клинико-функциональными характеристиками, как тяжесть, стаж БА, ОФВ1. Приоритетными являются данные о наличии положительных корреляций между плотностью в слизистой оболочке бронхов таких эффекторных клеток, как макрофаги и эозинофилы и показателем суточной лабильности бронхов.

Впервые выявлено, что плотность гистио-макрофагальных элементов в слизистой оболочке бронхов ассоциирована с уровнем экспрессии гена МЗ-холинорецептора, а плотность эозинофилов - с экспрессией HI-рецептора гистамина. Это служит подтверждением тесной взаимосвязи между морфологическими и молекулярными особенностями фенотипов БА и основными клинико-функциональными характеристиками заболевания.

Получены приоритетные данные с использованием цитологических, морфометрических и молекулярных методов об отсутствии динамики патоморфологических и молекулярных показателей у больных с тяжелой терапевтически резистентной БА фенотипа «астма с фиксированной обструкцией» на фоне применения адекватных степени тяжести доз базисной ингаляционной терапии. Это реализуется в невозможность достижения критериев полного контроля и подтверждает базисный вклад выявленных патоморфологических и молекулярных изменений в формирование болезни и феномена терапевтической резистентности. Установлено, что на фоне использования базисной противовоспалительной терапии в группе среднетяжелых больных отмечается положительная динамика патоморфологических и молекулярных параметров, что приводит к достижению контроля над заболеванием.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное комплексное изучение клинико-функциональных, патоморфологических и молекулярных особенностей тяжелой терапевтически резистентной астмы позволяет обосновать наличие разных клинико-патогенетических фенотипов тяжелой терапевтически резистентной БА. I

Установлено, что «brittle» фенотип тяжелой астмы характеризуется преобладанием гистио-макрофагальных элементов и эозинофилов в составе инфильтрата слизистой оболочки бронхов, тогда как фенотип «астма с фиксированной обструкцией» отличается нейтрофильным паттерном воспаления и выраженными явлениями ремоделирования бронхов, что позволяет рассматривать изученные патоморфологические характеристики в качестве дополнительных критериев диагностики фенотипов заболевания.

Полученные в настоящей работе знания о динамике патоморфологических и молекулярных параметров в бронхиальных биоптатах на фоне использования базисной противовоспалительной терапии позволяют использовать их в качестве дополнительных показателей эффективности лечения БА, что предоставляет возможность использования полученных данных непосредственно в клинической практике.

Патогенетически важные для фенотипов тяжелой терапевтически резистентной БА патоморфологические и молекулярные особенности, выявленные в исследовании, представляют большой практический интерес в качестве потенциальных молекулярных мишеней для разработки индивидуальных режимов противовоспалительной терапии бронхиальной астмы.

Результаты работы могут быть использованы в аллергологических, соматических, пульмонологических и функциональных отделениях научно-исследовательских институтов и учреждений практического здравоохранения, а также в материалах курсов усовершенствования врачей пульмонологов, аллергологов и терапевтов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинические фенотипы «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы характеризуются значительными различиями по клинико-функциональным параметрам болезни, в основе которых лежат патоморфологические особенности каждого фенотипа. Фенотип «brittle» тяжелой астмы ассоциирован с гистио-макрофагальной инфильтрацией и эозинофильным типом воспаления. Фенотип «астма с фиксированной обструкцией» характеризуется преобладанием нейтрофилов и выраженными явлениями ремоделирования.

2. Тяжелая терапевтически резистентная астма ассоциирована с увеличением экспрессии в бронхиальных биоптатах генов МЗ-холинорецептора и р2-адренорецептора, в сравнении со среднетяжелыми больными. Отличительной особенностью «brittle» фенотипа тяжелой БА на молекулярном уровне является существенное увеличение уровня экспрессии генов МЗ-холинорецептора и HI-рецептора гистамина, в сравнении как со среднетяжелой астмой, так и с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией» и меньшая экспрессия гена [32-адренорецептора в сравнении с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией». Фенотип тяжелой терапевтически резистентной БА «астма с фиксированной обструкцией» характеризуется максимальным уровнем экспрессии гена р2-адренорецептора и статистически значимо меньшим уровнем экспрессии МЗ-холинорецептора в сравнении с «brittle» фенотипом.

3. У больных тяжелой терапевтически резистентной астмой фенотипа «астма с фиксированной обструкцией» на фоне проводимой терапии отсутствует динамика патоморфологических параметров и уровня экспрессии изучаемых генов, не удается достичь критериев контроля астмы. При среднетяжелой астме положительная динамика патоморфологических и молекулярных параметров на фоне использования базисной ингаляционной противовоспалительной терапии приводит к достижению контроля над заболеванием.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты работы применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, в учебном процессе кафедры госпитальной терапии БУ ВПО «Ханты-Мансийского государственного медицинского института», в работе пульмонологического отделения ОГУЗ «Томская областная клиническая больница», в учебном процессе кафедры аллергологии и пульмонологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы доложены и обсуждены на VII международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), VIII международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), заседании Томского областного научно-практического общества иммунологов и аллергологов (Томск, 2005), совещании кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ (Томск, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 публикации «Перечня.» ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц, иллюстрирована 31 рисунком и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования (главы 3, 4, 5), обсуждения (глава 6), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 229 источников литературы, из которых 25 на русском языке, 204 на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Селиванова, Полина Александровна

выводы

1. Тяжелая терапевтически резистентная бронхиальная астма фенотипов «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» характеризуется значительными различиями по клинико-функциональным, патогенетическим, морфологическим и молекулярным параметрам болезни: «brittle» фенотип характеризуется обязательным наличием атопии, ранним началом заболевания (у 30% пациентов астма развивалась в возрасте до 12 лет), высокой среднесуточной лабильностью бронхов; фенотип «астма с фиксированной обструкцией» отличается низким индексом атопии (больший удельный вес эндогенной астмы, существенно более низкие значения сывороточного IgE), монотонностью показателей функции легких (пониженные показатели среднесуточной лабильности бронхов).

2. В бронхиальных смывах пациентов с «brittle» фенотипом БА снижен общий цитоз за счет более низкого содержания лимфоцитов, эозинофилов и эпителиальных клеток по сравнению со среднетяжелой астмой. В бронхиальных смывах больных с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией» преобладают нейтрофилы.

3. У больных «brittle» фенотипом тяжелой Б А в составе клеточного инфильтрата слизистой оболочки бронхов преобладают гистио-макрофагальные элементы, лимфоциты и эозинофилы, в случае фенотипа «астма с фиксированной обструкцией» - нейтрофилы.

4. В слизистой оболочке бронхов пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА в сравнении со среднетяжелыми больными выражены явления ремоделирования (уменьшение объемной плотности и высоты покровного эпителия, реснитчатых и бокаловидных эпителиоцитов, снижение относительного объема желез, значительное увеличение толщины базальной мембраны и относительного объема соединительной ткани). Фенотип «астма с фиксированной обструкцией» отличается от «brittle» БА более выраженным утолщением базальной мембраны и снижением высоты эпителиального пласта.

5. Повышена экспрессия ряда генов воспаления и бронхоконстрикции (CHRM3 и ADRB2) у пациентов с тяжелой БА по сравнению с группой среднетяжелых больных; «brittle» фенотип тяжелой БА характеризуется увеличением активности генов CHRM3 и H1R в сравнении со среднетяжелой БА и фенотипом тяжелой БА «астма с фиксированной обструкцией», и меньшей активностью гена ADRB2 по сравнению с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией».

6. Плотность гистио-макрофагальных элементов статистически значимо взаимосвязана с экспрессией CHRM3, плотность эозинофилов в слизистой бронхиальной стенки - с экспрессией гена H1R.

7. Пациенты среднетяжелой БА на фоне применения базисной терапии, в дозах соответствующих степени тяжести, достигли критериев контроля, что ассоциировано с достоверными изменениями морфологической картины воспаления в слизистой оболочке бронхов, а также снижением экспрессии генов CHRM3 и H1R, и увеличением уровня экспрессии ADRB2 в бронхиальных биоптатах.

8. Установлено улучшение клинико-функциональных показателей у больных с тяжелой БА на фоне применения адекватных степени тяжести доз базисной терапии, но критерии полного контроля достигнуты не были: у пациентов с «brittle» фенотипом частичный контроль достигнут у 30% пациентов, при этом сохранялся высокий уровень гиперреактивности бронхов по показателям ПК20 в тесте с гистамином и СЛБ; назначение адекватной степени тяжести базисной терапии у пациентов с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией» не сопровождалось динамикой патоморфологических показателей и статистически значимыми изменениями экспрессии изучаемых генов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индивидуализации режимов базисной противовоспалительной терапии у пациентов с терапевтически резистентной бронхиальной астмой принципиально важным является тщательная диагностика фенотипов терапевтически резистентной бронхиальной астмы.

2. Пациентам с терапевтически резистентной бронхиальной астмой фенотипов «brittle» и «астма с фиксированной обструкцией» с целью контроля воспаления в дыхательных путях и снижения его вклада в терапевтическую резистентность, рекомендовано использовать долговременную базисную терапию в стабильно высоких дозах в течение как минимум 6 месяцев. Конечной целью лечения должно быть достижение максимально возможного контроля тяжелой астмы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Селиванова, Полина Александровна, 2009 год

1. Абросимов, В.Н. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме / В.Н. Абросимов, В.Г. Порядин // Тер. арх. — 1994.-№Ц.-С. 60-4.

2. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — МгМедицина. 1990.-325с.

3. Андреева, Н.А. Нитрооксидергические нейроны органов дыхания /

4. H.А. Андреева, Т.А. Шуматова, П.А. Мотавкин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 2.- С.222 - 224.

5. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы у взрослых. Данные национального исследования НАБАТ / А.Г. Чучалин, JI.M. Огородова, Ф.И. Петровский и др. // Пульмонология. — 2004. — №6. — С.68-77.

6. Биличенко, Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т. Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. Гл. 14.-С. 400-423.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера. — 2006. — 106 с.

8. Деев, И.А. Молекулярно-генетические механизмы нарушения программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей / И.А. Деев, А.Э. Сазонов, JI.M. Огородова // Пульмонология. 2007. - №4. -С. 17-22.

9. Ильина, Н.И. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов / Н.И. Ильина, Ф.М. Ханова, Т.А. Червинская // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 58-65.

10. Клинико-биохимические аспекты развития обструкции бронхов при бронхиальной астме / О.В. Козина, В.В. Андрушкевич, А.Э. Сазонов и др. // Пульмонология. 2008. - №2. - С. 52-58.

11. Ю.Кобякова, О.С. Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой астмы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2005. - 46 с.

12. Лили, Р. Патологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили. — М.: Мир.-1969.-645 с.

13. Метаболиты оксида азота и их значение в патогенезе бронхиальной астмы / О.В. Козина, Л.М. Огородова, В.В. Андрушкевич и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №6. - С. 34-37.

14. Непомнящих, Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хронических воспалительных заболеваниях легких / Г.И. Непомнящих. Н.: Наука. - 1980. - 292 с.

15. М.Никитина, Л.Ю. Особенности нарушения апоптоза эозинофилов при тяжелой терапевтически-резистентной бронхиальной астме / Л.Ю. Никитина, Ф.И. Петровский, И.И. Иванчук, А.Э. Сазонов // Бюллетень Сиб. медицины. 2005. - Т.4. - №4. - С. 64-70.

16. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова и др. // Генетика. 2002. -Т38. - №12. - С. 1-9.

17. Полиморфизм генов семейства глутатион-Б-трансферазы (gst) при бронхиальной астме у детей / Л.А. Желенина, Т.Э. Иващенко, Н.С. Ефимова и др. // Аллергология. 2003. - №2. - С. 13-17.

18. Полосухин, В.В. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж / В.В. Полосухин, С.М. Егунова, С.Г. Чувакин. — Н.: Наука, 1995. 163 с.

19. Полыца, Н.Г. Эффективность ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме по данным цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2004. - 24 с.

20. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита сред^^ взрослого населения Санкт-Петербурга / Г.Б. Федосеев, А.В. Емельяно:^^ Г.Р. Сергеева и др. // Терапевт, архив. — 2003. № 1. - С. 21-27.

21. Распространенность и клинико-аллергическая характеристи::Еса бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А.Г. Чучалин, Б.А. Чернзщс С.Н. Буйнова, С.В. Тяренкова // Пульмонология. 1999. - Т. 9, № 1. — 42-49.

22. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применен:х1е пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. -М.: Медиасфе^ра -2002.-312 с.

23. Фрейдин, М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной acr;rvie. Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 2001. - 26 с.

24. Черняк, А.В. Гиперреактивность дыхательных путей при acravre. механизмы развития и влияние терапии / А.В. Черняк // Рус. Мед. Жур^ 1997.-№23.-С. 84-87.

25. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. М.: Издательский д^ом «Русский врач». 2001 - 144 с.

26. Чучалин, А.Г. Тяжелая бронхиальная астма / А.Г. Чучалин // Рус. зч^ед журн. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 482-486.

27. А critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humt>les C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science. 2004. -Vol. 305, № 5691. p 1776-1779.

28. A disintegrin and metalloproteinase 33 protein in asthmatics: relevance toairflow limitation / J.Y. Lee, S.W. Park, H.K. Chang et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 729-765.

29. A muscarinic agonist inhibits reflex bronchoconstriction in normal but not asthmatic subjects / P.J. Minette, J.W.J. Lammers, C.M.S. Dixon et al. // J. Appl. Physiol. 1989. - Vol. 67. - P. 2461-2465.

30. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J.A. van Noord, A.J.M. Schreurs, S.J.M. Mol, P.G.H. Mulder // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 207.

31. Aii-way mucosal inflammation in occupational asthma induced by toluene diisocyanate / M. Saetta, A. Di Stefano, P. Maestrelli et al. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1992. -Vol. 145.-P. 160-168.

32. Airway remodeling in asthma / J.A. Elias, Z. Zhu, G. Chupp et al. // J. of Clin. Inv. 1999. - Vol. 104(8). - P. 985-999.

33. Airway smooth muscle prostaglandin-EP) receptors directly modulate fi2-adrenergic receptors within a unique heterodimeric complex / D.W. McGraw et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116.-P. 1400-1409.

34. Airways inflammation in nocturnal asthma / R.J. Martin, L.C. Cicutto, H.R. Smith // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. - P. 351-353.

35. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease / A. Chetta et al. // Chest. 1997. - Vol. 111. - P. 852-857.

36. Allergic and nonallergic asthmatics have distinct patterns of T-cell activation and cytokine production in peripheral blood and bronchoalveolar lavage / C. Walker, E. Bode, L. Boer et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 146. -P. 109-115.

37. Allergy: Principles and Practice // Ed. by E. Middleton Jr. 5th ed. - St. Louis, MO: Mosby Yearbook, 1998. - 1249 p.

38. Approaches to the Difficult-to-treat patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15, 1995 Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.macmcm.com/acaai/acaai95-02.htm

39. Ashutosh К. Nitric oxide and asthma: a review / K. Ashutosh // Curr. Opin. Pulm. Med.-2000.-Vol.6, № l.-P. 21 -25.

40. Association between beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma diagnosisamong Mexican adults / A.A. Santillan, C.A. Jr. Camargo, A. Ramirez-Riveraietal.//J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112.-P. 1095-1100.

41. Asthma control in the Asia-Pacific region: The Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / C.K. W. Lai, T.S. de Guia, Y-Y. Kim et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 263-268.

42. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial / R.H. Green, C.E. Brightling, S. McKenna et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360.-P. 1715-1721.

43. Asthma in America, 1998. Asthma in America survey: Executive summary. Доступно на: http://www.asthmainamerica.com/execsumover.htm

44. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe — AIRCEE Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

45. Asthma programmer in Finland: a community problem needs community solutions / T. Haahtela, T. Klaukka, K. Koskela et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56.-P. 806-814.

46. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

47. ATS: Standardization of Spirometry // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. -Vol. 152.-P. 1107-1136.

48. Audet, M. Insights into signaling from the beta2-adrenergic receptor structure / M. Audet, M. Bouvier // Nat. Chem. Biol. 2008. - Vol. 4(7). - P. 397-403.

49. Ayala, L.E. Is there loss of a protective muscarinic receptor in asthma? / L.E. Ayala, T. Ahmed // Chest. 1989. - Vol. 96. - P. 1285-1291.

50. Ayres, J.G. Brittle asthma / J.G. Ayres, J.F. Miles, P.J. Barnes // Thorax. -1998.-Vol. 53.-P. 315-321.

51. Bach, M.K. Mediators of anaphylaxis and inflammation / M.K. Bach // Annu. Rev. Microbiol. 1982. - Vol. 36. - P.371.

52. Bamberger, C.M. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / C.M. Bamberger, A.M. Bamberger, M. de Castro, G.P. Chrousos // J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 95.-P. 2435-2441.

53. Barnes, P.J. Airway inflammation and autonomic control / P.J. Barnes // Eur. J. Respir. Dis. 1986. - Vol. 69(Suppl.l47). - P. 80-87.

54. Barnes, P.J. Difficult asthma / P.J. Barnes, A.J. Woolcock // Eur. Respir. J.1998.-Vol. 12.-P. 1209-1218.

55. Basu, S. Toll-like receptors: function and roles in lung disease / S. Basu, M.J. Fenton // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. - Vol. 286. -P. L887-L892.

56. Beasley, R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.ginasthma. org.

57. Bennich, H. Structure and function of human immunoglobulin E / H. Bennich, S.G.O. Johansson//Adv. Immunol. 1971. - Vol. 13-P. 1-4.

58. Beta(2)-adrenoceptor polymorphism and body mass index are associated with adult-onset asthma in sedentary but not active women / R.G. Barr, D.M. Cooper, F.E. Speizer et al.//Chest. 2001.-Vol. 120.-P. 1474-1479.

59. Веупоп, H.L.C. Severe premenstrual exacerbations of asthma: effect of intramuscular progesterone / H.L.C. Beynon, N.D. Garbett, P.J. Barnes // Lancet. 1988. - ii: P. 370-372.

60. Biopsies: bronchoscopic technique and sampling / D.S. Robinson, P. Faurschou, N. Barnes et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. - P. 16S-19S.

61. Bloom, J.W. New insights into molecular basis of glucocorticosteroid action / J.W. Bloom // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 653-670.

62. Bochner B.S. Advances in mechanisms of allergy / B.S. Bochner, W.W. Busse // J.Allergy Clin.Immunol. 2004. - Vol. 113, № 5. - P. 868-875.

63. Bonnefoy, J.-Y. A new pair of surface molecules involved in human IgE regulation / J.-Y. Bonnefoy // Immunol. Today. 1992. - Vol. 14. — P. 1.

64. Bouler, L.P. Near fatal asthma: clinical and physiologic features, perception of bronchoconstruction and psychologic profile / L.P. Bouler // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 88. - P. 838-846.

65. Boulet, L.-P. Airway responsiveness and bronchial-wall thickening in asthma with or without fixed airflow obstruction / L.-P. Boulet, M. Belanger, G. Carrier// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 152.-P. 865-871.

66. Bronchial subepithelial fibrosis and expression of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation / M. Hoshino, Y. Nakamura, J. Sim et al.// J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 783-788.

67. Bronchodilator S-nitrosothiol deficiency in asthmatic respiratory failure / B. Gaston, S. Sears, J. Woods et al. // Lancet. 1998. - Vol.351. - P. 1317.

68. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids / S.E. Wenzel, S.J. Szefler, D.Y.M. Leung et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 737-743.

69. Bukantz, S.C. IgE immediate hypersensitivity / S.C. Bukantz, R.F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. -Boston: Little Brown, 1997. - Ch. 8. - P. 89-101.

70. Busse, W.W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma / W.W. Busse // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 152. - P. 388393.

71. Carroll, N. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma / N. Carroll, S. Carello, C. Cooke, A. James // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. -P. 709-715.

72. Cazzola, M. Anti-TNF-alpha and Thl cytokine-directed therapies for the treatment of asthma / M. Cazzola, R. Polosa // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 43-50.

73. Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients / S.A. Kharitonov, D.H. Yates, K.F. Chung et al. // Eur. Respir. J. 1996. - № 9. - P. 196.

74. Chung, K.F. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation? / K.F. Chung // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15(5).-P. 961-968.

75. Chung, K.F. Cytokines in asthma / K.F. Chung, P.J. Barnes // Thorax. 1999. -Vol. 54.-P. 825-857.

76. Chung, K.F. Difficult/therapy-resistant asthma / K.F. Chung, P. Godard,

77. E. Adelroth//Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13.-P. 1198-1208.

78. Corry, D.B. Induction and regulation of the IgE response / D.B. Corry,

79. F. Kheradmand // Ibid. P. B18-B23.

80. Cox, G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of survival and activation outcomes / G. Cox // J. Immunol. 1995. -Vol. 154.-P. 4719^1725.

81. Currie, G.P. Recent developments in asthma management / G.P. Currie,

82. G.S. Devereux, D.K.C. Lee, J.G. Ayres // Brit. Med. J. 2005. - Vol. 330.1. P. 585-589.

83. Decreased steroid responsiveness at night in nocturnal asthma. Is the macrophage responsible? / M. Kraft, Q. Hamid, G.P. Chrousos et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163.-P. 1219-1225.

84. Delespesse, G. The low-affinity receptor for IgE / G. Delespesse // Ibid. -P. 77.

85. Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma / C. Pepe, S. Foley, J. Shannon et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. Vol. 116. - P. 544-549.

86. Differential proteolytic enzyme activity in eosinophillic and neutrophillic asthma / J.L. Simpson, R.J. Scott, M.J. Boyle, P.G. Gibson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 559-565.

87. Difficult asthma / Ed. by S. Holgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. - 567 p.

88. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198.

89. Dyspnoea at rest and at the end of different exercises in patients with near-fatal asthma / E. Barreiro, J. Gea, C.J. Sanjuas et al. // Eur. Respir. J. 2004. — Vol. 24.-P. 219-225.

90. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma / R. Djukanovic, J.W. Wilson, K.M. Britten et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 145. - P. 669-674.

91. Eflects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response / M.J. Leckie, A. Brinke, J. Khan et al. // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 2144-2148.

92. Effects of glucocorticoids on lymphocyte activation in patients with steroid-sensitive and steroid-resistant asthma / J.D. Spahn, L.P. Landwehr, S. Nimmagadda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 98. -P. 1073-1081.

93. Effects of recombinant human interleulcin-12 on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response / S.A. Bryan, B.J. O'Connor, S. Matti et al.//Lancet. 2000. - Vol. 356.-P. 2149-2153.

94. Eglen, R.M. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function / R.M. Eglen, S.S. Hegde, N. Watson // Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48. - P. 531-565.

95. Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma / M. Humbert, S.R. Durham, P. Kimmitt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 99. -P. 657-665.

96. Endogenous nitrogen oxides and bronchodilator S-nitrosothiols in human airways / B. Gaston, J. Reilly, J.M. Drazen et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993.-Vol.90.-P.10957.

97. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers / H.S. Nelson, K.R. Chapman, S.D. Руке et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 1. - P. 2936.

98. Enhanced upregulation of smooth muscle related transcripts by TGFB2 in asthmatic (myo) fibroblasts / J. Wicks, H.M. Haitchi, S.T. Holgate et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 313-319.

99. Eosiniphilic inflammation I asthma / J. Bousquet, P. Chanez, J.Y. Lacoste et.al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1033-1039.

100. Eosinophil-associated TGF-betal mRNA expression and airways fibrosis in bronchial asthma / E.M. Minshall et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997. -Vol. 17.-P. 326-333.

101. Epithelialmesenchymal interactions in the patogenesis of asthma / S.T. Holgate, D.E. Davies, P.M. Lackie et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000.-Vol. 105.-P. 193-204.

102. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients / E. Truyen, L. Coteur, E. Dilissen, et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 202-208.

103. Evaluation of apoptosis of eosinophils, macrophages and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis / A.M. Vignola, P. Chanez, G. Chiappara et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999.-Vol. 103.-P. 563-573.

104. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 / D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I. Panhuysen et al. // Genomics. 1994. - Vol. 23(2). - P. 464-470.

105. Expression of beta 2-adrenergic receptor mRNA in peripheral lung in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / T.R. Bai, D. Zhou, J.D. Aubert et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - Vol. 8. - P. 325333.

106. Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma / A. ten Brinke, A.H. Zwinderman, P.J. Sterk et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001.-Vol. 164.-P. 744-748.

107. Fixman, E.D. Basic mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E.D. Fixman, A. Stewart, J.G. Martin // Eur. Respir. J. -2007.-Vol. 29. P. 379-389.

108. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast / H.S. Nelson, W.W. Busse, E. Kerwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. -Vol. 106.-P. 1088.

109. Frew, A.J. Bronchial inflammation in occupational asthma due to western red cedar / A.J. Frew, H. Chan, S. Lam, M. Chan-Yeung // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151.-P. 340-344.

110. Frossard, N. Influence of epithelium removal on guinea pig airway responses to tachykinins: role of endopeptidase and cyclooxygenase / N. Frossard, K.J. Rhoden, P.J. Barnes // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1989. -Vol. 248.-P. 292-297.

111. Gleich, G.J. The biology of the eosinophilic leukocyte / G.J. Gliech, Adolphson C.R., Leiferman K.M. // Annu. Rev. Med. 1993. - Vol. 44. - P. 85-101.

112. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. 2006. - Режим доступа: http://www.ginasthma.com

113. Glucocorticoids induce beta2 -adrenergic receptor function in human nasal mucosa / J. Baraniuk, M. Ali, D. Brody et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.-Vol. 155.-P. 704.

114. Hall, I.P. Beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma / I.P. Hall // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29. - P. 1151-1154.

115. Hegele, R.G. The pathology of asthma: an inflammatory disorder / R.G. Hegele, J.C. Hogg // Severe asthma: Pathogenesis and Clinical management / Ed. by S. J. Szefler, D.Y.M. Leung. NY: Marcel Dekker, 1996. -P. 61-76.

116. Hetzel, M.R. Brittle asthma: fiend or phantom? / M.R. Hetzel // Thorax. -1998.-Vol. 53. P. 235-236.

117. High affnity IgE receptor (FceRI)-bearing cells in bronchial biopsies from atopic and non-atopic asthma / M. Humbert, J.A. Grant, L. Taborda-Barata et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. -Vol. 153.-P. 1931-1937.

118. Holgate, S.T. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults / S.T. Holgate, R. Polosa // Lancet. 2006. - Vol. 368. - P. 780-793.

119. Holgate, S.T. The pathogenesis and significance of bronchial hyperresponsiveness in airways disease / S.T. Holgate, R. Beasley, O.P. Twentyman // Clin! Sci. 1987. - Vol. 73. - P. 561-572.

120. Identification of severe asthma subgroups based on age of onset / W. Moore, D. Everett, W.W. Busse et al. // American Thoracic Society Annual Meeting. — 2006.-A663.

121. Incidence of bronchoconstruction due to aspirin, azo dyes, non-azo dyes and preservatives in a population of perennial asthmatics / R.W. Weber, M. Hoffman, D.A. Reine, H.S. Nelson // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. -Vol. 85.-P. 59.

122. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy in mild asthma / L.T. Nguyen, S. Lim, T. Oates, K.F. Chung // Respir. Med. 2005. - Vol. 99. - P. 200-207.

123. Increased number of glucocorticoid receptor-beta-expressing cells in the airways in fatal asthma / P. Christodoulopoulos, D.Y. Leung, M.W. Elliott et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 479-484.

124. Increased TGF-beta2 in severe asthma with eosinophilia / S. Balzar, H.W. Chu, P. Silko et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115. - P. 110-117.

125. Interferon-alphacon-1: treatment of three patients with severe corticosteroid asthma / C. Kroegel, N. Bergmann, M. Foerster et al. // Respiration. — 2006. — Vol. 73.-P. 566-570.

126. Investigating severe and fatal asthma / R.S. Call, G. Ward, S. Jackson, T.A. Platts-Mills // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 94. - P. 10651072.

127. Israel, E. Aspirin-induced asthma / E. Israel E. // UpToDate. 2000. - Vol. 8, № 3. - P. 123-128.

128. Jacoby, D.B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D.B. Jacoby, R.M. Costello, A.D. Fryer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2. -P. 200-210.

129. Jacoby, D.B. Human eosinophil major basic protein is an endogenous allosteric antagonist at the inhibitory muscarinic M2 receptor / D.B. Jacoby, G.J. Gleich, A.D. Fryer//J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91.-P. 1314-1318.

130. Jarjour, N.N. Enhanced metabolism of oxygen radicals in nocturnal asthma / N.N. Jarjour, WJ. Calhoun, W.W. Busse // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -Vol. 146.-P. 905-909.

131. Jones, T.R. Selective inhibition of relaxation of guinea-pig trachea by charybdotoxin, a potent Ca(++)- activated K+channel inhibitor / T.R. Jones, L. Charette, M.L. Garcia, G.J. Kaczorowski // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. -Vol. 255.-P. 697-706.

132. Kay, A.B. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma / A.B. Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25(9). P. 477-482.

133. Kay, A.B. Asthma, eosinophils and neutrophils / A.B. Kay, C.J. Corrigan // Br. Med. Bull. 1992. - Vol. 48. - P.51-64.

134. Kips, J.C. Cytokines in asthma / J.C. Kips // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18 (S. 34). - P. 24S-34S.

135. Kips, J.C. Noninvasive indicators of airways inflammation: in allergic diseases / J.C. Kips, R.A. Pauwels // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 64. - P. 1095-1097.

136. Lampinen, M. The role of interleukin-5, interleukin-8 and RANTES in the chemotactic attraction of eosiniphils to the allergic lung / M. Lampinen // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29. - P. 314-322.

137. Lee, Т.Н. Corticosteroid action and resistance in asthma / Т.Н. Lee, R. Brattsand, D.Y.M. Leung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 154, №5.-P. 1-79.

138. Leff, A.R. Inflammatory mediation of airway hyperresponsiveness by peripheral blood granulocytes. The case for the eosinophil / A.R. Leff // Chest. 1994.-Vol. 106. -P.1202-1208.

139. Lefkowitz, R.J. Constitutive activity of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins / R.J. Lefkowitz, S. Cotecchia, P. Samama, T. Costa//Trends Pharmacol. Sci. 1993. - Vol. 14. - P. 303-307.

140. Lemiere, С. Reactive airways dysfunction syndrome due to chlorine: sequential bronchial biopsies and functional assessment / C. Lemiere, J.L. Malo, M. Boutet // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 241-244.

141. Leung, D.Y.M. Update on glucocorticoid action and resistance / D.Y.M. Leung, J.W. Bloom // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111(1). -P. 3-22.

142. Leung, Y.M. Mechanisms of the human allergic response: clinical implications / Y.M. Leung // Pediatr. Clin. North Am. 1994. - Vol. 41. - P. 727-728.

143. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations / D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al. // Science. 1994. - Vol. 264(5162). - P. 1152-1156.

144. Lipopolysaccharide-enhanced, toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen / S.C. Eisenbarth, D.A. Piggott, J.W. Huleatt et al. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196. P. 1645-1651.

145. Low, R.B. Modulation of myofibroblast and smoothmuscle phenotypes in the lung / R.B. Low // Curr. Top. Pathol. 1999. - Vol. 93. - P. 19-26.

146. Lukacs, N.W. Leukocyte infiltration in allergic airway inflammation / N.W. Lukacs, R.M. Strieter, S.L. Kunkel // Respir. Cell. Mol. Biology. 1995. -Vol. 13(1).-P. 1-6.

147. Lung macrophages from nocturnal asthmatics and non- nocturnal asthmatics exhibit differences in circadian variation in steroid responsiveness / M. Kraft, R.J. Martin, M. Rex, D.Y.M. Leung // Am. J. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157.-P. 393.

148. Luster, A.D. Chemokines chemotactic cytokines that mediate inflammation / A.D. Luster // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 436445.

149. Марр, С.Е. Occupational asthma / С.Е. Марр, P. Boschetto, P. Maestrelli, L.M. Fabbri // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 280305.

150. Martin, R.J. Nocturnal asthma: therapeutic considerations / R. J. Martin, M. Kraft // Clin. Immunother. 1996. - Vol. 6. - P. 443-453.

151. Masoli, M. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt, R. Beasley // Allergy. 2004. - Vol. 59(5). - P. 469-478.

152. McGraw, D.W. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor function and regulation / D.W. McGraw, S.B. Liggett // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - Vol. 2(4). - P. 292-296.

153. Metzger, H. The receptor with High affinity for IgE / H. Metzger // Immunol. Rev. 1992. - Vol. 125. - P. 37.

154. Minette, P.A. Prejunctional inhibitory muscarinic receptors on cholinergic nerves in human and guinea pig airways / P.A. Minette, P.J. Barnes // J. Appl. Physiol. 1988. - Vol. 64. - P. 2532-2537.

155. Miranda, C. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophillic inflammation / C. Miranda, A. Busacker, S. Balzar, J. Trudeau, S.E. Wenzel // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113. - P. 101-108.

156. Mita, Y. Induction of muscarinic receptor subtypes in monocytic/macrophagic cells differentiated from EoL-1 cells / Y. Mita, K. Dobashi, K. Suzuki, M. Mori, T. Nakazawa // Eur. J. Pharmacol. 1996. -Vol. 297.-P. 121-127.

157. Mosmann, T.R. Thl and Th2 cells: different patterns of lymfokine secretion lead to different functional properties / T.R. Mosmann, R.L. Coffman // Annu. Rev. Immunol. 1989. - Vol. 7. - P. 145-147.

158. Near-fatal asthma related to menstruation / E. Martinez-Moragon, V. Plaza, J. Serrano et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113. - P. 242-244.

159. Negative interaction between the Rel A (p65) subunit of NF-кВ and the progesterone receptor / E. Kalkhoveng, S. Wissink, P.T. Van Der Saag, B. van der Burg // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 6217-6224.

160. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma / P.A. Wark, S.L. Johnston, I. Moric et al. // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19. - P. 68-75.

161. Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 is increased in severe asthma and poorly inhibited by glucocorticoids / M. Cundall, Y. Sun, C. Miranda et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2003.-Vol. 112.-P. 1064-1071.

162. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action / B. Weinberger, D.E. Heck, D.L. Laskin et al. // Pharmacol. Ther. 1999. — Vol.84, №3.-P.401 -411.

163. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night / M. Kraft, R.J. Martin, M. Rex, D.Y.M. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 66-71.

164. On muscarinic control of neurogenic mucus secretion in ferret trachea / S. Ramnarine, E. Haddad, A. Khawaja et al. // J. Physiol. (Lond.). 1996. -Vol. 494.-P. 577-586.

165. Peroxynitrite augments fibroblast-mediated tissue remodeling via myofibroblast differentiation / T. Ichikawa, H. Sugiura, A. Koarai et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. - Vol. 295(5). - P. L800-808.

166. Persistent sputum eosinophilia in patients with severe asthma: a 5-year follow-up study / H.P. van Veen, A. ten Brinke, S.A. Gauw et al. // In:American Thoracic Society Annual Meeting, San Diego, CA, USA. 2005. - A241.

167. Pin, I. Mechanisms of bronchial hyperreactivity: role of airway inflammation and atopy / I. Pin, P. Godard // Revue des Maladies Respir. — 1994.-Vol. 11(2).-P. 111-122.

168. Plasma histamine, epinephrine, Cortisol, and leukocyte beta-adrenergic receptors in nocturnal asthma / S.J. Szefler, R. Ando, L.C. Cicutto // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. - Vol. 49. - P. 59-64.

169. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung function decline in asthma / H. Jongepier, H.M. Boezen, A. Dijkstra et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 757-760.

170. Polymorphisms of the beta 2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma: evidence that Glyl6 correlates with the nocturnal phenotype / J. Turki, J. Рак, S. A. Green et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95.-P. 1635-1641.

171. Preliminary safety and efficacy of daclizumab in the treatment of patients with moderate to severe persistent asthma / W.W. Busse, J.W. Baker, B.L. Charous et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. -Vol. 113. - P. S286-287.

172. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide /1. Caramalho, T. Lopes-Carvalho, D. Ostler et al. // J. Exp. Med.-2003.-Vol. 197.-P. 403-411.

173. Reihsaus, E. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre, S.B. Liggett // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - Vol. 8(3).-P. 334-339.

174. Robinson, D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50-61.

175. Robinson, N.E. Airway physiology / N.E. Robinson // Vet. Clin. North. Am. Small Anim. Pract. 1992. - Vol. 22(5). - P. 1043-1064.

176. Robinson, N.E. Structure and function of the tracheobronchial system / N.E. Robinson // Am. Assoc. of Eq. Pract. 1997. - Vol. 43. - P. 87-94.

177. Roffel, A.F. Muscarinic M3 receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle / A.F. Roffel, C.R.S. Elzinga, J. Zaagsma // Pulm. Pharmacol. 1990. Vol. 3. - P. 47-51.

178. Roitt, I.M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma /1. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

179. Role of macrophages in virus-induced airway hyperresponsiveness and neuronal M2 muscarinic receptor dysfunction / A.M. Lee, A.D. Fryer, N. van Rooijen et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. - Vol. 286. -P. L1255-L1259.

180. Romagnani, S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

181. Rothenberg, M.E. Eosinophilia / M.E. Rothenberg // Engl. J. Med. 1998 -Vol. 338, №22.-P. 1592-1601.

182. Saeed, W. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A.B.A. Dar, M.M. Hussain, M. Aslam // J. Ayub. Med. Coll. Abbotta BAD. -2002. Vol. 14, № 4. - P. 49-55.

183. Sayers, I. The effect of beta2-adrenoceptor agonists on phospholipase С (betal) signalling in human airway smooth muscle cells / I. Sayers, C. Swan, I.P. Hall // Eur. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 15. - P. 9-12.

184. Serum IgE levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruhlmann et al. // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. — p. 917-921.

185. Sharma, R.K. Airway beta-adrenoceptor number in cystic fibrosis and asthma / R.K. Sharma, P.K. Jeffery // Clin. Sci. (Lond). 1990. - Vol. 78. — p. 409-417.

186. Shore, S.A. Cytokine regulation of beta-adrenergic responses in airway smooth muscle / S.A. Shore // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110(6 Suppl). - P. S255-260.

187. Smith, H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. — p. 187-197.

188. Spina, D. Airway sensory nerves: a burning issue in asthma? / D. Spina // J. Allergy. Clin. Immunol. 1996. -№ 3. - P. 335-337.

189. Steroid-resistant asthma. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy / E.R. Sher, D.Y. Leung, W. Surs et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 33-39.

190. Stevens, R.L. Recent advances in the cellular and molecular biology of mast cells / R.L. Stevens, K.F. Austin // Immunol Today. 1989. - Vol. 10. - p. 381.

191. Szczeklik, A. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management / A. Szczeklik, D.D. Stevenson // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003.-Vol. 111.-P. 913-921.

192. Szefler, S.J. Glucocorticoid-resistant asthma: pathogenesis and clinical implications for management / S.J. Szefler, D.Y. Loung // Eur. Respir. J. — 1997. Vol. 10. - P. 1640-1647.

193. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor beta isoform. Specificity and mechanisms of action / R.H. Oakley, C.M. Jewell, M.R. Yudt et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 27857-27866.

194. The effect of polymorphisms of the b2 -adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel, J.M. Drazen, S.B. Liggett et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 75-80.

195. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of severe asthma / S.T. Holgate, D.S. Postma, M. Romagnoli et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 470-477.

196. The HI histamine receptor regulates allergic lung responses / P.J. Bryce, C.B. Mathias, K.L. Harrison et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116(6). - P. 1624-1632.

197. The relationship between airways inflammation and asthma severity / R. Louis, L.C. Lau, A.O. Bron et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 161.-P. 9-16.

198. Thomson, N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Chaudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - P. 822-833.

199. Time to death, airway wall inflammation and remodelling in fatal asthma / A.L. James, J.G. Elliot, M.J. Abramson, E.H. Walters // Eur. Respir. J. 2005. -Vol. 26.-P. 429-434.

200. Transforming growth factor-b expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis / A.M. Vignola et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-Vol. 156.-P. 591-599.

201. Turner, H. Signalling through the high affinity IgE receptor Fc RT / H. Turner, J.-P. Kinet // Nature. 1999. - Vol. 402, № 6760. - Suppl. "Allergy and Asthma". - P. B24-B30.

202. Turner-Warwick, M. Epidemiology of nocturnal asthma / M. Turner-Warwick // Am. J. Med. 1998. - Vol. 85. - P. 6-8.

203. Ulrik, C.S. A 10 year follow up of 180 adults with bronchial asthma: factors important for the decline in lung function / C.S. Ulrik, V. Backer, A. Dirksen // Thorax/ 1992. - Vol. 47. - P. 14-18.

204. Validation of the ATS definition of severe asthma in the severe asthma research program / W. Moore, D. Everett, W.W. Busse et al. // American Thoracic Society Annual Meeting. 2006. - A473.

205. Vrugt, B. Inflammation and bronchial hyperresponsiveness in allergic asthma and chronic obstructive pulmonary disease / B. Vrugt, R. Aalbers // Respir. Medicine. 1993. - Vol. 87(Suppl.B). - P. 3-7.

206. Wang, B. Epidermal Langerhans cells from normal human skin bind monomeric IgE via FceRI / B. Wang // J. Exp. Med. 1992. - Vol. 157 - P. 1353-1358.

207. Wang, Z.W. Acetylcholine release from airway cholinergic nerves in horses with heaves, an airway obstructive disease / Z.W. Wang // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151.-P. 830-835.

208. Wang, Z.W. ACh release from horse airway cholinergic nerves: effects of stimulation intensity and muscle preload / Z.W. Wang, N.E. Robinson, M. Yu //Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. L269-275.

209. Weissler, J.C. Syndromes of severe asthma / J.C. Weissler // Am. J. Med. Sci.-2000.-Vol. 319.-P. 166-176.

210. Wenzel, S.E. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes / S.E. Wenzel//Lancet. 2006.-Vol. 368.-P. 804-813.

211. Wenzel, S.E. Severe asthma in adults / S.E. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2005.-Vol. 172(2).-P. 149-160.

212. Wenzel, S.E. The phenotypes of severe asthma. Evidence for heterogenetty of the disease // Lancet. 2000. - Vol. 34. - P. 518-524.

213. Wierenga, E.A. Evidence for the compartmentalization of functional subsets of CD4+ T lymphocytes in atopic patients / E.A. Wierenga // J. Immunol. -1990.-Vol. 144.-P. 4651-4654.

214. Yu, M. Inhibitory nerve distribution and mediation of NANC relaxation by nitric oxide in horse airways / M. Yu // J. Appl. Physiol. 1994. - Vol. 76(1). -P. 339-344.

215. Zhang, X.Y. Beta 2-adrenoceptor activation augments acetylcholine release from tracheal parasympathetic nerves / X.Y. Zhang, M.A. Olszewski, N.E. Robinson // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. L950-L956.

216. Zhang, X.Y. Catecholamine affects acetylcholine release in trachea: alpha 2-mediated inhibition and beta 2-mediated augmentation / X.Y. Zhang // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 268. - P. L368-373.