Роль селектинов в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кравченко Юлия Александровна

• Кравченко Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кравченко Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические аспекты неалкогольной жировой болезни печени

1.2. Патогенетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

1.3.1. Эндотелий и стеатоз печени

1.3.2. Эндотелий и неалкогольный стеатогепатит

1.3.3. Эндотелий и фиброз печени

1.3.4. Эндотелий и гепатоцеллюлярная карцинома

1.4. Селектины как маркеры эндотелиальной дисфункции и активации иммунной системы при неалкогольной жировой болезни печени

1.5. Современные аспекты терапии неалкогольной жировой болезни печени

1.6. Динамика селектинов на фоне лечения неалкогольной жировой болезни печени или метаболических нарушений

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн работы, критерии включения, невключения

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Общие методы исследования

2.4. Специальное исследование

2.5. Статистический анализ данных исследования

ГЛАВА 3. ВОЗМОЖНОСТИ СЕЛЕКТИНОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРЕДИКЦИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ

ПЕЧЕНИ И ЕЁ ПРОЯВЛЕНИЙ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Селектины при неалкогольной жировой болезни печени

3.2. Взаимосвязь селектинов и метаболического синдрома при неалкогольной жировой болезни печени

3.3. Влияние гистологических проявлений неалкогольной жировой болезни печени на показатели растворимых селектинов

3.4. Растворимые селектины в динамике терапии неалкогольной жировой болезни печени

3.5. Алгоритм ведения пациентов с неалкогольной жировой болезнью

печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль селектинов в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени»

Актуальность темы исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени является одним из самых распространенных хронических заболеваний печени и включает спектр таких состояний, как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, фиброз, цирроз и гепа-тоцеллюлярную карциному. В её основе лежат метаболические нарушения в виде накопления липидов (триглицеридов) в гепатоцитах (>5 %) на фоне отсутствия злоупотребления алкоголем [13-15, 154].

Распространенность НАЖБП в мире составляет в среднем 24-25 %, варьируя от 13-14 % в Африке до 31-32 % в Южной Америке и на Ближнем Востоке [13, 109, 154]. В России её встречаемость у больных амбулаторного профиля составила 37,3 % [7]. За последние 20 лет наблюдается рост распространенности НАЖБП и ассоциированных с ней цирроза и гепатоцеллюляр-ной карциномы, который связан с увеличением частоты сахарного диабета 2-го типа, ожирения, артериальной гипертензии, других компонентов метаболического синдрома [56]. Среди хронических болезней печени удельный вес НАЖБП вырос с 46,8 до 75,1 % [147, 148].

Повышенный уровень летальности, наблюдаемый у больных НАЖБП, обусловлен развитием сердечно-сосудистой патологии, злокачественных новообразований, печеночной недостаточности [56, 154]. НАЖБП является вторым-третьим показанием к трансплантации печени [56], а в ближайшее время станет ведущей причиной трансплантации [92, 147, 249].

Проблема НАЖБП сохраняет свою актуальность и медико-социальную значимость, что обусловлено эпидемическим ростом числа пациентов, развитием патологии у трудоспособного населения, неблагоприятным в ряде случаев исходом, отсутствием в арсенале клинициста простых и надежных методов диагностики, неспособностью существующих методов терапии замедлить прогрессирование и вызвать реверсию заболевания. Это требует внед-

рения в практику новых персонализированных, высокотехнологичных методов диагностики и терапии.

Несмотря на достижения в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза неалкогольной жировой болезни печени, эффективные лекарственные препараты находятся в стадии разработки, а общепринятых схем лечения не существует [13, 109]. Будучи мультисистемным, клинически и прогностически гетерогенным заболеванием, неалкогольная жировая болезнь печени требует алгоритмированного клинического подхода в диагностике, терапии и профилактике печеночного повреждения и ассоциированных метаболических состояний, что обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.

Степень разработанности темы исследования

Патогенез неалкогольной жировой болезни печени многообразен, сложен, включает взаимодействия генетических, демографических, метаболических, клинических, гормональных и экологических факторов [56, 109]. Липо-токсичность, инсулинорезистентность, цитокиновый и адипокиновый дисбаланс, воспаление, дисбаланс микробиоты и активация врожденного иммунитета протекают параллельно и способствуют развитию и прогрессированию болезни в рамках интеграции различных процессов, объединенных в виде теории «множественных ударов» [49, 247].

Ключевую роль в патогенезе НАЖБП играют дисфункция эндотелия и активация иммунной системы, определяющие возникновение и темпы её прогрессирования, приводящие к развитию воспалительной реакции [98]. В норме синусоидальные эндотелиоциты печени являются противовоспалительным барьером, регулирующим поступление лейкоцитов в печеночную паренхиму [98]. При неалкогольной жировой болезни печени они приобретают провоспалительный фенотип и способствуют воспалению [170]. Экспрессия молекул адгезии на синусоидальных эндотелиоцитах имеет решающее значение для эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий, так как их

ингибирование угнетает адгезию, трансэндотелиальную миграцию, тканевую инфильтрацию иммунными клетками, уменьшает повреждение и воспаление паренхимы печени, развитие фиброза [98, 194, 192].

Предпринимаются попытки использовать маркеры эндотелия в диагностике неалкогольной жировой болезни печени [19]. Однако данные об экспрессии селектинов при неалкогольной жировой болезни печени носят неоднозначный характер: сообщалось как об увеличении их содержания в крови [123, 133, 203, 220], так и о нормальных [224] или уменьшенных [180] плазменных уровнях.

НАЖБП ассоциирована с абдоминальным ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией, другими компонентами метаболического синдрома, в результате чего увеличивается кардиометаболический риск, что негативно отражается на прогнозе, качестве и продолжительности жизни больных [13, 216]. Предполагается, что в основе этой сопряженности лежат оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция. Тем не менее, сохраняется дискуссия в отношении взаимосвязи селектинов с метаболическим синдромом у пациентов с НАЖБП [133, 139, 197], а их предикторный потенциал в этом аспекте до конца не изучен.

Диагностика неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени требует морфологической верификации, которая подвержена вариабельности результатов, неудобна для динамического контроля, а проведение биопсии лимитировано рядом факторов [7, 56], что ведет к росту интереса к новым биомаркерам, повышающим полезность или даже заменяющим биопсию. Сохраняются противоречивые данные в отношении взаимосвязи селектинов с гистологическими проявлениями НАЖБП [40, 101, 133, 220], а неинвазивная диагностика воспаления и фиброза с помощью селектинов до настоящего времени не разработана. Поэтому оценка роли селектинов в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени представляет безусловный интерес.

Стандарты ведения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени до настоящего времени отсутствуют, а к основным компонентам тера-

пии относятся увеличение физической активности и диета, тогда как эффективность различных препаратов до конца не определена [13, 14]. Возможная вовлеченность селектинов в развитие НАЖБП требует изучения влияния на их профиль лечения заболевания, в том числе его результатов. Однако, пристальное изучение динамики содержания селектинов в крови в процессе лечения НАЖБП практически не осуществлялось.

Таким образом, изучение растворимых селектинов при НАЖБП интересно как с теоретической, так и с практической точки зрения, позволяет оценивать их взаимосвязь с механизмами формирования заболевания, совершенствовать дифференциально-диагностические программы, персонифицировать лечебные подходы, сформировать группы риска неблагоприятного течения болезни.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения больных с неалкогольной жировой болезнью печени на основании оценки клинического и предикторного значения растворимых селектинов.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание селектинов в крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Определить взаимосвязь растворимых селектинов с особенностями течения неалкогольной жировой болезни печени, в том числе с морфологическими проявлениями.

3. Установить характер взаимоотношений селектинов с коморбид-ными неалкогольной жировой болезни печени метаболическим синдромом и его компонентами.

4. Уточнить динамику растворимых селектинов в процессе лечения неалкогольной жировой болезни печени и сопоставить изучаемые показатели с результатами терапии.

5. Разработать алгоритм обследования больных для оценки течения неалкогольной жировой болезни печени, рационального применения схем терапии и формирования групп, подлежащих наблюдению с учетом показателей селектинов.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено обследование пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от её вариантов, клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических проявлений с использованием растворимых селектинов. Впервые изучены закономерности нарушений содержания селектинов в крови при неалкогольной жировой болезни печени, что подтверждает их вовлеченность в процессы формирования и прогрессирова-ния заболевания.

Впервые уточнены особенности взаимосвязей селектинов с метаболическим синдромом и его составляющими, а также установлена их способность в предикции синдрома у больных НАЖБП.

Впервые получены данные о взаимосвязи селектинов с морфологическими проявлениями НАЖБП, существенно расширяющие представления о механизмах развития и особенностях течения заболевания. Впервые установлены критериальные значения растворимых селектинов, свойственные пациентам с выраженным стеатозом, неалкогольным стеатогепатитом, тяжелым фиброзом печени. Впервые разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать наличие тяжелого фиброза печени на основании плазменных уровней Р-селектина.

Впервые выявлено позитивное влияние лечения НАЖБП на показатели растворимых селектинов и определена взаимосвязь динамики их содержания в крови с результатами и схемами терапии.

Впервые предложена стратификация пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, учитывающая показатели растворимых селектинов, позволяющая выделять когорты с тяжелым течением заболевания.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определение содержания селектинов в крови имеет значение для углубления представлений о развитии и прогрессировании НАЖБП. Выявленные данные о нарушениях растворимых селектинов у больных НАЖБП в зависимости от вариантов течения и клинико-морфологических особенностей НАЖБП, наличия метаболического синдрома и его компонентов, видов и эффективности терапии свидетельствуют о роли селектинов в патогенезе заболевания и могут использоваться в качестве теоретической базы для дальнейших исследований.

Установленные информативные критериальные значения растворимых селектинов, характерные для выраженного стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита, тяжелого фиброза, могут использоваться для выделения групп риска неблагоприятного течения НАЖБП, что позволит улучшить своевременную диагностику и оптимизировать диспансерные мероприятия.

Отмеченное более выраженное нормализующее влияние комбинированных схем терапии на показатели растворимых селектинов может служить основой для персонификации лечебных мероприятий при неалкогольной жировой болезни печени.

Разработанный алгоритм прогнозирования течения неалкогольной жировой болезни печени на основании включения в схему обследования растворимых селектинов позволит индивидуализировать ведение больных, повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Методология и методы исследования

Методологической основой работы послужили труды отечественных и зарубежных авторов, в которых отражены ключевые вопросы эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени. Диссертационное исследование является прикладной научной работой,

решающей актуальную задачу, направленную на совершенствование и оптимизацию диагностических и лечебных мероприятий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Объект исследования: пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени и здоровые люди.

Предмет исследования: содержание селектинов в крови у больных НАЖБП, в том числе в динамике терапии.

Методы исследования: общие (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (опросные, лабораторные, гистологические, инструментальные, получение биообразцов, иммуноферментный анализ), статистические методы. Клинико-лабораторное и инструментальное обследования выполнялись на базе ГБУЗ СК СККБ г. Ставрополя, иммуноферментное исследование проводилось в ФКУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт» Роспотребнадзора.

Работа выполнена в соответствии с требованиями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации к этическим принципам проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов. Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Содержание Е-, Р- и Ь-селектинов в крови увеличено у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени независимо от пола и возраста и ассоциировано с основными характеристиками заболевания: цитолитическим (Е-селектин) и холестатическим (Р- и Ь-селектины) синдромами.

2. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени с метаболическим синдромом, гиперинсулинемией, гипергликемией, артериальной ги-пертензией или висцеральным ожирением сопровождается снижением концентрации Ь-селектина в крови, случаи инсулинорезистентности связаны с уменьшением величин Р- и Ь-селектинов в крови, а нарушения липидного

обмена, увеличение соотношения окружность талии/окружность бедер характеризуются максимальными показателями Е- и Р-селектинов.

3. Выраженный стеатоз печени сопряжен с повышенным содержанием Е-селектина в крови. Неалкогольный стеатогепатит и тяжелый фиброз печени ассоциированы с увеличенными плазменными уровнями Е- и Р-селектинов. Высокая вероятность тяжелого фиброза, по данным математической модели, связана с повышенными значениями Р-селектина.

4. Терапия неалкогольной жировой болезни печени приводит к позитивной динамике растворимых селектинов, особенно в случаях использования комбинированных схем лечения. Формирование биохимической ремиссии болезни связано с нормализацией концентрации Р-селектина в крови и снижением Е-селектина.

Степень достоверности исследования

Достоверность полученных результатов характеризуется достаточным объемом и репрезентативностью выборок (208 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и 60 практически здоровых людей), корректным планированием и правильным формированием выборок исследования, четким соблюдением критериев включения и невключения, обоснованным применением современных высокоинформативных методов исследования, соответствием принципам и методам доказательной медицины, адекватностью и соответствием имеющемуся материалу статистической обработки данных. Выводы и практические рекомендации аргументированы, логично вытекают из результатов исследования.

Личный вклад автора в получении научных результатов

При проведении поиска и анализа научной литературы, обоснования научного направления диссертант сформулировал цель и задачи, разработал дизайн, план исследования, определил критерии включения и невключения.

Диссертант самостоятельно отбирал и обследовал больных, оценивал их кли-нико-лабораторные и гистологические данные, в том числе в динамике лечения, обследовал лиц группы контроля, заполнял индивидуальные регистрационные карты и вносил информацию из них в электронную базу. Автор участвовал в отборе биообразцов и определении содержания селектинов в крови, проводил статистическую обработку данных. Диссертантом проанализированы, систематизированы полученные результаты, сопоставлены с данными других авторов, сформулированы выводы и практические рекомендации, написаны все разделы диссертационной работы, внедрены рекомендации в практику. Диссертант отразил и обсудил полученные результаты исследования в публикациях и докладах, в которых его личный вклад является определяющим.

Практическое использование результатов исследования

Теоретические и практические результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы врачей ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница», ГБУЗ СК «Городская клиническая больница №2» г. Ставрополя, а также в педагогический процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр госпитальной и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 11 научных работах, в том числе 6 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертаций (Терапия, 2019; 2020; 2021; Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2022; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2022; 2023), также получено два патента на изобретение

(«Способ предикции тяжелого фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени», 2021; «Способ предикции неалкогольного стеа-тогепатита у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени», 2021).

Результаты исследования доложены и обсуждены на XXVI ежегодном международном конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2022), International scientific conference for students and young researchers in English «Topical issues of medicine» (Ставрополь, 2022), Северо-Кавказском форуме терапевтов (Владикавказ, 2022), межкафедральной конференции кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2023).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.18. Внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, пунктам 1 -4.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ,

ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические аспекты неалкогольной жировой болезни печени

Одним из самых распространенных хронических заболеваний печени является неалкогольная жировая болезнь, которая включает стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. В её основе лежит накопление липидов (триглицеридов) в гепатоцитах (>5 %) на фоне отсутствия злоупотребления алкоголем [13-15, 56, 138, 154].

В последние годы термин «НАЖБП» подвергается сомнению, эксперты рекомендуют новое понятие - метаболически-ассоциированную жировую болезнь печени, для которой разработаны соответствующие диагностические критерии [25, 154, 245]. По мнению экспертов, эта трактовка подчеркивает системность и многофакторность патогенеза, персонализирует лечебно-диагностическую помощь при различных вариантах болезни [15]. Однако на данный момент консенсус не достигнут из-за критики предлагаемых критериев [57]. Несмотря на то, что старое определение считается устаревшим, чрезмерное подчеркивание метаболических дисфункций приводит к недооценке влияния стеатоза на риск прогрессии НАЖБП [41, 154, 210].

Данные о заболеваемости НАЖБП носят неточный характер из-за ограниченного числа корректных исследований. Распространенность НАЖБП колеблется от 3,6 до 75 %, достигая одного миллиарда человек в мире. В случаях увеличенной активности аминотрансфераз её регистрируют у 3-40 % больных, по данным ультрасонографии, - у 17-46 % пациентов, при проведении компьютерной томографии или магнитно-резонансной спектроскопии - более чем у 33-35 % пациентов. При гистологическом исследовании печени умерших НАЖБП выявляется в 40 % случаев, НАСГ - в 26 %, цирроз печени - в 10 %. Расхождение данных о распространенности НАЖБП объяс-

няется различиями в чувствительности методов визуализации, рационе питания и образе жизни [56].

В среднем распространенность НАЖБП в мире составляет 24-25 %: 3132 % в Южной Америке и на Ближнем Востоке, 27 % в Азии, 24 -25 % в США, 23 % в Европе, 13-14 % в Африке. Частота НАСГ варьирует от 1-2 % в азиатских странах до 7-9 % в странах Западной Европы [109, 148, 154]. Неалкогольный стеатогепатит обнаруживается в 18,5-30 % случаев НАЖБП [15, 56]. До 80 % случаев криптогенного цирроза печени являются следствием НАСГ. В России распространенность стеатоза, НАСГ и цирроза составила соответственно 80,3, 16,8 и 2,9 % случаев [7].

Наблюдаемый последние 20 лет рост распространенности НАЖБП, связанных с ней цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [56], обусловлен увеличением встречаемости компонентов МС (ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии). Среди хронических болезней печени удельный вес НАЖБП увеличился с 46,8 до 75,1 % на фоне снижения частоты вирусных и алкогольных гепатитов. Предполагается, что к 2030 году её распространенность увеличится на 21 -63 %, а гепатоцеллюлярной карциномы и трансплантаций печени удвоится [147, 148].

Ежегодные медицинские и социальные расходы на НАЖБП в США оцениваются в 292 миллиарда долларов, а прогнозируемые расходы на уход за пациентами к 2035 году возрастут на 18 % [217].

Частота НАЖБП увеличивается с возрастом: у мужчин - от 16,1 % в возрасте 30-40 лет до 27,6 % в возрасте старше 60 лет; у женщин - от 12,5 % в возрасте 30-40 лет до 25,4 % в возрасте старше 60 лет [7, 56]. В гериатрической популяции распространенность НАЖБП достигает 46 % [56]. Отмечается рост заболеваемости у детей, особенно с ожирением [109, 202]. С возрастом повышается риск прогрессирования НАЖБП в НАСГ и цирроз печени [7, 221].

Расовая/этническая принадлежность является еще одной переменной, влияющей на распространенность НАЖБП [56]. Наибольшая распространен-

ность наблюдается у латиноамериканцев (особенно у мексиканцев) (45-58 %), испанцев (45 %), меньше - у американцев (40 %), немцев (33 %), самая низкая частота характерна для африканцев (13,5 %) и афроамериканцев [56, 156]. В последние годы удельный вес пациентов с НАЖБП в странах Азии достигает 25-45 % и более (из-за эпидемии ожирения) [56]. Помимо образа жизни, этнические различия обусловлены полиморфизмом гена РЫРЬЛЗ, который чаще выявлялся у латиноамериканцев, реже - у афроамериканцев [56].

НАЖБП встречается у обоих полов, хотя мужской пол - фактор риска НАСГ, тяжелого фиброза [56, 127, 154]. В США частота НАЖБП у мужчин в два раза выше, чем у женщин, что объясняется протективным эффектом эстрогенов. В репродуктивный период женщины подвергаются меньшему риску НАЖБП, после менопаузы имеют сопоставимую с мужчинами распространенность и тяжесть фиброза [127]. У женщин с НАЖБП заболеваемость и распространенность кардиоваскулярных событий и смертности, а также общей смертности в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин [105]. Однако не исключается, что гендерные различия зависят от выборки пациентов и методов подтверждения НАЖБП.

В последние годы ставится под сомнение доброкачественность течения стеатоза печени. Так, в течение 3 лет он эволюционировал до НАСГ в 23-30 % случаев, в течение 3-7 лет - в 44-64 %, у 24 % пациентов в течение 3-7 лет развивался тяжелый фиброз [46, 56, 154]. Увеличивающие вероятность НАСГ факторы включают ожирение, пожилой возраст, женский пол, неафроамери-канскую расу/этническую принадлежность, сахарный диабет и артериальную гипертензию [56]. Риск перехода НАСГ в цирроз печени составляет 21-26 % за 8 лет [29].

Гепатоцеллюлярная карцинома развивается в 7-10 % случаев неалкогольной жировой болезни печени [71, 107], фактором риска является прогрессирующий фиброз/цирроз печени [56, 154]. Заболеваемость карциномой на фоне НАЖБП составляет 0,44 случая на 1000 человеко-лет, на фоне НАСГ - 5,29 случая на 1000 человеко-лет [91]. Однако 35-50 % случаев карциномы

на фоне НАЖБП возникают в отсутствии цирроза [191]. Механизмы, объясняющие связь НАЖБП с раком печени, включают гиперинсулинемию, МС, повреждение печени CD8+/CD4+ Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, функционирование клеток-предшественников гепатоцитов, влияние РЫРЬЛЗ [246].

Основные причины увеличенной летальности при неалкогольной жировой болезни печени включают кардиоваскулярную патологию, печеночную недостаточность, злокачественные опухоли [119]. Риск летальности от печеночных причин в случаях неалкогольного стеатогепатита и цирроза ниже, чем при стеатозе (18 и 3 % соответственно) [56, 154]. Формирование цирроза (фиброза Б4) связано с увеличенной летальностью, частотой печеночных событий и трансплантаций [124], вызывает 2-3-кратное увеличение риска сердечно-сосудистой смертности при НАЖБП из-за провоспалительной среды и эндотелиальной дисфункции [154]. НАЖБП/НАСГ является вторым-третьим показанием к трансплантации печени [56], а в ближайшее время станет ведущей причиной трансплантации [71, 147, 92, 249]. В сравнении с ИСУ-ассоциированным циррозом цирроз в исходе НАСГ имел сопоставимые уровни летальности, печеночных осложнений, гепатоцеллюлярной карциномы, но более высокие величины сердечно-сосудистой смертности [119].

Таким образом, НАЖБП является актуальной медико-социальной проблемой из-за высокой заболеваемости, распространенности, вовлеченности трудоспособного населения, прогрессирующего течения и неблагоприятного в ряде случаев исхода.

1.2. Патогенетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой диагноз исключения и требует исключения вторичных форм жировой инфильтрации печени. Большинство случаев НАЖБП ассоциировано с МС, вторичный вариант встречается реже и формируется на фоне других заболеваний (вирус-

ного гепатита, болезни Вильсона, гемохроматоза, целиакии, липодистрофии, эндокринной патологии), воздействия химических веществ, фитотоксинов, микотоксинов, лекарств [56].

Ранее существовала теория «двух ударов», объясняющая патогенез неалкогольной жировой болези печени. «Первый удар» включал накопление жиров в печени и формирование стеатоза, которые развивались на фоне нарушений образа жизни и питания, инсулинорезистентности. Затем оксида-тивный стресс, митохондриальня дисфункция и гиперпродукция провоспали-тельных цитокинов приводили ко «второму удару» - возникновению неалкогольного стеатогепатита и фиброза [13, 154].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кравченко Юлия Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки / А. Н. Иванов, И. А. Норкин, Д. М. Пучиньян [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2014. - Т. 45, № 4. - С. 34-49.

2. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с полиморфизмом генов SELP и VEGF у женщин с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / З. М. Исламгалеева, Л. Н. Мингазетдинова, А. В. Кабилова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 6 (72). -С. 21-26.

3. Гепатопротекторные свойства глицирризиновой кислоты / С. В. Окови-тый, К. Л. Райхельсон, А. В. Волнухин [и др.] // Эксп. клин. гастроэнтерология. - 2020. Т. 184, № 12. - С. 96-108.

4. Журавлева, Л. В. Влияние сочетанной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином на течение неалкогольной жировой болезни печени / Л.

B. Журавлева, Е. М. Кривоносова // Практикуючий лшар. - 2014. - № 4. -

C. 42-47.

5. Инновационные технологии с применением модифицированных бальнео-средств в санаторно-курортном лечении метаболических поражений печени / Н. В. Ефименко, Т. М. Симонова, А. В. Абрамцова [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. -2021. - Т. 98, № 3-2. - С. 74-75.

6. Касьянова, Т. Р. Маркеры эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени / Т. Р. Касьянова, Б. Н. Левитан, Ю. Б. Титаренко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 3 (132). - С. 70-74.

7. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко-лопроктол. - 2016. - № 2. - С. 24-42.

8. Комшилова К. А. Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-лабораторные и морфологические сопоставления: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К. А. Комшилова. - Москва, 2015. - 26 с.

9. Корой, П. В. Взаимосвязь метаболического синдрома с молекулами адгезии при неалкогольной жировой болезни печени / П. В. Корой, С. А. Сляднев, А. В. Ягода // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т. 15, № 1. - С. 23-27.

10.Медиаторы межклеточных взаимодействий и гистологические проявления хронической вирусной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода, Г. И. Гилязова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - № 5. - С. 22-28.

11.Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г. А. Мельниченко [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18. - № 1. - С. 599.

12.Могильницька, Л. А. Адгезивш молекули 1САМ-1, УСАМ-1 та Е-селектин при цукровому д1абет1 2 типу та ожиршш / Л. А. Могильницька // Проблеми ендокринно1 патологи. - 2015. - № 3. - С. 45-52.

13. Национальный консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 2. - С. 216-253.

14.Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина [и др.] // Эксп. клин. гастроэнтерол. -2021. - №185 (1). - С. 4-52.

15.Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение (клинические рекомендации для терапевтов, 3-я версия) // Терапия. - 2021. - № 7. - С. 7-43.

16.Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного пла-цебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Гепард» (PHG-M2/P02-12) для оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эс-сенциальных фосфолипидов (Фосфоглив ®) при неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, И. Г. Бакулин, П. О. Богомолов [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2017. - Т. 27, № 2. -С. 34-43.

17. Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гилязова, И. С. Мухора-мова, Ю. А. Руденко [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2012. - № 2. -С. 21-27.

18.Сляднев, С. А. Показатели суперсемейства иммуноглобулинов при неалкогольной жировой болезни печени: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Сляднев Сергей Александрович. - Ставрополь, 2021. - 165 с.

19.Сляднев, С. А. Потенциал адгезинов в диагностике неалкогольной жировой болезни печени / С. А. Сляднев, П. В. Корой // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 98-99.

20.Ягода, А. В. Положительная корреляция уровня молекул суперсемейства иммуноглобулинов ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 с показателями индекса фиброза при неалкогольной жировой болезни печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, С. А. Сляднев // Экспер. клин. гастроэнтерол. - 2017. - Т. 138, № 2. - С. 45-51.

21.Ягода, А. В. Селектины и гистологическая картина при хронических вирусных заболеваниях печени / А. В. Ягода, П. В. Корой, Г. И. Гилязова // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2013. - № 1. - С. 29-33.

22.18beta-glycyrrhetinic acid mitigates radiation-induced skin damage via NADPH oxidase/ROS/p3 8MAPK and NF-kappaB pathways / L. Su, Z. Wang, F. Huang [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2018. - Vol. 60. - Р. 82-90.

23.A comparison of cardiovascular risk indices in patients with polycystic ovary syndrome with and without coexisting nonalcoholic fatty liver disease / A. J.

Dawson, T. Sathyapalan, J. A. Smithson [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2014. - Vol. 80, № 6. - P. 843-849.

24.A defect in endothelial autophagy occurs in patients with non-alcoholic steato-hepatitis and promotes inflammation and fibrosis / A. Hammoutene, L. Bi-quard, J. Lasselin [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 72, № 3. - P. 528-538.

25.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement / M. Eslam, P. N. Newsome, S. K. Sarin [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73. - P. 202-209.

26.A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steato-hepatitis / P. N. Newsome, K. Buchholtz, K. Cusi [et al.] // N. Engl. J. Med. -2021. - Vol. 384. - P. 1113-1124.

27.A small population of liver endothelial cells undergoes endothelial-tomesenchymal transition in response to chronic liver injury / J. Ribera, M. Pauta, P. Melgar-Lesmes [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2017. - Vol. 313. - P. G492-G504.

28.Ablation of cytochrome P450 omega-hydroxylase 4A14 gene attenuates hepatic steatosis and fibrosis / X. Zhang, S. Li, Y. Zhou [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - Vol. 114. - P. 3181-3185.

29.Ahmed, A. Nonalcoholic fatty liver disease review: diagnosis, treatment, and outcomes / A. Ahmed, R. J. Wong, S. A. Harrison // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 13. - P. 2062-2070.

30.Ando, Y. Nonalcoholic fatty liver disease and recent guideline updates / Y. Ando, J. H. Jou // Clin. Liver Dis. - 2021. - Vol. 17, № 1. - P. 23-28.

31.Angiogenesis and fibrogenesis in chronic liver diseases / C. Bocca, E. Novo, A. Miglietta [et al.] // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 1. - P. 477-488.

32.Angiopoietin-2 promotes pathological angiogenesis and is a novel therapeutic target in murine non-alcoholic fatty liver disease / S. Lefere, F. Van de Velde, A. Hoorens [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol. 69, № 3. - P. 1087-1104.

33.Asrih, M. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance / M. Asrih, F. R. Jornayvaz // J. Endocrinol. -2013. - Vol. 218, № 3. - P. R25-36.

34.Association between high on-aspirin platelet reactivity and reduced superoxide dismutase activity in patients affected by type 2 diabetes mellitus or primary hypercholesterolemia / C. Barale, F. Cavalot, C. Frascaroli [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - P. 4983.

35.Association between MRI-derived hepatic fat fraction and blood pressure in participants without history of cardiovascular disease / R. Lorbeer, C. Bayerl, S. Auweter [et al.] // J. Hypertens. - 2017. - Vol. 35. - P. 737-744.

36.Association of biomarkers of inflammation with dyslipidemia and its components among Mongolians in China / L. Tang, H. Peng, T. Xu [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 2. - P. e89023.

37.Association of hypertension with coexistence of abnormal metabolism and inflammation and endothelial dysfunction / M. Zhang, G. Wang, A. Wang [et al.] // Blood Press. - 2013. - Vol. 22, № 3. - P. 151-157.

38.Association of non-alcoholic fatty liver disease with metabolic syndrome independently of central obesity and insulin resistance / K. C. Yang, H. F. Hung, C. W. Lu [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 27034.

39.Association of weight loss interventions with changes in biomarkers of nonalcoholic fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis / D. A. Koutoukidis, N. M. Astbury, K. E. Tudor [et al.] // JAMA Intern. Med. - 2019.

- Vol. 179, № 9. - P. 1262-1271.

40.Associations of insulin resistance and glycemia with liver enzymes in hispanic/latino youths: results from the Hispanic Community Children's Health Study/Study of Latino Youth (SOL Youth) / C. M. Parrinello, B. J. Rudolph, M. Lazo [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2019. - Vol. 53, № 2. - P. e46-e53.

41. Authors' response to 'Concordance of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in "real-world" data' / J. Huang, R. Kumar, Y. Zhu [et al.] // Liver Int. - 2020.

- Vol. 40. - P. 2880-2881.

42.Baffy, G. Origins of portal hypertension in nonalcoholic fatty liver disease / G. Baffy // Dig. Dis. Sci. - 2018. - Vol. 63. - P. 563-576.

43.Barale, C. Influence of cardiometabolic risk factors on platelet function / C. Barale, I. Russo // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 2. - P. 623.

44.Beneficial effects of lifestyle intervention in non-obese patients with nonalcoholic fatty liver disease / V. W. Wong, G. L. Wong, R. S. Chan [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 69, № 6. - P. 1349-1356.

45.Bertola, A. Chronic plus binge ethanol feeding synergistically induces neutrophil infiltration and liver injury in mice: a critical role for E-selectin / A. Berto-la, O. Park, B. Gao // Hepatology. - 2013. - Vol. 58, № 5. - P. 1814-1823.

46.Bertot, L. C. The natural course of non-alcoholic fatty liver disease / L. C. Bertot, L. A. Adams // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 774.

47.Bile acids do not contribute to the altered calcium homeostasis of platelets from rats with biliary cirrhosis / P. Romecin, E. G. Navarro, M. C. Ortiz [et al.] // Front. Physiol. - 2017. - Vol. 8. - P. 384.

48.Budd, J. Role of agents for the treatment of diabetes in the management of nonalcoholic fatty liver disease / J. Budd, K. Cusi // Curr. Diab. Rep. - 2020. -Vol. 20, № 11. - P. 59.

49.Buzzetti, E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / E. Buzzetti, M. Pinzani, E. A. Tsochatzis // Metabolism. - 2016. -Vol. 65. - P. 1038-1048.

50.Caldwell, S. Perspectives on NASH histology: cellular ballooning / S. Caldwell, C. Lackner // Ann. Hepatol. - 2017. - Vol. 16. - P. 182-184.

51.Cenicriviroc treatment for adults with nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis: final analysis of the phase 2 CENTAUR study / V. Ratziu, A. Sanyal, S. A. Harrison [et al.] // Hepatology. - 2020. - Vol. 72, № 3. - P. 892-905.

52.Changes in the expressions of E-selectin, adiponectin and serum ferritin in patients with diabetic retinopathy, and their correlations / Z. Li, Z. Zheng, W. Xiaodan [et al.] // Trop. J. Pharm. Res. - 2018. - Vol. 17, № 7. - P. 1433-1437.

53.Chemerin as a mediator between obesity and vascular inflammation in children / K. Landgraf, D. Friebe, T. Ullrich [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - Vol. 97, № 4. - P. E556-E564.

54.Circulating cell adhesion molecules in metabolically healthy obesity / A. Mul-hem, Y. Moulla, N. Klöting [et al.] // Inter. J. Obes. - 2021. - Vol. 45. - P. 331-336.

55.Clinical course of nonalcoholic fatty liver disease: an assessment of severity, progression, and outcomes / J. C. Simeone, J. P. Bae, B. J. Hoogwerf [et al.] // Clin. Epidemiol. - 2017. - Vol. 9. - P. 679-688.

56.Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease / B. J. Perumpail, M. A. Khan, E. R. Yoo [et al.] // World J. Gastroenterol. -2017. - Vol. 23, № 47. - P. 8263-8276.

57.Commentary: nonalcoholic or metabolic dysfunction-associated fatty liver disease? The epidemic of the 21st century in search of the most appropriate name / S. A. Polyzos, E. S. Kang, E. A. Tsochatzis [et al.] // Metabolism. - 2020. -Vol. 113. - P. 154413.

58.Components of metabolic syndrome increase the risk of mortality in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / P. Golabi, M. Otgonsuren, L. De Avila [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 13. - P. e0214.

59.Contribution of cyclooxygenase end products and oxidative stress to intrahe-patic endothelial dysfunction in early non-alcoholic fatty liver disease / F. J. Gonzalez-Paredes, G. Hernández Mesa, D. Morales Arraez [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - P. e0156650.

60.Correlation of E-selectin concentrations with carotid intima-media thickness and cardio-metabolic profile of mixed ancestry South Africans: a cross-sectional study / A. E. Zemlin, T. E. Matsha, A. P. Kengne [et al.] // Ann. Clin. Biochem. - 2017. - Vol. 54, № 1. - P. 92-100.

61.Current and emerging pharmacological options for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis / S. A. Polyzos, E. S. Kang, C. Boutary [et al.] // Metabolism. - 2020. - Vol. 111S. - P. 154203.

62.Decreased circulating endothelial progenitor cell levels and function in patients with nonalcoholic fatty liver disease / C. H. Chiang, P. H. Huang, F. P. Chung [et al.] // PLoS. One. - 2012. - Vol. 7. - P. e31799.

63.DeLeve, L. D. Liver sinusoidal endothelial cells in hepatic fibrosis / L. D. DeLeve // Hepatology. - 2015. - Vol. 61. - P. 1740-1746.

64.Di Maira, G. Liver fibrosis in the context of nonalcoholic steatohepatitis: the role of adipokines / G. Di Maira, M. Pastore, F. Marra // Minerva Gastroenter-ol. Dietol. - 2018. - Vol. 64. - P. 39-50.

65.Diagnostic power of circulatory metabolic biomarkers as metabolic syndrome risk predictors in community-dwelling older adults in Northwest of England (a feasibility study) / R. Hassannejad, H. Sharrouf, F. Haghighatdoost [et al.] // Nutrients. - 2021. - Vol. 13. - P. 2275.

66.Diammonium glycyrrhizinate mitigates liver injury via inhibiting proliferation of NKT cells and promoting proliferation of tregs / M. Gao, X. Li, L. He [et al.] // Drug Design Development Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 3579-3589.

67.Dietary macronutrients and the aging liver sinusoidal endothelial cell / V. C. Cogger, M. Mohamad, S. M. Solon-Biet [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2016. - Vol. 310. - P. H1064-H1070.

68.Dietary saturated fat promotes development of hepatic inflammation through toll-like receptor 4 in mice / A. G. Sutter, A. P. Palanisamy, J. H. Lench [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2016. - Vol. 117. - P. 1613-1621.

69.Differential associations of circulating asymmetric dimethylarginine and cell adhesion molecules with metformin use in patients with type 2 diabetes melli-tus and stable coronary artery disease / O. Kruszelnicka, B. Chyrchel, A. Golay [et al.] // Amino. Acids. - 2015. - Vol. 47, № 9. - P. 1951-1959.

70.EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update // J. Hepatol. - 2021. - Vol. 75, № 3. - P. 659-689.

71.EASL-EASD-EASO Clinical practice guidelines for the management of nonalcoholic fattyliver disease // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. 13881402.

72.Effect of aerobic exercise and diet on liver fat in pre-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial / S. Cheng, J. Ge, C. Zhao [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 15952.

73.Effect of curcumin supplements on serum cell adhesion molecule (CAM) concentrations in obese subjects / M. Saberi-Karimian, M. Rezaei, H. Ghazizadeh [et al.] // Austin J. Obes. Metab. Synd. - 2020. - Vol. 4, № 1. - P. 1014.

74.Effect of exercise training on liver function in adult who are overweight or exhibit fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis // N. A. Smart, N. King, J. R. McFarlane [et al.] // Br. J. Sports Med. - 2018. - Vol. 52, № 13. -P. 834-843.

75.Effect of fenofibrate on plasma apolipoprotein C-III levels: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials / A. Sahebkar, L. E. Simental-Mendia, N. Katsiki [et al.] // BMJ Open. - 2019. - Vol. 8, № 11. - P. e021508.

76.Effect of uncontrolled hyperglycemia on levels of adhesion molecules in patients with diabetes mellitus type 2 / B. Ruszkowska-Ciastek, A. Sokup, T. Wernik [et al.] // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2015. - Vol. 16. - P. 355-361.

77.Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: a systemic review and meta-analysis of clinical trials / A. Sanchez-Garcia, A. Sahebkar, M. Simental-Mendia [et al.] // Pharmacol. Res. - 2018. - Vol. 135. - P. 144-149.

78.Effectiveness of phosphatidylcholine in alleviating steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease and cardiometabolic comorbidities (MANPOWER study) / I. V. Maev, A. A. Samsonov, L. K. Palgova [et al.] // BMJ Open Gastroenterology. - 2020. - Vol. 7. - P. e000341.

79.Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis / J. Du, Y. Y. Ma, C. H. Yu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 569-577.

80.Endothelial fatty liver binding protein 4: a new targetable mediator in hepatocellular carcinoma related to metabolic syndrome / S. Laouirem, A. Sannier, E. Norkowski [et al.] // Oncogene. - 2019. - Vol. 38. - P. 3033-3046.

81.Endothelial microparticles reduce ICAM-1 expression in a microRNA-222-dependent mechanism / F. Jansen, X. Yang, K. Baumann [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2015. - Vol. 19, № 9. - P. 2202-2214.

82.E-selectin gene in essential hypertension: a case-control study / K. Srivastava, S. Chandra, R. Narang [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2018. - Vol. 48, № 1.

83.Esler, W. P. Metabolic targets in nonalcoholic fatty liver disease / W. P. Esler, K. K. Bence // CMGH. - 2019. - Vol. 8. - P. 247-267.

84.Evaluation of adiposity-related biomarkers as metabolic syndrome indicators / Y. J. Bae, S. H. Kim, J. H. Chung [et al.] // Clin. Nutr. Res. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 91-99.

85.Evaluation of dietary approaches for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systemic review / N. Saeed, B. Nadeau, C. Shannon [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 12. - P. 3064.

86.Fatty acid oxidation and carnitine palmitoyltransferase I: emerging therapeutic targets in cancer / Q. Qu, F. Zeng, X. Liu [et al.] // Cell. Death Dis. - 2016. -Vol. 7. - P. e2226.

87.Fatty liver disease and lifestyle in youngsters: diet, food intake frequency, exercise, sleep shortage and fashion / F. M. Trovato, G. F. Martines, D. Brischet-to [et al.] // Liver. Int. - 2016. - Vol. 36. - P. 427-433.

88.Fatty liver is associated with blood pathways of inflammatory response, immune system activation and prothrombotic state in Young Finns Study / T. Taipale, I. Seppälä, E. Raitoharju [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - P. 10358.

89.Free fatty acids differentially downregulate chemokines in liver sinusoidal endothelial cells: insights into non-alcoholic fatty liver disease / R. H. McMahan, C. E. Porsche, M. G. Edwards [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - P. e0159217.

90.Fructose and sugar: a major mediator of non-alcoholic fatty liver disease / T. Jensen, M. F. Abdelmalek, S. Sullivan [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 68. -P. 1063-1075.

91.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 73-84.

92.Global perspectives on non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic stea-tohepatitis / Z. Younossi, F. Tacke, M. Arrese [et al.] // Hepatology. - 2019. -Vol. 69. - P. 2672-2682.

93.Glycyrrhizic acid attenuated glycative stress in kidney of diabetic mice through enhancing glyoxalase pathway / Z. H. Wang, C. H. Hsieh, W. H. Liu [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2014. - Vol. 58, № 7. - P. 1426-1435.

94.Glycyrrhizin ameliorates imiquimod- induced psoriasis-like skin lesions in BALB/c mice and inhibits TNF-a-induced ICAM-1 expression via NF-kB/MAPK in HaCaT cells / H. Xiong, Y. Xu, G. Tan [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 35, № 4. - P. 1335-1346.

95.Godoy-Matos, A. F. NAFLD as a continuum: from obesity to metabolic syndrome and diabetes / A. F. Godoy-Matos, W. S. Silva Júnior, C. M. Valerio // Diabetol. Metab. Syndr. - 2020. - Vol. 12. - P. 60.

96.Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes / L. Zhao, F. Zhang, X. Ding [et al.] // Science. - 2018. - Vol. 359, № 6380. - P. 1151-1156.

97.Haas, J. T. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease / J. T. Haas, S. Francque, B. Staels // Annu. Rev. Physiol. - 2016. - Vol. 78. - P. 181-205.

98.Hammoutene, A. Role of liver sinusoidal endothelial cells in non-alcoholic fatty liver disease / A. Hammoutene, P. E. Rautou // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70, № 6. - P. 1278-1291.

99.Hepatoselective nitric oxide (NO) donors, V-PYRRO/NO and V-PROLI/NO, in nonalcoholic fatty liver disease: a comparison of antisteatotic effects with

the biotransformation and pharmacokinetics / K. Kus, M. Walczak, E. Maslak [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2015. - Vol. 43. - P. 1028-1036.

100. High serum levels of endothelial adhesion molecules E-selectin, ICAM-1 and VCAM in fatty liver patients / T. E. Mosa, A. S. Shehatta, A. A. Khayyal [et al.] // Asian. J. Biochem. - 2011. - Vol. 6. - P. 160-170.

101. Hintermann, E. The many roles of cell adhesion molecules in hepatic fibrosis / E. Hintermann, U. Christen // Cells. - 2019. - Vol. 8. - P. 1503.

102. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: cause or consequence? / A. Lonardo, F. Nascimbeni, A. Mantovani [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 68. P. 335-352.

103. ICAM-1 level and ICAM-1 gene 1462A>G (K469E) polimorphism on mi-croalbuminuria in nondiabetic, nonhypertensive and normolipidemic obese patients: genetical background of microalbuminuria in obesity / A. E. Ataya, B. Esenb, H. Akbasc [et al.] // Nefrologia. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 381-388.

104. Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systemic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials / L. E. Simental-Mendia, M. Simental-Mendia, A. Sanchez-Garcia [et al.] // Lipids Health Dis. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 88.

105. Increased incidence and prevalence of cardiovascular events and mortality in female patients with NAFLD: a meta-analysis and meta-regression / Y. Khalid, N. Dasu, H. Suga [et al.] // Int. J. Clin. Cardiol. - 2020. - Vol. 7. - P. 187.

106. Increased mitochondrial ROS generation mediates the loss of the anticontractile effects of perivascular adipose tissue in high-fat diet obese mice / R. M. Da Costa, R. S. Fais, C. R. P. Dechandt [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174. - P. 3527-3541.

107. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis / P. S. Dulai, S. Singh, J. Patel [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 1557-1565.

108. Innate immunity and inflammation in NAFLD/NASH / M. Arrese, D. Cabrera, A. M. Kalergis [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2016. - Vol. 61. - P. 12941303.

109. Insights into the epidemiology, pathogenesis, and therapeutics of nonalcoholic fatty liver diseases / Y. Yu, J. Cai, Z. She [et al.] // Adv. Sci. - 2019. -Vol. 6. - P. 1801585.

110. Insoluble dietary fiber intake is associated with lower prevalence of newly-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease in Chinese man: a large population-based cross-sectional study / Y. Xia, S. Zhang, Q. Zhang [et al.] // Nutr. Metabol. (London). - 2020. - Vol. 17. - P. 4.

111. Intrahepatic vascular changes in non-alcoholic fatty liver disease: potential role of insulin-resistance and endothelial dysfunction / M. Pasarin, J. G. Abraldes, E. Liguori [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, № 37.

- P. 6777-6787.

112. Intrinsic disorder in biomarkers of insulin resistance, hypoadiponectinemia, and endothelial dysfunction among the type 2 diabetic patients / O. H. Al-Jiffri, F. M. Al-Sharif, E. H. Al-Jiffri [et al.] // Intrinsically Disord Proteins. -2016. - Vol. 4, № 1. - P. e1171278.

113. Ipsen, D. H. Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in nonalcoholic fatty liver disease / D. H. Ipsen, J. Lykkesfeldt, P. Tveden-Nyborg // Cell. Mol. Life Sci. - 2018. - Vol. 75. - P. 3313-3327.

114. Ivetic, A. L-selectin: a major regulator of leukocyte adhesion, migration and signaling / A. Ivetic, H. L. Hoskins Green, S. J. Hart // Front. Immunol. - 2019.

- Vol. 10. - P. 1068.

115. Ivetic, A. Signals regulating L-selectin-dependent leucocyte adhesion and transmigration / A. Ivetic // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2013. - Vol. 45. - P. 550-555.

116. Kaur, R. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies / R. Kaur, M. Kaur, J. Singh // Cardiovasc. Diabetol. - 2018. - Vol. 17. - P. 121.

117. Kenneally, S. Efficacy of dietary and physical activity intervention in nonalcoholic fatty liver disease: a systemic review / S. Kenneally, J. H. Sier, J. B. Moore // BMJ Open Gastroenterol. - 2017. - Vol. 4, № 1. - P. e000139.

118. Kuo, C. Y. The impact of P-selectin deficiency on obesity-associated nonalcoholic fatty liver disease / C. Y. Kuo, Y. J. Day, L. M. Hung // FASEB J. -2014. - Vol. 28, № 1. - P. 1116.8.

119. Kwak, M. S. Long-term outcomes of nonalcoholic fatty liver disease / M. S. Kwak, D. Kim // Curr. Hepatol. Rep. - 2015. - Vol. 14. - P. 69-76.

120. Lamichane, S. Pivotal roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARS) and their signal cascade for cellular and whole-body energy homeostasis / S. Lamichane, B. Dahal Lamichane, S.-M. Kwon // Int. J. Mol. Sci. -2018. - Vol. 19. - P. 949.

121. Li, X. Natural products in licorice for the therapy of liver diseases: progress and future opportunities / X. Li, R. Sun, R. Liu // Pharm. Res. - 2019. - Vol. 144. - P. 210-226.

122. Li, Y. Reassessing endothelial-to-mesenchymal transition in cardiovascular diseases / Y. Li, K. O. Lui, B. Zhou // Nat. Rev. Cardiol. - 2018. - Vol. 15. -P. 445-456.

123. Liver fat is associated with markers of inflammation and oxidative stress in analysis of data from the Framingham Heart Study / Z. P. Fricker, A. Pedley, J. M. Massaro [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 17, № 6. - P. 1157-1164.

124. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo, D. E. Kleiner, S. Dam-Larsen [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149. - P. 389-397.

125. Liver sinusoidal endothelial cells / K. K. S0rensen, J. Simon-Santamaria, R. S. McCuskey [et al.] // Compr. Physiol. - 2015. - Vol. 5. - P. 1751-1774.

126. Liver sinusoidal endothelial cells: physiology and role in liver diseases / J. Poisson, S. Lemoinne, C. Boulanger [et al.] // J. Hepatol. - 2017. - Vol. 66. -P. 212-227.

127. Lonardo, A. Sexual dimorphism of NAFLD in adults. Focus on clinical aspects and implications for practice and translational research / A. Lonardo, A. J. Suzuki // Clin. Med. - 2020. - Vol. 9, № 5. - P. 1278.

128. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepa-titis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial / K. Cusi, B. Orsak, F. Bril [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2016. - Vol. 165. - P. 305-315.

129. Loss of L-selectin-guided CD8(+), but not CD4(+), cells protects against ischemia reperfusion injury in a steatotic liver / V. L. Kolachala, S. Palle, M. Shen [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 1258-1274.

130. LSEC fenestrae are preserved despite pro-inflammatory phenotype of liver sinusoidal endothelial cells in mice on high fat diet / E. Kus, P. Kaczara, I. Czyzynska-Cichon [et al.] // Front. Physiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 6.

131. L-selectin - a dynamic regulator of leukocyte migration / S. Wedepohl, F. Beceren-Braun, S. Riese [et al.] // Eur. J. Cell Biol. - 2012. - Vol. 91. - P. 257264.

132. L-selectin mechanochemistry restricts neutrophil priming in vivo / Z. Liu, T. Yago, N. Zhang [et al.] // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8. - P. 15196.

133. L-Selectin/CD62L is a key driver of non-alcoholic steatohepatitis in mice and men / H. K. Drescher, A. Schippers, S. Rosenhain [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9. - P. 1106.

134. Madan, S. A. Nonalcoholic fatty liver disease and mean platelet volume: a systemic review and meta-analysis / S. A. Madan, F. John, C. S. Pitchumoni // J. Clin. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 50. - P. 69-74.

135. Marra, F. Lipotoxicity and the gut-liver axis in NASH pathogenesis / F. Marra, G. Svegliati-Baroni // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 68. - P. 280-295.

136. Marrone, G. Sinusoidal communication in liver fibrosis and regeneration / G. Marrone, V. H. Shah, J. Gracia-Sancho // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 65. - P. 608-617.

137. Maslak, E. Liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) function and NAFLD; NO-based therapy targeted to the liver / E. Maslak, A. Gregorius, S. Chlopicki // Pharmacol. Rep. - 2015. - Vol. 67. - P. 689-694.

138. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies / S. L. Friedman, B. A. Neuschwander-Tetri, M. Rinella [et al.] // Nat. Med. - 2018. -Vol. 24. - P. 908-922.

139. Mesgari-Abbasi, M. Soluble P-selectin, procalcitonin, transforming growth factor (TGF)-b and apo-proteins in association with the components of metabolic syndrome in obese individuals / M. Mesgari-Abbasi, M. Mahmoudinezhad, M. Abbasalizad Farhangi // Clin. Nutr. Espen. - 2021. -Vol. 41. - P. 386e390.

140. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes / M. J. Wolf, A. Adili, K. Piotrowitz [et al.] // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 26. -P. 549-564.

141. Metabolic syndrome and inflammatory biomarkers: a community-based cross-sectional study at the Framingham Heart Study / D. Dallmeier, M. G. Larson, R. S. Vasan [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. - 2012. - Vol. 4. № 1. -P. 28.

142. Metabolic syndrome individuals with and without type 2 diabetes mellitus present generalized vascular dysfunction cross-sectional study / G. Walther, P. Obert, F. Dutheil [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015. - Vol. 35. - P. 1022-1029.

143. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds / Y. Rochlani, N. V. Pothineni, S. Kovelamudi [et al.] // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2017. - Vol. 11, № 8. - P. 215-225.

144. Metformin inhibits migration and invasion by suppressing ROS production and COX2 expression in MDA-MB-231 breast cancer cells / C. Schexnayder, K. Broussard, D. Onuaguluchi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 11. - P. E3692.

145. Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients / V. M. Victor, S. Rovira-Llopis, C. Banuls [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242, № 1. - P. 167-173.

146. Metformin suppresses retinal angiogenesis and inflammation in vitro and in vivo / J. Han, Y. Li, X. Liu [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. e0193031.

147. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030 / C. Estes, Q. M. Anstee, M. T. Arias-Loste [et al.] // J. Hepatol. - 2018. - Vol. 69. - P. 896-904.

148. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease / C. Estes, H. Razavi, R. Loomba [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - P. 123-133.

149. Moosavian, S. P. The effect of Mediterranean diet on metabolic parameters in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systemic review of randomized controlled trials / S. P. Moosavian, A. Arab, Z. Paknahad // Clin. Nutr. ESPEN. - 2020. - Vol. 35. - P. 35-46.

150. NF-kB signaling in inflammation / T. Liu, L. Zhang, D. Joo [et al.] // Signal Transduct. Target. Ther. - 2017. - Vol. 2. - P 17023.

151. Non-alcoholic fatty liver disease: a patient guideline / S. M. Francque, G. Marchesini, A. Kautz [et al.] // JHEP Rep. - 2021. - Vol. 3, № 5. - P. 100322.

152. Non-alcoholic fatty liver disease - a procoagulant condition? / L. Virovic-Jukic, S. Stojsavljevic-Shapeski, J. Forgac [et al.] // Croat. Med. J. - 2021. -Vol. 62. - P. 25-33.

153. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging driver of hypertension / Y. C. Zhao, G. J. Zhao, Z. Chen [et al.] // Hypertension. - 2020. - Vol. 75. - P. 275284.

154. Nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: current issues and future perspectives in preclinical and clinical research / C. Berardo, L. G. Di Pasqua, M. Cagna [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 24. - P. 9646.

155. Non-alcoholic fatty liver disease: cause or effect of metabolic syndrome / C. Grander, F. Grabherr, A. R. Moschen [et al.] // Visc. Med. - 2016. - Vol. 32, № 5. - P. 329-334.

156. Nonalcoholic fatty liver disease in Latinos / S. Saab, V. Manne, J. Nieto [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 14. - P. 5-12.

157. Novel plasma biomarkers associated with liver disease severity in adults with nonalcoholic fatty liver disease / V. Ajmera, E. R. Perito, N. M. Bass [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 65, № 1. - P. 65-77.

158. Obesity-induced endothelial dysfunction is prevented by deficiency of p-selectin glycoprotein ligand-1 / H. Wang, W. Luo, J. Wang [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol. 61. - P. 3219-3227.

159. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomized, placebo-controlled phase 3 trial / Z. M. Younossi, V. Ratziu, R. Loomba [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394, № 10215. - P. 184-196.

160. Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials / J. H. Yan, B. J. Guan, H. Y. Gao [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97. - P. e12271.

161. Opposing actions of angiopoietin-2 on Tie2 signaling and FOXO1 activation / M. Kim, B. Allen, E. A. Korhonen [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126. - P. 3511-3525.

162. Optimal ratio of 18a-and 18y#-glycyrrhizic acid for preventing alcoholic hepatitis in rats / X. Huo, X. Sun, Z. Cao [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 172-178.

163. Parthasarathy, G. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: an overview / G. Parthasarathy, X. Revelo, H. Malhi // Hepatology Communications. - 2020. - Vol. 4, № 4. - P. 478-492.

164. Pawlak, M. Molecular mechanism of PPARa action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / M. Pawlak, P. Lefebvre, B. Staels // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62. - P. 720-733.

165. Pentoxifylline decreases serum level of adhesion molecules in atherosclerosis patients / A. H. Mohammadpour, H. Falsoleiman, J. Shamsara [et al.] // Iran. Biomed. J. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 23-27.

166. Pentoxifylline for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized double-blind, placebo-controlled studies / T. Zeng, C. L. Zhang, X. L. Zhao [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 26, № 6. - P. 646-653.

167. Peters, K. M. Non-parenchymal hepatic cell lipotoxicity and the coordinated progression of non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis / K. M. Peters, R. B. Wilson, N. M. Borradaile // Curr. Opin. Lipidol. - 2018. - Vol. 29, № 5. - P. 417-422.

168. Pierantonelli, I. Nonalcoholic fatty liver disease: basic pathogenetic mechanisms in the progression from NAFLD to NASH / I. Pierantonelli, G. Svegliati-Baroni // Transplantation. - 2019. - Vol. 103. - P. e1-e13.

169. Piera-Velazquez, S. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of human fibrotic diseases / S. Piera-Velazquez, F. A. Mendoza, S. A. Jimenez // J. Clin. Med. - 2016. - Vol. 5, № 4. - P. 45.

170. Pivotal role of liver sinusoidal endothelial cells in NAFLD/NASH progression / M. Miyao, H. Kotani, T. Ishida [et al.] // Lab. Invest. - 2015. - Vol. 95. -P. 1130-1144.

171. Plasma E-selectin levels can play a role in the development of diabetic reti-nopathy / M. Kasza, J. Meleg, J. Vardai [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 255. - P. 25-30.

172. Platelet activation and hypercoagulability in patients with early primary biliary cholangitis compared with healthy controls / J. Vlachogiannakos, J. Binas, S. Siakavellas [et al.] // Ann. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 34, № 2. - P. 229234.

173. Platelet function and activation markers in primary hypercholesterolemia treated with anti-PCSK9 monoclonal antibody: a 12-month follow-up / C. Barale, K. Bonomo, C. Frascaroli [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2020. - Vol. 30, № 2. - P. 282-291.

174. Platelet GPIba is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer / M. Malehmir, D. Pfister, S. Gallage [et al.] // Nat Med. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 641-655.

175. Potze, W. Vascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / W. Potze, M. S. Siddiqui, A. J. Sanyal // Semin. Thromb. Hemost. - 2015. -Vol. 41. - P. 488-493.

176. PPARs as metabolic regulators in the liver: lessons from liver-specific PPAR-null mice / Y. Wang, T. Nakajima, F. J. Gonzalez [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 6. - P. 2061.

177. Presence of fatty liver and the relationship between alcohol consumption and markers of inflammation / M. Kachele, S. Wolff, W. Kratzer [et al.] // Med. In-flam. - 2015. - Vol. 2015. - P. 278785.

178. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic syndrome components in young adults: a pooled analysis / P. B. Nolan, G. Carrick-Ranson, J. W. Stinear [et al.] // Prev. Med. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 211-215.

179. P-selectin and subclinical and clinical atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / S. J. Bielinski, C. Berardi, P. A. Decker [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 240. - P. 3-9.

180. P-selectin, endocan, and some adhesion molecules in obese children and adolescents with non-alcoholic fatty liver disease / A. Ustyol, E. A. Ustyol, F. Gurdol [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2017. - Vol. 77, № 3. - P. 205203.

181. Punthakee, Z. Definition, classification and diagnosis of diabetes, prediabe-tes and metabolic syndrome / Z. Punthakee, R. Goldenberg, P. Katz // Can. J. Diabetes. - 2018. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. S10-S15.

182. PWE-133 Vascular inflammation is associated with endothelial dysfunction and oxidative stress in patients with non-alcoholic fatty liver disease / L. Chong, D. Laight, A. J. Fowell [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64. - P. A271-A272.

183. Regulation of ketone body metabolism and the role of PPARa / M. Grabacka, M. Pierzchalska, M. Dean [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 2093.

184. Regulatory role of endothelial PHD2 in the hepatic steatosis / L.-Y. Zhou, H. Zeng, S. Wang [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2018. - Vol. 48. - P. 10031011.

185. Reilly, S. M. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation / S. M. Reilly, A. R. Saltiel // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13, № 11. - P. 633643.

186. Relationships of serum soluble E-selectin concentration with insulin sensitivity and metabolic flexibility in lean and obese women / A. Adamska, M. Karczewska-Kupczewska, A. Nikolajuk [et al.] // Endocrine. - 2014. - Vol. 45.

- P. 422-429.

187. Remmerie, A. Macrophage subset in obesity, aligning the liver and adipose tissue / A. Remmerie, L. Martens, S. L. Scott // Front. Endocrinol. (Lausanne).

- 2020. - Vol. 11. - P. 259.

188. Restoration of a healthy intestinal microbiota normalizes portal hypertension in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis / T. Garcia -Lezana, I. Raurell, M. Bravo [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - P. 1485-1498.

189. Richard, S. A. Exploring the pivotal immunomodulatory and antiinflammatory potentials of glycyrrhizic and glycyrrhetinic acids / S. A. Richard // Med. Inflam. - 2021. - Vol. 2021. - P. 6699560.

190. Rinella, M. E. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review / M. E. Rinella // JAMA. - 2015. - Vol. 313. - P. 2263-2273.

191. Risk of hepatocellular cancer in patients with nonalcoholic fatty liver disease / F. Kanwal, J. R. Kramer, S. Mapakshi [et al.] // Gastroenterology. - 2018. -Vol. 155, № 6. - P. 1828-1837.

192. Roh, Y.-S. Chemokines and chemokine receptors in the development of NAFLD / Y.-S. Roh, E. Seki // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1061. - P. 45-53.

193. Role of vitamin E for nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial / F. Bril, D. M. Biernacki, S. Kalavalapalli [et al.] // Diabetes Care. - 2019. - Vol. 42, № 8. - P. 1481-1488.

194. Roles for cell-cell adhesion and contact in obesity-induced hepatic myeloid cell accumulation and glucose intolerance / Y. Miyachi, K. Tsuchiya, C. Ko-miya [et al.] // Cell. Rep. - 2017. - Vol. 18. - P. 2766-2779.

195. Sanal, M. G. Biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease the emperor has no clothes? / M. G. Sanal // World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21. - P. 3223-3231.

196. Serum E-selectin concentration is associated with risk of metabolic syndrome in females / C.-H. Lee, F.-C. Kuo, W.-H. Tang [et al.] // PLoS ONE. -2019. - Vol. 14, № 9. - P. e0222815.

197. Serum irisin levels, endothelial dysfunction, and inflammation in pediatric patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome / A. S. Huerta-Delgado, D. N. Roffe-Vazquez, A. M. Gonzalez-Gil [et al.] // J. Diabetes Research. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1949415.

198. Serum markers of endothelial dysfunction and inflammation increase in hypertension with prediabetes mellitus / Z. Huang, C. Chen, S. Li [et al.] // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2016. - Vol. 20, № 6. - P. 322-327.

199. Serum vascular cell adhesion molecule-1 predicts significant liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / S. Lefere, F. Van de Velde, L. Devisscher [et al.] // Int. J. Obes. (Lond.). - 2017. - Vol. 41, № 8. - P. 1207-1213.

200. Silencing of FABP1 ameliorates hepatic steatosis, inflammation, and oxidative stress in mice with nonalcoholic fatty liver disease / T. Mukai, M. Egawa, T. Takeuchi [et al.] // FEBS Open. Bio. - 2017. - Vol. 7. - P. 1009-1016.

201. Small intestinal bacterial overgrowth and toll-like receptor signaling in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. Kapil, A. Duseja, B. K. Sharma [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31. - P. 213-221.

202. Smith, S. K. Nonalcoholic liver disease in children and adolescents / S. K. Smith, E. R. Perito // Clin. Liver Dis. - 2018. - Vol. 22. - P. 723-733.

203. Soluble E-selectin is a liver-derived endothelial marker that is associated with nonalcoholic fatty liver disease / N. Simons, M. Bijnen, K. A. M. Wouters [et al.] // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 287. - P. e95-e96.

204. Sulistiowati, E. NCEP-ATP III and IDF criteria for metabolic syndrome predict type 2 diabetes mellitus / E. Sulistiowati, M. Sihombing // Univ. Med. -2016. - Vol. 35. - P. 46-55.

205. Sutti, S. The role of immune mechanisms in alcoholic and nonalcoholic stea-tohepatitis: a 2015 update / S. Sutti, S. Bruzzi, E. Albano // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 10. - P. 243-253.

206. Systematic review with network meta-analysis: antidiabetic medication and risk of hepatocellular carcinoma / Y.-Y. Zhou, G.-Q. Zhu, T. Liu [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 33743.

207. Takaki, A. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / A. Takaki,. D. Ka-wai, K. Yamamoto // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 10. - P. 2070420728.

208. Tanaka, M. The hepatic lymphatic vascular system: structure, function, markers, and lymphangiogenesis / M. Tanaka, Y. Iwakiri // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 2. - P. 733-749.

209. Targeting P-selectin glycoprotein ligand-1/P-selectin interactions as a novel therapy for metabolic syndrome / M. S. Patel, D. Miranda-Nieves, J. Chen [et al.] // Transl. Res. - 2017. - Vol. 183. - P. 1-13.

210. Targher, G. Concordance between MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in 'real-world' data / G. Targher // Liver Int. - 2020. - Vol. 40. - P. 28792880.

211. Telen, M. J. Cellular adhesion and the endothelium / M. J. Telen // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. - 2014. - Vol. 28. - P. 341-354.

212. Tetramethylpyrazine attenuates sinusoidal angiogenesis via inhibition of hedgehog signaling in liver fibrosis / S. Zhao, Z. Zhang, Z. Yao [et al.] // IUBMB Life. - 2017. - Vol. 69. - P. 115-127.

213. The anticoagulant rivaroxaban lowers portal hypertension in cirrhotic rats mainly by deactivating hepatic stellate cells / M. Vilaseca, H. Garda-Caldero, E. Lafoz [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 65. - P. 2031-2044.

214. The anti-inflammatory activity of licorice, a widely used Chinese herb / R. Yang, B.-C. Yuan, Y.-S. Ma [et al.] // Pharm. Biol. - 2017. - Vol. 55, № 1. -P. 5-18.

215. The association between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic abnormalities in the United States Population / R. Jinjuvadia, F. Antaki, P. Lohia [et al.] // Clin. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 51. - P. 160-166.

216. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American association for the study of liver diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 328-357.

217. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe / Z. M. Younossi, D. Blissett, R. Blissett [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 1577-1586.

218. The effect of high-intensity interval training on E-selectin and P-selectin in obese women / E. Moradgholi, M. Jafari, M. Fathei [et al.] // Iranian J. Endocrinol. Metabol. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 313-321.

219. The effects of arterial blood pressure reduction on endocan and soluble endothelial cell adhesion molecules (CAMs) and CAMs ligands expression in hypertensive patients on Ca-channel blocker therapy / R. Tadzic, M. Mihalj, A. Vcev [et al.] // Kidney Blood Press. Res. - 2013. - Vol. 37, № 2-3. - P. 103115.

220. The endothelial function biomarker soluble E-selectin is associated with nonalcoholic fatty liver disease / N. Simons, M. Bijnen, K. A. M. Wouters [et al.] // Liver Int. - 2020. - Vol. 40, № 5. - P. 1079-1088.

221. The epidemiology, risk profiling and diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disease / U. Iqbal, B. J. Perumpail, D. Akhtar [et al.] // Medicines. -2019. - Vol. 6, № 1. - P. 41.

222. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / Z. M. Younossi, P. Golabi, L. de Avila [et al.] // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 71. - P. 793-801.

223. The gut microbiota in infants of obese mothers increases inflammation and susceptibility to NAFLD / T. K. Soderborg, S. E. Clark, C. E. Mulligan [et al.] // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9. - P. 4462.

224. The levels of soluble intercellular adhesion molecule, vascular adhesion molecule and se-selectin levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease / F. Bilgir, O. Bilgir, M. Calan [et al.] // J. Autacoids Horm. - 2015. - Vol. 4, № 1. - P. 108.

225. The NOX1 isoform of NADPH oxidase is involved in dysfunction of liver sinusoids in nonalcoholic fatty liver disease / M. Matsumoto, J. Zhang, X. Zhang [et al.] // Free Radical. Biol. Med. - 2018. - Vol. 115. - P. 412-420.

226. The portal inflammatory infiltrate and ductular reaction in human nonalcoholic fatty liver disease / V. L. Gadd, R. Skoien, E. E. Powell [et al.] // Hepa-tology. - 2014. - Vol. 59. - P. 1393-1405.

227. The role of dendritic cells in fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease / P. Almeda-Valdes, N. E. Aguilar Olivos, B. Barranco-Fragoso [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 768071.

228. The role of lipid and lipoprotein metabolism in non-alcoholic fatty liver disease / F. Perla, M. Prelati, M. Lavorato [et al.] // Children. - 2017. - Vol. 4. -P. 46.

229. The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis / K. Kazankov, S. M. D. J0rgensen, K. L. Thomsen [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - Vol. 16, № 3. - P. 145-149.

230. Thrombin inhibition with dabigatran protects against high-fat diet-induced fatty liver disease in mice / A. K. Kopec, N. Joshi, K. L. Towery [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2014. - Vol. 351. - P. 288-297.

231. Thrombopoietin contributes to enhanced platelet activation in patients with type 1 diabetes mellitus / O. Bosco, B. Vizio, G. Gruden [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 13. - P. 7032.

232. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease / Y. L. Liu, H. L. Reeves, A. D. Burt [et al.] // Nat. Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 4309.

233. Tsuchida, T. Mechanisms of hepatic stellate cell activation / T. Tsuchida, S. L. Friedman // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 14. - P. 397411.

234. Tyrosine kinase inhibitor BIBF1120 ameliorates inflammation, angiogenesis and fibrosis in CCl4-induced liver fibrogenesis mouse model / B. Akcora Ozturk, G. Storm, J. Prakash [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 44545.

235. Upregulation of anti-oxidative stress response improves metabolic changes in L-selectin-deficient mice but does not prevent NAFLD progression or fecal microbiota shifts / S. Eswaran, A. Babbar, H. K. Drescher [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 7314.

236. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK / P. Wu, J. Zhao, Y. Guo [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2020. - Vol. 529, № 3. -P. 834-838.

237. Ursodeoxycholic acid as a mean of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. Nadinskaia, M. Maevskaya, V. Ivashkin [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 27, № 10. - P. 959-975.

238. Utility of noninvasive methods for the characterization of nonalcoholic liver steatosis in the family practice. The "VARES" Italian multicenter study / I. Grattagliano, E. Ubaldi, L. Napoli [et al.] // Ann. Hepatol. - 2013. - Vol. 12, № 1. - P. 70-77.

239. VanSaun, M. N. Hepatocellular proliferation correlates with inflammatory cell and cytokine changes in a murine model of nonalchoholic fatty liver disease / M. N. VanSaun, A. M. Mendonsa, D. L. Gorden // PLoS One. - 2013.

- Vol. 8, № 9. - P. e73054.

240. Vascular adhesion protein-1 promotes liver inflammation and drives hepatic fibrosis / C. J. Weston, E. L. Shepherd, L. C. Claridge [et al.] // J. Clin. Invest.

- 2015. - Vol. 125. - P. 501-520.

241. Vascular cell adhesion molecule 1, intercellular adhesion molecule 1, and cluster of differentiation 146 levels in patients with type 2 diabetes with complications / F. S. Hocaoglu-Emre, D. Saribal, G. Yenmis [et al.] // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2017. - Vol. 2, № 1. - P. 99-105.

242. Visceral adiposity and hepatic steatosis at abdominal CT: association with the metabolic syndrome / P. J. Pickhardt, Y. Jee, S. D. O'Connor [et al.] // Am. J. Roentgenol. - 2012. - Vol. 198, № 5. - P. 1100-1107.

243. Vitamin E has a beneficial effect on nonalcoholic fatty liver disease: a metaanalysis of randomized controlled trials / K. Sato, M. Gosho, T. Yamamoto [et al.] // Nutrition. - 2015. - Vol. 31, № 7-8. - P. 923-930.

244. Wang, Y. M. Glycyrrhizic acid prevents enteritis through reduction of NF-kB p65 and p38MAPK expression in rat / Y. M. Wang, G. Q. Du // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 3639-3646.

245. What's in a name? Renaming 'NAFLD' to 'MAFLD' / Y. Fouad, I. Waked, S. Bollipo [et al.] // Liver Int. - 2020. - Vol. 40. - P. 1254-1261.

246. Wong, C. R. Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease / C. R. Wong, M. H. Nguyen, J. K. Lim // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22. - P. 8294-8303.

247. Xian, Y. X. MAFLD vs. NAFLD: shared features and potential changes in epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and pharmacotherapy / Y. X. Xian, J. P. Weng, F. Xu // Chin. Med. J. - 2021. - Vol. 134. - P. 8-19.

248. Yang, J. W. P-selectin deficiency protects against high-fat diet induced obesity and insulin resistance / J. W. Yang, Y. J. Day, L. M. Hung // Faseb. J. -2014. - Vol. 28, № 1. - P. 641.1.

249. Younossi, Z. M. Non-alcoholic fatty liver disease-a global public health perspective / Z. M. Younossi // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70. - P. 531-544.

250. Zhou, K. The fatty liver index (FLI) and incident hypertension: a longitudinal study among Chinese population / K. Zhou, J. Cen // Lipids Health Dis. -2018. - Vol. 17. - P. 214.

251. Zhou, J. X. Evidence for anti-inflammatory activity of isoliquiritigenin, 18p glycyrrhetinic acid, ursolic acid, and the traditional chinese medicine plants Glycyrrhiza glabra and Eriobotrya japonica, at the molecular level / J. X. Zhou, M. Wink // Medicines (Basel). - 2019. - Vol. 6, № 2. - P. E55.