Моделирование неалкогольной жировой болезни печени различной степени тяжести у лабораторных крыс и возможности ее коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Брус Татьяна Викторовна

• Брус Татьяна Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Брус Татьяна Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

Глава 1. Современное представление о неалкогольной жировой болезни печени (обзор литературы). 13

1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени. 13

1.2. Патогенетические механизмы неалкогольной жировой болезни печени. 16

1.3. Моделирование неалкогольной жировой болезни печени у животных. 23

1.4. Система гемостаза и эндотелия сосудов при неалкогольной жировой болезни печени. 26

1.5. Общие принципы скрининга и терапии неалкогольной жировой болезни печени. 29

1.6. Принципы медикаментозной терапии неалкогольной жировой болезни печени гепатопротекторами. 35 Глава 2. Материалы и методы. 38

2.1. Объект исследования. Информация об уходе, содержании, эвтаназии животных. 38

2.2. Правила рандомизации. Обследуемые группы. 39

2.3. Тактика применения исследуемого препарата. 41

2.4. Методика взятия крови в контрольных точках исследования 41

2.5. Методы исследования 42

2.5.1. Исследование цельной крови. 42

2.5.1.1. Морфологические исследования крови. 42

2.5.1.2. Электрохимическое определение биохимических показателей в цельной крови. 43

2.5.2. Исследования в плазме крови. 44

2.5.2.1. Обработка крови для биохимических и

гемостазиологических исследований. 44

2.5.2.2. Биохимические исследования крови. 44

2.5.2.3. Исследование состояния системы свертывания крови и системы фибринолиза. 45

2.5.3. Исследование эндотелиальной дисфункции. 46

2.5.4. Статистические методы обработки первичных данных. 46 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 48

3.1. Оценка напряженности моделей алиментарного гепатоза. Летальность подопытных животных. 48

3.2. Исследование состояния системы крови у крыс с неалкогольной жировой болезнью печени и влияние на них препарата на основе янтарной кислоты 52

3.3. Исследование пигментного, белкового, углеводного и липидного обменов печени у крыс при неалкогольной жировой болезни печени и влияние на них гепатопротективного препарата, содержащего янтарную кислоту. 63

3.4. Исследование газового состава крови, водно-электролитного и кислотно-основного баланса крови у животных на модели неалкогольной жировой болезни печени и их коррекция сукцинат-содержащим препаратом. 74 3.5 Исследование состояния ферментов антиоксидантной системы

и интенсивность перекисного окисления у крыс с неалкогольной жировой болезнью печени и возможности их коррекции препаратом на основе янтарной кислоты. 77

3.6. Состояние плазменного компонента гемостаза и системы фибринолиза у крыс с неалкогольной жировой болезнью печени различной степени тяжести и влияние на него сукцинат-содержащего препарата. 82

3.7. Исследование структурно-функциональных особенностей состояния эндотелия кровеносных сосудов у крыс с жировой дистрофией печени различной степени тяжести при коррекции наблюдаемых нарушений препаратом, содержащим янтарную кислоту. 89 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 94 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 103 ВЫВОДЫ 104 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 106 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 107 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 108

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование неалкогольной жировой болезни печени различной степени тяжести у лабораторных крыс и возможности ее коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - клинико-лабораторный синдром, характеризующий морфофункциональные изменения печени, обусловленные нарушением липидного обмена и приводящие к увеличению накопления липидов гепатоцитами (более 5% от общего числа гепатоцитов) [160]. В клиническую практику этот термин был введен в 1980 году [141] как форма развития жировой дистрофии печени, независимая от приема алкоголя. НАЖБП представляет значительный процент в структуре общей заболеваемости в развитых странах; в Российской Федерации у более 27% от общего количества пациентов, обратившихся за амбулаторной медицинской помощью, диагностируют НАЖБП [23].

Современная классификация течения заболевания включает три основные стадии: неалкогольный стеатоз (НАС), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Патогенез НАЖБП до конца не изучен. Накопление в цитоплазме клеток печени липидных капель может являться результатом избыточного поступления жиров в печень или же повышенного их синтеза печенью из предшественника - ацетилкоэнзима А. Продукция триглицеридов (ТГ) в гепатоците напрямую зависит от количества в нем глюкозы, липидов и ацетилкоэнзима А. Если синтез ТГ преобладает над образованием липопротеидов и секрецией последних гепатоцитом, происходит прогрессивное накопление липидов, усиление свободнорадикального окисления с увеличением перекисного окисления и развитием апоптотических и некротических процессов в клетках печени.

Долгосрочная гипертриглицеридемия при наличии

инсулинорезистентности препятствует эндотелий-зависимой вазодилатации,

вызывая усиление биологического окисления и способствует оксидативному стрессу, что является важнейшим предиктором развития атеросклероза. Гиподинамия, несбалансированное питание у генетически предрасположенных людей вызывает выраженную гиперлипидемию и активирует липолиз, что оказывает непосредственное липотоксическое влияние на Р-клетки поджелудочной железы и стимулирует гликогенолиз в печени. Постпрандиальная гиперлипидемия и избыточное накопление свободных жирных кислот (СЖК) - дополнительные прогностические факторы инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и атеросклероза, замыкающие порочный круг патогенеза НАЖБП.

Своевременная диагностика НАЖБП, ее профилактика и лечение - одни из наиболее актуальных проблем медицины, несмотря на длительный период изучения этого заболевания. Вместе с тем арсенал безопасных и эффективных лекарственных препаратов, применяемых для решения этой задачи, ограничен. Важным компонентом комплексной терапии гепатозов и гепатитов различного генеза являются гепатопротекторы, действие которых направлено на нормализацию метаболизма, функции и цитоархитектоники печени.

Гепатопротекторы способны усиливать и/или нормализовать метаболизм гепатоцитов за счет инактивации свободных радикалов, активации ферментативных и неферментативных эффекторов антиоксидантной системы, увеличения запасов гликогена, адеметионина, таурина, сульфатов и других соединений. Для всех гепатопротективных препаратов показано выраженное противовоспалительное действие, ингибирование фибринообразования и программируемых видов клеточной смерти гепатоцитов и слабый иммуномодулирующий эффект. Активация

внутриклеточного метаболизма метионина и/или прямая доставка в гепатоцит его активного метаболита - адеметионина (препараты Реамберин, Ремаксол, Гептрал и т.п.) является одной из наиболее перспективных линий целенаправленного гепатопротективного действия. Вместе с тем, детальная оценка изменения метаболической активности клетки под действием этих соединений, морфофункциональные нарушения печени на микро- и макроскопическом уровнях и их влияние на отдельные компоненты патогенеза дисфункций печени различного происхождения недостаточно полно описаны в научной литературе и зачастую носят регистрационно -описательный характер.

Степень разработанности темы исследования Не взирая на значительный период изучения, НАЖБП - одна из наиболее важных проблем современной медицины. Эпидемиологические данные указывают на значительный процент патологии в структуре общей заболеваемости в развитых странах. По результатам ряда авторов, существует взаимосвязь цитолитических процессов и нарушения гомеостаза тиолдисульфидной системы, включающей белковую и низкомолекулярную фракции сыворотки крови. Доказаны позитивные эффекты сукцинат-содержащих препаратов как субстратных антигипоксантов [32,52].

С другой стороны, достоверно доказано, что внедрение в схему лечения пациентов с НАЖБП в стадии НАСГ препарата, содержащего янтарную кислоту, существенно увеличивает эффективность терапии [49].

Тем не менее, детальная оценка изменения метаболической активности клетки под действием янтарной кислоты и ее влияние на отдельные компоненты патогенеза дисфункций печени различного происхождения

недостаточно полно описаны в научной литературе и, как правило, носят описательный характер.

Цель: исследовать эффективность терапии неалкогольной жировой болезни печени различной степени тяжести сукцинат-содержащим препаратом на экспериментальных моделях у лабораторных крыс.

Задачи исследования:

1. Воспроизвести модели фруктозоиндуцированной НАЖБП различной степени тяжести у лабораторных крыс: легкая степень тяжести заболевания (неалкогольный стеатоз печени) и средняя степень тяжести заболевания (неалкогольный стеатогепатит).

2. Проанализировать влияние сукцинат-содержащего препарата на динамику гематологических показателей у лабораторных крыс с фруктозоиндуцированной НАЖБП различной степени тяжести.

3. Провести анализ влияния сукцинат-содержащего препарата на динамику биохимических показателей у лабораторных крыс с фруктозоиндуцированной НАЖБП различной степени тяжести.

4. Исследовать влияние сукцинат-содержащего препарата на динамику показателей системы гемостаза и эндотелия сосудов у лабораторных крыс с фруктозоиндуцированной НАЖБП различной степени тяжести.

Научная новизна исследования В эксперименте воссозданы модели НАЖБП различной степени тяжести с помощью высокоуглеводной и насыщенной липидами диеты. Впервые подробно исследованы гематологические изменения при указанной патологии, способствующие ранней диагностике нарушений системы

свертывания, эндотелиальной дисфункции, холестатического, цитолитического синдромов, кислотно-щелочного состояния крови.

Анализ влияния сукцинат-содержащего препарата на динамику показателей у лабораторных крыс с фруктозоиндуцированной НАЖБП различной степени тяжести впервые установил характерные положительные изменения для каждой используемой модели патологического процесса. Оригинальные результаты исследования позволяют по-новому представить биохимические изменения, происходящие в организме при НАЖБП. Ранняя диагностика этих изменений и их своевременная коррекция цитопротекторами открывает новые перспективы в лечении данной патологии.

Теоретическая и практическая значимость работы Полученные результаты дополняют патофизиологические аспекты изучения состояния организма при НАЖБП, позволяют с помощью биохимических показателей определить степень тяжести заболевания и оценить результат лечения исследуемым препаратом.

Представленные данные проведенного исследования обосновывают применение препарата на основе янтарной кислоты и могут быть рекомендованы для применения в практической медицине с целью ранней диагностики и своевременно начатой терапии для купирования основных проявлений НАЖБП.

Результаты научного исследования вовлечены в учебный процесс: они используются в ходе преподавания курса патофизиологии на кафедре патологической физиологии с курсом иммунопатологии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Методология и методы исследования Для реализации поставленных задач и цели исследования нами был использован принцип последовательного применения метода научного познания: от результатов изучения литературных данных к сравнительно-сопоставительному анализу данных клинико-лабораторного материала для получения адекватных и достоверных результатов исследования. Нами были выбраны современные высокоинформативные методы, которые выполнялись на базе научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. Материалом для оценки биохимических, гематологических показателей, кислотно-основного баланса, системы гемостаза, служила венозная кровь, полученная с помощью чрезкожной пункции сердца крыс. Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с помощью пакета программного обеспечения SPSS for Windows 13.0.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С помощью высокоуглеводной и насыщенной липидами диеты удается смоделировать у крыс НАЖБП различной степени тяжести: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит.

2. У животных с экспериментальным НАСГ прогрессивно ухудшается состояние гематологических показателей (анемический синдром, абсолютный лейкоцитоз с относительным лимфо- и моноцитозом, повышение функциональной активности тромбоцитов, значительное увеличением их морфологической гетерогенности). Применение сукцинат-содержащего препарата нормализует показатели эритроидного кроветворения, незначительно снижает общее количество лейкоцитов и

достоверно уменьшает относительное содержание лимфоцитов, оказывает умеренное антиагрегантное действие.

3. Развитие НАЖБП приводит к выраженным изменениям всех видов обмена веществ: тяжелым нарушениям липидного и пигментного обменов, цитолитическому и холестатическому синдромам, гипергомоцистеинемии. Введение сукцинат-содержащего препарата оказывает выраженный гепатопротекторный эффект, нормализует большинство биохимических показателей.

4. Метаболические расстройства, сопровождающие развитие НАЖБП, приводят к активации процессов перекисного окисления липидов и увеличению уровня малонового диальдегида и уменьшение содержания каталазы и супероксиддисмутазы (выраженное снижение активности ферментативного звена антиоксидантной системы). Применение препарата, содержащего янтарную кислоту нормализует интенсивность процессов перекисного окисления.

5. Развитие НАЖБП подвергает значительной перестройке работу системы гемостаза, а также вызывает дисфункцию эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов. Применение сукцинат-содержащего препарата оказывает умеренный корригирующий эффект на работу системы гемостаза, а также в некоторой степени нормализует морфофункциональное состояние эндотелиоцитов.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов исследования подтверждается использованием достаточного количества наблюдений (п=228) в экспериментах на животных (белые лабораторные крысы) с разработкой экспериментальных моделей НАЖБП, использованием современных методов

экспериментального моделирования различных патологических состояний организма, экстраполируемых в клинике, использованием высокоинформативных методов лабораторной диагностики, обработкой полученных данных современными статистическими методами.

Материалы диссертации доложены на XIX Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2016); на Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной патологии» (Рязань, 2017); на VII Международном молодежном медицинском конгрессе "Санкт-Петербургские научные чтения-2017" (Санкт-Петербург, 2017).

Публикации по теме диссертации По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ в российских рецензируемых изданиях, в том числе 3 научные публикации в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора в получении результатов Постановка цели и задач работы, составление вместе с научным руководителем программы исследования, анализ отечественной и зарубежной научной литературы, проведение исследований по отработке моделей НАЖБП, воспроизведение моделей фруктозоиндуцированной НАЖБП, получение результатов исследования, обработка данных проводились лично автором. Анализ, изложение результатов анализа, формулирование выводов и практических рекомендаций также выполнены лично автором. Доля участия автора в сборе информации - до 90%, в

математико-статистической обработке - 95%, а в обобщении и анализе материала - 80%.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.03.03 - патологическая физиология по пунктам П. 2, П. 9, П. 10.

Объем и структура работы

Диссертация представлена на 135 страницах машинописного текста, включает в себя введение, 3 главы (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы и практические рекомендации), список литературы, содержащий 212 источников, в том числе 62 отечественных и 150 зарубежных. Текст содержит 9 таблиц, 9 рисунков.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени

НАЖБП является клиническим диагнозом, при котором нарушается липидный обмен, что приводит к увеличению накопления липидов гепатоцитами (более 5% от общего числа гепатоцитов) [80].

В клиническую практику термин «неалкогольная жировая болезнь печени» был введен в 1980 году [141] как форма развития жирового перерождения печени, независимая от приема алкоголя. Современная классификация течения заболевания включает в себя три стадии: НАС, НАСГ и цирроз.

НАЖБП - одна из причин снижения качества жизни и может привести к инвалидизации и смерти [4, 29, 33], что несомненно является актуальной проблемой для здравоохранения. НАЖБП увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и почечной недостаточности [84].

НАЖБП стала все чаще встречаться в популяции параллельно как в связи с увеличением распространенности ожирения, так и остальных составляющих метаболического синдрома [27, 81, 179] и предполагается, что в течение ближайшего десятилетия этот диагноз будет наиболее частой причиной для пересадки печени [207]. Вероятность формирования НАСГ у людей, имеющих в анамнезе проявления метаболического синдрома составляет 37,5% [36].

НАЖБП включает прогрессирующий стеатоз с ассоциированным гепатитом, фиброзом, циррозом и в некоторых случаях гепатоцеллюлярной

карциномой [184]. Согласно современной терминологии, НАЖБП состоит из НАС и НАСГ [184]. НАС характеризуется стеатозом печени, включающим более 5% паренхимы, без признаков поражения печеночных клеток [132]. В то время как НАСГ определяется гистологически некрозом и воспалением гепатоцитов на фоне стеатоза [132]. Существуют данные о том, что НАЖБП представляет значительный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени [85, 86, 173, 174, 195]. Тем не менее, идет ли явное прогрессирование НАС в НАСГ неизвестно, но ранние данные свидетельствуют о том, что это возможно [184].

Что касается эпидемиологии, то в нескольких исследованиях пытались количественно оценить истинную всемирную распространенность НАЖБП, но из-за экстремальных различий в параметрах исследования и доступных тестах достоверная частота в настоящее время недоступна [184]. Однако, опубликованы данные, которые указывают, что заболеваемость НАЖБП -20-30% [75, 164] в западных странах и 5% -18% в странах Азии, из них 1-2% находятся в зоне риска прогрессирования цирроза [120, 184]. 25% всех циррозов являются следствием НАЖБП [50, 57]. В то же время, распространенность НАСГ находится в пределах 2-3%. Чаще страдают женщины [187]. Средний возраст при постановке диагноза - 50 лет (диапазон 16-80). Чаще болеют латиноамериканцы по сравнению с белыми и НАЖБП более распространена среди белых, чем среди чернокожих [107].

В Российской Федерации по данным скрининговых исследований НАЖБП встречалась у 27% обследованных пациентов, из них НАС имели 80%, НАСГ 17%, цирроз 3% [40, 61]. 80% всех циррозов в РФ являются прямым результатом НАЖБП [36]. Каждый третий пациент терапевта в России имеет проявления НАЖБП и метаболического синдрома [15].

Неудивительно, что распространенность НАЖБП растет с каждым годом с учетом текущих тенденций в питании и преобладании малоподвижного образа жизни [184]. Кроме того, линейный рост НАЖБП коррелирует с ростом диабета и метаболического синдрома [86]. Почти 80% пациентов, имеющих проявления метаболического синдрома, страдают НАЖБП [107]. У пациентов с ожирением риск возникновения одной из клинических форм НАЖБП по различным данным варьирует от 75 до 100% [26]. Наблюдается неуклонный рост частоты заболеваемости НАЖБП во всех странах мира [6, 21].

НАЖБП является второй по распространенности причиной пересадки печени в настоящее время [171, 211]. Кроме того, НАЖБП связана с 34% -69% шансом умереть в течение следующих 15 лет [171]. Патогенетические процессы, которые предшествуют НАЖБП, как правило, приводят к летальному исходу от сердечно-сосудистых осложнений. Смертность, связанная с заболеваниями печени, у таких пациентов составляет 5% [114, 171].

Недавнее исследование продемонстрировало, что тяжелый стеатоз одновременно с повышенными трансаминазами (АЛТ, АСТ) находятся в прямой взаимосвязи с летальностью при НАЖБП [197].

Распространенность НАЖБП сильно недооценивается, потому что на ранних стадиях клинические симптомы отсутствуют [196]. Эпидемиологические исследования, основанные на клинических случаях, показали, что распространенность НАЖБП является самой высокой среди пациентов с ожирением, резистентностью к инсулину, гипертонией, гипертриглицеридемией и низким уровнем в крови липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [126, 201]. НАЖБП может являться как самостоятельной нозологической формой, так и компонентом других синдромов, связанных с

инсулинорезистентностью [25, 37]. Поэтому в последнее время основное внимание было уделено изучению патофизиологии НАЖБП, связанной с метаболическим синдромом, как на моделях крыс, так и у человека [131]. Хотя наличие ожирения безошибочно является предрасположенностью к НАЖБП, следует также понимать, что существует форма НАЖБП, которой страдают и худощавые пациенты [148, 149, 200].

Таким образом, НАЖБП в ближайшем будущем станет наиболее распространенной патологией печени в странах, где преобладают факторы риска формирования метаболического синдрома, [142, 143, 170, 177].

Хотя в последние годы были предприняты многие попытки фармакологической коррекции НАЖБП, в настоящее время нет единого патогенетического механизма.

Создание эффективных терапевтических стратегий для лечения этого заболевания представляет интерес для гепатологов в ближайшем будущем.

1.2. Патофизиологические механизмы неалкогольной жировой

болезни печени

Патогенез и этиология НАЖБП до конца не изучены [7, 11, 128, 175]. Как известно, НАЖБП может являться составляющей метаболического синдрома и в тоже время такие проявления последнего как ожирение, сахарный диабет, могут являться предикторами НАЖБП [5, 48]. Предполагается, что стеатоз печени формируется вследствие дисбаланса между поставкой жира в печень и его последующим метаболизмом. Жир накапливается в печени по разным причинам, в частности из-за чрезмерного потребления с пищей СЖК. В то же время во внепеченочных тканях, особенно жировой ткани, выделяются эндотоксины, адипокины и провоспалительные цитокины, которые способствуют накоплению СЖК.

Затем происходит активация звездчатых клеток печени, что приводит к последующему прогрессированию печеночной дисфункции [95]. Таким образом, основными факторами патогенеза НАЖБП являются избыточное потребление жиров животного происхождения, оксидативный стресс, инсулинорезистентность и гиперцитокинэмия [12, 35, 59].

Имеются данные, свидетельствующие об участии в патогенезе НАЖБП генов, которые ответственны за обмен липидов, глюкозы, развитие фиброза и воспаления [102]. По данным некоторых авторов, полиморфизм гена Р№ЬЛ3/148М является предиктором стремительного течения НАЖБП с вероятностью развития в 3,3 раза превышающим риск по сравнению с контрольной группой [1, 2, 42, 43].

Все большее число доказательств свидетельствует о том, что НАЖБП развивается в результате сложного взаимодействия между генетической восприимчивостью и факторами окружающей среды [103], как правило, гиперкалорийной диетой и гиподинамией [121, 204]. Кроме того, развитие и прогрессирование НАЖБП модулируется эпигенетическими факторами, такими как специфическая для печени метилированная ДНК и микроРНК. В настоящее время нет медикаментозного лечения НАЖБП, а основное управление заболеванием - изменение образа жизни. Взаимосвязь между питательной средой и клеточными / генетическими процессами упоминается как пищевая геномика или «нутригеномика» [129]. В последние годы нутригеномика способствовала пониманию того, как питание влияет на переход от здоровья к НАЖБП [104].

Патогенез НАЖБП является многофакторным [14], но инсулинорезистентность и генетически детерминированое ожирение, являются краеугольным камнем в развитии этого заболевания [115].

Наибольший процент в структуре гепатоцеллюлярных липидов составляют триглицериды (ТГ). Накопление печеночного жира происходит из-за дисбаланса между поглощением и синтезом жирных кислот, с одной стороны, и c их использованием и секрецией, с другой стороны. Этерификация в виде ТГ в гепатоцеллюлярных липидных капельках представляет собой самый безопасный способ хранения СЖК в печени [94]. Избыток гепатоцеллюлярных ТГ происходит из нескольких источников: жирные кислоты, поступающие с пищей; повышенный периферический липолиз из-за резистентности к жировой ткани и повышенный липогенез печени из-за гиперинсулинемии [103, 109, 145]. Накопление свободно расположенных и/или вакуолизированных в цитоплазме клеток печени липидных капель может быть результатом избыточного попадания СЖК в печень, или же их самостоятельного повышенного образования из ацетилкоэнзима А. Следовательно, образование ТГ в гепатоците напрямую коррелирует с содержанием в нем глюкозы, СЖК и ацетилкоэнзима А. При условии, что уровень ТГ выше, чем синтез липопротеидов и их секрецией из гепатоцита, происходит значительное накопление липидов, что вызывает активацию свободнорадикального окисления, увеличении продукции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитие апоптотических и некротических процессов в гепатоцитах.

Жирные кислоты и глицеросульфат являются субстратами для синтеза ТГ. Источниками накопления СЖК в гепатоцитах является как избыточное их поступление в организм, так и усиленный их эндогенный синтез из ацетилкоэнзима А [28]. Глицеролфосфат образуется из глицерина и глюкозы, которая в результате гликолиза дает фосфатидную кислоту и запускает синтез ТГ. Из этого следует, что СЖК, глюкоза и ацетилкоэнзим А являются регуляторами продукции ТГ [9].

Если происходит избыточная выработка ТГ в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), то происходит их избыточное накопление в гепатоцитах [153], что ведет к увеличению ПОЛ, накоплению перекисных продуктов и некрозу гепатоцитов [82]. Вследствие этого происходит избыточное поглощение N0, что ведет к значительной эндотелиальной дисфункции и может служить фактором риска развития атеросклероза [28].

Инсулин стимулирует ацетилкоэнзимА-синтетазу и карбоксилазу СЖК, что ведет к усилению липогенеза и в конечном итоге к стеатозу печени [163]. СЖК ингибируют К+/№+-АТФ-азу, разобщают окислительное фосфорилирование, угнетают гликолиз. Если защитные силы мембран гепатоцитов недостаточны для противостояния СЖК-токсичности, происходит повреждение митохондрий и некроз гепатоцитов. Нарушения функционирования мембран неспецифичны и присущи ряду других органов и тканей [31, 41]. Продукты окислительного стресса, цитокины вызывают дисфункцию звездчатых клеток печени, вызывая нарушение баланса фиброгенез-фибринолиз с преобладанием фиброгенеза [58]. Клинически это может послужить фактором риска развития цирроза [16].

Гипотеза с множественным ударом предполагает, что накопление ТГ сенсибилизируют печень до вторичных повреждений, которые представлены

(а) прямой липотоксичностью и стрессом эндоплазматического ретикулума,

(б) гепатоцеллюлярным окислительным стрессом, вторичном по отношению к свободным радикалам, образующимся при в- и ю-окислении СЖК, (с) воспалением, вызванным вовлечением эндотоксина в То11-подобные рецепторы клеток Купфера и гепатоцитов из-за повышенной проницаемости и качественных и количественных изменений микробиотоков кишечника [154, 199], (ё) резистентностью к инсулину [150], (е) активацией и старением звездчатых клеток [1 37]. Все эти состояния приводят к воспалению печени,

повреждению клеток и активации фиброгенеза. Однако в патогенезе НАЖБП участвуют и другие органы (например, жировая ткань, мышцы и кишечник), что может быть определены как системный метаболический дисбаланс [124]. Формирующиеся структурно-функциональные нарушения - это независимые компоненты в общем механизме формирования НАЖБП [19, 106, 122].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брус Татьяна Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Бабак О.Я. Неалкогольный стеатоз печени - «аккорд» метаболических нарушений / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.Ю. Дубров // Украинский терапевтический журнал. - 2011. - №1. - С. 5-11.

2. Бабак О.Я. Влияние генетического полиморфизма на формирование неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, И.В. Шуть, Е.Г. Куринная, К.А. Сытник // Гастроэнтерология. - 2013. -№1 (47). - С. 54-59.

3. Бивалькевич Н.В. Методические подходы к экспериментальному моделированию неалкогольной жировой болезни печени / Н.В. Бивалькевич, Ю.К. Денисенко, Т.П Новгородцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - №4. - С. 3945.

4. Блинов Д.В. Воронка исходов неалкогольной жировой болезни печени / Д.В. Блинов // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2015. - №3. - С. 14-19.

5. Блинов Д.В. Фармокаэпидемиологическая оценка гепатотропной терапии в условиях реальной клинической практики / Д.В. Блинов, У.В. Зимовина, Т.И. Ушакова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2015. - №1. - С. 31-38.

6. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В. Павлова // Фарматека. - 2003. - №10. - С. 31-39.

7. Богомолов П.О. Лечение неалкогольной жировой болезни печени / П.О. Богомолов, И.Г. Никитин // Consilium medicum. - 2005. - Экстравыпуск. - C. 11-12.

8. Буеверов А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, О.П. Богомолов, М.В. Маевская // Терапевтический архив. -2007. - Т. 7. - №8. - С. 68.

9. Буеверов А.О. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Клинические перпективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - №3.

- С. 2-7.

10.Голофеевский В.Ю. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом / В.Ю. Голофеевский // Врач. - 2012. - №7. - С. 8-11.

11.Григорьев П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика / П.Я. Григорьев // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 30- 31.

12.Давыдов В.Г. Количественная оценка гибели гепатоцитов и динамика некоторых биохимических параметров крови и желчи при экспериментальной механической желтухе / В.Г. Давыдов, С.В. Бойчук, Р.Ш. Шаймарданов, И.Х. Валеева, М.М. Миннебаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 1.

- С. 25-31.

13.Долгих М.С. Перспективы терапии печеночной недостаточности с помощью стволовых клеток / М.С. Долгих // Биомедицинская химия. -2008. - Т. 54. - № 4. - С. 376-391.

14.Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени. Современный взкляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И. Свирин, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - Т. 5. - №5. - С. 57-61.

15.Драпкина О.М., Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2010. - №2. - С. 46-50.

16. Драпкина О.М. Применение эссенциальных фосфолипидов в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза / О.М. Драпкина // СошбШиш шеёюиш. - 2008. - №2. - С. 3-5.

17.Еремина Е.Ю. Алкогольная болезнь печени. часть 1. / Е.Ю Еремина // Архив внутренней медицины. - 2012. - №6 (8). - С. 50-54.

18.Заривчацкий М.Ф. Оценка эффективности применения Ремаксола у больных циррозом печени / М.Ф. Заривчацкий, Е.Д. Каменских, И.Н. Мугатаров // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2013. - №3. - С. 7982.

19. Звенигородская Л.А. Поражение печени при инсулинорезистентности / Л.А. Звенигородская, Е.Г. Егорова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2007. - № 1. - С. 20-24.

20.Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. / В.Т. Ивашкин. - М., 2002. - 416 с.

21.Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации / В.Т. Ивашкин // Российское общество по изучению печени. - М., 2015. - 31 с.

22.Ивашкин В.Т. Оксид азота и инфаркт миокарда / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца. - 2004. - №5 (3). - С. 105-113.

23.Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина., Ю.О. Шульпекова // Российские медицинские вести. - 2009. - Т. XIV. -№3. - С. 71-72.

24. Ивашкин В.Т. Липотоксиность и другие метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии - 2010. - № 1. - С. 413.

25. Калинин А.В. Метаболиеский синдром и неалкогольная жировая болезнь печени / А.В. Калинин, Г.М. Такмулина // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2009. - Т. 67. - №8. - С. 53.

26.Комшилова К.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина // Ожирение и метаболизм. - 2015. - №12 (2). - С. 35-39.

27.Корнеева О.Н. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме / О.Н.Корнеева, О.М.Драпкина, Ч.С.Павлов, И.Г.Бакулин,

B.Т.Ивашкин // Consilium medicum. - 2007. - №2. - С. 18-21.

28.Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза нелкогольной жировой болезни печени / Е.П. Кособян, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2010. - №1. - С. 55-64.

29.Кучерявый Ю.А. Хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома - звенья одной цепи / Ю.А. Кучерявый, Н.Ю. Стуков., М.Л. Ахтаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №5. - С. 3-11.

30.Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская // Гастроэнтерология. Гепатология. Колопроктология. 2015. №6. С.7-20.

31.Липатова Л.В. Нейроиммунные механизмы эпилепсии как ключ к патогенетическому лечению заболевания // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2010. - Т.2. - №3. - С. 20-27.

32.Мазина Н.К. Клиническая эффективность сукцинатсодержащего инфузионного препарата при фармакотерапии поражений печени различного генеза по результатам метаанализа / Н.К. Мазина, П.В. Мазин, Д.С. Суханов // Терапевтический архив. - 2013. - №1(85). - С. 5661.

33. Макаров И.О. Современный взгляд на проблему хронического гепатита во время беременности / И.О. Макаров, Ч.С. Павлов, Т.В. Шеманаева,

C.М. Воеводин, А.Ю. Муравей //Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - №1. - С. 22-25.

34.Махов В.М. Жировая болезнь печени: клиническое значение / В.М. Махов // Врач. - 2011. - №10. - С. 14-19.

35.Меньшиков Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. / Е.Б. Меньшиков, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь., Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М., 2006. - 556 с.

36.Мехтиев С.Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Эффективная фармакология. - 2011. - №2. - С. 50.

37.Мязин Р.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии / Р.Г. Мязин // Медицинский совет. - 2014. - №13. - С. 18-20.

38.Мязин Р.Г. Современные аспекты лечения неалкогольной жировой болезни печени / Р.Г. Мязин // Медицинский совет. - 2017. - №15. - С. 39-42.

39.Нигиян З.В. Эндотелиальная дисфункция и возможности ее медикаментозной коррекции при неалкогольной жировой болезни печени / З.В. Нигиян, Г.Г. Бабашева // Вестник молодого ученого. - 2012. - №1(1). - С. 9-12.

40.Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания / И.Г. Никитин // Российские медицинские вести. - 2010. - № XV (1). - С. 41-46.

41. Одинак М.М. Возможности и опыт применения функциональных методов нейровизуализации в эпилептологии / М.М. Одинак, С.Н. Базилевич, Д.Е. Дыскин, М.Ю. Прокудин // Эпилептология и пароксизмальные состояния. - 2010. - №3. - С. 45-50.

42.Павлов Ч.С. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, М.А. Буличенко, А.В. Воробьев, Е.Л. Никонов, В.Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. - 2010. - № 28. - С. 1742-1748.

43.Пальгова Л.К. Генетические факторы патогенеза неалкогольной жировой болезни печени: фундаментальные и прикладные аспекты. Есть ли пути решения? / Л.К. Пальгова // Consilium medicum. Гастроэнтерология. -2014. - № 1. - С. 18-23

44.Патент на изобретение RU 2394281. Способ моделирования неалкогольного стеатогепатита у крыс // Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Бивалькевич Н.В., Лобанова Е.Г. - Опубликован 10.07.2010.

45.Патент на изобретение RU 2188457. Способ моделирования токсической гепатопатии // Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б., Волкова Е.С. -Опубликован 27.08.2002.

46.Патент на изобретение RU 94026117. Способ создания модели гепатита и цирроза печени млекопитающих // Бояринов Г.А., Смирнов В.П., Кауров Я.В. Опубликован 27.08.1996.

47.Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Учебно-методическое пособие. / Т.Е. Полунина. - М., 2014. - 32 с.

48.Сас Е.И. Характеристика пациентов, получающих лечение эссенциальными фосфолипидами в условиях реальной клинической практики / Е.И. Сас, Д.В. Блинов, У.В. Зимовина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - №1. - С. 9-17.

49.Семисёрин В.А. Оценка эффективности гепатопротективной монотерапии неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатогепатита препаратом на основе янтарной кислоты и метионина / В.А. Семисёрин, А.Г. Каракозов, М.А. Малькута, Л.А. Золотарёва, О.Б. Левченко, И.Е. Калягин, М.Н. Еремин // Терапевтический архив. - 2016. - № 2. - С. 58-63.

50.Старцева М.С. Количественная оценка интенсивности гистохимических и иммуногистохимических реакций с применением стандартных

компьютерных программ / М.С. Старцева, В.М. Черток // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 121-123.

51.Стаценко М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как мультисистемное заболевание / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, М.А. Косивцова, И.А. Тыщенко // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - №2 (58). - С. 8-14.

52. Стельмах В.В. Метаболическая коррекция при дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии / В.В. Стельмах, В.К. Козлов // Терапевтический архив. - 2013. - №4 (85). - С. 71-76.

53.Стельмах В.В. Патогенетическая терапия метаболического синдрома на стадии органных поражений / В.В. Стельмах, В.К. Козлов, В.Г. Радченко, А.С. Некрасова // Клиническая медицина. - 2012. - №7. - С. 35-41.

54.Суханов Д.С. Гепатотропное действие рунихола и адеметионина при повреждении печени противотуберкулезными препаратами основного ряда в эксперименте / Д.С. Суханов, Т.И. Виноградова, Н.В. Заболотных // Архив патологии. - 2014. - №2. - С. 26-30.

55.Тирикова О.В. Проблемы диагностики неалкогольной жировой болезни печени / О.В. Тирикова, Н.М. Козлова, С.М. Елисеев, Р.Р. Гумеров, Е.В. Венцак // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - №7. - С. 33-39.

56.Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени, ассоциированная с ожирением: возможности эссенциальных фосфолипидов / Д.И. Трухан // Медицинский совет. - 2016. - №4. - С. 116-123.

57.Усынин И.Ф. Адаптивная роль функциональной гетерогенности гепатоцитов / И.Ф. Усынин // Бюллетень Сибирского отделения Российской академиии медицинских наук. - 2007. - Т. 127. - № 5. - С. 17-23.

58.Фадеенко Г.Д. Прогноз и эфективность лечени неалкогольного стеатогепатита. Роль генетических факторов / Г.Д. Фадеенко, Н.А.

Кравченко, С.В. Виноградова // Сучасна гастроентеролопя. - 2006. - №4 (30). - С. 13

59.Фаллер Дж.М. Молекулярная биология клетки. / Дж.М. Фаллер, Д. Шилдс. Руководство для врачей. - М., 2006. - 256 с.

60. Федотова Т.Ф. Повреждение печени и изменения толерантности к слабоалкогольным напиткам у молодняка крыс / Т.Ф. Федотова, И.Е. Трубицына, Л.Д. Лагутина, И.В. Михалев // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2009. - №3. - С. 59-60.

61.Черкашина Е.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Е.А. Черкашина, Л.В. Петренко, А.Ю. Евстигнеева // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2014. -№1. - С. 35-46.

62.Шульпекова Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. XXII. -№1. - С. 45-56.

63.Abraham N.G. Bone marrow stem cell transplant into intra-bone cavity prevents type 2 diabetes: role of heme oxygenase-adiponectin / N.G. Abraham, M. Li, L. Vanella, S. Peterson, S. Ikehara, D. Asprinio // Journal of Autoimmunity. - 2008. - N 30. - P. 128-135.

64.Ackerman Z. Fructose-Induced Fatty Liver Disease Hepatic Effects of Blood Pressure and Plasma Triglyceride Reduction / Z. Ackerman, M. Oron-Herman, M. Grozovski, T. Rosenthal, O. Pappo, G. Link, B.A. Sela // Hypertension. -2005. - Vol. 45. - P. 1012-1018.

65.Afonso M.B. Circulating micrornas as potential biomarkers in non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma / M.B. Afonso, P.M. Rodrigues, A.L. Simâo, R.E. Castro // Journal of Clinical Medicine. - 2016. -№5. - Р. 4-24.

66.Angulo P. The non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Angulo, J.M. Hui, G. Marchesini, E. Bugianesi, J. George, G.C. Farrell et al. // Journal of Hepatology. - 2007. - №45. - P. 846-854.

67.Anstee Q.M. Mouse models in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research / Q.M. Anstee, R.D. Goldin // International Journal of Experimental Pathology. - 2006. - №87. - P. 1-16.

68.Alisi A. Sensitive non-invasive circulating markers in paediatric non-alcoholic fatty liver disease / A. Alisi, V. Nobili // International Journal of Pediatric Obesity. - 2012. - №7. - P. 89-91.

69.Alkhouri N. Mean platelet volume as a marker of increased cardiovascular risk in patients with non-alcoholic steatohepatitis / N. Alkhouri, G. Kistangari, C. Campbell, R. Lopez, N.N. Zein, A.E. Feldstein // Journal of Hepatology. -2012. - №55. - P. 331.

70.Arcaro G. Insulincauses endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano, A. Lechi, M. Muggeo, E. Bonora, et al. // Circulation. - 2002. - № 105. - P. 576-582.

71.Asgharpour A. A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular cancer / A. Asgharpour et al. // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 65. - P. 579-588.

72.Ban L.A. Extracellular vesicles: a new frontier in biomarker discovery for non-alcoholic fatty liver disease / L.A. Ban, N.A. Shackel, S.V. McLennan // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - №17. - P.376.

73.Basaranoglu M. Carbohydrate intake and non-alcoholic fatty liver disease: fructose as a weapon of mass destruction / M. Basaranoglu, G. Basaranoglu, E. Bugianesi // Hepatobiliary Surgery Nutrition. - 2015. - №4. - P. 109-116.

74.Baumgardner J. A new model for non-alcoholic steatohepatitis in the rat utilizing total enteral nutrition to overfeed a high-polyunsaturated fat diet / J.

Baumgardner, K. Shankar, L. Hennings, et al. // Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2008. - №294. - P.27-38.

75.Bellentani S. Behavior therapy for non-alcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach / S. Bellentani et al. // Journal of Hepatology. - 2008. - №47. - P. 1226-1229.

76.Benedict M. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review / M. Benedict , X. Zhang // World Journal of Hepatology. - 2017. - №9(16). - P. 715-732.

77.Bhagat V. Outcomes of liver transplantation in patients with cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis versus patients with cirrhosis due to alcoholic liver disease / V. Bhagat, A.L. Mindikoglu, C.G. Nudo, E.R. Schiff, A. Tzakis, A. Regev // Liver Transplantation. - 2009. - №15. - P. 1814-1820.

78.Bhatia L.S. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? / L.S. Bhatia, N.P. Curzen, P.C. Calder, C.D. Byme // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. - P. 1190-1200.

79.Breaa. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk / Breaa, Puzoj // International Journal of Cardiology. - 2013. - №167. - P. 1109-1117.

80.Brunt E.M. Non-alcoholic fatty liver disease: what's new under the microscope? / E.M. Brunt // Gut. - 2011. - №60. - P. 1152-1158.

81.Brunt E.M. Non-alcoholic fatty liver disease / E.M. Brunt, V.W. Wong, V. Nobili, C.P. Day, S. Sookoian, J.J. Maher, E. Bugianesi, C.B. Sirlin, B.A. Neuschwander-Tetri, M.E. Rinella // Natbre Reviews. Disease Primers. -2015. - DOI: 10.1038/nrdp.2015.80.

82.Burt A.D. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis / A.D. Burt, A. Mutton, S.P. Day // Seminars in Diagnostic Pathology. - 1998. -№15. - P. 246-258.

83.Byrne C.D. NADFL: A multisystem disease / C.D. Byrne, T. Giovanni // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 47-64.

84.Byrne C.D. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging driving force in chronic kidney disease / C.D. Byrne, G. Targher // Nature Reviews Nephrology. - 2017. - № 13(5). - P. 297-310.

85.Caldwell S.H. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease / S.H. Caldwell, D.H. Oelsner, J.C. Iezzoni, E.E. Hespenheide, E.H. Battle, C.J. Driscoll // Journal of Hepatology. - 1999. -№29. - P. 664-669.

86.Calzadilla Bertot L. The natural course of non-alcoholic fatty liver disease / L. Calzadilla Bertot, L.A. Adams // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - №17 (5). - pii: E774. DOI: 10.3390/ijms17050774

87.Celikbilek M. Mean platelet volume in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease / M. Celikbilek, S. Gürsoy, K. Deniz, A. Karaman, G. Zararsiz, A. Yurci // Platelets. - 2013. - №24. - P. 194-199.

88.Chalasani N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine, A.M. Diehl, E.M. Brunt, K. Cusi, Charltonm, A.J. Sanyal // Journal of Hepatology. - 2012. - №55. - P. 2005-2023

89.Charatcharoenwitthaya P. The spontaneous course of liver enzymes and its correlation in non-alcoholic fatty liver disease / P. Charatcharoenwitthaya, K.D. Lindor, P. Angulo // Digestive Disease and Sciences. - 2012. - №57. -P. 1925-1931.

90.Cholesterol Treatment Trialists Colaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of low density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials // Lancet. - 2010. -№376. - P. 1670-1681.

91.Chu S.G. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: A systematic review and meta-analysis / S.G. Chu, R.C. Becker, P.B. Berger,

D.L. Bhatt, J.W. Eikelboom, B. Konkle, et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - №8. - Р. 148-156.

92.Chung M. Fructose, high-fructose corn syrup, sucrose, and non-alcoholic fatty liver disease or indexes of liver health: a systematic review and meta-analysis / M. Chung, J. Ma, K. Patel et al. // American Journal of Clinical Nutrition. -2014. - №100. - Р. 833-849.

93.Coban E. The effect of rosuvastatin treatment on the mean platelet volume in patients with uncontrolled primary dyslipidemia with hypolipidemic diet treatment / E. Coban, B. Afacan // Platelets. - 2008. - №19. - Р. 111-114.

94.Cohen, J.C. Human fatty liver disease: Old questions and new insights / J.C. Cohen, J.D. Horton, H.H. Hobbs // Science. - 2011. - №332. - Р. 1519-1523.

95.Corte С. Non-alcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians / С. Corte, V. Nobili, N. Alkhouri, A. Alisi, C. Corte Della, E. Fitzpatrick, M. Raponi // Journal of American Medical Association Pediatrics. - 2015. - №2 (169). - P. 170-176.

96.Cullough A.J. The epidemiology and risk factors of non-alcoholic steatohepatitis / A.J. Cullough // Journal of Hepatology. - 2013. - №5 (58). -Р. 1644-1654.

97.Cusi K. Role of insulin resistance and lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis / K. Cusi // Clinics in Liver Disease. - 2009. - №13. - Р. 545563.

98.Das S.K. Comparison of haematological parameters in patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease / S.K. Das, S. Mukherjee, D.M. Vasudevan, V. Balakrishnan // Singapore Medical Journal. -2011. - №52. - Р. 175-810.

99.Dekker M.J. Fructose: a highly lipogenic nutrient implicated in insulin resistance, hepatic steatosis, and the metabolic syndrome / M.J. Dekker, Q. Su, C. Baker, et al. // American Jornal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2010. - №299. - Р. 685-694.

100. Dela Pena A. NF-kappaB activation, rather than TNF, mediates hepatic inflammation in a murine dietary model of steatohepatitis / A. Dela Pena, I. Leclercq, J. Field, J. George, B. Jones, G. Farrell // Gastroenterology. - 2005. - № 129. - P. 1663-1674.

101. DiNicolantonio J.J. Added fructose as a principal driver of non-alcoholic fatty liver disease: a public health crisis / J.J. DiNicolantonio, A.M. Subramonian, J.H. O'Keefe // Open Heart. - 2017. - №4. (2). - DOI: 10.1136/openhrt-2017-000631

102. Dongiovanni P. Genetic variants regulating insulin receptor signaling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni et al. // Gut. - 2010. - №59. - P. 267-273.

103. Dongiovanni, P. Genetic predisposition in non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: Impact on severity of liver disease and response to treatment / P. Dongiovanni, Q.M. Anstee, L. Valenti // Current Pharmaceutical Desing. - 2013. - №19. - P. 5219-5238.

104. Dongiovanni P. A Nutrigenomic Approach to Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / P. Dongiovanni , L. Valenti // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - №7(18). - P. 1-15.

105. Dufour J.F. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in non-alcoholic steatohepatitis / J.F. Dufour, C.M. Oneta, J.J. Gonvers, F. Bihl, A. Cerny, J.M. Cereda, J.F. Zala, B. Helbling, M. Steuerwald, A. Zimmermann // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2006. - №4. - P. 1537-1543.

106. Duvnjak M. Therapy of non-alcoholic fatty liver disease: current status / M. Duvnjak, V. Tomasic, M. Gomercic, L. Smircic Duvnjak, N. Barsic, I. Lerotic // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2009. - N 7. - P. 57-66.

107. European Association for the Study of the Liver & European Association of the Study of the Diabetes & European Association for the Study of Obesity.

Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. // Diabetologia. - 2016. - №59. - P. 1148-1149.

108. Eminler A.T. The relationship between resistin and ghrelin levels with fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / A.T. Eminler, C. Aygun, T. Konduk, O. Kocaman, O. Senturk, A. Celebi et al. // Journal of Research in Medical Sciences. - 2014. - №19. - P. 1058-1061.

109. Fabbrini E. Alterations in adipose tissue and hepatic lipid kinetics in obese men and women with non-alcoholic fatty liver disease / E. Fabbrini, B.S. Mohammed, F. Magkos, K.M. Korenblat, B.W. Patterson, S. Klein // Gastroenterology. - 2008. - №134. - P. 424-431.

110. Falasca K. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection / K. Falasca, C. Ucciferri, P. Mancino et al. // Journal of Medical Virology. - 2008. - Vol. 80. - N 11. - P. 1900-1906.

111. Fan J.G. Commonly used animal models of non-alcoholic steatohepatitis / J.G. Fan, L. Qiao // Hepatobiliary and Pancreatic Disease International. -2009. - №8. - P. 233-40.

112. Fan J.G. Effect of lowcalorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia / J.G. Fan, L. Zhong, Z.J. Xu et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2003. - №9. - P. 2045-2049.

113. Federico A. Targeting gut-liver axis for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: translational and clinical evidence / A. Federico, M. Dallio, J. Godos, C. Loguercio, F. Salomone // Translplantation Research. - 2016. -№167. - P. 116-124.

114. Federico A. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease and its connection with cardiovascular disease: role of endothelialdysfunction. / A. Federico, M. Dallio, M. Masarone, M. Persico, C. Loguercio // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2016. - №20 (22). - P.

4731-4741.

115. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J.M. Fernandez-Real, W. Ricart // Endocrine Reviews. - 2003. - №24. - P. 278-301.

116. Gao D. Oxidative deoxyribonucleic acid. damage and deoxyribonucleic acid repair enzyme expression are inversely related in murine models of fatty liver disease / D. Gao, C. Wei, L. Chen, J. Huang, S. Yang, A.M. Diehl // American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2004. - №287. - P. 1070-1077.

117. Garjani A. Association between platelet count as a noninvasive marker and ultrasonographic grading in patients with nonalcoholic Fatty liver disease / A. Garjani, A. Safaeiyan, M. Khoshbaten // Hepatitis Monthly. - 2015. - №1 -DOI: 10.5812/hepatmon.24449

118. Gitto S. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome after liver transplant / S. Gitto, E. Villa // International Journal of Molecular Sciences. -2016. - №17. - P. 490.

119. Goesshing W. Aminotransferase levels an 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease / W. Goesshing, J.M. Massaro, R.S. Vasan et al. // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 135. - №6. - P. 19351944.

120. Goh G.B. Natural history of non-alcoholic fatty liver disease / G.B. Goh, A.J. McCullough // Digestive Diseases and Sciences. - 2016. - №61. - P. 1226-1233.

121. Goh B.J. Nitric oxide synthase and heme oxygenase expressions in human liver cirrhosis / B.J. Goh, B.T. Tan, W.M. Hon, K.H. Lee, H.E. Khoo // World J. Gastroenterol. - 2006. - N 12. - P. 588-594.

122. Granato A. Bilirubin inhibits bile acid induced apoptosis in rat hepatocytes / A. Granato, G. Gores, M.T. Vilei, R. Tolando, C. Ferraresso, M. Muraca // Gut. - 2004. - Vol. 52. - P. 1774-1778.

123. Guilherme A. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / A. Guilherme, J.V. Virbasius, V. Puri, M.P. Czech // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2008. - №9. - P. 367-377.

124. Haas J.T. Pathophysiology and mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease / J.T. Haas, S. Francque, B. Staels // Annual Review of Physiology. -2016. - №78. - P. 181-205.

125. Haddad Y. Antioxidant and hepatoprotective effects of silibinin in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis / Y. Haddad, D. Vallerand, A. Brault, P.S. Haddad // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. -2011. - DOI: 10.1093/ecam/nep164.

126. Hassan K. Non-alcoholic fatty liver disease: a comprehensive review of a growing epidemic / K. Hassan, V. Bhalla, E.L. Regal et al. // World journal of gastroenterology. - 2014. - №20. - P. 12082-12101.

127. Harrison S.A. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis / S.A. Harrison, S. Torgerson, P. Hayashi, J. Ward, S. Schenker. - 2003. - №98. - P. 2485-2490.

128. Heo J. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver / J. Heo, V.M. Factor, T. Uren // Journal of Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - N 6. - P. 1478-1486.

129. Hesketh J. Personalised nutrition: How far has nutrigenomics progressed? / J. Hesketh // European Journal of Clinical Nutrition. - 2013. - № 67. - P. 430-435.

130. Imajo K. Are platelets count useful for detecting the grade of steatosis? / K. Imajo, M. Yoneda, A. Nakajima // Hepatitis Monthly. - 2015. - №5 (15). -DOI: 10.5812/hepatmon.

131. Kanuri G. In vitro and in vivo models of non-alcoholic fatty liver disease / G. Kanuri, I. Bergheim // International journal of molecular sciences. - 2013. - №14. - P. 11963-11980.

132. Kanwar P. The Metabolic syndrome and its influence on non-alcoholic steatohepatitis / P. Kanwar, K.V. Kowdley // Clinics in Liver Disease. - 2016.

- №20. - Р. 225-243.

133. Klein E.A. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) / E.A. Klein, I.M. Thompson, C.M. Tangen, J.J. Crowley, M.S. Lucia, P.J. Goodman, L.M. Minasian, L.G. Ford, H.L. Parnes, J.M. Gaziano // Journal of American Medical Association.

- 2011. - №306. - Р. 1549-1556.

134. Kocabay G. Mean platelet volume in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Is mean platelet volume ready as a surrogate marker? / G. Kocabay, C.Y. Karabay, A. Kalayci, Y. Colak // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2014. - №52. - Р. 249-252.

135. Lane J.T. Approach to the patient with new-onset diabetes after transplant / J.T. Lane, S. Dagogo-Jack // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - №96. - Р. 3289-3297.

136. Larter C. Animal models of non-alcoholic steatohepatitis: getting both pathology and metabolic context right / C. Larter, M. Yeh // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - № 23. - Р. 1635-1648.

137. Lee, U.E. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / U.E. Lee, S.L. Friedman // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. - 2011. - №25. - Р. 195-206.

138. Lieber C.S. Model of non-alcoholic steatohepatitis / C.S. Lieber, M.A. Leo, K.M. Mak et al. // American Journal of Clinical Nutrition. - 2004. - № 3(79).

- Р. 502-509.

139. Lim J.S. The role of fructose in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome / J.S. Lim, M. Mietus-Snyder, A. Valente et al. // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - №7. - Р. 251-264.

140. Loomba R. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis / R. Loomba, G. Lutchman, D.E. Kleiner, M. Ricks,

J.J. Feld, B.B. Borg, A. Modi, P. Nagabhyru, A.E. Sumner, T.J. Liang // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2009. - №29. - P. 172-182.

141. Ludwig J. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill, B.J. Oh // Mayo Clinic Proceedings. - 1980. - №7 (55). - P. 434-438.

142. Malaguarnera L. Heme oxygenase-1 levels and oxidative stress-related parameters in non-alcoholic fatty liver disease patients / L. Malaguarnera, R. Madeddu, E. Palio, N. Arena, M. Malaguarnera // Journal of Hepatology. -2005. - N 42. - P. 585-591.

143. Marderstein E.L. Protection of rat hepatocytes from apoptosis by inhibition of c-Jun N-terminal kinase / E.L. Marderstein, B. Bucher, Z. Guo, X. Feng, K. Reid, D.A. Geller // Surgery. - 2003. - N 134. - P.280-284.

144. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis / G. Marchesini, M. Brizi, G. Bianchi, S. Tomassetti, M. Zoli, N. Melchionda // Lancet. - 2001. - №358. - P.893-894.

145. Marchesini, G. Association of non-alcoholic fatty liver disease with insulin resistance / G. Marchesini, M. Brizi, A.M. Morselli-Labate, G. Bianchi, E. Bugianesi, A.J. McCullough, G. Forlani, N. Melchionda // American Journal of Medicine. -1999. - №107. - P. 450-455.

146. Marchesini G. Non-alcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani, F. Cerrelli, M. Lenzi, R. Manini et al. // Journal of Hepatology. - 2003. - №37. - P. 917-923.

147. Marchesini G. European Association for the Study of the Liver & European Association of the Study of the Diabetes & European Association for the Study of Obesity. Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease / G. Marchesini, Ch.P. Day, J.F. Dufour, A. Canbay, V. Nobili, V. Ratziu, H. Tilg, M. Roden, A. Gastaldelli, H. Yki-Järvinen, F. Schick, R. Vettor, G. Frühbeck, L. Mathus-Vliegen // Journal of Hepatology. - 2016. - №64. - P. 1388-1402.

148. Margariti E. Non-alcoholic fatty liver disease may develop in individuals with normal body mass index / E. Margariti, M. Deutsch, S. Manolakopoulos, G. V. Papatheodoridis // Annals of gastroenterology: quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. - 2012. - №25. - P. 45-51.

149. Margariti, A. The severity of histologic liver lesions is independent of body mass index in patients with non-alcoholic fatty liver disease. / A. Margariti, M. Deutsch, S. Manolakopoulos, D. Tiniakos, G. V. Papatheodoridis // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2013. - №47. - P. 280-286.

150. Marra, F.; Bertolani, C. Adipokines in liver diseases / F. Marra, C. Bertolani // Journal of Hepatology. - 2009. - №50. - P. 957-969.

151. Mellinger J.L. Hepatic steatosis and cardiovascular disease outcomes: An analysis of the Framingham Heart Study / J.L. Mellinger, K.M. Pencina, J.M. Massaro, U. Hoffman, S. Seshadri, S.C. Fox, C.J. ODonnell, E.K. Speliotes // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63. - P. 470-476.

152. Mendes I. Weight loss enhances hepatic antioxidant status in a nonalcoholic fatty liver disease model induced by high-fat diet / I. Mendes, C. Matsuura, M.B. Aguila, J.B. Daleprane, M.A. Martins, W.V. Mury, T. Brunini // Applied Physiology, Nutrition and Metabolism. - 2017. - DOI: 10.1139/apnm-2017-0317.

153. Mensencamp A.R. Hepatic steatosis and very lowdensity lipoprotein secretion: the involement of apolipoprotein E / A.R. Mensencamp, L.M. Havekes, F. Ramijn et al. // Journal of Hepatology. - 2011. - №6 (35). - P. 816-823.

154. Miele L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in non-alcoholic fatty liver disease / L. Miele, V. Valenza, G. La Torre, M. Montalto, G.Cammarota, R. Ricci, R. Masciana, A. Forgione, M.L. Gabrieli, G. Perotti et al. // Journal of Hepatology. - 2009. - № 49. - P. 1877-1887.

155. Mikolasevic I. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease after liver or kidney transplantation / I. Mikolasevic, L. Orlic, I. Hrstic, S. Milic // Hepatology Research. - 2016. - №46. - P. 841-852.

156. Miller E.R. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality / E.R. Miller, R. Pastor-Barriuso, D. Dalal, R.A. Riemersma, L.J. Appel, E. Guallar // Annals of Internal Medicine. - 2005. -№ 142. - P. 37-46.

157. Milner K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / K. Milner et al. // Journal of Hepatology. - 2009. - №6 (9). - P. 1926-1934

158. Mintziori G., Polyzos S.A. Emerging and future therapies for non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Mintziori, S.A. Polyzos // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2016. - №17. - P. 1937-1946.

159. Mofrad P. Clinical and histologic spectrum of non-alcoholicfatty liver disease associated with normal alaninaminotransferase values / P. Mofrad, M. Contos, M. Haque // Journal of Hepatology. - 2003. - №37. - P. 1286-1292.

160. Morrison Y.A. Metformin for weight loss in pediatric patients faking psychotropic drugs / Y.A. Morrison et al. // American Journal of Psychiatry. -2002. - Vol. - 159. P. 655-657.

161. Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesiosto management: an update / G. Musso, M. Gambino, M. Cassader // Obesity Reviews. - 2010. - №6 (11). - P.430-445.

162. Musso G. Metanalysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NADFL) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano // Annals of Internal Medicine. - 2011. - Vol.43. - P. 617-649.

163. Mylonas C. Lipid peroxidation an tissue damage / C. Mylonas et al. //In vivo. - 1999. - № 13. - P. 295-309.

164. Nahum. Current concepts in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / Nahum et al. // Liver International. - 2007. - 4 (27). - P. 432-433.

165. Nascimbeni F. From non-alcoholic fatty liver disease in clinical practice to answers from guidelines / F. Nascimbeni, R. Pais, S. Bellentani, C.P. Day, V. Ratziu, P. Loria, A. Lonardo // Journal of Hepatology. - 2013. - № 59. - P. 859-871.

166. Orlik B. The role of adipokines and insulin resistance in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / B. Orlik, G. Handzlik, M. Olszanecka-Glinianowicz // Postep Higieny I Medycyny Doswiadczalnej. - 2010. - Vol. 64. - № 7. - P. 212-219.

167. Oz H.S. Glutathione-enhancing agents protect against steatohepatitis in a dietary model / H.S. Oz, H.J. Im, T.S. Chen, W.J. de Villiers, C.J. McClain // Jurnal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2006. - №20. - P. 39-47.

168. Ozhan H. Mean platelet volume in patients with non-alcoholic fatty liver disease / H. Ozhan, M. Aydin, M. Yazici, O. Yazgan, C. Basar, A. Gungor et al. // Platelets. - 2010. - №21. - P. 29-32.

169. Ozturkk. Non-alcoholic fatty liver disease is an independent risk factor for atherosclerosis in young adult men / Ozturkk, Uyguna, Gulerak, H. Demirci, C. Ozdemir, Cakirm, Sakinys, Turkert, S. Sari, S. Demirbas, Luy Karslio, Saglamm. // Atherosclerosis. - 2015. - № 240. - P. 380-386.

170. Paschos P. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / P. Paschos, P. Paletas // Hippokratia. - 2009. -Vol. 13. - № 1. - P. 9-19.

171. Patel V. Clinical Presentation and Patient Evaluation in Non-alcoholic Fatty Liver Disease / V. Patel, A.J. Sanyal, R. Sterling // Clininics in Liver Disease. - 2016. - №20. - P. 277-292.

172. Pereira E. Hepatic microvascular dysfunction and increased advanced glycation end products are components of non-alcoholic fatty liver disease / E. Pereira, R.R. Silvares, E.EI. Flores, K.L. Rodrigues, I.P. Ramos, I.J. da Silva, M.P. Machado, R.A. Miranda, C.C. Pazos-Moura, C.F. Gonfalves-de-Albuquerque, H. Faria-Neto, E. Tibirifa, A. Daliry // Public Library of Science. - 2017. - №6 (12). - DOI: 10.1371/journal.pone.0179654.

173. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-co ntrol study / A. Poonawala, S.P. Nair, P.J. Thuluvath // Journal of Hepatology. - 2000. - №32. - P.689-692.

174. Powell E.E. The natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E. Powell, W.G. Cooksley, R. Hanson, J. Searle, J.W. Halliday, L.W. Powell // Journal of Hepatology. -

1990. - №11. - P. 74-80.

175. Queiroga C. Carbon monoxide prevents hepatic mitochondrial membrane permeabilization / C. Queiroga, A. Almeida, P. Alves, C. Brenner, H. Vieira // BioMed Central Cell Biology. - 2011. - Vol. 10. - DOI: 10.1186/1471-212112-10.

176. Reiner Z. Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the Europpean Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society / Z. Reiner, A.L. Calapano, G. De Backer el al. // European Heart Journal. - 2011. - № 14 (32). - P. 1769-1818.

177. Ribeiro P.S. Hepatocyte apoptosis, expression of death receptors, and activation of NF-kappaB in the liver of nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis patients / P.S. Ribeiro, H. Cortez-Pinto, S. Sola, R.E. Castro, R.M. Ramalho, A. Baptista, M.C. Moura et al. // American Journal of Gastroenterology. - 2004. - N 99. - P. 1708-1717.

178. Richards J. Weight gain and obesity after liver transplantation / J. Richards, B. Gunson, J. Johnson, J. Neuberger // Transplant International. -2005. - №18. - P. 461-466.

179. Rinella M.E. Non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review / M.E. Rinella // Journal of the American Association. - 2015. - №313. - P. 22632273.

180. Rotman Y. Current and upcoming pharmacotherapy for non-alcoholic fatty liver disease / Y. Rotman, A.J. Sanyal // Gut. - 2017. - №66. - P. 180-190.

181. Rubinshtein R. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events / R. Rubinshtein, J. T. Kuvin, Soffler M., R. J. Lennon, S. Lavi, R. E. Nelson, G. M. Pumper, L. O. Lerman, A. Lerman // European Heart Journal. - 2010. -№31. - P. 1142-1148.

182. Sanyal A.J. Endpoints and clinical trial design for non-alcoholic steatohepatitis / A.J. Sanyal, E.M. Brunt, D.E. Kleiner, K.V. Kowdley, N. Chalasani, J.E. Lavine, V. Ratziu, A. McCullough // Journal of Hepatology. -2011. - №54. - P. 344-353.

183. Sanyal A.J. Non-alcoholic steatohepatitis: Association of insulin resistance whis mitochondrial abnormalities / A.J. Sanyal et al. // Gastroenterology. -2001. - №120. - P. 1183-1192.

184. Sayiner M. Epidemiology of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World / M. Sayiner, A. Koenig, L. Henry, Z.M. Younossi // Clinics in Liver Disease. -2016. - №20. - 205-214.

185. Schwarz J.M. Effect of a high-fructose weight-maintaining diet on lipogenesis and liver fat / J.M. Schwarz, S.M. Noworolski, M.J. Wen et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2015. - №100. - P. 2434-2442.

186. Sprinzl M.F. Metabolic syndrome and its association with fatty liver disease after orthotopic liver transplantation / M.F. Sprinzl, A. Weinmann, N. Lohse, H. Tönissen, S. Koch, J. Schattenberg, M. Hoppe-Lotichius, T. Zimmermann, P.R. Galle, T. Hansen // Transplant International. - 2013. - №26. - P. 67-74.

187. Stefan N. Causes and Metabolic Consequence of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Haring // Endocrine Reviews. - 2008. - №7 (29). - P. 430-445.

188. Sun S.Z. Fructose metabolism in humans - what isotopic tracer studies tell us / S.Z. Sun, M.W. Empie // Nutrition and Metabolism. - 2012. - №9. - P. 89.

189. Suzuki T. Diet-induced epigenetic regulation in vivo of the intestinal fructose transporter Glut5 during development of rat small intestine / T. Suzuki, V. Douard, K. Mochizuki et al. // Biochemical Journal. - 2011. -№435. - P. 43-53.

190. Suzuki K. Measurement of spleen volume is useful for distinguishing between simple steatosis and early-stage non-alcoholic steatohepatitis / K. Suzuki, H. Kirikoshi, M. Yoneda, H. Mawatari, K. Fujita, Y. Nozaki et al. // Hepatology Research. - 2010. - №40. - P. 693-700.

191. Takahashi Y. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease (nonalcoholic steatohepatitis) / Y. Takahashi, Y. Soejima, T. Fukusato // World Journal of Gastroenterology. - 2012. - №19. - P. 23000 - 23008.

192. Tang D.G. Fatty acid oxidation and signaling in apoptosis / D.G. Tang, E. La, J. Kern, J.P. Kehrer // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - №383(3-4). - P. 425-442.

193. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease as a contributor to hypercoagulation and thrombophilia in the metabolic syndrome / G. Targher, M. Chochol, L. Miele et al. // Seminars in Trombosis and Hemostasis. - 2009. - Vol. 35. - P. 277-287.

194. Te Morenga L. Dietary sugars and body weight: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials and cohort studies / L. Te Morenga, S. Mallard, J. Mann // British Medical Journal. - 2012. - DOI: 10.1136/bmj.e7492.

195. Teli M.R. The natural history of non-alcoholic fatty liver: a follow-up study / M.R. Teli, O.F. James, A.D. Burt, M.K. Bennett, C.P. Day // Journal of Hepatology. - 1995. - №22. - P. 1714-1719.

196. Tu L.N. Metabolomic characteristics of cholesterol-induced non-obese nonalcoholic fatty liver disease in mice / L.N. Tu , M.R. Showalter , T. Cajka , S. Fan , V.V. Pillai , O. Fiehn , V. Selvaraj // Physicians weekly. - 2017. - DOI 10.1038/s41598-017-05040-6.

197. Unalp-Arida A. Noninvasive fatty liver markers predict liver disease mortality in the U.S. population / A. Unalp-Arida, C.E. Ruhl // Journal of Hepatology. - 2016. - №63. - P. 1170-1183.

198. Uygun A. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis / A. Uygun, A. Kadayifci, A.T. Isik, T. Ozgurtas, S. Deveci, A. Tuzun, Z. Yesilova, M. Gulsen, K. Dagalp // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2004. - №19. - P. 537-544.

199. Valenti L. The immunopathogenesis of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: Two triggers for one disease? / L. Valenti, A. Ludovica Fracanzani, S. Fargion // Seminars in Immunopathology. - 2009. - №31. - P. 359-369.

200. Verdelho M. Fatty liver in lean patients: is it a different disease? / M. Verdelho, H. Cortez-Pinto // Annals of gastroenterology: quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. - 2012. - Vol.25. - №1.

201. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2011. - №34. - P. 274-285.

202. Wang Y. Non-alcoholic steatohepatitis induced by a high-fat diet promotes diethylnitrosamine-initiated early hepatocarcinogenesis in rats / Y. Wang, L. Ausman, A. Greenberg et al. // International Journal of Cancer. - 2009. - № 3. - P. 540-541.

203. Wang Y. Increased apoptosis in high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in rats is associated with c-Jun NH2-Terminal Kinase. Activation and elevated proapoptotic bax / Y. Wang, L. Ausman, R. Russell et al. // Journal of Nutrition. - 2008. - №10. - P. 1866-1871.

204. Wang L. Protective effects of lowdose carbon monoxide against renal fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction / L. Wang, J. Lee, J. Kwak,

Y. He, S. Kim, M. Choi // American Journal of Physiology. Renal Physiology. - 2008. - Vol. 294. - P. 508-517.

205. Watt K.D. Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the National Institute of Diabetes and Digestiveong-term follow-up study / K.D. Watt, R.A. Pedersen, W.K. Kremers, J.K. Heimbach, M.R. Charlton // American Journal of Transplantation. - 2010. - №10. - P. 1420-1427.

206. Wieckowska A. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in non-alcoholic fatty liver disease / A. Wieckowska, N.N. Zein, L.M. Yerian, A.R. Lopez, A.J. McCullough, A.E. Feldstein // Journal of Hepatology. - 2006. - №44. - P. 27-33.

207. Wong R.J. Non-alcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States / R.J. Wong, M. Aguilar, R. Cheung, R.B. Perumpail, S.A. Harrison, Z.M. Younossi, A. Ahmed // Gastroenterology. - 2015. - №148. - P. 547-555.

208. Yang Y.Y. Anti-VEGFR agents ameliorate hepatic venous dysregulation/microcirculatory dysfunction, splanchnic venous pooling and ascites of NASH-cirrhotic rat / Y.Y. Yang, R.S. Liu, P.C. Lee, Y.C. Yeh, Y.T. Huang, W.P. Lee, K.C. Lee, Y.C. Hsieh, F.Y. Lee, T.W. Tan, H.C. Lin // Liver International. - 2014. - №4 (34). - P. 521-534.

209. Yoneda M. Platelet count for predicting fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / M. Yoneda, H. Fujii, Y. Sumida, H. Hyogo, Y. Itoh, M. Ono et al. // Journal of Gastroenterology. - 2011. - №46. - P. 1300-1306.

210. Yoneda M. Rodent models of nonalcoholic fatty liver disease (non-alcoholic steatohepatiti) / M. Yoneda, K. Imajo, H. Takahashi, Y. Ogawa, Y. Eguchi, Y. Sumida, M. Yoneda, M. Kawanaka, S. Saito, K. Tokushige, A. Nakajima // International Journal of Molecular Sciences. - 2013. - № 14. - P. 2183321857.

211. Younossi Z.M. Non-alcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States. Medicine (Baltimore) / Z.M. Younossi, M. Stepanova, F. Negro, S. Hallaji, Y. Younossi, B. Lam, M. Srishord // Medicine. - 2012. -№91. - P. 319-327.

212. Zeinab S., Mahboobe R., Mahyar M., Bita B., and Ehsan A. Comparison of platelet number and function between non-alcoholic fatty liver disease and normal individuals / S. Zeinab , R. Mahboobe, M. Mahyar , B. Bita , A. Ehsan // Journal of Research in Medical Sciences. - 2017. - №22. - P. 75.