Клинико-лабораторные маркеры прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кролевец, Татьяна Сергеевна

• Кролевец, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кролевец, Татьяна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы

1.2 Диагностические алгоритмы неалкогольной жировой болезни печени на современном этапе

1.3 Клинико-лабораторные маркеры формирования и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени и фиброза

1.4 Роль лептина в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени

1.5 Роль генетических факторов в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени и фиброза

1.6 Обзор существующих алгоритмов, рекомендаций по ведению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследования

2.2 Принципы и методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

3.2 Клинико-лабораторные маркеры формирования и прогрессирования фиброза печени при неалкогольной жировой болезни

3.3 Лептин и лептинорезистентность в прогнозировании фиброза печени при неалкогольной жировой болезни

3.4 Исследование полиморфизма гена PNPLA3 в отношении прогрессирования фиброза печени при неалкогольной жировой болезни

3.5 Модель прогноза фиброза печени у лиц, страдающих неалкогольной жировой болезнью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А Рисунок А.1. Схематическая диаграмма синтеза, секреции и биологического действия лептина, а также молекулярные механизмы

и терапевтические принципы лептинорезистентности

ПРИЛОЖЕНИЕ БТаблицаБ.1. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с формированием и прогрессированием неалкогольной жировой

болезни печени

ПРИЛОЖЕНИЕ В Опросник «AUDIT»

ПРИЛОЖЕНИЕ Г Опросник «CAGE»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные маркеры прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В последние десятилетия отмечается увеличение заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), что связано с неуклонным ростом факторов риска избыточной массы тела и ожирения, метаболического синдрома (МС) [84, 177, 36, 143]. У больных с НАЖБП установлена более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем у пациентов без НАЖБП, вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ. Уровень смертности от ССЗ в группе пациентов с НАЖБП преобладает над уровнем смертности от заболеваний печени и составляет 36% против 6,8% [69, 26]. На сегодняшний день установлено, что исходами прогрессирующего неалкогольного стеатоза и стеатогепатита является фиброз, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. При длительном наблюдении прогрессирование фиброза выявляется у 50% больных НАЖБП, причем часто этот процесс протекает без клинических манифестаций [43, 44]. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами неалкогольного стеатогепатита. НАЖБП выходит на первое место среди причин пересадки печени во всем мире [72, 115]. Фиброз печени признается ведущим фактором, определяющим прогноз пациентов и риск смерти, ассоциированной как с крупными кардиоваскулярными событиями, так и с прогрессированием НАЖБП [108, 130]. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка прогностических критериев фиброза печени у пациентов с НАЖБП для последующего выделения групп риска по формированию и прогрессированию данного состояния и оптимизации алгоритмов диагностики и лечения.

Степень разработанности темы исследования

Общепринятой стратегией ведения пациента с НАЖБП является установление диагноза с оценкой факторов риска (массы тела, распределения жировой массы по абдоминальному типу, сопутствующих заболевания - ССЗ, сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), нарушенная толерантность к глюкозе) и клинико-биохимической активности процесса (стеатоз, стеатогепатит).

Отечественные и зарубежные рекомендации предлагают различные алгоритмы и шкалы по неинвазивной оценке стадии фиброза при НАЖБП, которые, однако, не обладают необходимой чувствительностью и специфичностью [84, 143, 29, 83, 192]. Среди инструментальных методов исследования по оценке стадии фиброза предлагаются эластометрия, магнитно -резонансная томография печени, но применение их ограничивается либо низкой специфичностью, либо высокой стоимостью. Золотым стандартом считается биопсия печени, но повсеместное применение ее невозможно в связи с инвазивностью и трудностью выполнения и рекомендовано только в высоких группах риска пациентов с НАЖБП по формированию прогрессирующих изменений и/или для дифференциальной диагностики [5, 38]. Все вышеперечисленные методы оценки стадии фиброза позволяют говорить только о его наличии или отсутствии на момент первичного осмотра пациента. Отсутствуют методы оценки прогрессии фиброза печени при НАЖБП.

Активно обсуждаются различные факторы прогрессирования НАЖБП. По некоторым литературным данным к факторам прогрессирования НАЖБП относят возраст старше 45 лет, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30), СД 2 типа, артериальная гипертензия (АГ), гипертриглицеридемия, отношение аланинаминотрансферазы (АЛТ) к аспартатаминотрансферазе (АСТ) более 1 и инфицирование вирсуном гепатита С. Отдельно выделяют генетические факторы прогрессирования фиброза печени при НАЖБП. К этим факторам относятся: ген гемохроматоза, ангиотензиногена, трансформирующего фактора роста (transforming growth factor beta 1, TGF-01). Обсуждается роль адипокинов (адипонектин, лептин) в фиброгенезе печени при НАЖБП [35]. Противоречивы

данные научных исследований по изучению полиморфизмов различных генов, в частности PNPLA3 I148M (пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу), в прогнозировании фиброза печени при НАЖБП, что, отчасти, связано с его недостаточной изученностью на популяциях больных различных национальностей.

Таким образом, по имеющимся данным разработанности проблемы, отсутствуют алгоритмы оценки риска прогрессирования фиброза печени для индивидуализации терапии и дальнейшего наблюдения пациента.

Цель исследования

Повысить эффективность прогнозирования и диагностики фиброза у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования

1. В открытом исследовании методом «случай-контроль» оценить значимость отдельных клинических и лабораторных показателей для диагностики и прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Оценить значимость инсулино- и лептинорезистентности для диагностики и прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью.

3. Оценить значимость полиморфизма ^738409 PNPLA3 для прогноза формирования и прогрессирования фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

4. На основе полученных данных разработать математическую модель, позволяющую прогнозировать формирование и прогрессирование фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, и рекомендации по ее практическому использованию.

Научная новизна

В настоящей работе были впервые широко и подробно проанализированы клинические, лабораторные и инструментальные данные с позиций их влияния на формирование и прогрессирование фиброза печени у пациентов с НАЖБП.

Были определены клинические факторы, ассоциированные с наличием и выраженностью фиброза печени: в отношении начальных стадий - жалобы на боль и дискомфорт в правом подреберье; в отношении прогрессирующих стадий -жалобы на общую слабость и утомляемость, объем талии, сопутствующие заболевания (СД 2 типа, нарушенная толерантность к глюкозе); в отношении и тех, и других - уровень систолического артериального давления и размеры печени при физикальном осмотре. Важна оценка типа распределения жировой массы (объем талии), а не интегрального подсчета массы тела (ИМТ) у пациентов НАЖБП, так как в нашей работе продемонстрировано, что абдоминальный тип ожирения является высокоинформативным критерием по формированию фиброза печени прогрессирующих стадий. Среди лабораторных факторов как наиболее информативные в формировании фиброза различных стадий определены: уровень гликемии натощак, дислипидемия (увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП)), показатели биохимической активности заболевания (подъем печеночных аланин- и аспартатаминотрансфераз [АЛТ и АСТ]), изменение дезинтоксикационной функции печени, подъем уровня общего билирубина, и свертываемости крови, уровни протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО).

Проведена оценка неинвазивных сывороточных маркеров фиброза печени -матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9) и ее тканевых ингибиторов (Т!МР-1 и ТГМР-2), среди которых ММР-9 и ТГМР-2 определены как высокоинформативные для прогрессирующих стадий фиброза печени при НАЖБП, ТГМР-1 - в отношении начальных, фиброза 1 стадии.

В нашей работе исследованы феномены инсулинорезистентности и лептинорезистентности у пациентов с НАЖБП, их роль в формировании и прогрессировании фиброза печени. Впервые нами было описано, что различные

варианты лептинорезистентности (по изменению уровня лептина и/или его растворимых рецепторов в сыворотке крови) в сравнении с инсулинорезистентностью являются основополагающими в определении групп риска по прогрессированию фиброза печени при НАЖБП.

В нашей работе исследован полиморфизм гена PNPLA3 1148М и его влияние на формирование и прогрессирование фиброза печени при НАЖБП. Нами продемонстрировано, что среди пациентов с НАЖБП носители G-аллеля следует относить к группе риска по прогрессированию высоких стадий фиброза печени.

Впервые по результатам настоящей работы нами предложена математическая модель по оценке риска прогрессирования фиброза печени среди пациентов с НАЖБП, используя данные о наличии лептинорезистентности, типа ожирения и клинико-биохимической активности заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты научного исследования позволяют расширить представление о факторах формирования и прогрессирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени. Разработанная на основании оценки клинических, лабораторных и инструментальных данных модель по определению групп риска формирования и прогрессирования фиброза печени у пациентов с НАЖБП совершенствует диагностику заболевания, и в конечном итоге, оптимизирует ведение пациентов с НАЖБП в реальной медицинской практике, а в масштабном плане - позволяет профилактировать случаи развития цирроза печени и связанную с ним инвалидизацию и смертность, уменьшает затраты, связанные с лечением осложнений, улучшает качество и продолжительность жизни больных с НАЖБП.

Разработана программа ЭВМ для автоматизированной обработки анкетных данных о предикторах прогрессирования фиброза печени с последующим автоматическим расчётом риска прогноза фиброза у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

Методология и методы исследования

Нами было проведено открытое исследование типа «случай-контроль» с включением 149 пациентов с НАЖБП. Когорта пациентов формировалась на амбулаторном этапе из лиц, проходивших диспансеризацию в различных лечебных учреждениях г. Омска. Предметом нашего исследования являлся фиброз печени при неалкогольной жировой болезни печени, объектами исследования - пациенты с НАЖБП.

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 65 лет, установленный диагноз НАЖБП, подписанное информированное согласие. Критериями исключения - подозрение на алкогольную или наркотическую зависимость, лекарственное, вирусное, аутоиммунное поражение печени, болезни накопления, цирроз печени, онкологические заболевания, тяжелые хронические неинфекционные заболевания (некорригированная АГ, СД 2 типа в стадии декомпенсации, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса (ФК), перенесенные инфаркты, инсульты), беременность, период лактации, операции на органах желудочно-кишечного тракта в анамнезе (еюноилеальное шунтирование, резекция желудка, резекция тощей кишки, наложение билиарно-панкреатической стомы и др.).

У всех, включенных в исследование, осуществлялся сбор жалоб, анамнеза жизни с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с МС. С целью исключения алкогольной и наркотической зависимости всем, включенным в исследование, проводилось анкетирование по выявлению опасности употребления алкоголя (опросники AUDIT и CAGE), определение углеводдефицитного трансферрина (УДТ). Обследование пациентов включало общеклинические, лабораторные и инструментальные методы.

Общеклинические были представлены антропометрией с подсчетом ИМТ, измерением объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и подсчетом отношения ОТ к ОБ, осмотром кожного покрова, пальпаторным и перкуторным исследованием органов брюшной полости.

Лабораторный блок обследований включал общий, биохимический анализы крови. Для неинвазивной оценки степени фиброза были оценены уровни матриксной металлопротеиназы (MMP-9), а также ее тканевых ингибиторов (TIMP-1, 2). Была проведена оценка уровня лептина, его растворимого рецептора, инсулина, адипонектина. В качестве генетического фактора прогнозирования формирования и прогрессирования фиброза печени был исследован полиморфизм гена PNPLA3 I148M. Все лабораторные исследования выполнялись на базе ЦНИЛ и АЦЛД ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (Д.Г. Новиков).

Из инструментальных методов всем, включенным в исследование, было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оценка стадии фиброза по шкале Metavir с использованием эластометрии (БУЗОО ГК ИБ № 1 им. Далматова, Лютвина Е.Г.). Выборочно с целью дифференциальной диагностики, в группах высокого риска проводилось гистологическое исследование биоптатов печени (ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России, Подольский Е.Н.).

На втором этапе когорта пациентов с НАЖБП была разделена на подгруппы в соответствии с диагностированной стадией фиброза. Используя современные методы статистической обработки данных, полученные в ходе исследования клинические и лабораторные показатели были проанализированы в группах сравнения для выявления наиболее информативных по прогнозированию формирования и прогрессирования фиброза различных стадий, рассчитана математическая модель для выделения групп низкого и высокого риска пациентов по прогрессированию фиброза печени.

Во всех случаях, при возможности параметрического исследования, применяли t-критерий Student. При невозможности - применяли непараметрические методы исследования. Сравнение двух и более несвязанных друг с другом групп проводили при помощи критерия Mann-Withney (Mann-Withney U test) и Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis Н test) для количественных данных. Для проверки нулевой гипотезы в номинальной шкале использовали точный двухсторонний критерий Fisher (Fisher exact p) и критерий сопряженности Х2 Пирсона. Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи

корреляционного анализа Spirmen (г.,). Для оценки информативности клинико-лабораторных показателей была использована формула Кульбака, для оценки вероятности прогрессирования фиброза печени различных стадий использовалось уравнение расчета условной вероятности, основанной на теореме Байеса. Для оценки влияния одной или нескольких независимых переменных на зависимую использовался регрессионный анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативными маркерами формирования и прогрессирования фиброза печени у пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью, являются абдоминальный тип ожирения (увеличение объема талии) в сравнении с общей оценкой избыточного веса или ожирения по индексу массы тела, а также лептинорезистентность в сравнении с инсулинорезистентностью.

2. Математическая модель, разработанная на основе комплексного количественного анализа клинических, инструментальных и лабораторных показателей, позволяет прогнозировать формирование и прогрессирование фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и положений, выносимых на защиту, основывается на достаточном объеме исследовательской выборки, дизайне, адекватном поставленной цели и задачам исследования, количестве проработанных литературных источников, позволяющих сформулировать рабочую гипотезу исследования, использовании современных лабораторных и инструментальных методов исследования, адекватных методов статистической обработки полученных данных с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1, MicrosoftExcel 2007.

Основные положения работы доложены на 21-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Россия, Москва, 2015 г.), VII Латвийском

Гастроэнтерологическом конгрессе (Латвия, Рига, 05.12.2015 г.), 22-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Россия, Москва, 2016 г.), 43-ей Гастросессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2017 г.), на конкурсе лучших научных работ молодых ученых по гастроэнтерологии в рамках 44-ой Научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 1-2 марта 2018 г.), где работа заняла 3 место.

Результаты исследования используются в работе ФКУЗ «МСЧ МВД России по Омской области», Клинике ФГБОУ ВО ОмГМУ, в бюджетных учреждениях Министерства здравоохранения Омской области.

По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них 7 статей в журналах, 6 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 4 работы в журналах, индексируемых в международных базах (4 работы - Scopus, 2 работы - Web of Science), 3 работы -тезисы на российских и международных конференциях.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние

проблемы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает лидирующие позиции среди диффузных заболеваний печени [84]. Доля пациентов с НАЖБП среди взрослого населения составляет от 6,3% до 33% с медианой 20% в общей мировой популяции. В некоторых западных странах распространенность заболевания достигает 46% [84, 177]. По данным российского эпидемиологического исследования-наблюдения DIREG L 01903 (О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин) от 2007 года распространенность НАЖБП среди взрослого населения РФ составила 27%, в том числе 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% — на неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и 2,9% — на цирроз печени. Исследование DIREG2 в 2015 году показало, что распространенность НАЖБП среди российских пациентов составила уже 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет, при этом число больных с циррозом печени в исходе НАЖБП увеличилось до 5% [36]. Высокая распространенность заболевания обусловлена ростом числа пациентов, имеющих признанные факторы риска, такие как ожирение, инсулинорезистентность и ассоциированные с ними хронические неинфекционные заболевания (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и другие) [143].

По данным крупномасштабных исследований более 50% взрослых в европейских странах страдают ожирением или имеют избыточную массу тела, как сообщает Европейское общество по изучению печени от 2013 года. Среди них 34,6% лиц с избытком массы и 15,5% с ожирением. При этом в развивающихся

странах распространенность ожирения повышается гораздо стремительней, чем в индустриальном мире - как среди взрослого, так и среди детского населения [151]. В России распространенность ожирения и избыточной массы тела приближается к мировым показателям и составляет среди мужского населения 7% и 47%, женского - 18% и 32%. Таким образом, имеются неоспоримые доказательства того, что НАЖБП становится все более общей проблемой в богатых и бедных странах, увеличивая нагрузку на здравоохранение и затраты на него по всему миру.

У больных с НАЖБП установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ [69]. Так, смертность от ССЗ в сравнении со смертностью от заболеваний печени в популяции составляет 7,5% и 0,2%. А у лиц с НАЖБП эти показатели возрастают в 4 и более раз, при этом, уровень смертности от ССЗ в группе НАСГ преобладает над смертностью от заболеваний печени и составляет 36% против 6,8% [92]. Прогрессирование заболевания также увеличивает риск формирования цирроза печени и печеночной недостаточности [116]. В исследованиях было продемонстрировано, что у четверти (27%) пациентов с НАЖБП в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) - цирроз различной степени выраженности [91, 129, 171, 172]. При более длительном наблюдении прогрессирование фиброза выявляется у 50% больных НАЖБП [67], причем, часто этот процесс протекает без клинических манифестаций [43, 44]. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. НАЖБП выходит на первое место среди причин пересадки печени во всем мире [72]. По последним данным доля пациентов в США с НАЖБП, которым потребовалась пересадка печени, возросла с 0% до 26% с 2000 к 2012 году. Среди пациентов, которым была проведена трансплантация печени, количество диагностированной НАЖБП в качестве основной причины вмешательства возросло с 0% до 23,4% за тот же период времени [115]. Таким образом, в связи с высокой распространенностью заболевания в популяции, увеличением риска формирования цирроза печени и

риска кардиоваскулярных событий, изучение НАЖБП представляется актуальным.

Неалкогольная жировая болезнь печени - хроническое заболевание печени, ассоциированное с абдоминальным ожирением (АО) и МС, которое развивается у пациентов, не употребляющих алкоголь в дозах более 40 г чистого этанола для мужчин и 20 г - для женщин в сутки [10]. Впервые Ludwig и соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» [150]. Термин НАЖБП («non-alcocholic fatty liver disease») введен в 2000 году и в настоящее время употребляется как общее название различных дисметаболических состояний печени (исключая алкогольную этиологию), в основе которых лежит чрезмерное внутри- и внеклеточное накопление жира, а именно, более 5% от общей массы гепатоцитов по данным гистологического исследования [27].

Существует понятие «первичного (или истинного)», ассоциированного с ожирением, инсулинорезистентностью, и «вторичного» стеатоза печени при сходных гистологических изменениях в печеночной ткани. Вторичный стеатоз формируется при приеме некоторых лекарственных препаратов; быстрой потере массы тела; длительном парентеральном питании; липодистрофии; болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе; гепатите С; операциях на органах желудочно-кишечного тракта, а именно: наложение повздошно-кишечного анастомоза и др. Предметом интереса в данной работе послужила истинная НАЖБП.

Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя следующие формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Исходом НАСГ также может являться гепатоцеллюлярная карцинома [53].

ЖГ (в литературе также используются термины: стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) - заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Характеризуется патологическим -внутри и (или) внеклеточным - отложением жировых капель. Критерием ЖГ является содержание триглицеридов в печени по данным морфологического исследования свыше 5-10% сухой массы. В МКБ-10 данная форма представлена как К 76.0 - жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках.

НАСГ - состояние, характеризующееся повышением активности ферментов печени в крови и изменения в биоптатах печени по типу жировой дистрофии с воспалительной реакцией и наличием некроза гепатоцитов [45]. В МКБ-10 данное состояние шифруется как К 73 - хронический гепатит, не классифицируемый в других рубриках. По данным исследований, среди пациентов с НАЖБП у 16 пациентов (64%) развивается НАСГ при наблюдении через 3,7 лет [52]. Не вызывает сомнений тот факт, что наличие воспаления говорит о более высоком риске прогрессирования заболевания. Было установлено, что среди 411 пациентов НАЖБП у лиц со стеатозом гистологически подтвержденную прогрессию в виде фиброза наблюдали через 14,3 года, тогда как среди пациентов с НАСГ срок прогрессирования сократился вдвое и составил 7,1 года [91]. В связи с тем, что при проведении биопсии не всегда удается оценить состояние печени в целом, есть мнения ученых о существовании промежуточной формы НАЖБП, которая характеризуется наличием жировых отложений и воспалительной реакцией без некроза гепатоцитов, что не позволяет однозначно говорить о скорости прогрессирования заболевания [78].

Несомненно, клинико-биохимическая активность заболевания является отражением тяжести НАЖБП и риска формирования цирроза печени. Однако, основополагающим изменением при НАЖБП является фиброз печени, так как именно стадия фиброза, а не выраженность воспаления, является тем прогностическим фактором, который определяет дальнейшую выживаемость пациентов и развитие осложнений [108]. Angulo и соав. провели международное

многоцентровое исследование когорты пациентов с НАЖБП, чтобы определить долгосрочную прогностическую значимость гистологических изменений при НАЖБП [130]. Пациенты с фиброзом 1 стадии имели больший риск смерти в отличие от пациентов с его отсутствием, а пациенты с фиброзом 2 стадии еще имели и высокий риск осложнений в виде печеночной энцефалопатии, асцита, варикозного расширения вен. Это подчеркивает необходимость ранней диагностики фиброза печени у пациентов с НАЖБП для оценки прогноза, потребности в мониторинге и целенаправленном лечении. К сожалению, описание фиброза печени, как компонента естественного течения НАЖБП, а также необходимость определения стадии фиброза у пациентов с НАЖБП вне зависимости от функционального состояния печеночной клетки подчеркнуты только в европейских рекомендациях.

Общепринятой стратегией является установление диагноза НАЖБП с выяснением факторов риска заболевания и активности процесса (стеатоз, стеатогепатит, промежуточная форма). Однако, на сегодняшнем этапе не менее важной становится задача оценки риска прогрессирования фиброза печени для индивидуализации терапии и дальнейшего наблюдения пациента. Имеющиеся механизмы развития НАЖБП и истинное течение заболевания продемонстрировано на рисунке 1.

1.2 Диагностические алгоритмы неалкогольной жировой болезни печени на

современном этапе

Диагностический процесс при НАЖБП складывается из следующих составляющих: выяснение факторов риска формирования заболевания и исключение других причин диффузных заболеваний печени; определение клинико-биохимической активности заболевания; оценка наличия фиброза печени с указанием стадии или его отсутствия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кролевец, Татьяна Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабак, О. Я. Роль адипокинов в развитии фиброза печени при неалкогольной жировой болезни / О. Я. Бабак, Е. В. Колесникова // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. - Т. 5, № 49. - С. 5-11.

2. Балукова, Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных событий / Е. В. Балукова // РМЖ. - 2013. - № 13. - С. 737739.

3. Богомолов, П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П. О. Богомолов, Г. В. Цодиков // Справочник поликлинического врача. - 2006. - Т. 4, №1. - С. 2.

4. Богомолов, П. О. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению / П. О. Богомолов, Т. В. Павлова // Фарматека. -2003. - №10. - С. 31-39.

5. Галушко, М. Ю. Сравнительный анализ диагностики фиброза печени методом М- и ХЬ-эластометрии у пациентов с хроническим гепатитом С / М. Ю. Галушко, И. Г. Бакулин // Фарматека. - 2016, № 5-16. - С. 40-47.

6. Гаус О. В. Предикторы эффективности пероральной литолитической терапии у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом : автореф. дис. ... канд.мед.наук / О. В. Гаус ; Ом. гос. мед. универ. - Омск, 2016. - 23 с.

7. Гены, контролирующие пищевое поведение и массу тела человека, и их функциональные и геномные характеристики / Е. В. Игнатьева [и др.] // ВАВИЛОВСКИЙ ЖУРНАЛ ГЕНЕТИКИ И СЕЛЕКЦИИ. - 2014. - Т. 18, № 4/2 -С. 867-875.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ Ю. А. Данилова / С. Гланц. - Москва: Практика, 1998. - 459 с.

9. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания / Е. В. Гублер. - Москва: Медицина, 1978. - 296 с.

10. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени : методические рекомендации для врачей / под ред. академика РАН, профессора В. Т. Ивашкина ; Российское общество по изучению печени. - Москва, 2015. - 29 с.

11. Драпкина, О. М. Влияние инсулинорезистентности на развитие неалкогольной жировой болезни печени и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О. М. Драпкина, И. В. Попова, В. Т. Ивашкин // Врач. - 2012. - № 8. - С.19-23.

12. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему [Электронный ресурс.] // Лечащий врач. - 2010. - Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2010/05/13772751/.

13. Драпкина, О. М. Применение препарата «Эссливер-форте» у больных с метаболическим синдромом Х / О. М. Драпкина, Д. С. Гацолаева, А. И. Калинин // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. - 2005. - № 6. - С. 25-30.

14. Драпкина, О. М. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды [Электронный ресурс.] / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач. 2010. -№ 2. - Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2010/02/12157759/.

15. Драпкина, О. М., Корнеева, О. Н. Безопасность статинов при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующей патологией печени / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 1. - С. 44-49.

16. Драпкина, О. М., Фадеева, М. В. Статины и печень. Коротко о главном / О. М. Драпкина, М. В. Фадеева // РМЖ. - 2014. - №6. - С. 428-432.

17. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика: учебное пособие для мед.вузов / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. -Санкт-Петербург: ООО ФОЛИАНТ, 2003. - 432 с.

18. Закс, Л. Статистическое оценивание / Л. Закс. - Москва: Статистика, 1976. - 598 с.

19. Ивашкин, В. Т., Маевская, М. В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская // РЖГГК. - 2010. - № 1. - С. 4-13.

20. Комшилова К. А. Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-лабораторные и морфологические сопоставления : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К. А. Комшилова ; Эндокрин. науч. центр. - Москва, 2015. - 26 с.

21. Комшилова, К. А., Трошина, Е. А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени / К. А. Комшилова, Е. А. Трошина // Лечение и профилактика. - 2012. - № 1. - С.99-108.

22. Кособян, Е. П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е. П. Кособян, О. М. Смирнова // Сахарный диабет. -2010. - № 1. - С. 55-64.

23. Лаптева, И. В. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц с избыточной массой тела и ожирением : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Лаптева ; Ом. гос. мед. универ. - Омск, 2016. - 26 с.

24. Ластед, Л. Введение в проблему принятия решений в медицине. Пер. с англ. И.М. Быховской / Л. Ластед. - Москва: Мир, 1971. - 282 с.

25. Лептин и метаболический синдром / Е. А. Чубенко, О. Д. Беляева, О. А. Беркович, Е. И. Баранова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. - Т. 96. - № 10. - С.945-965.

26. Ливзан, М. А. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с абдоминальным типом ожирения / М. А. Ливзан и [соав.] // Доказательная гастроэнтерология. - 2014. - Т. 3, № 4. - С. 8-14.

27. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения : пособие для врачей / сост. Л. И. Буторова. - Москва: ООО «Форте принт», 2012. - 54 с.

28. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение / С. Н. Мехтиев, В. Б. Гриневич, Ю. А. Кравчук, А. В. Бращенкова // Лечащий врач. - 2008. - №2. - С. 29-32.

29. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение : рекомендации для терапевтов, 2-я версия / Л. Б. Лазебник [и др.]. -Москва : [б. и.], 2017. - 30 с.

30. Ожирение и болезни органов пищеварения / М. Ф. Осипенко, Е. А. Казакова, Е. А. Бикбулатова, Ю. Д. Шакалите // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 10. - С. 49-50.

31. Опенко, Т. Г. Роль адипокинов в патогенезе метаболического синдрома / Т. Г. Опенко // Мир науки, культуры, образования. - 2010. - № 6-1. -С.227-232.

32. Панков, Ю. А. Лептин-пептидный гормон адипоцитов. Сенсация 23-го конгресса ФЕБО / Ю. А. Панков // Биоорганическая химия. - 1996. - Т. 22. -№ 3. - С.228-233.

33. Петри А. Наглядная медицинская статистика: пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 166 с.

34. Петров Д. В. Диагностика, лечение и профилактика расстройств,вызванных употреблением алкоголя. - Ярославль, 2003. - С. 90-92.

35. Показатели гормонального фона при нарушениях пищевого поведения у пациентов с метаболическим синдромом / Е. В. Белобородова [и соав.] // Лечащий врач. - 2017. - № 10. - С. 92.

36. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования БШЕС 2 / В. Т. Ивашкин [и соав.] // РЖГГК. - 2015. -№6. - С. 31-41.

37. Самородская, И. В. Новая парадигма ожирения / И. В. Самородская // Лечащий врач. - 2014. - № 12. - С.10-14.

38. Сахарный диабет и новый взгляд на проблему: от стеатоза к фиброзу печени / И. Г. Бакулин [и соавт.] // Доктор Ру. - 2016, №10 (127). - С. 1622.

39. Собирова, Г. Н. Полиморфизм гена PNPLA3 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Г. Н. Собирова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 11. - С. 30-33.

40. Соловьева, Н. И. Матриксные металлопротеиназы : регуляция активности и роль в процессе онкогенеза / Н. И. Соловьева // Структура и функции протеолитических ферментов : материалы конф. (11-13 окт. 2000, Москва). - М., 2000.

41. Сторожаков, Г. И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г. И. Сторожаков, А. Н. Ивкова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №2. - С.3-10.

42. Тарасова, О. И. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя / О. И. Тарасова, П. П. Огурцов, Н. В. Мазурчик, В. С. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т. 16, № 1. - С. 1-5.

43. Федоров, И. Г. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение / И. Г. Федоров, И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Consiliummedicum. - 2004. - Т. 6, № 6. - С. 401-405.

44. Хазанов, А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени / А. И. Хазанов // РЖГГК. - 2005. - Т. 15, № 2. - С. 26-32.

45. Шерлок, Ш., Дули, Дж. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. - Москва : ГЭОТАР, 1999. - 678 с.

46. A casecontrol study on the effects of the apolipoprotein E genotypes in nonalcoholic fatty liver disease / E. De Feo [et al.] // Mol Biol Rep. - 2012. - Vol. 39. -P. 7381-7388.

47. A dual sugar challenge test for lipogenic sensitivity to dietary fructose / L. C. Hudgins, T. S. Parker, D. M. Levine, M. K. Hellerstein // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 861-868.

48. A feed-forward loop amplifies nutritional regulation of PNPLA3 / Y. Huang [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - Vol. - 107. - P. 7892-7897.

49. A highfat diet impairs liver regeneration in C57BL/6 mice through overexpression of the NF-kappaB inhibitor, IkappaBalpha / R. A. DeAngelis, M. M. Markiewski, R. Taub, J. D. Lambris // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, № 5. - P. 11481157.

50. A longer duration of estrogen deficiency increases fibrosis risk among postmenopausal women with nonalcoholic fatty liver disease / J. S. Klair [et al] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 85-91.

51. A sequence variation (I148M) in PNPlA3 associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts triglyceride hydrolysis / S. He [et al.] // J Biol Chem. - 2009.

- Vol. 285. - P. 6706-6715.

52. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver / R. Pais [et al.] // J Hepatol. - 2013. - Vol.59, № 3. - P. 550-556.

53. Adams, L.A. Nonalcoholic fatty liver disease / L. A. Adams, K. D. Lindor // Ann. Epidemiol. - 2007. - Vol. 17, № 11. - P. 863-869.

54. Adipokines and proinflammatory cytokines, the key mediators in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / S. Stojsavljevic [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 48. - P. 18070-18091.

55. Adiponutrin functions as a nutritionally regulated lysophosphatidic Acid acyltransferase / M. Kumari [et al.] // Cell Metab. - 2012. - Vol. 15. - P. 691-702.

56. Ahima, R. S., Flier, J. S. Leptin / R. S. Ahima, J. S. Flier // Annu Rev Physiol. - 2000. - Vol. 62. - P. 413-437.

57. Aleffi, S. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani // Hepatology.

— 2005. — Vol. 42. — P. 1339-1348.

58. Alkhouri, N. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal / N. Alkhouri, L. Dixon, A. Feldstein // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - Vol. 3, № 4. - P. 445-451.

59. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism / B. B. Kahn, T. Alquier, D. Carling, D. G. Hardie // Cell Metab. - 2005. - № 1. - P. 15-25.

60. Angulo, P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346, № 16. - P. 1221-1231.

61. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis / J. Medina, L.I. Fernández-Salazar, L. García-Buey, R. Moreno-Otero // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, № 8. - P. 2057-2066.

62. Assessment of hepatic steatosis in patients undergoing liver resection: Comparison of US, CT, T1 weighted dualecho MR imaging, and point resolved 1H MR spectroscopy / van J. R. Werven [et al.] // Radiology. - 2010. - Vol.256, № 1. - P. 159168.

63. Association between resistin +299A/A genotype and nonalcoholic fatty liver disease in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus / L.Y. Zhang [et al.] // Gene. - 2013. - № 529. - P. 340-344.

64. Association of apolipoprotein E polymorphisms in patients with nonalcoholic steatohepatitis / A. Sazci [et al.] // Dig Dis Sci. - 2008. - Vol. 53. - P. 3218-3224.

65. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance / G. Marchesini [et al] // Am J Med. - 1999. - № 107. - P. 450-455.

66. Association of polymorphisms of glutamatecystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in nonalcoholic fatty liver disease / C. P. M. S. Oliveira [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25. - P. 357-361.

67. Bacon, B. R. Clinical course and prognosis of non alcoholic steatohepatitis (NASH) / B. R. Bacon // Falk Symposium Steatohepatitis.- DenHaag. -2000. - P. 17.

68. Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach / S. Bellentani, G. R. Dalle, A. Suppini, G. Marchesini // Hepatology. - 2008. - № 47. - Р. 746-754.

69. Bi-directional analysis between fatty liver and cardiovascular disease risk factors / J. Ma [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 2. - P. 390397.

70. Blood oxidative stress markers in non-alcoholic steatohepatitis and how it correlates with diet / M. V. Machado [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 43, № 1. - P. 95-102.

71. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in nonalcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 153-159.

72. Clark, J. M. The prevalense and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States / J. M. Clark, F. L. Brancati, A. M. Diehl // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, № 5. - P. 960-967.

73. Comparison of clinical prediction rules for detection of cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease: a multicenter, international, collaborative study- NASH CRN (USA) and Newcastle (UK) Cohort / D. Brandman [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 69-70.

74. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease / A. E. Joseph [et al.] // Clin Radiol. - 1991. - Vol. 43, № 1. - P. 26-31.

75. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans / K. L. Stanhope [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2009. - Vol. 119, № 5. - P. 1322-1334.

76. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Nahum Méndez-Sánchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdés, Misael Uribe // Liver Int. - 2007. - Vol. 27, № 4. - P. 423-433.

77. Defective hepatic regeneration after partial hepatectomy in leptin-deficient mice is not rescued by exogenous leptin / I. A. Leclercq [et al.] // Lab Invest. -2006. - Vol. 86, № 11. - P. 1161-1171.

78. Diagnostic Modalities for Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) and Associated Fibrosis / Z.M. Younossi [et al] // Hepatology. - 2017. - doi: 10.1002/hep.29721. [Epub ahead of print].

79. Dietary sugars stimulate fatty acid synthesis in adults / E. J. Parks, L. E. Skokan, M. T. Timlin, C. S. Dingfelder // Journal of Nutrition. - 2008. - Vol. 138, № 6. - P. 1039-1046.

80. Dixon, J. B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J. B. Dixon, P. S. Bhathal, P. E. O'Brien // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 1. - P. 91-100.

81. Does leptin play a role in the pathogenesisof human non alcoholic steatohepatitis? / N. Chalasani [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 2771-2776.

82. DSS induced colitis increases portal LPS levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH / E. Gabele [et al.] // J Hepatol. -2011. - Vol. 55, № 6. - P. 1391-1399.

83. EASL-ALEH. Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis / European Association for the Study of the Liver, Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 63. - P. 237-264.

84. EASL-EASD-EASO. Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / EASL-EASD-EASO // Journal of Hepatology. -2016. - Vol.64, № 6. - P.1388-1402.

85. Effects of fructose and glucose overfeeding on hepatic insulin sensitivity and intrahepatic lipids in healthy humans / V. Lecoultre [et al.] // Obesity. - 2013. - Vol. 21, № 4. - P. 782-785.

86. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity / D. Osei-Hyiaman [et al] // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 1298-1305.

87. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: Implications for prognosis and clinical management / S. McPherson [et al.] // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62, №5. - P. 11481155.

88. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fantuzzi // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 911-919.

89. Fecal microbiome and volatile organic compound metabolome in obese humans with nonalcoholic fatty liver disease. / M. Raman [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 11, № 7. - P. 868-875.

90. Fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: correlation with simple blood indices and association with tumor necrosis factor alpha polymorphisms / S.D. Chowdhury [et al.] // Trop Gastroenterol. - 2013. - Vol. 34. - P. 31-35.

91. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies / S. Singh [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol.13, № 4. - P. 643-654.

92. Fibrosis stage is the strongest predictor for diseasespecific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up / M. Ekstedt [et al.] // Hepatology. - 2015. -Vol. 61, № 5. - P. 1547-1554.

93. Free fatty acids induce JNK-dependent hepatocyte lipoapoptosis / H. Malhi, S. F. Bronk, N. W. Werneburg, G. J. Gores // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 17. - P. 12093-12101.

94. Friedman, S. L. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis / S. L. Friedman // GASTROENTEROLOGY. - 2008. - Vol. 134, № 6. - P. 1655-1669.

95. Fruhbeck, G. Peripheral actions of leptin and its involvement in disease / G. Fruhbeck // Nutr Rev. - 2002. - Vol. 60 (10 Pt 2). - P. 47-55.

96. Fuchs, M., Sanyal, A. J. Lipotoxicity in NASH / M. Fuchs, A. J. Sanyal // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 1. - P. 291-293.

97. Gallstone Disease Does Not Predict Liver Histology in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Yusuf Yilmaz [et al.] // Gut and Liver. - 2014. - Vol. 8, № 3. - P. 313-317.

98. Gastaldelli, A. Fatty Liver Is Associated with Insulin Resistance, Risk of Coronary Heart Disease, and Early Atherosclerosis in a Large European Population / A. Gastaldelli, M. Kozakova, K. Hojlund // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 15371544.

99. Gender and menopause impact severity of fibrosis among patients with nonalcoholic steatohepatitis / J.D. Yang [et al] // Hepatology. - 2014. - Vol. 59, № 4. -P. 1406-1414.

100. Gene polymorphisms associated with nonalcoholic fatty liver disease and coronary artery disease: a concise review / Xiao-Lin Li [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2016. - Vol. 15. - P. 53.

101. Genetic polymorphisms in nonalcoholic fatty liver disease: interleukin-6-174G/C polymorphism is associated with nonalcoholic steatohepatitis / L. Carulli [et al.] // Dig Liver Dis. - 2009. - Vol. 41, № 11. - P. 823-828.

102. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology / A. E. Locke [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 518, № 7538. - P. 197-206.

103. Genetic variance in the adiponutrin gene family and childhood obesity / L. E. Johansson [et al.] // PLoS One. - 2009. - № 4. - P. 5327.

104. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 267-273.

105. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo [et al.] // Nat Genet. - 2008. - Vol. 40. - P. 1461-1465.

106. Haitao Pan Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity / Haitao Pan, Jiao Guo, Zhengquan Su // Physiology & Behavior. - 2014. - Vol. 130. - P. 157-169.

107. Hemmann, S. Expression of MMPs and TIMPs in liver fibrosis - a systematic review with special emphasis on anti-fibrotic strategies / S. Hemmann [et al.] // Journal of Hepatology. - 2007. - № 46. - P. 955-975.

108. Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study / R. Loomba [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol.149, № 7. - P. 1784-1793.

109. Hyperglycaemia, stress oxidant, liver dysfunction and histological changes in diabetic male rat pancreas and liver: Protective effect of 17 beta-estradiol / K. Hamden [et al.] // Steroids. - 2008. - Vol. 73. - P. 495-501.

110. Impact of leptin receptor gene variants on risk of non-alcoholic fatty liver disease and its interaction with adiponutrin gene / S. M. Zain [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 28, № 5. - P. 873-879.

111. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease / J. E. Lambert, M. A. Ramos-Roman, J. D. Browning, E. J. Parks // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 3. - P. 726-735.

112. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. F. Abdelmalek [et al.] // Hepatology.

- 2010. - Vol. 51, № 6. - P. 1961-1971.

113. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 6.

- P. 1877-1887.

114. Increased risk of NASH in patients carrying the C (159) T polymorphism in the CD14 gene promoter region / P. Brun [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, № 8. - P. 1212.

115. Increasing prevalence of nonalcoholic steatohepatitis as an indication for liver transplantation / R. C. Quillin [et al.] // Surgery. - 2014. - № 156. - P. 1049-1056.

116. Independed predictors of liver fibrosis in patients whis nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J. C. Keach, K. P. Batts, K. D. Lindor // Hepatology. - 1999.

- Vol.30, №6. - P. 1356-1362.

117. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / N. Hossain [et al] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 7, № 11. - P. 1224-1229.

118. Influence of ethnicity on histological differences in non-alcoholic fatty liver disease / S. R. Mohanty [et al] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 797-804.

119. Insulin resistance in non- diabetic patients with non- alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi [et al] // Diabetogia. - 2005. - Vol. 48, № 4. - P. 634-642.

120. Kalia, H. S. The Prevalence and Pathobiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients of Different Races or Ethnicities / H. S. Kalia, P. J. Gaglio // Clin Liver Dis. - 2016. - № 20. - P. 215-224.

121. Kayleigh, L. W. Systematic Review of Genetic Association Studies Involving Histologically Confirmed Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L.W. Kayleigh, M.H. Miller, J.F. Dillon // BMJ Open Gastro. - 2015. - Vol. 2, № 2. - P. 1-24.

122. Leclercq, I. A. Leptin-specific mechanisms for impaired liver regeneration in ob/ob mice after toxic injury / I. A. Leclercq, J. Field, G. C. Farrell // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, № 5. - P. 1451-1464.

123. Leptin is key to peroxynitrite-mediated oxidative stress and Kupffer cell activation in experimental non-alcoholic steatohepatitis / S. Chatterjee [et al.] // J.Hepatol. - 2013. - Vol. 58, № 4. - P. 778-784.

124. Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin / N. Sainz [et al.] // M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L. - 2015. - Vo. 64. - P. 35 - 46.

125. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape / A.B. Crujeiras [et al.] // Life Sci. - 2015. - Vol. 140. - P. 57-63.

126. Leptin reverses nonalcoholic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy / E.D. Javor [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. - P. 753-760.

127. Leptin, insulin resistance, and liver fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo [et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 41. - P. 943949.

128. Leptin, troglitazone, and the expression of sterol regulatory element binding proteins in liver and pancreatic islets / T. Kakuma [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97. - P. 8536-8541.

129. LIDO Study Group. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver / R. Pais [et al.] // J Hepatol. - 2013. - Vol.59, № 3. - P. 550-556.

130. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 2. - P. 389-397.

131. Liver immunolocalization and plasma levels of MMP-9 in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatitis C infection / F. D'Amico [et al.] // Acta Histochem. - 2010. - Vol. 112, № 5. - P. 474-481.

132. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study / S. Zelber-Sagi [et al.] // Journal of Hepatology. - 2007. - Vol. 47, № 5. - P. 711-717.

133. Long-term fructose feeding changes the expression of leptin receptors and autophagy genes in the adipose tissue and liver of male rats: a possible link to elevated triglycerides / M. Aijala [et al.] // Genes Nutr. - 2013. - Vol. 8, № 6. - P. 623635.

134. Lys656Asn polymorphism of leptin receptor, leptin levels and insulin resistance in patients with non alcoholic fatty liver disease / R. Aller [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol. - 2012. - Vol. 16 - P. 335-341.

135. Macavei, B., Baban, A., Dumitrascu, D. L. Psychological factors associated with NAFLD/NASH: a systematic review / B. Macavei, A. Baban, D. L. Dumitrascu // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2016. -№ 20. - P. 5081-5097.

136. Mechanism of hepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease / V.T. Samuel [et al] // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279, № 31. - P. 3234532353.

137. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano // Ann Med. - 2011. - Vol. 43, № 8. - P. 617-649.

138. Michelino, D.R. Malaguarnera, L. Genetic variants in candidate genes influencing NAFLD progression / D. R. Michelino, L. Malaguarnera // J Mol Med. -2012. - Vol. 90. - P. 105-118.

139. MMP-9 activity is increased by adiponectin in primary human hepatocytes but even negatively correlates with serum adiponectin in a rodent model of non-alcoholic steatohepatitis / J. Wanninger [et al.] // Exp Mol Pathol. - 2011. - Vol. 91, № 2. - P. 603-607.

140. Munzberg, H. Structure, production and signaling of leptin / H. Munzberg, C.D. Morrison // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, № 1. - P. 13-23.

141. Neuman, M. G. Biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease / M. G. Neuman, L. B. Cohen, R. M. Nanau // Can J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 28, № 11. - P. 607-618.

142. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question / P. Loria [et al.] // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2007. - Vol. 17, № 9. - P. 684-698.

143. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis [Электронный ресурс.] // World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. -June 2012. - Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/NAFLD-NASH.html.

144. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction / J.A. Solis Herruzo // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2006. - Vol. 98, № 11. - P. 844-874.

145. Non-alcoholic fatty liver disease: a comprehensive review of a growing epidemic / K. Hassan [et al.] // World J.Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 34. - P. 12082-12101.

146. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Epidemiology, Clinical Course, Investigation, and Treatment / J. Weiss [et al.] // Dtsch Arztebl Int. - 2014. - Vol. 111, № 26. - P. 447-452.

147. Non-alcoholic fatty liver diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment / Oh. Hyunwoo [et al] // Clin Mol Hepatol. - 2016. - Vol. 22, № 3. - P. 327-335.

148. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini [et al.] // Hepatology. - 2003. - № 37. - P. 917-923.

149. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner [et al] // Hepatology. - 2005. - № 41. - P. 1313-1321.

150. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / Ludwig J. [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 1980. - № 55. - P. 434-438.

151. Obesity [Электронный ресурс.] // World Gastroenterology Organization Global Guideline. - 2009. - Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/obesity.html.

152. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study / M.A. Huang [et al] // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, № 5. - Р. 1072-1081.

153. Palsamy, P Resveratrol attenuates hyperglycemia-mediated oxidative stress, proinflammatory cytokines and protects hepatocytes ultrastructure in streptozotocin-nicotinamide-induced experimental diabetic rats / P. Palsamy, S. Sivakumar, S. Subramanian // Chem Biol Interact. - 2010. - Vol. 186. - P. 200-210.

154. Pathophysiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Lifestyle-GutGene Interaction / A. Mazzotti [et al] // Dig Dis. - 2016. - Vol. 34, № 1. - P. 3-10.

155. Plasma adiponectin is decreased in nonalcoholic fatty liver disease / C. Pagano [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - № 152. - P. 113-118.

156. PNPLA3 I148M Polymorphism, Clinical Presentation, and Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma / L. Valenti [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10.

157. PNPLA3 I148M variant in nonalcoholic fatty liver disease: Demographic and ethnic characteristics and the role of the variant in nonalcoholic fatty liver fibrosis / Li-Zhen Chen [et al.] // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 3. -P. 794-802.

158. Polymorphism of human leptin receptor gene is associated with type 2 diabetic patients complicated with non-alcoholic fatty liver disease in China / Lu H [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 24. - P. 228-232.

159. Polyzos, S. A. Leptin in nonalcoholic fatty liver disease: A narrative review / S.A. Polyzos, J. Kountouras, C. S. Mantzoros // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, № 1. - P. 60-78.

160. Portincasa, P. From lipid secretion to cholesterol crystallization in bile. Relevance in cholesterol gallstone disease / P. Portincasa // Ann. hepatol. - 2002. - Vol. 1, № 3. - P. 121-128.

161. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: Comprehensive study of clinical and immunohistochemical findings in younger Asian patients / Joong-Won Park [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - 5. - P. 23.

162. Proinflammatory, anti-inflammatory cytokines and adiponkines in students with central obesity / A. El-Wakkad, Nel-M Hassan, H. Sibaii, S. R. El-Zayat // Cytokine. - 2013. - Vol. 61. - P. 682-687.

163. Ramachandran, P. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution / P. Ramachandran, J. P. Iredale // QJM. - 2012. - Vol. 105, № 9. - P. 813-817.

164. Recent insights on the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease / G. Arguello, E. Balboa, M. Arrese, S. Zanlungo // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)—Molecular Basis of Disease. - 2015. - Vol. 1852, № 9. - P. 1765-1778.

165. Recombinant methionyl human leptin administration to achieve high physiologic or pharmacologic leptin levels does not alter circulating inflammatory marker levels in humans with leptin sufficiency or excess / J.L. Chan [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90, № 3. - P. 1618-1624.

166. Reinehr, T. Fetuin-A and Its Relation to Metabolic Syndrome and Fatty Liver Disease in Obese Children Before and After Weight Loss / T. Reinehr, L. Roth Christian // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 4479-4485.

167. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher [et al.] // Diabetes Care. -2006. - Vol. 29. - P.1325-1330.

168. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H. Chen [et al.] // Journal of Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 12. - P. 125-130.

169. Resistin as an intrahepatic cytokine: overexpression during chronic injury and induction of proinflammatory actions in hepatic stellate cells / C. Bertolani [et al.] // Am J Pathol. - 2006. - № 169. - P. 2042-2053.

170. Review article: the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease -availability and accuracy of non-invasive methods / D. Festi [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - № 37. - P. 392-400.

171. Reynaert, H. The treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones / H. Reynaert, A. Geerts, J. Henrion // Aliment. Pharmacol. Ther. -2005. - Vol. 22, № 10. - P. 897-905.

172. Rinella, M.E. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review / M.E. Rinella // JAMA. - 2015. - Vol.313, № 22. - P. 2263-2273.

173. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss / P. Cohen [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 297, № 5579. - P. 240-243.

174. Role of MMP-2 and MMP-9 and their natural inhibitors in liver fibrosis, chronic pancreatitis and non-specific inflammatory bowel diseases / J. Kurzepa [et al.] // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2014. - Vol. 13, № 6. - P. 570-579.

175. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis / V. G. Athyros [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1916-1922.

176. Satapathy S. K., Sanyal A. J. Epidemiology and Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. K. Satapathy, A. J. Sanyal // Semin Liver Dis. -2015. - № 35. - P. 221-235.

177. Sattar, N. Non-alcoholic fatty liver disease. / N. Sattar, E. Forrest, D. Preiss. // BMJ. - 2014. - Vol. 349:g4596.

178. Saxena, Neeraj K. Anania Adipocytokines and hepatic fibrosis / Neeraj K. Saxena, Frank A. Anania // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2015. - Vol. 26, № 3. - P. 153-161.

179. Serum Leptin in NASH Correlates With Hepatic Steatosis but Not Fibrosis: A Manifestation of Lipotoxicity? / C. Shivakumar [et al.] // HEPATOLOGY. -2002. - Vol. 36, № 2. - P. 1-10.

180. Signal transduction mechanism of TRB3 in rats with non-alcoholic fatty liver disease / Y. G. Wang [et al.] // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 19. -P. 2329-2335.

181. Significant Association Between Adiponutrin and Hepatocellular Carcinoma / Hong-Guang Li [et al.] // Risk Medicine. - Vol. 94, № 47. - P. 1-6.

182. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. McPherson [et al] // Gut. - 2010. - Vol. 59, № 9. - P. 1265-1269.

183. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors / N. Assy [et al] // Canadian Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 22, № 10. - P. 811-816.

184. Sookoian, S. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, C. J. Pirola // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - P. 1883-1894.

185. Stefan, N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Haring // Endocrine Reviews. - 2008. - Vol. 29, № 7. - P. 939-960.

186. Stenvinkel, P Molecular studies of leptin: implications for renal disease / P. Stenvinkel, F. Lönnqvist, M. Schalling // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - № 14. -P. 1103-1112.

187. Study on the interaction between matrix metalloproteinases gene polymorphism and central obesity in nonalcoholic fatty liver disease / P. Wu [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2015. - Vol. 36, № 12. - P. 415-418.

188. Swellam, M. Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease with a Single Nucleotide Polymorphism on the Gene Encoding Leptin Receptor / M. Swellam, N. Hamdy // IUBMB Life. - 2012. - Vol. 64, № 2. - P. 180-186.

189. Tacer, F. К. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Focus on Lipoprotein and Lipid Deregulation / F. К. Tacer, D. Rozman // Journal of Lipids. - 2011. - Vol. 2011, Article ID 783976. - P. 1-14.

190. Targer, G. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / G. Targer, P.D. Day, E.N. Bonora // Engl J Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1341-1350.

191. The association between adipocytokines and biomarkers for nonalcoholic fatty liver disease-induced liver injury: a study in the general population / Shira Zelber-Sagia [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. -2012. - Vol. 24, № 3. - P. 262-269.

192. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani [et al] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 6. - P. 20052023.

193. The effect of dietary fat intake on hepatic gene expression in LG/J AND SM/J mice / C. G. Partridge [et al.] // BMC Genomics. - 2014. - Vol. 15, № 99. - P. 113.

194. The Natural Course of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / L. C. Bertot, L. A. Adams // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 5. - P. 774.

195. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L. A. Adams [et al] // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, № 1. -P. 113-121.

196. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E. Powell [et al] // Hepatology. - 1990. - Vol. 11, № 1. - P. 74-80.

197. The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background / Yu Jinsheng [et al.] // Gastroenterology Research and Practice. - 2016. - Vol. 2016, Article ID 2862173. - P. 13.

198. The Potential Adverse Role of Leptin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. A Hypothesis Based on Critical Review of the Literature / S. A. Polyzos, J. Kountouras, C. Zavos, G. Deretzi // J Clin Gastroenterol. - 2011. - Vol. 45, № 1. - P. 50-54.

199. The SOD2 C47T polymorphism influences NAFLD fibrosis severity: evidence from casecontrol and intrafamilial allele association studies / A. AlSerri [et al.] // J Hepatol. - 2012. - Vol. 56. - P. 448-454.

200. TM6SF2 is a regulator of liver fat metabolism influencing triglyceride secretion and hepatic lipid droplet content / H. Mahdessian [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014. - Vol. 111. - P. 8913-8918.

201. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease / Y. L. Liu [et al.] // Nat Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 4309.

202. Toledo G.S.F. Influence of Hepatic Steatosis (Fatty Liver) on Severity and Composition of Dyslipidemia in Type 2 Diabetes / G.S.F. Toledo, D.A. Sniderman, E.D. Kelley // Diabetes Care. - 2006. - № 29. - P. 1845-1850.

203. Unger, R.H., Orci, L. Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders / R.H. Unger, L. Orci // FASEB J. - 2001. - № 15. - P. 312-321.

204. Valenti, L. I148M PNPLA3 variant and progressive liver disease: A new paradigm in hepatology / L. Valenti, A. Alisi, V. Nobili // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. 1883-1889.

205. Weight gain within the normal weight range predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men / Y. Chang [et al.] // Gut. - 2009. - 58. - P. 1419-1425.

206. Yang, W.S., Chuang, L.M. Human genetics of adiponectin in the metabolic syndrome / W.S. Yang, L.M. Chuang // J. Mol. Med. (Berl.). - 2006. - № 84. - P. 112-121.

207. Yki-Jarvinen, H Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / H. Yki-Jarvinen // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, № 6. - P. 1104-1111.

208. Zhang Weiguo OR-2: Adenoviral leptin as gene therapy for obesity related hypertension / W. Zhang [et al.] // American Journal of Hypertension. - 2002. -Vol. 15, № S3. - P. 1A.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблицы

1. Таблица 1. Распределение больных по возрасту...............................66

2. Таблица 2. Распределение больных по интенсивности жалоб (1 - слабо выражено, 2 - умеренно выражено, 3 - выражено в значительной степени).....................................................................................................................68

3. Таблица 3. Распределение больных по давности заболевания..............69

4. Таблица 4. Морфометрическая характеристика участников исследования.....................................................................................73

5. Таблица 5. Распределение по полу в группах сравнения (1-4)..............79

6. Таблица 6. Жалобы в группах сравнения (1-4).................................79

7. Таблица 7. Результаты физикального осмотра в группах сравнения (14)....................................................................................................83

8. Таблица 8. Результаты и сравнение данных осмотра в группах сравнения (1-4).................................................................................................84

9. Таблица 9. Результаты и сравнение данных лабораторных методов исследования в группах сравнения (1-4)...................................................87

10. Таблица 10. Распределение по наличию биохимической активности основного заболевания в группах сравнения (1-4)........................................89

11. Таблица 11. Уровни неинвазивных биомаркеров фиброза печени в группах сравнения (1-4)........................................................................89

12. Таблица 12. Информативность клинико-лабораторных показателей для различных стадий фиброза печени (группы сравнения 1-4).......................92

13. Таблица 13. Оценка гормонального статуса в группах сравнения (1-

4).....................................................................................................97

14. Таблица 14. Оценка взаимосвязей между показателями гормонального статуса у пациентов с НАЖБП...........................................98

15. Таблица 15. Распределение по полу в группах сравнения (12)...................................................................................................101

16. Таблица 16. Распределение пациентов по возрасту в группах сравнения (1-2).................................................................................101

17. Таблица 17. Жалобы в группах сравнения (1-2).....................103

18. Таблица 18. Морфометрическая характеристика участников в группах сравнения (1-2).....................................................................105

19. Таблица 19. Результаты физикального осмотра в группах сравнения (1-2)...............................................................................106

20. Таблица 20. Результаты и сравнение данных лабораторных методов исследования в группах сравнения (1-2).....................................107

21. Таблица 21. Гормональный статус и уровни неинвазивных биомаркеров фиброза печени в группах сравнения (1-2).............................110

Рисунки

22. Рисунок 1. Механизмы развития и прогрессирования

неалкогольной жировой болезни печени..................................................18

23. Рисунок 2. Дизайн исследования..........................................53

24. Рисунок 3. Сопутствующая лекарственная терапия у пациентов с НАЖБП...........................................................................................72

25. Рисунок 4. Распределение больных по тяжести (стадии 1 и 2 соответственно) синдрома цитолиза и холестаза........................................75

26. Рисунок 5. Распространенность сопутствующих заболеваний в группах сравнения (1-4)........................................................................81

27. Рисунок 6. Значения индекса массы тела (ИМТ) у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза.....................................................85

28. Рисунок 7. Значения объема талии у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза...................................................................85

29. Рисунок 8. Уровень эритроцитов у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза...................................................................90

30. Рисунок 9. Уровень тромбоцитов у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза....................................................................90

31. Рисунок 10. Уровень глюкозы в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза.....................................................91

32. Рисунок 11. Соотношение АЛТ к АСТ у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза...................................................................91

33. Рисунок 12. Уровень Т1МР 2 у пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза..................................................................................92

34. Рисунок 13. Влияние различных видов лептинорезистентности на прогрессирование фиброза печени при НАЖБП........................................100

35. Рисунок 14. Распространенность сопутствующих заболеваний в группе 1 (гомозиготы).........................................................................104

36. Рисунок 15. Распространенность сопутствующих заболеваний в группе 2 (гетерозиготы).......................................................................104