Клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом. Возможности коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Чеснокова, Лариса Валентиновна

• Чеснокова, Лариса Валентиновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Чеснокова, Лариса Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени как составная часть метаболического синдрома: аспекты формирования неалкогольного стеатогепа-тита и фиброгенеза

1.2 Современные методы неинвазивной диагностики стадий НАЖБП и фиброза печени: возможности фиброэластометрии (Р1Ьго8сап)

1.3 Молекулярные и патогенетические механизмы ассоциации НАЖБП с генезом сердечно-сосудистых заболеваний

1.4 Принципы лечения НАЖБП с использованием немедикаментозных вмешательств

1.5 Подходы к медикаментозному лечению НАЖБП у пациентов с метаболическим синдромом: место ингибиторов р-БОХ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Протокол исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Характеристика вмешательства

2.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. СТРУКТУРА НАЖБП И ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С

ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1 Структура клинических стадий НАЖБП у больных с ожирением и метаболическим синдромом

3.2 Структура фиброза печени у больных с НАЖП в ассоциации с ожирением и метаболическим синдромом

ГЛАВА 4. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И БАЛАНС АДИПОКИ-

НОВ У БОЛЬНЫХ С НАЖБП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ

ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

-34.1 Состояние липидного и углеводного обмена у больных с НАЖБП в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии фиброза печени

4.2 Содержание маркеров воспаления и адипокинов у больных с НАЖБП в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии фиброза печени

4.3 Взаимосвязь метаболических параметров с содержанием адипокинов и прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом

ГЛАВА 5. МАРКЕРЫ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ

ВЫРАЖЕННОСТИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ МАССЫ ТЕЛА У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В АССОЦИАЦИИ С НАЖБП

6.1 Влияние снижения массы тела на состояние липидного и углеводного обмена, концентрацию маркеров воспаления, адипокинов и функцию эндотелия

6.2 Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и НАЖБП

ГЛАВА 7. ЭФФЕКТИВНОСТЬ p-FOX ИНГИБИТОРА У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

7.1 Влияние включения p-FOX ингибитора в состав лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на массу тела, уровень тран-саминаз и параметры липидного обмена

7.2 Эффективность включения p-FOX ингибитора в состав лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсу-линорезистентности, концентрацию маркеров воспаления, ингибитора

активатора плазминогена-1 и маркеры функции эндотелия

ГЛАВА 8. ЭФФЕКТИВНОСТЬ р-БОХ ИНГИБИТОРА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С РАННИМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И НАЖБП

8.1 Влияние включения р-РОХ ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена

8.2 Влияние 6-и месячного назначения р-БОХ ингибитора в составе комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсулинорезистентности, концентрацию маркеров воспаления и ингибитора активатора плазминогена-1

8.3 Эффективность включения р-ГОХ ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП и ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия

ГЛАВА 9. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ АЛГОРИТМОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НА РИСК РАЗВИТИЯ ССЗ И СД 2 ТИПА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

липопротеины низкой

AASL - американская ассоциация ЛПНП плотности

D по изучению болезней пе- лек линейная акорость крово-

чени тока

ACG американский колледж га- МС метаболический синдром

строэнтерологии НАЖБ - неалкогольгая жировая

AGA американская гастроэнте- П болезнь печени

рологическая ассоциация НАСГ - неалкогольный стеатоге-

EASL - Европейской общестово патит

по изучению болезней пе- НГТ нарушение гликемии

чени натощак

ЕТ-1 эндотелии-1 НТГ нарушение толерантности

HbAi гликированный гемогло- к глюкозе

бин ОБ окружность бедер

НОМА - индекс инсулинорези- ОТ окружность талии

-IR стентности ОХС общий холестерин

IL интерлейкин ПА плечевая артерия

N0 оксид азота p-FOX - partial fatty and oxidation

PAI-1 ингибитор активатора inhibitors

плазминогена РНУО - ранние нарушения угле-

S/D соотношение скорости к водного обмена

диаметру СД сахарный диабет

TNF фактор некроза опухолей ежк свободные жирные кисло-

АГ артериальная гипертезия ты

АДдиаст диастолическое артери- СМОА - суммарное содержание

альное давление метаболитов оксида азота

АДсист систолическое артериаль- СРБ с-реактивный белок

ное давление ССЗ сердечно-сосудистые за-

АЛТ аланинаминотрансфераза болевания

АО абдоминальное ожирение ТГ триглицериды

Апо аполипопротеин ТИМ толщина комплекса «ин-

ACT аспартатаминотрансфера- ОСА тима-медиа» общей сон-

за ной артерии

ггтп - гаммаглутамилтранспеп- УЗИ ультразвуковое исследо-

тидаза вание

жг жировой гепатоз ФР фактор риска

ИМТ индекс массы тела ЩФ щелочная фосфатаза

PIP инсулинорезистентность ЭЗВД ■ эндотелий-зависимая ва-

ИРС индекс резистентности со- зодилятация

судов ЭД эндотелиальная дисфунк-

КА коэффициент атерогенно- ция

лпвп - V 1 г 1 липопротеины высокой

плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом. Возможности коррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается как самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза и включает в себя стеатоз или жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), а также фиброз и цирроз печени. Важно отметить формирование и прогрессирование данных изменений у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [13, 125, 170, 171].

Последние эпидемиологические исследования позволяют рассматривать НАЖБП в качестве самого распространенного заболевания печени в популяции взрослого населения, по некоторым данным заболевание регистрируется у 15% -30% данной когорты [285, 332]. На фоне этого имеются данные, что до 80 % случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП, и именно НАЖБП стоит на третьем месте среди показаний для трансплантации печени в Соединенных Штатах Америки [254].

Большинство пациентов с НАЖБП имеют избыточный вес или страдает абдоминальным ожирением (АО) с наличием инсулинорезистентности (РТР), гипер-тензией и дислипидемией [8, 320], и именно в связи с этим, параллельно росту распространенности ожирения, прогрессивно увеличивается количество больных с НАЖБП [332].

Развитие НАЖБП при ожирении и метаболическом синдроме (МС) обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное ожирение и ИР [28], что позволяет рассматривать НАЖБП в качестве потенциального независимого фактора риска (ФР) болезней системы кровообращения [51, 56].

В качестве основных механизмов, которые приводят к прогрессированию как НАЖБП, так и ускорению атерогенеза, рассматриваются такие изменения, ассоциированные с патологией печени, как окислительный стресс, воспаление, дислипидемии, ИР, АО, низкий уровень адипонектина, дисфункция эндотелия и постпрандиальная дислипидемия [151, 181, 281].

-7В 2012 году Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD), Американским колледжем гастроэнтерологии (ACG) и Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) было указано, что снижение массы тела, достигнутое благодаря только гипокалорийной диете или комбинации диеты с увеличением физической активности, приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени [125, 170]. Недавние исследования свидетельствуют, что снижение массы тела на 3-5% необходимо для уменьшения выраженности стеатоза [397], однако, для ослабления интенсивности некроза и воспаления необходимо снижение массы тела не менее чем на 10%, при этом увеличение физической нагрузки в виде монотерапии НАЖБП может уменьшить выраженность стеатоза, но пока остается не известным, улучшаются ли при этом другие гистологические показатели печени [171].

Вследствие того, что основная масса пациентов с НАЖБП умирают не непосредственно от «печеночных» причин, а от заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ), высказываются предположения, что препараты, применяемые для терапии ССЗ, потенциально могут быть включены в схему лечения больных с НАЖБП [36, 37]. При этом эффективность антиоксидантов и цитопротекторов при наличии НАСГ подвергается сомнению [276, 333].

Концепция использования миокардиальных цитопротекторов позволяет предполагать возможность не только эффективного, но и патогенетического их воздействия, не только у пациентов с ишемической болезнью сердца, но и в сложных коморбидных ситуациях [97, 98]. С этих патофизиологических позиций в качестве метаболической кардиопротекции, прежде всего, показаны средства, которые способны блокировать парциальное окисление свободных жирных кислот - p-FOX ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors), одним из таких препаратов является мельдоний 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат [79]. Имеются данные, что p-FOX ингибиторы уменьшают интенсивность ß-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии, ограничивая транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепо-чечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно про-

никать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [187, 244].

Высокая антиишемическая эффективность мельдония при стенокардии продемонстрирована в исследованиях ШЬББ, ШЬББ I, МШЗБ II [32, 203], некоторые исследователи рекомендуют использовать препарат при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и коррекции метаболических нарушений со стороны органов-мишеней при артериальной гипертонии [74]. Возможность влияния мельдония на биосинтез N0 опосредует его положительное действие на функцию сосудистого эндотелия [313, 314]. Механизмом, объясняющим липид-снижающий эффект мельдония, может быть способность препарата влиять на обмен карнитина в печени с последующей активизацией процессов окисления жирных кислот в ней [331, 373] и снижением уровня липопероксидов в крови. Кроме этого, мельдоний уменьшает интенсивность липопероксидации и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса [30]. Что особо важно, так как в условиях ИР повреждение митохондрий за счет окислительного стресса является ключевым фактором как возникновения, так и прогрессирования НАЖБП и формирования первичного билиарного цирроза печени [222].

В связи с этим, одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию, однако эта цель может быть недостижимой в контексте масштабных клинических испытаний [98, 377]. Единственным способом для одобрения гепатологическими ассоциациями является накопление результатов в относительно краткосрочных клинических испытаниях.

Приведенные факты о многогранности фармакодинамики цитопротекторов из группы р-БОХ ингибиторов, с учетом их способности оптимизировать внутриклеточный энергетический обмен, не зависимо от локализации метаболических нарушений и их этиологии [74], антиоксидантного эффекта, способности тормозить агрегацию тромбоцитов, стимулировать синтез N0 и уменьшать эндотели-альную дисфункцию [58], диктуют необходимость научного обоснования их при-

менения у пациентов с НАЖБП, без клинических признаков ишемической болезни сердца, для снижения риска ССЗ.

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечнососудистого риска у больных с метаболическим синдромом и научно обосновать возможности коррекции с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать частоту и структуру поражений печени у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и нарушений углеводного обмена на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования, маркеров фиброза (фиброс-кан) и пункционной биопсии печени.

2. Изучить состояние липидного профиля, параметров углеводного обмена (инсулин), маркеров системного воспаления (СРБ, ТМР-а, 1Ь-6, РА1-1) и содержание некоторых адипокинов (адипонектин, лептин) у больных с НАЖБП в стадии стеатоза в зависимости от выраженности фиброза печени.

3. Оценить уровень концентрации маркеров активации эндотелия (эндотелии-1, продукты деградации N0) и состояние эндотелий-зависимой вазодилятации у больных с НАЖБП в стадии стеатоза в зависимости от выраженности фиброза печени.

4. Оценить взаимосвязь уровня адипокинов с маркерами системного воспаления и показателями функции эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, обосновать возможности немедикаментозной коррекции.

5. Обосновать эффективность включения р-БОХ ингибитора (мельдоний) в состав комплексного лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с метаболическим синдромом и метаболическим синдромом в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев.

- 106. Определить прогностическое значение различных алгоритмов лечения больных с НАЖБП и МС на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа, по результатам 24-х месячного проспективного наблюдения. 7. Разработать и внедрить алгоритм обследования и лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности метаболических нарушений с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов коррекции. Научная новизна исследования.

На основании комплексного исследования установлена ассоциация выраженности метаболических нарушений у пациентов с абдоминальным ожирением, с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени и выраженностью фибротических процессов в печени. Установлено, что доля пациентов с признаками фиброза печени у пациентов с ожирением составляет 50% и возрастает до 73% при наличии сопутствующих ранних нарушений углеводного обмена. Показано, что прогрессирование фиброза печени у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени взаимосвязано с повышением концентрации маркеров системного воспаления и ингибитора фибринолиза, на фоне ухудшения функции эндотелия, и не оказывает значимого влияния на атерогенность липидного профиля независимо от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

Получены новые данные, что лептин и адипонектин у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени выступают в качестве антиподов, ассоциируясь с уровнем маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, что дополняет имеющиеся данные о клинико-патогенетическом значении неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом.

Научно обоснована эффективность предложенных алгоритмов лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности метаболических нарушений; доказано, что применение регулярных дозированных физических нагрузок способствует снижению индекса инсулинорези-

стентности, снижению уровня маркеров системного воспаления и снижению дисфункции эндотелия даже при отсутствии достижения целевого уровня массы тела. По данным 24-х месячного наблюдения установлено, что включение р-БОХ ингибитора в состав комплексного лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени сопровождается снижением риска новых случаев сердечнососудистых заболеваний и снижением скорости прогрессирования непосредственно поражения печени. Практическое значение работы.

На основе полученных данных о распространенности неалкогольной жировой болезни печени показано, что больным с метаболическим синдромом, для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное и ультразвуковое исследование печени, а также эластометрию, с определением маркеров воспаления, адипокинов и маркеров дисфункции эндотелия.

Выявляемый у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени дисбаланс адипокинов, взаимосвязанный с уровнем маркеров системного воспаления, инсулинорезистентности и ухудшением функции эндотелия рекомендуется использовать как дополнительный маркер раннего прогрессирования фиброза печени и сердечно-сосудистого риска.

Для практического здравоохранения разработан и научно обоснован алгоритм применения различных схем ведения больных с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ожирением, метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена с дифференцированным использованием немедикаментозного и медикаментозного компонента, в целях нормализации показателей углеводного, липидного обменов, инсулинорезистентности, снижения маркеров системного воспаления, улучшения баланса адипокинов, показателей функции эндотелия, функции печени и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Прогрессирование метаболических нарушений у пациентов с ожирением ассоциируется с ростом доли больных с признаками неалкогольной жировой болезни печени и морфологической выраженности фиброза печени.

2. Формирование и прогрессирование фиброзного процесса в печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом ассоциируется с усилением инсули-норезистентности, значительным ростом концентрации провоспалительных цитокинов, прогрессированием дисфункции эндотелия и нарушениями в системе фибринолиза, независимо от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена.

3. Выявляемый у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени дисбаланс адипокинов тесно взаимосвязан с уровнем маркеров системного воспаления и формированием эндотелиальной дисфункции, что позволяет использовать определение уровня адипокинов (лептина и адипонектина) как маркер раннего выявления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени и прогрессирования сердечно-сосудистого риска.

4. При планировании программ немедикаментозной коррекции ожирения у пациентов с наличием неалкогольной жировой болезни печени для снижения маркеров системного воспаления, стабилизации уровня адипокинов и улучшения показателей функции эндотелия оптимальным необходимо считать уменьшение массы тела на 5-10%, а при отсутствии достижения целевых значений необходимо акцентировать усилия на повышении приверженности к применению дозированной физической нагрузки.

5. Включение р-БОХ ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с метаболическим синдромом улучшает параметры углеводного и липидного обмена, позволяет более значительно снизить уровень маркеров системного воспаления и улучшает функцию эндотелия, независимо от наличия сопутствующих нарушений углеводного обмена.

- 136. По данным 24-х месячного проспективного наблюдения включение p-FOX ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с метаболическим синдромом сопровождается снижением риска новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний, снижением риска ранних нарушений углеводного обмена и снижением скорости трансформации жирового гепатоза в неалкогольный стеатогепатит. Внедрение в практику.

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГАУЗ Тюменской области «Консультативно-диагностический центр» и рекомендованы к использованию в учреждениях, подведомственных Департаменту здравоохранения Тюменской области. Материалы работы использованы при разработке программ обучения на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 201 Ir), VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2011), научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013), VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013г.), VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013), юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной кардиологии» (Москва, 2014), Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION 2014 (Athens, 2014) и всероссийском конгрессе «Человек и Лекарство. Урал 2014» (Тюмень, 2014).

Рассмотрение работы состоялось 6 октября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья насе-

ления Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 15 статей в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК, и 16 тезисов в материалах научно-практических конференций международного, общероссийского и регионального уровней.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 277 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 119 отечественных и 298 иностранных источников. Работа содержит 45 таблиц и 40 рисунков. Личный вклад автора.

Основные результаты исследования получены лично автором: анализ данных литературы по теме диссертации, сбор и систематизация первичного клинического материала, интерпретация и статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени как составная часть метаболического синдрома: аспекты формирования неалкоголыюго

стеатогепатита и фиброгенеза

По мнению ведущих организаций в области гепатологии - Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA) и Американского колледжа гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG) под НАЖБП принято понимать наличие признаков стеатоза печени при отсутствии причин для вторичного накопления жира. Таким образом, НАЖБП - это самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза, представленная спектром морфологических изменений, включающих стеатоз или жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, развивающаяся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [13, 125, 170, 171]. Морфологическими критериями стеатоза, по признанному профессиональными ассоциациями мнению D.Torres и соавт. (2012 г.), является макровезикулярное накопление жира более чем в 5% гепатоцитов [92, 379].

Первоначально НАЖБП считалась доброкачественным заболеванием печени, но в 2003 г., на I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности (РТР) в Лос-Анджелесе было принято решение, что НАЖБП, наряду с ожирением, СД 2 типа, дислипидемией и артериальной гипертензией (АГ) следует рассматривать как составляющий компонент метаболического синдрома (МС). Следует отметить, что развивающийся у данной категории пациентов НАСГ имеет отчетливую тенденцию к прогрессированию в цирроз и может приводить к гепатоцеллюляр-ной карциноме [228]. Согласно литературным данным, до 80 % случаев крипто-генных циррозов являются исходом НАЖБП, и именно НАЖБП в настоящее время стоит на третьем месте среди показаний для трансплантации печени в Соеди-

ненных Штатах Америки [254]. Также, следует учитывать, что часть пациентов с криптогенным циррозом могли изначально иметь НАЖБП [165], однако на момент проведения биопсии имеющийся фиброз завуалировал имевший место стеа-тоз и признаки воспалительной инфильтрации [174].

Большинство пациентов с НАЖБП имеют избыточный вес или страдает АО с наличием ИР, АГ и дислипидемией [8, 320]. При этом, по сравнению с контрольной группой, не имеющих НАЖБП, пациенты с НАЖБП имеют более высокую распространенность атеросклероза, независимо от АО и других установленных факторов риска [153]. У 70% больных с НАЖБП имеет место артериальная гипертензия, эти показатели в 2 раза выше, чем в популяции [72], у 66,4% -дислипидемия, у 57% - абдоминальное ожирение и у 25,7% - МС [2, 35, 223, 345].

Таким образом, традиционно считается, что НАЖБП - удел пациентов с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2. Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 6095% случаев, однако стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальными значениями ИМТ. В некоторых исследованиях показано, что среди пациентов с НАЖБП, не страдающих СД 2 типа, 22% имеют нормальную массу тела, у 64% нет полного кластера критериев МС, а у 12% нет ни одного критерия МС. При этом даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма [116]. В этой связи важно отметить, что МС, независимо от пола и возраста, у лиц с нормальным ИМТ, ежегодно повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени на 10 % [238].

Кроме этого, изучение сочетания абдоминального ожирения (АО) и НАЖБП представляет научный интерес, так как позволяет уточнить патогенез самого МС, поскольку нарушение функции печени усугубляет ИР, замыкая «порочный круг» [71, 388]. Что касается критериев диагностики МС, то американское общество рекомендует ATP III [124, 170, 386], в то время как Азиатско-Тихоокеанское общество (REC) [209, 210] рекомендует придерживаться критериев Международной Диабетической Федерации 2005 года [130]. В настоящее время

Международная Диабетическая Федерация рекомендует диагностировать МС по наличию трех из пяти основных критериев: повышенние окружности талии, повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение липопротеинов высокой плотности (ЛГТВП), повышенный уровень артериального давления и повышенный уровнень глюкозы [403].

В связи с увеличением количества больных ожирением установлен неуклонный рост заболеваемости НАЖБП [17, 298, 300, 318]. В настоящее время НАЖБП рассматривают как одно из самых распространенных заболеваний в ге-патологии, приводящее к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти [46, 62,76, 82, 83, 87,152, 180].

Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40% [121, 138, 146, 245], так, по некоторым данным, НАЖБП присутствует более чем у 30% от общей численности населения экономически развитых стран западной Европы [160, 285]. Распространенность в азиатских популяциях колеблется от 6% до 25% [211]. Распространенность НАЖБП среди детей составляет 3% -10% и увеличивается до 40% -70% среди детей, страдающих ожирением [211].

НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет с признаками МС [345, 362]. Установлено, что у людей с избыточной массой тела частота выявления НАЖБП составляет 76%, а при ожирении и МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена в 95-100% [61, 64, 112]. Истинную распространенность НАСГ достаточно трудно оценить, поскольку она требует гистологического диагноза, при этом выполнение биопсии всем пациентам с НАЖБП не является целесообразным.

Анализ эпидемиологических данных показал, что еще одной «проблемной» категорией пациентов, у которых именно в последние годы регистрируется значительный рост распространенности НАЖБП, являются подростки и лица пожилого возраста. Австралийское исследование обнаружило НАЖБП у 12,8% у подростков, в том числе у 16% девочек и у 10% мальчиков. Данные из Нидерландов

показали, что распространенность НАЖБП среди пациентов пожилого возраста (в среднем 76 лет) составляет 35% [285, 310].

По сообщению EASL (2013 г.) [310] распространенность НАЖБП в общей европейской популяции составляет 2-44% (в том числе детей, страдающих ожирением) и 42,6-69,5% у людей с СД 2 типа. Распространенность ожирения в Соединенных Штатах Америки в 2009-2010 годах оценивается в 35,5% мужского населения и 35,8% женского населения [217], при этом распространенность НАЖБП достигает 46%, с наличием НАСГ у 12,2% пациентов [147, 402].

По данным эпидемиологического исследования по протоколу DIREG_L_ 01903, распространенность НАЖБП у взрослого городского населения России составляет 27 % (стеатоз 21,7 %, стеатогепатит 4,5 %, цирроз печени 0,8 %) [77].

Развитие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное ожирение и ИР [28]. Доказано, что именно при АО повышается циркуляция свободных жирных кислот (СЖК) в портальном кровотоке, что редуцирует печеночный клиренс инсулина, приводя к формированию ИР. Есть предположения, что антропометрические показатели, характеризующие абдоминальный тип распределения жира, в частности увеличение отношения окружности талии/окружность бедер (ОТ/ОБ), являются более четкими и независимыми предикторами развития стеатоза печени, нежели вес, количество общего жира и индекс массы тела. При этом многие исследователи подвергают такое высказывание сомнению и рассматривают значение ИМТ > 28 кг/м2 в качестве предиктора развития НАЖБП [5].

Важной задачей изучения патогенеза МС является поиск и исследование факторов, обусловливающих взаимосвязи различных его компонентов. На сегодняшний день одной из ведущих теорий патогенеза, как МС, так и НАЖБП, является концепция адипоцитокинов (адипокинов) [267, 335].

С открытием эндокринной функции жировой ткани появились данные, позволяющие предположить, что развитие и прогрессирование ИР и ее различных проявлений может быть следствием дисбаланса адипокинов: повышение уровней

факторов, усиливающих PCP (лептииа), и снижение уровней факторов, препятствующих ее развитию (адипонектина) [101, 102, 330].

В больших концентрациях лептин увеличивает высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток, стимулирует ангиогенез, натрийурез и диурез. Исходя из этого, можно предположить, что, помимо PIP и гиперинсулинемии, гипер-лептинемия является одним из факторов развития артериальной гипертензии [274].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чеснокова, Лариса Валентиновна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев А.А. Эффективность мельдония в уменьшении электрической нестабильности сердца у пациентов с ишемическим инсультом / А.А. Абдуллаев, А.Д. Магомедова, У.А. Исламова, З.Р. Умаханова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т.10. - №1. - С.43-48.

2. Агаев А. А. Влияние избыточной массы тела на уровень артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией с сердечнососудистыми заболеваниями / А.А. Агаев, М.К. Мустафаев // Междунар. мед. журн. - 2009. - Т. 15. - № 4(60). - С.38-42.

3. Акимова Е.В. Некоторые поведенческие факторы риска сердечнососудистых заболеваний у мужчин средних возрастных групп / Е.В. Акимова, В. А . Кузнецов, В. В . Гафаров // Тер. архив. - 2009. - № 1. -С.56-60.

4. Асташкин Е.И. Роль 1-карнитина в энергетическом обмене кардиомио-цитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - Т.6. - №2. - С.58-65.

5. Бабак О.Я. Неалкогольный стеатоз печени - «аккорд» метаболических нарушений / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.Ю. Дубров // Украинский терапевтический журнал. - 2011. -№1. - С.5.

6. Бабак О.Я. Влияние генетического полиморфизма на формирование неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, И.В. Шуть, Е.Г. Куринная, К.А. Сытник // Гастроэнтерология. — 2013. — Т.47. - №1. - С.54-59.

7. Бирюкова Е. В. Ксеникал — современный и перспективный препарат для лечения ожирения (обзор)/ Е.В. Бирюкова // Тер. архив. - 2009. - № 10. - С.26-30.

8. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П.О. Богомолов // Consilium medicum. - 2006. - Т.4. - №1. - С.56-60

-2309. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В Павлова. // Фарматека. -2003.-№10.-С.31-39

10. Бокова Т.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром у детей: клинико-патогенетические взаимосвязи / Т.А. Бокова // Лечащий врач. - 2014. - №5. - С.64-68.

11. Буеверов А.О. «Цитокиновый взрыв» и прогрессирование неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №5. - С. 12-18.

12. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии /А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №1. - С.3-9

13. Буеверов А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Терапевтический архив. - 2007. - № 79(8). -С. 1-4.

14. Буеверов А.О. Эластография - новый метод неинвазивной диагностики фиброза печени / А.О. Буеверов, Л.Я. Воликовский, Е.В. Тесаева // Гепа-тологический форум. - 2007. - №2: - С. 14-18.

15. Буеверова Е.Л. Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Е.Л.Буеверова, О.М.Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2014. - Т.19. - № 2. - С.23-32.

16. Буторова Л. И. Возможности использования Легалона при неалкогольной жировой болезни печени / Л.И. Буторова, Т.А. Цибизова, A.B. Калинин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. -№5. - С.69-75.

17. Буторова Л.И. Лекарственные повреждения печени у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени: новые возможности профилактики и лечения / Л.И. Буторова, Н.Г. Кадни-

кова, М.А. Калашникова, М.А. Осадчук и др. // Медицинские новости. -2014.-№8(239).-С.41-47.

18. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения / Л.И. Буторова // Пособие для врачей. - М. 2012. -С.3-52.

19. Бутрова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова // Международный эндокринологический журнал. 2009. - № 2(20) - С. 17-20.

20. Бутрова С.А. Эффективность метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, A.B. Ильин // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2(15).-С. 17-21.

21. Веденьева В.В. Сравнительная эффективность кардиоцитопротекторов Кудесана и Кардионата у больных стабильной стенокардией напряжения / В.В. Веденьева, В.П. Михин, В.Г. Шарова // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень. - 2010. -С.55.

22. Величко В.И. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени с позиции кардиоваскулярного риска в практике семейного врача / В.И. Величко, Л.И. Колотвина, A.M. Гурьев, A.A. Колотвин // Медицина транспорта Украины. - 2014. - № 1(49). - С.79-82.

23. Верткин А.Л. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией / А.Л. Верткин, Е.Ю. Тихоновская, A.A. Скворцова // Лечащий врач. - 2009. - №7. - С.64-69

24. Верткин А.Л. Мельдоний: эффективные точки применения / А.Л. Верткин, Н.О. Ховасова, В.В. Пшеничникова, М.А. Алексеев, А.У. Абдулаева

-232// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12. - №2. -С.94-97.

25. Власенко A.B. Особенности холеретической функции печени у больных сахарным диабетом, неалкогольной жировой болезнью печени и с их сочетанием / A.B. Власенко // Украинский терапевтический журнал. -2013.-№2(37).-С.42-46.

26. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? / Е.И. Вовк // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2011. - №17. - С. 1038-1047.

27. Вовк Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам / Е.И. Вовк // Медицинский совет. — 2013. - №10. - С.46-53.

28. Галеева З.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и атерогенная дислипидемия. Какие проблемы возникают у кардиолога? / З.М. Галеева, И.А. Гималетдинова, Н.Б. Амиров // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т.7. - №1. - С.55-59.

29. Голованова Е.В. Тиогамма при неалкогольной жировой болезни печени / Е.В. Голованова // Фарматека. - 2012. - №7. - С.53-57.

30. Гордеев И. Г. Антиоксидантный эффект кардиопротектора милдроната у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации / И.Г. Гордеев, Е.Е. Лучинкина, В.А.Люсов // Российский кардиологический журнал. -2009.-№1(75).-С.31-37.

31. Дедов И. И. Ожирение / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко // М.: Мед.информ. агентство. - 2004. - 156с.

32. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: результаты исследования MILSS II / В. Дзерве // Квггень. - 2010. - №7. С 236.

33. Драпкина О. М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП — что нового? Эпидемиология НАЖБП в России / О.М. Драпкина, В.

И.Смирин, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. - 2011. -№28. - С.1717-1721.

34. Драпкина О.М. Влияние инсулинорезистентности на развитие НАЖБП и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О.М. Драпкина, И.Р. Попова, В.Т. Ивашкин // Врач. - 2012. - №8. - С. 19-22.

35. Драпкина О.М. НАЖБП. Современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - Т.5. - №5. -С.57-61.

36. Драпкина О.М. Проблемы, ассоциированные с избыточной массой тела / О.М. Драпкина, И.Р. Попова // Врач. - 2012. - №9. - С.32-36.

37. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Справочник поликлинического врача. - 2009. - №10 - С.64-67.

38. Драпкина О.М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи / О.М. Драпкина // Русский медицинский журнал. - 2011. - №18. - С. 1136-1139.

39. Драпкина О.М. Антигипертензивная терапия у пациентов с патологией печени. Роль блокаторов РАС / О.М. Драпкина, Ю.В. Дуболазова // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10. - №12. - С. 18-21.

40. Драпкина О.М. Статины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке? / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева // Болезни сердца и сосудов. - 2011. - Т.6. - №3. - С.31-33.

41. Драпкина О.М. Роль интерниста в лечении неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, М.В. Костюкевич // Российские Медицинские Вести. - 2012. - T.XVII. - №2. - С.32-39.

42. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигатный признак ожирения / О.М. Драпкина, Т.А. Деева, И.Р. Попова // Российские Медицинские Вести. - 2012. - T.XVII. - № 4. - С.4-10.

43. Драпкина О.М. Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с заболеваниями печени / О.М. Драпкина, Д.А. Тутнов // Рос. мед. вести. 2008. - №3(ХШ). - С.43-8.

-23444. Звенигородская JI.A. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности / JI.A. Звенигородская, С.Г. Хомерики, Е.Г. Егорова // Русский медицинский журнал. - 2008. -Т.16. - №4. - С.161-165.

45. Зиновьева E.H. Современные аспекты патогенетического лечения неалкогольной жировой болезни печени / E.H. Зиновьева, С.Н. Мехтиев, O.A. Мехтиева // Эфффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2012 -№4. - С.24-28.

46. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / В. Т. Ивашкин // Руководство для врачей. - М. - 2005. - 536с.

47. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология / В.Т. Ивашкин, T.JI. Лапина, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова // Национальное руководство: краткое издание. - М.: ГЭ ОТ AP-Медиа. - 2011. - 480с.

48. Ивашкин В.Т. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Российские Медицинские Вести. - 2010. -№ XV(1). - С. 17-26.

49. Ивашкин В.Т. Что гастроэнтеролог должен знать о статинах / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова // Клинические перспективы гастроэнтеологии, гепатологии. -2014. - №1. - С.3-15.

50. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова // Российские медицинские вести. - 2009. - №3(14). - С.1-12.

51. Ивашкин В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // РЖГГК. - 2010. - Т.20. - №1. -С.4-13.

52. Ивашкин К.В. Адипонектин - важнейшее звено патогенеза и мишень терапевтического воздействия при неалкогольной жировой болезни печени / К.В. Ивашкин, А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - №5. - С.3-13.

-23553. Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2011.-№3. - С 3-11.

54. Комшилова К.А. Кардиометаболические факторы риска на разных кли-нико-морфологических стадиях неалкогольной жировой болезни печени у больных абдоминальным ожирением / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова, П.О. Богомолов, А.П. Князева // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №3. - С.20-25.

55. Корнеева О.Н. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме / О.Н. Корнеева // Consilium medicum. - 2007. - № 2. - С. 18-21.

56. Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е.П. Кособян, О.М Смирнова // Сахарный диабет. -2010. - №1. - С.55-64.

57. Кочуева М.Н. Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты Милдроната GX у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета 2-го типа / М.Н. Кочуева, Г.И. Кочу-ев, А.Н. Корж // Новости медицины и фармации. - 2013. - № 4. - С.3-5.

58. Кочуева М.Н. Современные возможности использования корректоров клеточного метаболизма в условиях гипоксии: в фокусе милдронат® / М.Н. Кочуева, Г.И. Кочуев // Новости медицины и фармации. - 2014. -№5(494).-С.10-13.

59. Кузнецова А. В. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиан-гинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 / А.В. Кузнецова, А.Т. Тепляков // Фарматека. -2007. - №3. - С.81-84.

60. Кукес В.Г. Эффективность милдроната при экспериментальной ишемии миокарда у крыс разного возраста / В.Г. Кукес, Н.И. Жернакова, Т.В. Горбач, О.В. Ромащенко, В.В. Румбешт// Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - №1. - С.42-46.

-23661. Курская А.Г. Структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом / А.Г. Курская, JI.B. Чеснокова, И.А. Тро-шина, М.Н. Гончарова, И.М. Петров // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - №1(73). - № 1. - С.34-37.

62. Лазебник Л.Б. Возрастные изменения печени. Клинические и морфологические аспекты / Л.Б. Лазебник, Л.Ю. Ильченко // Клиническая геронтология. - 2007. - №1. - С.3-8.

63. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская // М.: Анахарсис. ПиАр-Медиа Групп. -2009. - 184с.

64. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога / Л.Б. Лазебник, Л.А Звенигородская, Е.Г Егорова // РМЖ. - 2005. - №13.

- С.1706-1712.

65. Маевская М.В. Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. - 2004. - №12.

- С.689-92.

66. Мазуров В.И. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме / В.И. Мазуров, В.А. Якушева // Эфферентная терапия. - 2006. -Т. 12. - №3. -С. 19-25.

67. Мамедов М.Н. Метаболический синдром в реальных клинико-амбулаторных условиях: принципы диагностики и лечения / М.Н. Мамедов // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2005. - №6. -С.41-45.

68. Маммаев С.Н. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С.Н. Маммаев, Н.В. Багомедова, П.О. Богомолов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - № 4. -С.35-39.

69. Матвеев А. В. Гепатопротективные свойства силимарина / A.B. Матвеев, Е. И. Коняева, В.П. Курченко // Клиническая фармакология. - 2011. - № 2. - С.130-135.

-23770. Меджидов М.Н. Клиническая и иммунологическая оценка эффективности оптимизированного комплексного лечения пародонтита у больных хроническим пиелонефритом / М.Н. Меджидов, М.Н. Эфендиев // Паро-донтология. - 2014. - Т. 19. - № 1. - С.66-71.

71. Мельниченко Г.А. Распространённость неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа / Г.А. Мельниченко, АЛО. Елисеева, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - №5. - С.45-52.

72. Мехтиев С. Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени / С. Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 2. - С.50.

73. Мехтиев С.Н. Современные подходы к лечению неалкогольного стеато-гепатита. Формирование стандарта терапии / С.Н. Мехтиев, В.Б. Грине-вич, А.В. Бращенкова // Consilium Medicum. - 2007. - №9. - С.79-83.

74. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №.4. - С.158-168.

75. Невзоров Н.М. Применение препарата милдронат у больных острой и хронической ишемией головного мозга в условиях скорой медицинской помощи города Вологды / Н.М. Невзоров // Врач скорой помощи. - 2013. -№1. -С.4-22.

76. Никитин И. Г. Неалкогольный стеатогепатит / Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной // М.: Литера - 2006. - С.288-291.

77. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания / И.Г. Никитин // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № XV(1). - С.41-46.

78. Орлов В.В. Влияние милдроната на активность процессов микросомаль-ного окисления липидов при экспериментальном гепатите /В.В. Орлов,

B.Г. Макарова // Дальневосточный медицинский журнал. - 1999. - №1. -

C.42-45

79. Ослопов В.Н. Метаболический синдром при сердечно-сосудистых заболеваниях. Возможности применения препарата Кардионат (мельдоний) / В.Н. Ослопов, Ю.В. Ослопова // Русский медицинский журнал. — 2013. — №19. - С.956-963.

80. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ). - 2007. - №1. - С. 11-15.

81. Павлов Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2008. - Т. 18(4). - С.43-52.

82. Пальцев А.И. Метаболический синдром / А.И. Пальцев, А.А. Еремина // Вестник ассоциации заслуженных врачей РФ. - 2007. - № 2. - С.8-11.

83. Пальцев А.И. Современные представления о неалкогольной жировой болезни печени и ее связи с метаболическим синдромом. Сибирский Консилиум / А.И. Пальцев, Д.С. Руяткин, JI.A. Руяткина // Медико-фармацевтический журнал. - 2003. - №2-3. - С. 18-27.

84. Панькив В.И. Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты метформина / В.И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - № 5(53). - С.55-63.

85. Петрова Ю.Н. Клинико-лабораторная характеристика неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом / Ю.Н. Петрова // Междунар. эндокринол. журн. - 2007. - №6(12). - С.70-73

86. Пиманов С.И. Американские рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени: кое-что проясняется / С.И. Пиманов // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - №2. - С.92-96.

-23987. Подымова С. Д. Болезни печени / С. Д. Подымова // М. - 1998. - С.246-264.

88. Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2012. - №1. -С.35-40.

89. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия. - 2009. -№1. - С.14-19.

90. Пустозеров В.Г. Опыт применения Кардионата в геронтологической практике / В.Г. Пустозёров, И.П. Красильникова, М.А. Костромина // Справочник поликлинического врача. - 2009. - №9. - С.20-21.

91. Пьянзина А.В. Микроциркуляторные эффекты курсового применения флюктуофореза у пациентов с хроническим генерализованным пародон-титом средней тяжести / А.В. Пьянзина, М.Ю. Герасименко // Стоматология. -2013. - Т.92. - №4. - С.34-36.

92. Ройтберг Г.Е. Роль метаболического синдрома и его компонентов в патогенезе и прогрессировании неалкогольного стеатогепатита / Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун, Н.В. Кондратова, Т.И. Ушакова // Гепатология. -2005. - № 5. - С.30-36.

93. Ройтберг Г.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор риска атеросклероза / Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун, О.Е. Платонова, Т.И. Ушакова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. -№7. - С.20-24.

94. Сергиенко И.В. Оценка влияния комбинированной терапии милдрона-том на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / И.В. Сергиенко, В.В.Кухарчук, С.А. Габрусенко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. -№3.-С. 10-14.

-24095. Смирнова М.Д. Использование милдроната для улучшения адаптации больных со средним и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений к аномальным климатическим условиям (воздействию жары) / М.Д. Смирнова, О.Н. Свирида, М.В. Виценя, А.К. Тихазе, Г.Г. Коновалова,

B.З. Ланкин, Ф.Т. Агеев // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2013. - Т. 12. - №3(71). - С.186-193.

96. Стаценко М. Е. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2-го типа и автономной кардиальной нейропатией / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина,

C.В. Беленкова // Российский кардиологический журнал. - 2009. - №3. -С.69-75.

97. Стаценко М. Е. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ише-мической болезни сердца: итоги и перспективы / М.Е. Стаценко., С. В. Туркина // Лечащий врач. - 2012. - №7. - С.62-65.

98. Стаценко М.Е. Жировой гепатоз как фактор сердечно-сосудистого риска / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина // Consilium Medicum. - 2013. - №10. -С.135-138.

99. Стаценко М.Е. Метаболическая терапия мельдонием: возможности применения в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, Е.Д. Евтере-ва// Consilium medicum. - 2012. -№15. - С.81-86.

100. Стаценко М.Е. Место P-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот -в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина., С.Н. Толстое // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №2(88). - С. 102110.

101. Строев Ю.И. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 2. Патогенез / Ю.И. Строев, М.В. Цой, Л.П. Чури-лов, А.Н. Шишкин // Вестник Санкт-Петербургского университета -2007. - №4. - С. 13-21.

102. Таняняский Д.А., Фирова Э.М., Шаталина Л.В., Денисенко А.Д. Адипонектин: снижение содержания при метаболическом синдроме и независимая связь с гипертриглицеридемией / Д.А. Таняняский, Э.М. Фирова, Л.В. Шаталина, А.Д. Денисенко // Кардиология - 2008. - №12. -С.20-25.

103. Топорков A.C. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени / A.C. Топорков // Русский медицинский журнал. - 2003. - №14. - С.836-8.

104. Труфанова Ю.М. Возможности ультразвуковой эластографии печени у лиц с избыточной массой тела / Ю.М. Труфанова, Н.В. Топильская, С.В. Морозов, В.А. Исаков, Б.С. Каганов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5.- С. 19-26.

105. Трухан Д.И. Роль врача общей практики в диагностике и лечении неалкогольной жировой болезни печени / Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова, И.А. Викторова // Справочник врача общей практики. - 2013. - № 3. - С.58-68.

106. Фадеенко Г.Д. Коморбидная патология, влияющая на сердечнососудистый риск у постинфарктных больных / Т.Д. Фадеенко, В.А. Чер-нышов // Украинский терапевтический журнал. - 2014. - №2(41). - С.10-20.

107. Хурса Р.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение и возможности объективной оценки его эффективности в амбулаторной практике / Р.В. Хурса, И.Л. Месникова, Е.В. Яковлева // Медицинские новости. -2014.-№5(236).-С.51-57.

108. Цуканов В.В. Пациент с НАЖБП: алгоритм диагностики и лечения / В.В. Цуканов, О.С. Амельчугова, A.B. Васютин, Ю.Л. Тонких // Фарма-тека. - 2013. - №18. - (271). - С.102-105.

109. Черкашина Е.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Е.А. Черкашина, Л.В. Петренко, А.Ю. Евстигнеева // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2014. -№1. - С.35-47.

-242110. Черняк А.Я. Влияние акарбозы на постпрандиальный «дисметаболизм»: результаты открытого рандомизированного исследования / А.Я. Черняк, И.М. Петров, И.В. Медведева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т.9(3). - С.217-226.

111. Чеснокова JI.B. Функция эндотелия и содержание адипокинов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / JT.B. Чеснокова, И.М. Петров, И.В. Медведева // Клинические перспективы клинической гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014. - №6. - С.35-41

112. Чеснокова JI.B. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / JI.B. Чеснокова, И.М. Петров, И.А. Трошина, И.В. Медведева // Клиническая медицина. - 2013. -№12(91).-С.34-38.

113. Чобанов Р. Э. Особенности формирования гипертонии лиц с избыточной массой тела / Р.Э. Чобанов, Р.Б. Лифтиев // Междунар. мед. журн. -2009. - Т. 15. - №4(60). - С.21-25.

114. Чорбинская С. Фиброз печени при метаболическом синдроме и методы его диагностики / С. Чорбинская, Е. Борисенко, В. Спесивцев // Врач. -2009. - №8. - С.2-5.

115. Шамансурова З.М. Уровень стабильных метаболитов оксида азота в крови при метаболическом синдроме и сахарном диабете / З.М. Шамансурова // Сахарный диабет. - 2009. - №3. - С.71-74.

116. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю.О. Шульпекова // Фарматека. - 2007. -№6(141).-С.48-53.

117. Щекина М.И. Метаболический синдром - пандемия XXI века. Чем мы можем помочь пациенту / М.И. Щекина // Медицинский совет. - 2013. — №5(2). - С.38-45.

-243118. Щекина М.И. Роль гепатопротекторов в терапии пациентов с метаболическим синдромом / М.И. Щекина, М.С. Панчук // Consilium medicum. Прилож. Гастроэнтерология. - 2013. - №1. - С.65-68.

119. Ялымов А.А. Применение миокардиального цитопротектора мельдония в терапии ишемической болезни сердца с коморбидной отягощенностыо / А.А. Ялымов, В.С.Задионченко, Г.Г. Шехян // Consilium medicum. -2013. - №10. - С.52-56

120. Abiru S. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis / S. Abiru, K. Migita, Y. Maeda, M. Daikoku, M. Ito et al. // Liver Int. - 2006. - V.26. - P.39-45.

121. Adams L.A. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L.A Adams, J.F Lymp, J. St. Sauver et al. // Gastroenterology. - 2005. - V.129. - P. 113-21.

122. Adams L. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease / L. Adams, P. Angulo. // Postgraduate medical Journal. - 2006. - № 82. - P.315-22.

123. Adams L.A. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies / L.A. Adams, S. Sanderson, K.D. Lindor, P. Angulo // J Hepatol. - 2005. V.42. - P. 132-138.

124. Adult Treatment Panel III. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. - 2002. - V.106. - P.3143-3421.

125. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. - 2002. - V. 123. - P. 1705-172.

126. Ahmed M.H. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): new challenge for general practitioners and important burden for health authorities? / M.H. Ahmed, E.O. Abu, C.D. Byrne // Prim Care Diabetes. - 2010. - V.4. - P. 129137.

-244127. Ahmed M.H. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: has the time come for cardiologists to be hepatologists? / M.H. Ahmed, S. Barakat, A.O. Almobarak//J Obes. - 2012. -V.2012. -P.483135.

128. Akin L. Fatty liver is a good indicator of subclinical atherosclerosis risk in obese children and adolescents regardless of liver enzyme elevation. / L. Akin, S. Kurtoglu, A. Yikilmaz, M. Kendirci, F. Elmali, M. Mazicioglu // Acta Paediatr. - 2013. - V.102. - P. 107-113.

129. Alberti K.G. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K.G. Alberti, R.H. Eckel, S.M. Grundy et al. // Circulation. - 2009. - №120(16). - P. 1640-1645.

130. Alberti K.G. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Lancet. - 2005. - V.366. - P.1059-1062.

131. Alkhouri N. Mean platelet volume as a marker of increased cardiovascular risk in patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Alkhouri, G. Kistangari, C. Campbell, R. Lopez, N.N. Zein, A.E. Feldstein // Hepatology. - 2012. -V.55. - P.331.

132. Alkhouri N. The inflamed liver and atherosclerosis: a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk / N. Alkhouri, T.A.R. Tamimi, L. Yerian, R. Lopez, N.N. Zein, A.E. Feldstein // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - V.55(9). - P.2644-2650.

133. Amarapurka D.N. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) with diabetes: predictors of liver fibrosis / D.N. Amarapurka, A.D. Amarapurkar, N.D. Patel, S. Agal, R. Baigal, P. Gupte, S. Pramanik // Ann Hepatol. - 2006. V.5. - P.30-33.

-245134. Ampuero J. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on cardiovascular disease / J. Ampuero, M. Romero-Gomez // Gastroenterol Hepatol. - 2012. -V.35. -P.585-593.

135. Andersen T. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects / T. Andersen, C. Gluud, M.B. Franzmann, P. Christoffersen // J. Hepatol. -1991. - V.12. - P.224-229.

136. Angulo P. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J.M. Hui, G. Marchesini, E. Bugianesi, J. George, G.C. Farrell, F. Enders, S. Saksena, A.D. Burt, J.P. Bid // Hepatology. - 2007. - V.45. - P.846-854.

137. Angulo P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P.Angulo, J. C Keach., K. P.Batts et al // Hepatology. -1999. - № 30(6). - P.1356-1362.

138. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N Engl J Med. -2002. - V.346. - P. 1221 -1231.

139. Argo C.K. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria, S.H. Caldwell, A. Lonardo // Hepatology. - 2008. - V.48(2). - P.662-9.

140. Arslan U. The association between impaired collateral circulation and nonalcoholic fatty liver in patients with severe coronary artery disease / U. Arslan, I. Kocaoglu, M. Balci, S. Duyuler, A. Korkmaz // J Cardiol. - 2012. -V.60. -P.210-214.

141. Ashburn D.D. Gastrointestinal system and obesity / D.D. Ashburn, M.J. Reed // Crit Care Clin. - 2010. - V.26. - P.625-627.

142. Baeck C. Pharmacological inhibition of the chemokine CCL2 (MCP-1) diminishes liver macrophage infiltration and ste-atohepatitis in chronic hepatic injury / C. Baeck, A. Wehr, K.R. Karlmark, F. Heymann, M. Vucur, N. Gassier, S. Huss, S. Klussmann, D. Eulberg, T. Luedde et al. // Gut. - 2012. V.61. -P.416-426.

-246143. Balo§eanu C.L. Association between liver histology, carotid ultrasonography and retinal vascular changes in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / C.L. Balo§eanu, C.T. Streba, C.C. Vere, V. Comanescu, I. Rogoveanu // Rom J Morphol Embryol. - 2012. - V.53. - P.609-614.

144. Barsic N. Overview and developments in noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease / N. Barsic, I. Lerotic, L. Smircic-Duvnjak, V. Tomasic, Duvnjak M. // World J Gastroenterol. - 2012. - V.18(30). -P.3945-54.

145. Beaton M.D. Current treatment options for nonalcoholic fatty liver disease nd nonalcoholic steatohepatitis / M.D. Beaton //. Can J Gastroenterol. - 2012. -V.26. -P.353-357.

146. Bedogni G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti et al. // Hepatology. - 2005. - V.42. P.44-52.

147. Bellentani S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bellen-tani, F. Scaglioni, M. Marino, G. Bedogni // Dig Dis. - 2010. - V.28(l). -P. 155-61.

148. Beltowski J. Leptin and the regulation of endothelial function in physiological and pathological conditions / J. Beltowski // Clin Exp Pharmacol Physiol. -2012. - V.39(2). P. 168-78.

149. Berg, A.H. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease / A.H. Berg, P.E. Cherer // Circ. Res. - 2005. - V.96. - P.939-949.

150. Bergqvist C.J. Awareness and opinions of non-alcoholic fatty liver disease by hospital spe-cialists / C.J. Bergqvist, R. Skoien, L. Horsfall, A.D. Clouston, J.R. Jonsson, E.E. Powell // Intern Med J. - 2013. - V.43. - P.247-253.

151. Bhatia L.S. Nonalcoholic fatty liver disease and vascular risk / L.S. Bhatia, N.P. Curzen, C.D. Byrne // Curr Opin Cardiol. - 2012 - V.27 - P.420-428.

152. Bjornsson E. Non alcoholic fatty liver disease / E. Bjornsson, P. Angulo // Scand Journal of Gastroenterology, 2007. - V.42. - P. 1023-1030.

-247153. Blackett P.R. Genetic determinants of cardiometabolic risk: a proposed model for phenotype association and interaction / P.R. Blackett, D.K.Sanghera // J Clin Lipidol. - 2013. - V.7. - P.65-81.

154. Bonapace S. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes / S. Bonapace, G. Perseghin, G. Molon, G. Canali, L. Bertolini, G. Zoppini, E. Barbieri, G. Tar-gher. // Diabetes Care. - 2012. - V.35. - P.389-395.

155. Bonnefont-Rousselot D. Blood oxidative stress markers are unreliable markers of hepatic steatosis / D. Bonnefont-Rousselot, V. Ratziu, P. Giral, F. Charlotte, I. Beucler, T. Poynard // Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - V.23. -P.91-98.

156. Boza C. Predictors of nonalcoholic steato-hepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass / C. Boza, A. Riquelme, L. Ibanez, I. Duarte, E. Norero, P. Viviani, A. Soza, J.I. Fernandez, A. Raddatz, S. Guzman et al. // Obes Surg. - 2005. - V.15. - P.l 148-1153.

157. Brandt M.L. Morbid obesity in pediatric diabetes mellitus: surgical options and out-comes / M.L. Brandt, C.M. Harmon, M.A. Helmrath, T.H. Inge, S.V. McKay, M.P. Michalsky // Nat Rev Endocrinol. - 2010. - V.6. - P.637-645.

158. Braunersreuther V. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease / V. Braunersreuther, G.L. Viviani, F. Mach, F. Montecucco // World J Gastroenterol. - 2012. - V.18(8). - P.727-35.

159. Brown TM. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease risk / T.M. Brown // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2012. - V.10. - P.68-569.

160. Browning J.D. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.D. Browning, L.S. Szczepaniak, R. Dobbins, P. Nuremberg, J.D. Horton, J.C. Cohen, S.M. Grundy, H.H. Hobbs // Hepatology. - 2004. - V.40. - P. 1387-1395.

161. Brunt M.E. Grading and staging histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond / M.E. Brunt // Hepatology. - 2000. - V.31. - №1. - P.241-246.

-248162. Bugianesi E. Plasma adiponectin in nonalcoholic fatty liver is related to hepatic insulin resistance and hepatic fat content, not to liver disease severity / E. Bugianesi, U. Pagotto, R. Manini, E. Vanni, A. Gastaldelli, R. de Iasio, E. Gen-tilcore, S. Natale, M. Cassader, M. Rizzetto et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - V.90. - P.3498-3504.

163. Bulum T. Nonalcoholic fatty liver disease markers are associated with insulin resistance in type 1 diabetes / T. Bulum, B. Kolaric, L. Duvnjak, M. Duvnjak // Dig Dis Sci. - 2011. - V.56. - P.3655-3663.

164. Cakir E. Is NAFLD an independent risk factor for increased IMT in T2DM? / E. Cakir, M. Ozbek, N. Colak, E. Cakal, T. Deliba§i // Minerva Endocrinol. -2012. - V.37. - P.187-193.

165. Caldwell S.H. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease / S.H. Caldwell, D.H. Oelsner, J.C. Iezzoni, E.E. Hes-penheide, E.H. Battle, C.J. Driscoll // Hepatology. - 1999. - V.29. - P.664-669.

166. Calle E.E. Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U. S.adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, M. J. Thun // N. Engl. J. Med. - 2008. - V 22. - P.39-47.

167. Cameron I. Endurance exercise in a rat model of metabolic syndrome / I. Cameron, M.A. Alam, J. Wang, L. Brown // Can J Physiol Pharmacol. -2012. - V.90. - P. 1490-1497.

168. Campos G.M. A clinical scoring system for predicting nonalcoholic steato-hepatitis in morbidly obese patients / G.M. Campos, K. Bambha, E. Vitting-hoff, C. Rabl, A.M. Posselt, R. Ciovica, U. Tiwari, L. Ferrel, M. Pabst. // Hepatology. - 2008. - V.47. - 1916-1923.

169. Catena C. Ambulatory arterial stiffness indices and non-alcoholic fatty liver disease in essential hypertension / C. Catena, S. Bernardi, N. Sabato, A. Gril-Io, M. Ermani, L.A. Sechi, B. Fabris, R. Carretta, F. Fallo // Nutr Metab Car-diovasc Dis. - 2013. -V.23. - P.389-393.

-249170. Chalasani N. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine et al. // Am J Gastroenterol. - 2012. - V. 107. - P.811-26.

171. Chalasani N. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine, A.M. Diehl, E.M. Brunt, K.Cusi et al. // Hepatology. - 2012. - V.55(6). - P.2005-2023.

172. Chang L.C. The clinical implications of blood adiponectin in cardiometabolic disorders / L.C. Chang, K.C. Huang, Y.W. Wu et al. // J Formos Med Assoc -2009.-V.108.-P. 353-366.

173. Charles M.A. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study / M.A. Charles, P. Morange, E. Eschwege et al. // Diabetes Care. - 1998. -V.21. - P.1967-75.

174. Charlton M.R. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States / M.R. Charlton, J.M. Burns, R.A. Pedersen, K.D. Watt, J.K. Heimbach, R.A. Dierkhising // Gastroenterology. -2011. - V.141. - P. 1249-1253.

175. Cheland S.J. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease / S.J. Cheland / Clin.Exp. Pharmacol.Physiol. - 1998. - V.25. - P.175-184.

176. Chen J. Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography / J. Chen, J.A. Talwalkar, M. Yin, K.J. Glaser, S.O. Sanderson, R.L. Ehman // Radiology. - 2011. -V.259. - P.749-756.

-250177. Chen S.M. Effects of therapeutic lifestyle program on ultrasound diagnosed nonalcoholic fatty liver disease / S.M. Chen, C.Y. Liu, S.R. Li et al. // J. Chin. Med. Assoc. - 2008. - V.71. - P.551-558.

178. Chitturi S. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome / S. Chitturi, S. Abeygun-asekera, G.C. Farrell, J. Holmes-Walker, J.M. Hui, C. Fung, R. Karim, R. Lin, D. Samarasinghe, C. Liddle et al. // Hepatology. - 2002. - V.35. - 373-379.

179. Church T.S. Effects of different doses of physical activity on cardiorespiratory fitness among sedentary, overweight or obese postmenopausal women with elevated blood pressure: a randomized controlled trial / T.S. Church, C.P. Earnest, J.S. Skinner, S.N. Blair // JAMA. - 2007. - V.297. - P.2081-2091.

180. Clark J.M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults / J.M. Clark // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - V.40(l). - P.5-10.

181. Colak Y. Assessment of endothelial function in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Y. Colak, E. Senates, A. Yesil, Y. Yilmaz, O. Ozturk, L. Doganay, E. Coskunpinar, O.T. Kahraman, B. Mesci, C. Ulasoglu et al. // Endocrine. - 2013. - V.43. - P.100-107.

182. Collins S.C. Adiponectin receptor genes: mutation screening in syndromes of insulin resistance and association studies for type 2 diabetes and metabolic traits in UK populations / S.C. Collins, J. Luan, A.J. Thompson, A. Daly et al. // Diabetologia. - 2007. - V.50. - P.555-562.

183. Coracina A. No association between the degree of liver steatosis and early signs of vasculopathy in T2DM / A. Coracina, S. Gaiani, A. Cosma, P. Pelliz-zari, C. Pizzi, S. de Kreutzenberg, D. Cecchet, D. Sacerdoti, P. Tessari // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2012. - V.22. - P. 11-12.

184. Cortez-Pinto H. How different is the dietary pattern in non-alcoholic steato-hepatitis patients? / H. Cortez-Pinto, L. Jesus, H. Barros et al. // Clin. Nutr. -2006.-V.25.-P.816-823.

185. Cuoco L. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth and oro-cecal transit in diabetics / L. Cuoco, M. Montalto, R.A. Jorizzo, L. Santarelli, F

Arancio, G. Cammarota, G. Gasbarrini // Hepatogastroenterology. - 2002. -V.49. - P.1582-1586.

186. Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications / K. Cusi // Gastroenterology. - 2012. - V.142. - P.711-725.

187. Dambrova M. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect / M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh // Trends Cardiovasc Med. -2002. - V.12(6). - P.275-279.

188. Damcott C.M. Genetic variation in adiponectin receptor 1 and adiponectin receptor 2 is associated with type 2 diabetes in the Old Order Amish / C.M. Damcott, S.H. Ott, T.I. Pollin // Diabetes. - 2005. - V.54. - P.2245-2250.

189. Dam-Larsen S. Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients / S. Dam-Larsen, U. Becker, M.B. Franzmann, K. Larsen, P. Christoffersen, F. Bendtsen // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2009. -V.44(10). -P.1236-1243.

190. Davis B.J. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase / B.J. Davis, Z. Xie, B. Viollet, M.H. Zou // Diabetes. - 2006. - V.55(2). - P.496-50.

191. Day C.P. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? / C.P. Day, O.F. James // Gastroenterology. - 1998. - V.l 14. - P.842-845.

192. De Aquiar L.G. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance / De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. // Diabetes Care. -2006. - V.29(5). - P. 1083-9.

193. de Carvalho S.C. Plasmatic higher levels of homocysteine in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / S.C. de Carvalho, M.T. Muniz, M.D. Siqueira, E.R. Siqueira, A.V. Gomes, K.A. Silva, L.C. Bezerra, V. D'AImeida, C.P. de Oliveira, L.M. Pereira // Nutr J. - 2013. - V.12. - P.37.

-252194. de Mello V.D. Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome / V.D. de Mello // Metabolism. - 2008. - V.57(2). - P. 192-1999.

195. Deanfield J E. Endothelial Func-tion and Dysfunction / J.E. Deanfield, P.J. Halcox, T.J. Rabelink // Circulation. - 2007. - V.l 15. - P. 1285-1295.

196. De Filippis A.P. Nonalcoholic fatty liver disease and serum lipoproteins: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / A.P. De Filippis, M.J. Blaha, S.S. Martin, R.M. Reed, S.R. Jones, K. Nasir, R.S. Blumenthal, M.J. Budoff // Atherosclerosis. - 2013. - V.227. -P.429-436.

197. Diab D.L. Cytokeratin 18 fragment levels as a noninvasive biomarker for nonalcoholic steatohepatitis in bariatric surgery patients / D.L. Diab, L. Yer-ian, P. Schauer, S.R. Kashyap, R. Lopez, S.L. Hazen, A.E. Feldstein // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - V.6. - P.1249-1254.

198. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifesyill intervention or metformin. // N Engl J Med. -2002. - V.346. - P.393-403.

199. Dixon J.B. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gamma-glutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien // Obes Surg. - 2006. - V.l6. -P.1278-1286.

200. Dogru T. Elevated asymmetric dimethylarginine in plasma: an early marker for endothelial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease? / T. Dogru, H. Gene, S. Tapan, C.N. Ercin, F. Ors, F. Asian, M. Kara, E. Sertoglu, S. Bagci, I. Kurt et al. // Diabetes Res Clin Pract. - 2012. - V.96. - P.47-52.

201. Domanski J.P. Cardiovascular disease and nonalcoholic fatty liver disease: does histologic severity matter? / J.P. Domanski, S.J. Park, S.A. Harrison // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2012. - V.46(5). - P.427-430.

202. Donnelly K.L. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I.

Smith, S.J. Schwarzenberg, J. Jessurun, M.D. Boldt, EJ. Parks // J Clin Invest. - 2005. - V.l 15. - P.1343-1351.

203. Dzerve V. MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial «MILSS I» / V. Dzerve // Medicina (Kaunas). - 2011. -V.47(10). - P.544-51.

204. Edmison J. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data / J. Edmison, A J. McCullough // Clin Liver Dis. - 2007. - V.l 1. - 75-104.

205. Ekstedt M.M. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: A histopathological follow-up study / M.M. Ekstedt, L.E Franzen, U.L Mathiesen et al. // J Hepatol. - 2007. - V.47(l). - P. 135-41.

206. Ekstedt M. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L.E. Franzén, U.L. Mathiesen et al. // Hepatology. -2006. - V.44. - P.865-73.

207. Ertle J. Non-alcoholic fatty liver disease progresses to hepatocellular carcinoma in the absence of apparent cirrhosis / J. Ertle, A. Dechéne, J.P. Sowa et al. // Int J Cancer. - 2011. - V.128. - P.2436-2443.

208. Fallon K.K. The acute phase response and exercise: court and field sports / K.K. Fallon//Br.J.Sports Med. - 2001. - V.35. -P.170-173

209. Fan J.G. Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease / J.G. Fan, J.D. Jia, Y.M. Li, B.Y. Wang, L.G. Lu, J.P. Shi et al. // Chinese Journal of Hepatology. - 2010. - V.l8. - P. 163-166.

210. Fan J.G. Effect of body weight mass and its change on the incidence of nonalcoholic fatty liver disease / J.G. Fan, Q. Zhou, Q.H. Wo // Zhonghua Gan Zang Bing Za-zhi. - 2010. - V.l8. - P.676-679.

211. Fan J.G. An introduction of strategies for the management of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) recommended by Asia Pacific Working Party on NAFLD / J.G. Fan // Zhonghua Gan Zang Bing Zazhi. - 2007. - V.15. -P.552-553.

-254212. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. // Hepatology. - 2006. - V.43. - P.99-112.

213. Feitosa M.F. Sex-influenced association of nonalcoholic fatty liver disease with coronary heart disease / M.F. Feitosa, A.P. Reiner, M.K. Wojczynski, M. Graff, K.E. North, J.J. Carr, I.B. Borecki // Atherosclerosis. - 2013. - 227. -P.420-424.

214. Feldstein A.E. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study / A.E. Feldstein, A. Wieckowska, A.R. Lopez, Y.C. Liu, N.N. Zein, A.J. McCullough // Hepatology. - 2009. - V.50. - P.1072-1078.

215. Fitzpatrick E. Serum levels of CK18 M30 and leptin are useful predictors of steatohepatitis and fibrosis in paediatric NAFLD / E. Fitzpatrick, R.R. Mitry, A. Quaglia, M.J. Hussain, R. DeBruyne, A. Dhawan // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2010. -51. - P.500-506.

216. Flanagan J.L. Role of carnitine in disease / J.L. Flanagan, P.A. Simmons, J. Vehige et al. // Nutr Metab. - 2010. - V.7. - P.30-43.

217. Flegal K.M. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999-2010 / K.M. Flegal, M.D. Carroll, B.K. Kit, C.L. Ogden // JAMA. - 2012. - V.307. - P.491-497.

218. Fracanzani A.L. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease / A.L. Fracanzani, L. Burdick, S. Raselli et al. // American Journal of Medicine. - 2008. - V. 121(1). - P.72-78.

219. Fucao M. Evidence against a role of cytochrome P450-devired arachidonic acid metabolites in endothelium-dependent hyperpolarization by acetylcholine in rat isolated mesenteric artery / M. Fucao // Brit.J.Pharmacol. - 1997. -V.120. - P.439-446.

220. Gawrieh S. Hepatic gene networks in morbidly obese patients with nonalcoholic fatty liver disease / S. Gawrieh, T.M. Baye, M. Carless, J. Wallace, R. Komorowski, D.E. Kleiner, D. Andris, B. Makladi, R. Cole, M. Charlton et al. // Obes Surg. - 2010. - V.20. - P. 1698-1709.

221. Gokge S. The relationship between pediatric nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk factors and increased risk of atherosclerosis in obese children / S. Gok?e, Z. Atbinici, Z. Aycan, H.G. Cinar, P. Zorlu // Pediatr Cardiol. - 2013. - V.34. - P.308-315.

222. Grattagliano I. Pathogenic role of oxidative and nitrosative stress in primary biliary cirrhosis /1. Grattagliano, G. Calamita, T. Cocco, D.Q. Wang, P. Port-incasa // World J Gastroenterol. - 2014. - V.20(19). - P.5746-59.

223. Grattagliano I. Managing nonalcoholic fatty liver disease / I. Grattagliano, P. Portincasa, V.O. Palmieri, G. Palasciano // Can Fam Physician. - 2007. -V.53. - P.857-63.

224. Gupte P. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes mellitus / P. Gupte, D. Amarapurkar, S. Agal, R. Baijal, P. Kulshrestha, S. Pramanik, N. Patel, A. Madan, A. Amarapurkar // J Gastroenterol Hepatol. - 2004. - V.19. - P.854-858.

225. Hacihamdioglu B. Abdominal obesity is an independent risk factor for increased carotid intima- media thickness in obese children / B. Hacihamdioglu, V. Okutan, Y. Yozgat, D. Yildirim, M. Kocaoglu, M.K. Lenk, O. Ozcan // Turk J Pediatr. - 2011. - V.53. - P.48-54.

226. Harrison A.G. Fragmentation reactions of methionine-containing pro-tonated octapeptides and fragment ions therefrom: an energy-resolved study / A.G. Harrison // J Am Soc Mass Spectrom. - 2013. - V.24. - P.1555-1564.

227. Harrison S.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial / S.A. Harrison, W. Fecht, E.M. Brunt, B.A. Neuschwander-Tetri // Hepatology. - 2009. - V.49. - P.80-86.

228. Hashizume H. A prospective study of long-term outcomes in female patients with non-alcoholic steatohepatitis using age- and body mass index-matched cohorts / H. Hashizume, K. Sato, Y. Yamazaki, N. Horiguchi, S. Kakizaki, M. Mori // Acta Med Okayama. - 2013. - V.67. - P.45-53.

229. Haukeland J.W. Systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2 / J.W. Haukeland, J.K. Damas, Z.

Konopski, E.M. L0berg, T. Haaland, I. Goverud, P.A. Torjesen, K. Birkeland, K. Bj0ro, P. Aukrust // J Hepatol. - 2006. - V.44. - P. 1167-1174.

230. Hernaez R. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis / R. Hernaez, M. Lazo, S. Bonekamp, I. Kamel, F.L. Brancati, E. Guallar, J.M. Clark //. Hepatology. - 2011. -V.54(3).-P. 1082-90.

231. Hessheimer A.J. Metabolic risk factors are a major comorbidity in patients with cirrhosis independent of the presence of hepatocellular carcinoma / A.J. Hessheimer, A. Forner, M. Varela, J. Bruix // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2010. - V.22. - P. 1239-1244.

232. Heuer M. Liver transplantation in non-alcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications: a single-center experience / M. Heuer, G.M. Kaiser, A. Kahraman, M. Banysch, F.H. Saner, Z. Mathe, G. Gerken, A. Paul, A. Canbay, J.W. Treckmann // Digestion. - 2012. - V.86. -P.107-113.

233. Hink U. Mechanisms Underlying Endothelial Dysfunction in Diabetes Mellitus / U. Hink, L. Huige, M. Hanke, O. Mathias et al. // Circulation Research. -2001.-V.88.-P.14.

234. Horoz M. Measurement of the total antioxidant response using a novel automated method in subjects with nonalcoholic steatohepatitis / M. Horoz, C. Bolukbas, F.F. Bolukbas, T. Sabuncu, M. Asian, S. Sarifakio-gullari, N. Gunaydin, O. Erel // BMC Gastroenterol. - 2005. - V.5. - P.35.

235. Houmard J.A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity / J.A. Houmard, C.J. Tanner, C.A. Slentz // J Appl Physiol. -2004. - №96. - P. 101-6.

236. Huang Y. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with atherosclerosis in middle-aged and elderly Chinese / Y. Huang, Y. Bi, M. Xu, Z. Ma, Y. Xu, T. Wang, M. Li, Y. Liu, J. Lu, Y. Chen et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2012. - V.32. - P.2321-2326.

-257237. Hui J.M. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J.M. Hui, A. Hodge, G.C. Farrell, J.G. Kench, A. Kriketos, J. George // Hepatology. - 2004. - V.40. - P.46-54.

238. Hui Y. Effect of peroxisome proliferator- activated receptors-gamma and co-activator-1 alpha genetic polymorphisms on plasma adiponectin levels and susceptibility of non- alcoholic fatty liver disease in Chinese people / Y. Hui, L. Yu-Yuan, N. Yu-Qiang // Liver Int. - 2008. - V.28(2). - P. 288.

239. Hurjui D.M. The central role of the non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome / D.M. Hurjui, O. Ni{a, L.I. Graur, L. Mihalache, D.S. Popescu, M. Graur // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. - 2012. - V.l 16. -P.425-431.

240. Idilman R. Clinical trial: insulin-sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non-alcoholic steatohepatitis / R. Idilman, D. Mizrak, D. Corapcioglu, M. Bektas, B. Doganay, M. Sayki, S. Coban, E. Erden, I. Soykan, R. Emral, A.R. Uysal, A. Ozden //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - V.28. - P.200-208.

241. Ignazio G., de Baria O., Bernardoc T., Oliveirac P. Role of mitochondria in nonalcoholic fatty liver disease - from origin to propagation / G. Ignazio, O. de Baria, T. Bernardoc, P. Oliveirac // Clinical Biochemistry. - 2012. -V.45(9). - P.610-618.

242. Ikejima K. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat / K. Ikejima // Gastroenterology. - 2002. - V.122. - P.1399-1410.

243. Ioannou G.N. Elevated serum alanine aminotransferase activity and calculated risk of coronary heart disease in the United States / G.N. Ioannou, N.S. Weiss, E.J. Boyko, D. Mozaffarian, S.P. Lee // Hepatology. - 2006. - V.43(5). -P.l 145-1151.

244. Ishikawa H. L-carnitine prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis in a mouse model with upregulation of mitochondrial pathway / H. Ishikawa, A. Takaki, R. Tsuzaki, T. Yasunaka, K. Koike, Y. Shimomura, H. Seki, H.

Matsushita, Y. Miyake, F. Ikeda, H. Shiraha, K. Nouso, K. Yamamoto // PLoS One. - 2014. - V.9(7). - P. 100627.

245. Jansen P.L. Nonalcoholic steatohepatitis / P.L. Jansen // Neth J Med. - 2004.

- V.62(7). - P.217-224.

246. Johnson N.A. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss / N.A. Johnson, T. Sachinwalla, D.W. Walton et al. // Hepatology. - 2009. - V.50. - P. 1105-1112.

247. Jousilahti P. Serum gamma-glutamyl transferase, self-reported alcohol drinking, and the risk of stroke / P. Jousilahti, D. Rastenyte, J. Tuomilehto // Stroke. - 2000. - V.31(8). - P.1851-1855.

248. Kahn B. B. Obesity and insulin resistance / B.B. Kahn, J.S. Flier // J. Clin. Invest. - 2000. - V.106. - P.473-481.

249. Kahn R. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / R. Kahn, J. Buse, E. Ferrannini, M. Stern // Diabetologie - 2005. - V.48. - P. 1684-1699.

250. Kaur J.A. Comprehensive Review on Metabolic Syndrome / J.A. Kaur // Cardiol Res Pract. - 2014. - V.2014. - P.943162.

251. Kelley D.E. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation to regional adiposity, fatty acids, and insulin resistance / D.E. Kelley, T.M. McKolanis, R.A. Hegazi, L.H. Kuller, S.C. Kalhan // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2003.

- V.285. - P.906-916.

252. Kemmer N.M. High prevalence of NASH among Mexican American females with type II diabetes mellitus / N.M. Kemmer, S.Y. Xiao, H. Singh, R. Murray, B. Abdo // Gastroenterology. - 2001. - V.120(Suppl 1). - P.117.

253. Khan R. TNF-a is an inflammatory marker of Cardiovascular risks in Nonalcoholic fatty liver disease / R. Khan, Q. Saif, S.F. Haque, A. Ahmad. // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2011. - V.5(6)Suppl 1. -P. 1237-1240.

-259254. Khullar V. Pre-and-post transplant considerations in patients with nonalcoholic fatty liver disease / V. Khullar, A. Dolganiuc, R J. Firpi // World J Transplant. - 2014. -V.4(2). - P.81-92.

255. Kim D. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification / D. Kim, S.Y. Choi, E.H. Park, W. Lee, J.H. Kang, W. Kim, Y.J. Kim, J.H. Yoon, S.H. Jeong, D.H. Lee et al. // Hepatology. - 2012. -V.56. -P.605-613.

256. Kim H.C. Association between nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media thickness according to the presence of metabolic syndrome / H.C. Kim, D.J. Kim, K.B. Huh // Atherosclerosis. - 2009. - V.204(2). - P.521-525.

257. Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications / T. Kishimoto // Int Immunol. - 2010. - V.22. - P.347-352.

258. Kleiner D.E. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner, E.M. Brunt, M. van Natta, C. Behling, M.J. Contos, O.W. Cummings, L.D. Ferrell, Y.C. Liu, M.S. Torbenson, A. Unalp-Arida et al. // Hepatology. - 2005. - V.41. - P. 1313-1321.

259. Koskinen J. Association of liver enzymes with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study / J. Koskinen, C.G. Magnussen, M. Kähönen, B.M. Loo, J. Marniemi, A. Jula, L.A. Saarikoski, R. Huupponen, J.S. Viikari, O.T. Raitakari et al. // Ann Med. - 2012. - V.44. - P. 187-195.

260. Kozakova M. Fatty liver index, gamma-glutamyltransferase and early carotid plaques / M. Kozakova, C. Palombo, M. Paterni et al. // Hepatology. - 2012.

- V.55(5). - P. 1406-1415.

261. Kuboki K. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin / K. Kuboki, Z.Y Jiang., N. Takahara, S.W. Ha et al. // Circulation. - 2000.

- V.101(6). - P.6768.

262. Kucukazman M. Evaluation of early atherosclerosis markers in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. Kucukazman, N. Ata, B. Yavuz, K. Dal,

O. Sen, O.S. Deveci, K. Agladioglu, A.O. Yeniova, Y. Nazligul, D.T. Ertu-grul // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - V.25. - P.147-151.

263. Kumar R. Association of pro-inflammatory cytokines, adipokines & oxidative stress with insulin resistance & non-alcoholic fatty liver disease / R. Kumar, S. Prakash, S. Chhabra, V. Singla, K. Madan, S.D. Gupta, S.K. Panda, S. Khanal, S.K. Acharya // Indian J Med Res. - 2012. - V.136. - P.229-236.

264. Kumari M. Adiponutrin functions as a nutritionally regulated lysophospha-tidic Acid acyltransferase / M. Kumari, G. Schoiswohl, C. Chitraju et al. // Cell Metab 2012; 15: 691-702.

265. Kwon Y.M. Association of nonalcoholic fatty liver disease with components of metabolic syndrome according to body mass index in Korean adults / Y.M. Kwon, S.W. Oh, S.S. Hwang, C. Lee, H. Kwon, G.E. Chung // Am J Gastroenterol. - 2012. -V. 107. - P.1852-1858.

266. Kyosuke S. Chapter Five - Screening for Adiponectin Secretion Regulators / S. Kyosuke, N. Hidetaka // Vitamins & Hormones. - 2012. - V.90. - P.125-141.

267. Lau D.C. Adipocines: molecular links between obesity and atherosclerosis / D.C. Lau, B. Dhullon, H. Yan et al. // Amer. J. Physiol. Haert Circ. Physiol. -2005. - V.288. - P.2031-2041.

268. Lavine J.E. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial / J.E. Lavine, J.B. Schwimmer, M.L. van Natta, J.P. Molleston, K.F. Murray, P. Rosenthal, S.H. Abrams, A.O. Scheimann, A.J. Sanyal, N. Chalasani et al. // JAMA. - 2011. - V.305. - P.1659-1668.

269. Le K.A. Metabolic effects of fructose / K.A. Le, L. Tappy // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care - 2006. - V.9. - P.469-475.

270. Lee S.S. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations / S.S. Lee, S.H. Park, H.J. Kim, S.Y. Kim, M.Y. Kim, D.Y. Kim, D.J. Suh, K.M. Kim, M.H. Bae, J.Y. Lee, S.G. Lee, ES. Yu // J Hepatol. - 2010. - V.52(4). - P.579-85.

271. Lee Y.J. The relationship between arterial stiffness and nonalcoholic fatty liver disease / Y.J. Lee, J.Y. Shim, B.S. Moon, Y.H. Shin, D.H. Jung, J.H. Lee, H.R. Lee // Dig Dis Sci. - 2012. - V.57. - P. 196-203.

272. Leite N.C. Serum biomarkers in type 2 diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis / N.C. Leite, G.F. Salles, C.R. Cardoso, C.A. Villela-Nogueira // Hepatol Res. - 2013. - V.43. - P.508-515.

273. Leite N.C. Histopathological stages of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes: prevalences and correlated factors / N.C. Leite, C.A. Villela-Nogueira, V.L. Pannain, A.C. Bottino, G.F. Rezende, C.R Cardoso, G.F. Salles // Liver Int. - 2011. - V.31. - P.700-706.

274. Lembo G. Leptin induces direct vasodilatation through distinct endothelial mechanisms / G. Lembo, C. Vecchione, L. Fratta et al. // Diabetes. - 2000. -V.49. - P.293-297.

275. Leung C.M. Non-alcoholic fatty liver disease: an expanding problem with low levels of awareness in Hong Kong / C.M. Leung, L.S. Lai, W.H. Wong, K.H. Chan, Y.W. Luk, J.Y. Lai et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2009. - V.24. -P. 1786-1790.

276. Leuschner U.F. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / U.F. Leuschner, B. Lindenthal, G. Herrmann, J.C. Arnold, M. Rossle, H.J. Cordes, S. Zeuzem, J. Hein, T. Berg // Hepatology. - 2010. - V.52. - P.472-479.

277. Levene A.P. The epidemiology, pathogenesis and histopathology of fatty liver disease / A.P. Levene, R.D. Goldin // Histopathology. - 2012. - V.61(2). -P.141-152.

278. Li G. Elevated hematocrit in nonalcoholic fatty liver disease: a potential cause for the increased risk of cardiovascular disease? G. Li, H. Hu, W. Shi, Y. Li, L. Liu, Y. Chen, X. Hu, J. Wang, J. Gao, D. Yin // Clin Hemorheol Microcirc. - 2012. - V.51. - P.59-68.

279. Li X. Liver fat content is associated with increased carotid atherosclerosis in a Chinese middle-aged and elderly population: the Shanghai Changfeng study /

X. Li, M. Xia, H. Ma, A. Hofman, Y. Hu, H. Yan, W. He, H. Lin, J. Jeekel, N. Zhao et al. Atherosclerosis. - 2012. - V.224. - P.480-485.

280. Li Z.Z. Hepatic lipid partitioning and liver damage in nonalcoholic fatty liver disease: role of stearoyl-CoA desaturase / Z.Z. Li, M. Berk, T.M. Mclntyre, A.E. Feldstein // J Biol Chem. - 2009. - V.284. - P.5637-5644.

281. Liu H. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease / H. Liu, H-Y. Lu. // World J Gastroenterol. - 2014. - V.20(26). - P.8407-8415.

282. Loguercio C. Management of chronic liver disease by general practitioners in southern Italy: unmet educational needs / C. Loguercio, A. Tiso, G. Cotticelli, V. Blanco Cdel, G. Arpiño, M. Laringe et al. // Dig Liver Dis. - 2011. - V.43. -P.736-741.

283. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance / A. Lonardo // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - V.22. - №2. - P.64-70;

284. Loomba R. Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis / R. Loomba, M. Abraham, A. Unalp, L. Wilson, J. Lavine, E. Doo, N.M. Bass // Hepatology. - 2012. -V.56. -P.943-951.

285. Loomba R. The global NAFLD epidemic / R. Loomba, A.J. Sanyal // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - V.l0. - P.686-690.

286. Loos R.J.F. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease / R. J.F. Loos, D.B. Savage // Diabetologia. - 2009. - V.52. - P.1000-1002.

287. Lopez-Suarez A. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with blood pressure in hypertensive and nonhypertensive individuals from the general population with normal levels of alanine aminotransferase / A. Lopez-Suarez, J.M. Guerrero, J. Elvira-Gonzalez, M. Beltran-Robles, F. Canas-Hormigo, A. Bascunana-Quirell // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011, - V.23(ll). - P. 1011-1017.

288. Lu H. Independent Association between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / H.

Lu, H. Liu, F. Hu, L. Zou, S. Luo, L. Sun // Int J Endocrinol. - 2013. -V.2013. - P. 124958.

289. Ludwig J. Nonalcoholic steatohepatitis / J. Ludwig // J Gastroenterol Hepatol. -1997.-V.12. P.398-403.

290. Luyckx F. H. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty / F.H. Luyckx, C. Desaive, A. Thiry et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1998. - V.22. - P. 222-226.

291. Lydatakis H. Non-invasive markers to predict the liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / H. Lydatakis, LP. Hager, E. Kostadelou, S. Mpousmpoulas, S. Pappas, I. Diamantis // Liver Int. -2006. - V.26. - P.864-871.

292. Ma H. Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease / H. Ma, V. Gomez, L. Lu et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - V.24(2). - P.233-237.

293. Machado M. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery / M. Machado, P. Marques Vidal, H. Cortez-Pinto // J. Hepatol. - 2006. -V.45. - P.600-606.

294. Malhi H. Molecular mechanisms of lipotoxicity in Non-alcoholic Fatty Liver Dis ease / H. Malhi, G. Gores // Semin. Liver.Dis. - 2008. - V.28. - P.360-369.

295. Mantovani A. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with left ventricular hypertrophy in hypertensive Type 2 diabetic individuals / A. Mantovani, G. Zoppini, G. Targher, G. Golia, E. Bonora // J Endocrinol Invest. - 2012. - V.35. - P.215-218.

296. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat / F. Marra // Gastroenterology. - 2002. - V.l22. - P.1529-1532.

297. Matisone D. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial / D. Matisone, Y. Pozdnyakov, R. Oganov // Sem Cardiovasc Med. - 2010. - V.16(3). - P. 1-8.

-264298. Matthiessen J. Prevalence and trends in overweight and obesity among children and adolescents in Denmark / J. Matthiessen, M. Velsing Groth, S. Fagt et al. // Scand J Public Health. - 2008. - V.36. - P.153-160.

299. McCullough A.J. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease / A.J. McCullough // Clinics in Liver Disease. -2004. - V.8(3). - P.521-533.

300. Mendez-Sanchez N. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / N. Mendez-Sanchez // Liver Int. - 2007. - V.27(4). -P.423-433.

301. Miele L. Serum levels of hyaluronic acid and tissue metalloproteinase inhibitor-1 combined with age predict the presence of nonalcoholic steatohepatitis in a pilot cohort of subjects with nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele, A. Forgione, G. La Torre, V. Vero, C. Cefalo, S. Racco, V.G. Vellone, F.M. Vecchio, G. Gasbarrini, G.L. Rapaccini et al. // Transl Res. - 2009. - V. 154. -P. 194-201.

302. Monami M. Liver enzymes and risk of diabetes and cardiovascular disease: results of the Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR) study / M. Monami, G. Bardini, C. Lamanna et al. // Metabolism. - 2008. - V.57(3). - P.387-392.

303. Motta A.B. Report of the international symposium: polycystic ovary syndrome: first Latin-American consensus / A.B. Motta // Int J Clin Pract. -2010. - V.64. - P.544-557.

304. Munteanu N. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest-FibroMax Experience / N. Munteanu // J Gastrointestin Liver Dis. - 2008. -V.17. - P.187-91.

305. Musso G. Hypoadiponectinemia predicts the severity of hepatic fibrosis and pancreatic Beta-cell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoholic steatohepatitis / G. Musso, R. Gambino, G. Biroli, M. Carello, E. Faga, G. Pacini, F. De Michieli, M. Cassader, M. Durazzo, M. Rizzetto et al. // Am J Gastroenterol. - 2005. - V.100. - P.2438-2446.

-265306. Musso G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano. // Ann Med. - 2011. -V.43(8).- 617-49.

307. Musso G. Recent insights into hepatic lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Prog Lipid Res. - 2009. - V.48. - P.l-26.

308. Nair S. Wiseman M. Metformin in the triement of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial / S. Nair, A. Diehl // Aliment Pharmacol Ther. -2004. - № 20. - P.23-8.

309. Naruse M. Insulin resistance and vascular function / M. Naruse, S. Takagi et al. //Nippon.Rinsho. - 2000. - V.58. - P.344-347.

310. Nascimbeni F. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines / F. Nascimbeni, R. Pais, S. Bellentani, C.P. Day, V. Ratziu, P. Loria, A. Lonardo // J Hepatol. - 2013. - V.59(4). - P.859-71.

311. Nestel PJ. Perspective: nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk/P. J. Nestel, R.P. Mensink// Curr Opin Lipidol. - 2013. - V.24. - P. 1-3.

312. Neuschwander-Tetri B.A. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease / B.A. Neuschwander-Tetri, J.M. Clark, N.M. Bass, M.L. Van Natta, A. Unalp-Arida, J. Tonascia, C.O. Zein, E.M. Brunt, D.E. Kleiner, A.J. McCullough et al. // Hepatology. - 2010. -V.52.-P.913-924.

313. O'Donnell V.B. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease / V.B. O'Donnell, B.A. Freeman // Circ Res. - 2001. - V.88(l). - P.12-21.

314. O'Donnell V.B. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells / V.B. O'Donnell // Antioxid Redox Signal. - 2003. - V.5(2). - P. 195-203.

315. Ortiz V. Contribution of obesity to hepatitis C - related fibrosis progression / V. Ortiz, M. Berenguer, J.M. Rayon, D. Carrasco, J. Berenguer // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - V.97. - P.2408-2414.

-266316. Paradis V. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis / V. Paradis, G. Perlemuter, F. Bonvoust, D. Dargere, B. Parfait, M Vidaud, M. Conti, S. Huet, N. Ba, C. Buffet et al. // Hepatology. - 2001. - V.34. - P.738-744.

317. Parinello G. Central obesity and hypertension: the role of plasma endotelin / G. Parinello //Amer.J.Hypertens. - 1996. - V.9. - P.l 186-1191.

318. Park J.W. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: comprehensive study of clinical and immuno-histochemical findings in younger Asian patients / J.W. Park // J. Gastroenterol. Hepatol. -2007. - V.22. - P.491-497.

319. Perdomo G. Increased beta-oxidation in muscle cells enhances insulin-stimulated glucose metabolism and protects against fatty acid-induced insulin resistance despite intra-myocellular lipid accumulation / G. Perdomo, S.R. Commerford, A.M. Richard et al. // J Biol Chem. - 2004. - V.279(26). -P.27177-86.

320. Permana P.A. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance / P.A. Permana, C. Menge, P.D. Reaven // Biochem Bi-ophys Res Commun. - 2006. - V.341(2). - P.507-14.

321. Pessayre D. Mitochondrial injury in steato-hepatitis / D. Pessayre, B. Fromen-ty, A. Mansouri // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2004. - V.l6. - P. 10951105.

322. Petit J.M. Nonalcoholic fatty liver is not associated with carotid intima-media thickness in type 2 diabetic patients / J.M. Petit, B. Guiu, B. Terriat et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - V.94(10). -P.4103-4106.

323. Pinto O.C. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease / O.C. Pinto, M. Souza, S.J. Tadeu, A.M. Cavaleiro et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - V.25. - P.357-361.

-267324. Polyzos S.A. Adipocytokines in insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease: the two sides of the same coin / S.A. Polyzos, J. Kountouras, C. Zavos et al. // Med. Hypotheses. - 2010. - № 74(6). - P. 1089-1090.

325. Polyzos S.A. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / S.A. Polyzos, K.A. Toulis, D.G. Gou-lis, C. Zavos, J. Kountouras // Metabolism. - 2011. - V.60. - P.313-326.

326. Poynard T. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte, D. Messous, M. F. Munte-anu, Imbert-Bismut, J. Massard, L. Bonyhay, M. Tahiri, D. Thabut et al. // BMC Gastroenterol. - 2006. - V.6. - P.34.

327. Promrat K. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis / K. Promrat, D.E. Kleiner, H.M. Niemeier et al. // Hepatology. - 2010. - V.51. - P.121-129.

328. Rafiq N. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Practical Approach to Evaluation and Management / N. Rafiq, Z. Younossi // Clin Liver Dis 2009. - V.13. - P.249-66.

329. Ramilli S. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease / S. Ramilli, S. Pretolani, A. Muscari, B. Pacelli, V. Arienti // World Journal of Gastroenterology. - 2009. - V. 15(38). - P.4770-4774.

330. Rasouli N. Adipocytokines and the metabolic complications of obesity / N. Rasouli, P.A. Kern // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V.93. - P.64-73.

331. Rassou F. Effects of L-Carnitine on Sucrose-Induced Hyperlipidaemia. Monatshefte fiir Chemie / F. Rassou, H. Loster, V. Richter // Chemical Monthly. - 2005. - V.8(136). - P.1501-7.

332. Ratziu V. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference / V. Ratziu, S. Bellentani, H. Cortez-Pinto, C. Day, G. Marchesini // J Hepatol. - 2010. - V.53(2). - P.372-84.

333. Ratziu V. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / V. Ratziu, V. de Ledinghen, F. Oberti, P.

Mathurin, C. Wartelle-Bladou, C. Renou, P. Sogni, M. Maynard, D. Larrey, L. Serfaty et al. // J Hepatol. - 2011. - V.54. - P. 1011-1019.

334. Ratziu V. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / V. Ratziu, J. Massard, F. Charlotte, D. Messous, F. Imbert-Bismut, L. Bonyhay, M. Tahiri, M. Munteanu, D. Thabut, J.F. Cadranel et al. // BMC Gastroenterol. - 2006. - V.6. - P.6.

335. Ritchie S.A. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S.A. Ritchie, J.M. Connell // Nutr. Metab. Cardio-vasc. Dis. - 2007. - V.17(4). - P.319-326.

336. Rivera R. Nonalcoholic fatty liver disease and psoriasis / R. Rivera, F. Vana-clocha // Actas Dermosifiliogr. - 2010. - V.101. - P.657-658.

337. Rocha R. Body mass index and waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease / R. Rocha, H.P. Cotrim, F.M. Carvalho, A.C. Siqueira, H. Braga, Freitas LA. // Journal of Human Nutrition and Dietetics. - 2005. -V.18(5). -P.365-370.

338. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance / M. Roden // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2006. - V.2. - №6. - P.335-348.

339. Romeo S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing et al. // Nat Genet. -2008. - V.40. - P.1461-5.

340. Rotman Y. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domaincontainingprotein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalco-holicfatty liver disease / Y.Rotman, C. Koh, J.M. Zmuda et al. // Hepatology. - 2010. - V.52- P.894-903.

341. Saleh D.A. Non alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, dyslipidemia and atherogenic ratios in epileptic children and adolescents on long term an-tiepileptic drug therapy / D.A. Saleh, M.A. Ismail, A.M. Ibrahim // Pak J Biol Sci. - 2012. - V.15. -P.68-77.

-269342. Sailer R.. The use of silymarin in the treatment of liver diseases / R. Sailer, R. Meier, R. Brignoli // Drugs. - 2001. - V.61. - P.2035-2063.

343. Samson S.L. Potential of incretin-based therapies for non-alcoholic fatty liver disease / S.L. Samson, M. Bajaj // J Diabetes Complications. - 2013. - V.27. -P.401-406.

344. Santos R.D. Non-alcoholic fatty liver disease and cardio-vascular disease / R.D. Santos, S. Agewall // Atherosclerosis. - 2012. - V.224. - P.324-325.

345. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease / A.J. Sanyal // Gastroenterology. 2002. - V. 123(5). - P. 1705-1725.

346. Satapathy S.K. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflam-mation in patients with non-alcoholic steatohepatitis / S.K. Satapathy, P. Sakhuja, V. Malhotra, B.C. Sharma, S.K. Sarin // J Gastroenterol Hepatol. - 2007. - V.22. - P.634-638.

347. Schindhelm R.K. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn Study / R.K. Schindhelm, J.M. Dek-ker, G. Nijpels et al. // Atherosclerosis. - 2007. - V. 191(2). - P.391-396.

348. Senate§ E. Circulating resistin is elevated in patients with non-alcoholic fatty liver disease and is associated with steatosis, portal inflammation, insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis scores / E. Senate§, Y. Colak, A. Ye§il, E. Co§kunpinar, O. Sahin, O.T. Kahraman, B. Erkalma §enate§, I. Tuncer // Minerva Med. - 2012. - V.103. - P.369-376.

349. Severova M.M. Clinicopathogenetic characteristics of cardiorenal syndrome in non-alcoholic fatty liver disease / M.M. Severova, E.A. Saginova, M.G. Galliamov, N.V. Ermakov, A.V. Rodina, V.V. Fomin, N.A. Mukhin // Ter Arkh. - 2012. - V.84. - P.15-20.

350. Shah K. Diet and exercise interventions reduce intrahepatic fat content and improve insulin sensitivity in obese older adults / K. Shah, A. Stufflebam, T.N. Hilton et al. // Obesity. - 2009. - V.17. - P.2162-2168.

-270351. Shibata M. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men / M. Shibata, Y. Kihara, M. Taguchi et al. // Diabetes Care. - 2007. - №30. - P.2940-2944.

352. Shimada M. Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR, and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatohepatitis / M. Shimada, H. Kawahara, K. Ozaki, M. Fukura, H. Yano, M. Tsuchishima, M. Tsutsumi, S. Takase // Am J Gastroenterol. - 2007. - V.102. - P. 1931-1938.

353. Shneider B.L. Controversies in the management of pediatric liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD: Summary of a single topic conference / B.L. Shneider, R. Gonzalez-Peralta, E.A. Roberts // Hepatology. - 2006. - V.44. -P. 1344-54.

354. Skarda J. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate - an effective approach in the treatment of chronic heart failure / J. Skarda, D. Klincare, V. Dzerve // Proc Latv Acad Sci. - 2001. - V.55. - P.73-9.

355. Smith B.W. Nonalcoholic fatty liver disease and diabetes mellitus: pathogenesis and treatment / B.W. Smith, L.A. Adams // Nat Rev Endocrinol. - 2011/ - V.7(8). - P.456-65.

356. Sookoian S. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, C.J. Pirola // Hepatology. - 2011. - V.53. - P. 1883-1894.

357. Sorrentino P. Silent non-alcoholic fatty liver diseasea clinical-histological study / P. Sorrentino, G. Tarantino, P. Conca, A. Perrella, M.L. Terracciano, R. Vecchione, G. Gargiulo, N. Gennarelli, R. Lobello // J Hepatol. - 2004. -V.41. - P.751-757.

358. Speliotes E.K. PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease / E.K. Speliotes, J.L. Butler, C.D. Palmer et al. // Hepatology. - 2010. - V.52. - P.904-912.

359. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. // Diabetes Care. - 2012. -V.35(Suppl. l).-P.ll-63.

360. Starkie R. Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production! in humans / R. Starkie // FASEB J. - 2003. V.17. - P.884-886.

361. Statsenko M.E. Role of pFox inhibitors in the treatment of patients with acute myocardial ischemia / M.E. Statsenko, S.V. Turkina, N.N. Shilina // Ter Arkh. - 2014. - V.86(l). - P.54-9.

362. Stefan N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Haring // Endocrine Reviews. - 2008. - № 29(7). - P. 939-60.

363. Stefan N. Genetic variations in PPARD and PPARGC1A determine mitochondrial function and change in aerobic physical fitness and insulinsensitivi-ty during lifestyle intervention / N. Stefan, C. Thamer, H. Staiger et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - V.92. - P. 1827-1833.

364. Stepanova M. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population / M. Stepanova, Z.M. Younossi // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2012. - V.10. - P.646-650.

365. Sui X. Cardiorespiratory fitness and adiposity as mortality predictors in older adults / X. Sui, M.J. La Monte, J.N. Laditka et al. // JAMA. - 2007. - V. 298. -P. 507-2516.

366. Suzuki A. Hyaluronic acid, an accurate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. Suzuki, P. Angulo, J. Lymp, D. Li, S. Satomura, K. Lindor // Liver Int. - 2005. - V.25. -P.779-786.

367. Swarbrick M.M. Consumption of fructose-sweetened beverages for 10 weeks increases postprandial triacylglycerol and apolipoprotein-B concentrations in overweight and obese women / M.M. Swarbrick, K.L. Stanhope, S.S. Elliott, J.L. Graham, R.M. Krauss, M.P. Christiansen, S.C. Griffen, N.L. Keim, P.J. Havel // Br J Nutr. - 2008. - V.l00. - P.947-952.

368. Tahan V. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes non-alcoholic fatty liver disease at high risk / V. Tahan, B. Canbakan, H. Balci, F. Dane, H.

Akin, G. Can, I. Hatemi, V. Olgac, A. Sonsuz, G. Ozbay et al. // Hepatogas-troenterology. 2008. - V.55. - P. 1433-1438.

369. Targher G. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani et al. // Diabetes Care. 2006. - V.29(6). - P.1325-1330.

370. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes / G. Targher, A. Mantovani, I. Pichiri, R. Rigolon, M. Dauriz, G. Zoppini, G. Morani, C. Vassanelli, E. Bonora // Clin Sci (Lond) 2013. - V.125. - P.301-309.

371. Targher G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? / G. Targher, F. Marra, G. Mar-chesini //Diabetologia. - 2008. - V.51. - P.1947-1953.

372. Targher G. Relationship between high-sensitivity C-reactive protein levels and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease / G. Targher // J Hepatol. - 2006. - V.45. - P.879-881.

373. Tars K. Targeting carnitine biosynthesis: discovery of new inhibitors against y-butyrobetaine hydroxylase / K. Tars, J. Leitans, A. Kazaks, D. Zelencova et al. // J Med Chem. - 2014. - V.57(6). P.2213-36.

374. Thakur M.L. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with subclinical atherosclerosis independent of obesity and metabolic syndrome in Asian Indians / M.L. Thakur, S. Sharma, A. Kumar, S.P. Bhatt, K. Luthra, R. Guleria, R.M. Pandey, N.K. Vikram // Atherosclerosis. - 2012. - V.223. - P.507-511.

375. Tilg H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A.M. Diehl // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - P. 467-1476.

376. Tolman K.G. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes melli-tus / K.G. Tolman, V. Fonseca, M.H. Tan, A. Dalpiaz // Annals of Internal Medicine. - 2004. - V.141(12). - P.946-956.

-273377. Tomeno W. Emerging drugs for non-alcoholic steatohepatitis / W. Tomeno, M. Yoneda, K. Imajo, Y. Ogawa, T. Kessoku, S. Saito, Y. Eguchi, A.Nakajima // Expert Opin Emerg Drugs. - 2013. - V.18(3). - P.279-90.