Маркеры функции эндотелия на фоне включения pFOX-ингбитора в состав комплексной терапии больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Евтихова, Евгения Андреевна

• Евтихова, Евгения Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Евтихова, Евгения Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о НАЖБП как компоненте метаболического синдрома

1.2. Роль оксидативного стресса и маркёров системного воспаления в диагностике НАЖБП

1.3. Современные подходы к лечению пациентов с метаболическим синдромом и НЖБП

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Клиническая характеристика больных включенных в исследование

2.3. Методы исследования

2.4. Характеристика вмешательства

2.5. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Структура неалкогольной жировой болезни печени и выраженность фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена

3.2. Влияние включения рБох ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена

3.3. Влияние 6-ти месячного назначения р-Бох ингибитора в составе комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсулинорезистентности,

3.4. Эффективность включения рРох ингибитора в состав

комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени и ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия (эндотелии-1, эндотелий зависимая вазодилятация)102

концентрацию маркеров воспаления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

111

ВЫВОДЫ

123

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

124

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

HbAlc - гликозшшрованный гемоглобин

IL-6 - интерлейкин-6

TNF а - фактор некроза опухолей альфа

А - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

Апо-А - аполипопротеиды А

Апо-В - аполипопротеиды В

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглутаминтранспептидаза

ГИ - гиперинсулинемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖГ - жировой гепатоз

ЖДП - жировая дистрофия печени

ЖК - жирные кислоты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРС - индекс резистентности сосудов

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

MC - метаболический синдром

МТ - масса тела

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - объем бедер

OB - относительная вероятность

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РНУО - ранние нарушения углеводного обмена

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТКИМ ОСА - комплекс «интима-медиа» общей сонной артерии

ФР - фактор риска

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКМ - экстрацеллюлярныйколлагеновый матрикс

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация

ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды

ЕТ-1 - эндотелии-1

pFox-ингибитор - partial fatty and oxidation inhibitor (парциальное

окисление свободных жирных кислот)

S/D - отношение скорости к диаметру

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры функции эндотелия на фоне включения pFOX-ингбитора в состав комплексной терапии больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - предшествует возникновению сахарного диабета (СД) 2-го типа и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. Таким образом, все заметнее начинает сказываться влияние метаболического синдрома на показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [86]. В ряде случаев НАЖБП является первым органным поражением при МС, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета, кардиоваскулярной патологии, смертность от которых занимает лидирующее положение в мире [210].

Частота НАЖБП при сахарном диабете колеблется от 34 до 74%, а при сочетании сахарного диабета с ожирением достигает фактически 100% [254].

По данным литературы, пациенты с диагностированной НАЖБП имеют более высокую распространённость кардиоваскулярных заболеваний и, прежде всего, ишемической болезни сердца [188].

Согласно современным представлениям, НАЖБП служит суррогатным маркером высокого сердечно-сосудистого риска, это хронический воспалительный тромбофилический процесс [39].

В современной концепции патогенеза НЖБП одно из ведущих мест занимает инсулинорезистентность тканей, что еще раз доказывает неразрывную связь понятий МС и НЖБП. Одной из гипотез является предположение о том, что первичным дефектом, лежащим в основе инсулинорези-стентности, является дисфункция эндотелия.

Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые запускают и поддерживают каскад воспалительных реакций в печени, обусловливают формирование митохондриальной дисфункции [27, 28]. Под влиянием продуктов ПОЛ в субэндотелиальном пространстве Диссе происходит активация липоцитов печени, что является предиктором развития фиброза печени [29].

Развитие стеатоза печени сопровождается повышенной продукцией интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов гепатоцитами и непаренхиматозными клетками, включая купферовские и звездчатые клетки печени Ито, играющие главную роль в фиброгенезе, и в итоге - формирование фиброза и цирроза [30-33]. Столь же активную роль играет синдром хронического системного воспаления в формировании различных ССЗ [34, 35].

Еще одним объединяющим НАЖБП и сердечно-сосудистые события является, возможно, развивающаяся митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс - как гепатоцитов, так и кардиомиоцитов. В ряде работ показано, что митохондриальные дисфунции играют важную роль в патогенезе НАБЖП [40-42]. При этом происходит снижение активности комплекса дыхательной цепи, снижение активности Ь-окисления СЖК, нарушения синтеза энергии в гепатоците, подавление активности ферментов различных участков митохондриальной дыхательной цепи, что сопровождается широким спектром функционально-метаболических нарушений [43]. Первичная или вторичная митохондриальная дисфункция является важным механизмом развития микровезикулярного стеатоза, НАСГ и цитолитического гепатита. Митохондриальная дисфункция гепатоцитов может не только обусловливать нарушение Ь-окисления ЖК, но также приводить к увеличению продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, что способствует поддержанию воспалительного

и фиброзного процессов в печени - основных признаков прогрессирования НАЖБП.

Вторичная митохондриальная дисфункция кардиомиоцитов характерна и для атеросклеротического процесса [45], ишемической болезни сердца, хорошо известна ее роль в развитии таких феноменов, как «гиберниру-ющий» и «оглушенный» миокард. Рассматриваются в литературе подходы к коррекции этого заболевания миокардиальными цитопротекторами [46, 47]. Поэтому одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию. Цель исследования

Охарактеризовать эффективность включения рБох ингибитора (мель-доний) в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев. Задачи исследования

1. Изучить структуру неалкогольной жировой болезни печени и выраженность фиброза по данным эластометрии (РПэпБсап) у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена.

2. Провести сравнительный анализ уровня трансаминаз и параметров липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена в зависимости от выраженности фиброза печени и оценить эффективность включения рБох ингибитора в состав комплексного лечения.

3. Изучить влияние назначения рБох ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ранними нарушениями уг-

леводного обмена на уровень индекса инсулинорезистентности НОМА-Ж, концентрацию маркеров системного воспаления ЮТ-а, 1Ь-6 .

4. Определить динамику показателей эндотелина-1 и эндотелий - зависимой вазодилятация у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне применения рБох ингибитора (мельдоний) в составе комплексной терапии.

5. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм назначения мельдония в комплексной терапии больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП. Научная новизна исследования

В проведенном нами исследовании установлено, что у больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена НЖБП выявляется в 92% случаев по данным ультразвукового исследования, с наличием фиброза печени по данным эластометрии в 59% случаев, преимущественно в стадии Б1-Р2. Высокий процент формирования фиброза печени не зависит от вида ранних нарушений углеводного обмена.

Показано, что формирование фиброза печени у больных с МС и РНУО сопровождается высоким уровнем маркеров системного воспаления и нарушениями параметров функции эндотелия

Получены новые данные, свидетельствующие, что применение рБох ингибитора (мельдоний) в составе комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени позволяет улучшить параметры углеводного и липидного обменов, снизить уровень маркеров системного воспаления и оказывать положительное влияние на показатели функции эндотелия. Практическое значение работы

На основе полученных данных о высоком проценте формирования фиброза печени у больных с МС и РНУО рекомендуется проводить данной

категории больных дополнительно эластометрию для определения формирования фиброзных процессов в печени. Определение уровня ТОТ-а, 1Ь-6, а также параметров функции эндотелия: эндотелина-1 и эндотелий-зависимой вазодилятации позволит определить дополнительные маркеры прогрессирования НЖБП и критерии формирования высокого сердечнососудистого риска. Рекомендуется использовать в составе комплексной терапии пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НЖБП цитопротектора - мельдоний, оказывающий дополнительное положительное влияние на углеводный, липидный обмен и функцию печени, снижающий некотые прараметры системного воспаления и улучшающий показатели функции эндотелия.

Для практического здравоохранения разработан алгоритм назначения рБох ингибитора - мельдоний в составе комплексной терапии больных с МС и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза в целях своевременной дополнительной коррекции факторов воспаления и формирования эндотелиальной дисфункции. Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с МС и РНУО формируется фиброз печени практически в 60% случаев, не зависящий от вида нарушений углеводного обмена.

2. Формирование фиброзного процесса в печени у больных с МС и РНУО имеет зависимость с уровнем маркеров системного воспаления и нарушением функции эндотелия.

3. Применение рБох ингибитора-мельдоний в составе комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом и РНУО в ассоциации с неалкогольной жировой болезнью печени позволяет улучшить параметры углеводного и липидного обменов, снизить уровень маркеров системного воспаления и оказывать положительное влияние на параметры функции эндотелия.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2011 г.), на 22 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (г. Лондон, 2012 г.), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал- 2014». Рассмотрение работы состоялось 22 сентября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 112 отечественных и 160 иностранных источников. Работа содержит 21 таблицу и 19 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о НАЖБП как компоненте метаболического синдрома

В последние годы повышенное внимание медицинской науки привлечено к широко распространенной болезни цивилизации, которая носит название «метаболический синдром» (МС) [105].

Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - предшествует возникновению сахарного диабета (СД) 2-го типа и болезней, в основе которых лежит атеросклероз (ИБС, инфаркт миокарда, церебральный инсульт), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. Таким образом, все заметнее начинает сказываться влияние метаболического синдрома на показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [86].

Следует обратить особое внимание на то, что распространенность МС растет с каждым годом, принимая характер эпидемии, и в настоящее время эксперты ВОЗ оценивают ситуацию следующим образом: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны Распространенность метаболического синдрома в 2 раза превышает распространенность сахарного диабета, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [109].

В настоящее время сформировалось чёткое мнение о связи развития метаболического синдрома с функциональным состоянием органов пищеварительного тракта: органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию метаболического синдрома и сами становятся органами

мишенями. Так, патология билиарного тракта у больных с метаболическим синдромом составляет 41,9%. Патология печени - 64% [69].

С позиции современных концепций одним из ранних предвестников и признанным компонентом метаболического синдрома является зачастую случайно выявляемая при ультразвуковом исследовании неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [31].

MC и НАЖБП обычно сочетаются, и наличие MC часто предсказывает будущее развитие НАЖБП [64]. В ряде случаев НАЖБП является первым органным поражением при MC, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета, кардиоваскулярной патологии, смертность от которых занимает лидирующее положение в мире [210].

Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, описана давно, отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». Любопытно, что еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью», в 70-х гг. прошлого века постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии печени в цирроз, но лишь в 1980 г. Ludwig, наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и сахарным диабетом без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит [8].

Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию или жировой гепатоз, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепа-тоцитов - неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), развитие фиброза с возможностью прогрессии с исходом в цирроз печени [123]. Интенсификация усилий по изучению НАЖБП во многом обусловлена неуклонным ростом ее распространенности практически во всех странах мира среди всех групп населения, включая детей и подростков [11]. Большую озабоченность вызывает признание того факта, что у детей и подростков с НАЖБП ассоции-

руются также в сердечно-сосудистый риск и заболеваемость. Таким образом, об этой нозологической форме должны быть осведомлены врачи разных специальностей, чтобы избежать у пациентов осложнений портальной гипертензии, свести к минимуму потребность в трансплантации печени и предотвратить ассоциирующиеся с этим заболеванием сердечнососудистые осложнения [75].

В последнее десятилетие НАЖБП в экономически развитых странах заняла ведущее место по распространенности среди хронических заболеваний печени, потеснив гепатиты вирусной и алкогольной этиологии [56]. НАЖБП занимает одно из лидирующих мест среди причин нетрудоспособности, инвалидности и смертности, а также имеет тенденцию к значительному росту [67]. Среди европейских популяций распространенность НАЖБП составляет 15-40% [182]. Результаты эпидемиологического исследования ВГОЕО_Ь_01903, проведенного в 2007 г. в России, свидетельствуют, что у 27% пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник по разным поводам, была диагностирована НАЖБП [95].

Наибольшее значение для клинической практики имеет факт многочисленных патогенетических параллелей между развитием МС и НАСГ. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и как следствие - НАСГ, который выявляется в 37,5% случаев [106].

Ведущими факторами риска НАЖБП являются увеличение возраста, МС и его компоненты, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия, СД, АГ [24]. Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике [9, 258].

Частота НАЖБП и НАСГ, а также риск его трансформации в фиброз печени увеличиваются с возрастом [167]. Ранее в европейских исследованиях была установлена более высокая распространенность НАЖБП у женщин в возрасте 40-50 лет [45, 259]. Согласно последним данным,

напротив, мужской пол является фактором риска НАЖБП - в США его частота у мужчин всех возрастов почти в 2 раза выше [135]. Тем не менее, доказано, что после наступления менопаузы распространенность НАЖБП у женщин не только увеличивается сама по себе, но и приводит к более высокому риску ССЗ, чем у мужчин соответствующего возраста [171].

Считается, что патогенетической основой развития неалкогольного стеатогепатита является феномен инсулинорезистентности (ИР). О происхождении ИР, необходимой для развития НАСГ, а также о её длительности нет единого мнения. Уменьшения количества рецепторов к инсулину в тканях и гипергликемия приводят к каскаду метаболических нарушений. В результате формируется порочный круг, включающий ИР периферических тканей, с одной стороны, и нарушение липидного обмена и НАСГ, с другой [228]. ИР способствует формированию стеатоза печени, а повышенная секреция TNF-a влечет за собой усугубление ИР и увеличение количества циркулирующих жирных кислот [155, 216]. Таким образом, НАЖБП следует рассматривать как динамичный процесс, который происходит на перекрестке между периферическими и метаболическими изменениями печени, где стеатоз печени и инсулинорезистентность потенцируют действие друг друга. Следует отметить, что инсулинорезистентность - основной фактор развития НАЖБП - является самостоятельным фактором риска ССЗ и СД-2 [79]. В 2001 г. проведено исследование пациентов с нормальным индексом массы тела, нормальной толерантностью к глюкозе и жировым гепатозом, диагноз которого устанавливался по результатам биопсии печени. У 30 пациентов была проведена оценка ИР по итогам клэмп-теста. Обнаружено, что захват глюкозы был снижен у половины пациентов с жировым гепатозом. При сравнении с контрольной группой средние уровни инсулина натощак в группе пациентов с жировым гепатозом были в 3 раза выше. В этом исследовании было показано, что пациенты с жировым гепатозом имеют сниженную чувствительность тканей к инсулину, причём ИР не связана с избыточной массой тела или нарушенной толерантностью к

глюкозе (НТГ) [92]. Роль ИР в развитии жирового гепатоза подтверждается и тем, что стеатоз часто встречается в случае врождённой ИР [221].

Одной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире является неуклонный рост ожирения и заболеваний, ассоциированных с ним [36]. Темпы распространения ожирения в России сравнимы с европейскими и американскими. Согласно данным Министерства здравоохранения и социального развития, только за последние 4 года (с 2006 по 2010 г.) число больных с ожирением, зарегистрированных медицинскими учреждениями страны, выросло на 40%: с 470 до 665 тыс. человек Количество лиц, впервые обратившихся к врачам по поводу ожирения, выросло в 1,5 раза (с 95 до 142 тыс. человек в год) [53]. Актуальность проблемы ожирения в настоящий момент связана с тем, что оно играет значимую роль не только в развитии и прогрессировании ССЗ, но и в возникновении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [62, 125]. Именно сочетание стеатоза и избыточной массы тела представляет огромный научный интерес в ключе понимания патогенеза метаболического синдрома, поскольку нарушение функции печени может быть фактором, усугубляющим инсулинорези-стентность, замыкая таким образом «порочный круг» патогенеза метаболического синдрома [129,236].

Висцеральная жировая ткань отличается высокой метаболической активностью и коррелирует с активность аланинаминотрансферазы среди лиц с ожирением [3, 120, 177, 180].

Ожирение приводит к увеличению размеров печени, преимущественно ее левой доли, нарушению биохимических печеночных показателей функциональных проб, изменению структуры органа (стеатоз, фиброз, цирроз) [1]. Именно центральный, или абдоминальный, тип ожирения, при котором «бурый» жир преимущественно аккумулирует в брыжейке и сальнике, является предиктором развития СД-2-го типа и повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости в отличие от ожирения другой локализации с отложением «белого» жира [83]. С повышения степени ожирения и тяже-

сти инсулинорезистентности возрастает риск развития НАЖБП. Увеличение её распространённости параллельно «эпидемии» ожирения позволило для подтверждения жировой болезни печени использовать индекс массы тела (ИМТ) [212]. В то же время до 25% больных с НЖБП могут не страдать ожирением, но иметь чёткие лабораторные доказательства инсулинорезистентности [7]. Корейские ученые Chang Y., S. Ryu, Е. Sung et al. показали, что стеатоз печени развивается у больных при повышении массы тела, не сопровождающемся повышением ИМТ. Стеатоз, по мнению исследователей, формируется при самом процессе увеличения веса, независимо от того, превысит ли ИМТ нормальные значения. Даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма, а это в свою очередь приводит к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний [136]. При морбидном ожирении практически все пациенты имеют НАЖБП, из них стеатогепатит - от 25 до 70% [151].

Частота НАЖБП при сахарном диабете колеблется от 34 до 74%, а при сочетании сахарного диабета с ожирением достигает фактически 100% [255]. Установлено, что сочетание СД 2 типа и НАСГ в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [130].

С одной стороны, нарушение функционального состояния печени -один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепато-цита, с другой- печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии [169, 250].

НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» - варианту вы-сокоатерогенной дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и большой концентрацией в плазме рамнантных и опасных для эндотелия частиц - липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), молекулярная масса которых находится между ЛПОНП и ЛПНП [22]. Вы-

сококалорийное питание, малоподвижный образ жизни у генетически предрасположенных лиц вызывает выраженную постпрандиальную гипер-липидемию, а также активацию липолиза и, как следствие, - избыточное образование свободных жирных кислот (СЖК), что оказывает прямое ли-потоксическое действие на (3-клетки поджелудочной железы; стимулирует гликогенолиз в печени [64]. Накопление свободных жирных кислот само по себе может быть причиной нарушения функции печени, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны, приводить к набуханию митохондрий, повышенной склонности к их разрушению и усилению мембранной проницаемости [219]. Это положило начало учению о «липотоксичности» и позволило более четко обосновать связи между избыточным поступлением СЖК с пищей, инсулинорезистентностью и последовательностью событий, приводящих к повреждению гепатоцитов. Стеатоз перестал рассматриваться как обязательная предпосылка к повреждению гепатоцитов. Избыточное накопление триглицеридов (ТГ) в клетках, возможно, даже отражает приспособительную реакцию нейтрализации избытка СЖК [141, 207].

Интересные данные обобщены в работе R.E. Franco-Bourland и N. Méndez-Sánchez, в которой высказано предположение о первостепенной роли накопления триглицеридов в гепатоците в генезе метаболического синдрома [166]. При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что независимо от веса, его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено [237].

Пути повреждения печени при НАЖБП и гепатитах токсической или холестатической этиологии принципиально различны. Патогенез НАЖБП тесно переплетен с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ее корни уходят в состояние инсулинорезистентности, «перегрузку» гепатоцитов липидами и «мягкое» воспаление паренхимы печени [39].

Объем научных исследований, посвященных патогенезу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), в последние годы нарастает, «как

снежный ком». Для этого заболевания характерны значительные изменения в работе молекулярных звеньев, регулирующих метаболизм и способность клетки к выживанию [133]. В настоящее время, для описания патогенеза НАЖБП предложена теория «множественных ударов» (multi-hit). Большинство авторов приходят к мнению, что это заболевание возникает в результате многофакторного взаимодействия окружающей среды и генетических изменений [17, 56, 81, 111].

Роль и значение генетических факторов в развитии НАЖБП подтверждаются развитием заболевания у родственников первой линии родства, а также у нескольких членов одной семьи [17]. Идентифицированные гены, потенциально детерминирующие развитие НАЖБП, являются регуляторами процессов окисления жирных кислот, метаболизма триглицеридов, экспрессии провоспалительных цитокинов и адипонектинов [198, 240].

Феномен ИР рассматривается как базис ряда метаболических нарушений [73]. Утрата чувствительности к инсулину гормонзависимых тканей приводит к дисбалансу липидного обмена. Активируются ферменты, расщепляющие триглицериды в жировой ткани, высвобождающиеся ЖК накапливаются в печени. В гепатоцитах блокируется бета-окисление ЖК, таким образом, ферментная система печени не в состоянии метаболизиро-вать их избыток. Формируются липидные вакуоли - стеатоз печени -«первый удар». На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами, что составляет второй этап - «множественный второй удар», происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени [43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евтихова, Евгения Андреевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисимова Е.В. Патология органов пищеварения при ожирении (обзор) / Е.В. Анисимова. // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011.-Т. 7, №4.-С. 851-856.

2. Антоненко О.М. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в амбулаторной практике / О.М Антоненко. // Медицинский совет. -2013.-№1.-С. 38-44.

3. Бабак О. Я. Гипоадипонектинемия - ключевой фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак., Н. А. Кравченко, Е. В. Колесникова. // НАМИ Укршни. - 2012. - Т. 18, № 2. - С. 199-204.

4. Бабак О.Я. Механизмы гепатопротекторного и токсического влияния оксида азота / О.Я. Бабак, Н.В. Ярмыш, Г.Ю. Панченко. // Сучасна га-строентеролопя. - 2006. - № 5 (31). -. С. 76-84.

5. Бабак О.Я. Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы / О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко. // Сучасна гастроентеролопя. - 2012. - № 3 (65). - С. 71-80.

6. Бабак О.Я., Патогенетические механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени: фокус на клиническое применение аде-метионина / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова. // Сучасна гастроентеролопя. - 2011. - №3 (59). - С.56-63.

7. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П.О. Богомолов. // Consilium medicum. - 2006. - Т. 4. - № 1. С. 56-60

8. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патоморфология, клиника и подходы к лечению / П.О. Богомолов, Т.В Павлова. // Фармате-ка.-2003. -№Ю. -С. 31-39

9. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолоа, Ю.О. Шульпекова. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. -№3. - С. 20-26.

10. Бондаренко О.Н. Биологическая роль оксида азота при сахарном диабете / О.Н. Бондаренко, Г.Р. Галстян, М.Б. Анциферов. // Сахарный диабет. -2002. - №2. - С.56-63

11. Буеверов А.О. «Цитокиновый взрыв» и прогрессирование неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2012. - №5. -С.12-18.

12. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит / А.О. Буеверов. // Врач. - 2006. - № 7.- С. 33-37.

13. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии /А.О. Буеверов, П.О. Богомолов. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 1. -С. 3-9

14. Бурков С.Г. Эффективность гранул L-орнитин-Ь-аспартата в лечении неалкогольной жировой болезни печени / С.Г. Бурков, А.Г.Арутюнов, С.А.Годунова [и др.] // Consilium Medicum. - 2010. - №8. - С. 43-47.

15. Буторова J1. И. Возможности использования Легалона при неалкогольной жировой болезни печени / Л.И. Буторова, Т.А. Цибизова, А.В. Калинин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2010.-№5.-С. 69-75.

16. Буторова Л.И. Лекарственные поражения печени / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов // Учебно-методическое пособие для врачей. -М- 2010.-64 с.

17. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения / Л.И. Буторова. // Пособие для врачей. - М. - 2012. -С. 3-52.

18. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова. // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 9. - С. 56-60.

19. Бутрова С.А. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, А.В. Ильин. // Ожирение и метаболизм. -2008. -№2(15). -С. 17-21.

20. Веденьева В.В. Сравнительная эффективность кардиоцитопротекто-ров Кудесана и Кардионата у больных стабильной стенокардией напряжения. / В.В. Веденьева, В.П. Михин, В.Г. Шарова [и др.] // Тезисы докладов Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхо-кардиографии и сосудистому ультразвуку, XVII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 19-21 мая 2010.

21. Верткин A.JI. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией / A.JI. Верткин, Е.Ю. Тихоновская, А.А. Скворцова. // Лечащий врач. - 2009. -N 7. - С.64-69

22. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? / Е.И. Вовк. // Русский медицинский журнал.-2011.-№ 17.-С. 1038-47.

23. Вовк. Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам / Е.И. Вовк // Медицинский совет. -2013. - №Ю. - С. 46-53

24. Вялов. С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома: жировая печень и атеросклероз /С.С. Вялов // Consilium medicum. - 2012. - N 5.-С. 41-45

25. Гейвандова Н.И. Сывороточные цитокины у больных неалкогольной жировой болезнью печени и их взаимосвязь с выраженностью морфологических изменений. / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2011. - №1. - С. 9-12

26. Гоженко A.I. До питания про роль оксиду азоту в патогенетичных ме-хашзмах формування фетоплацентарно1 недостатност1 / A.I. Гоженко, Г.С. Манасова, О.О. Зелшський. // ЕНсник Асощаци акушер1в-гшеколопв Украши. - 1999. - №1. - С. 38-42.

27. Голованова Е.В. Тиогамма при неалкогольной жировой болезни печени / Е.В. Голованова. // Фарматека. - 2012. - №7. - С. 53-57.

28. Голубев Н.Н. Современные представления о неалкогольной жировой болезни печени / Н.Н. Голубев, И.Н. Никушкина. // Гастроэнтерология: приложение к журналу Consilium Medicum. - 2010. - N2. - С. 78-81

29. Гордеев И. Г. Антиоксидантный эффект кардиопротектора милдрона-та у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации / И.Г. Гордеев, Е.Е. Лучинкина, В.А.Люсов // Российский кардиологический журнал. -2009. -№ 1 (75). С. 31-37

30. Горппинченко B.I. Застосування комплексно! методики шдукування вироблення монооксиду азоту в лшуванш хворих на еректильну дис-функщю / B.I. Горппинченко // Лжи Украши. -2000. -№5.-С.9-10.

31. Гриневич В.Б. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И.Сас, Ю.А.Кравчук [и др.]. // РМЖ. - 2011. - №5. - С. 298-303

32. Гриневич В.Б. Коррекция дисбиоза кишечника - фактор преодоления инсулинорезистентности / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И Ефимов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. - 2009. - №1(Прил. 33). - С. 90-1.

33. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: результаты исследования MILSS II / В. Дзерве // Квггень. -2010.-№7.-С. 236.

34. Драпкина О. М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России / О.М. Драпкина,

В. И.Смирин, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. - 2011. -№28.-С. 1717-1721

35. Драпкина О. М. Настоящее и будущее терапии неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина., В. Т. Ивашкин. // Врач. - 2011. -№7.-С. 27-31.

36. Драпкина О.М. Роль ожирения в развитии артериальной гипертензии и неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, И.Р.Попова // Consilium medicum. - 2012. - №12. - С. 72-76

37. Драпкина О.М. Роль интерниста в лечении неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, М.В. Костюкевич. // Российские Медицинские . - 2012. - Т XVII, № 2. - С.32-39.

38. Драпкина О.М. Влияние на параметры абдоминального ожирения у больных метаболическим синдромом: фокус на приверженность диетическим рекомендациям / О.М. Драпкина, О.Н.Корнеева, В.Т. Ивашкин. // Лечащий врач. - 2010. - № 7. - С. 29-34.

39. Драпкина О.М. К вопросу о безопасности статинов. Обзор данных / О.М. Драпкина // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2013.-№2.- С 143-148.

40. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени (статья) / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин. // Справочник поликлинического врача. - 2009. - N 10. - С. 64-67.

t

41. Драпкина O.M. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи / О.М. драпкина // Русский медицинский журнал. - 2011. -№18. - С. 11361139.

42. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигат-ный признак ожирения / О.М. Драпкина, Т.А. Деева, И.Р. Попова.// Российские Медицинские Вести. - 2012. - № 4. - С. 4-10

43. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И Смирин., В.Т. Ивашкин. // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 57-61

44. Драпкина О.М. Антигипертензивная терапия у пациентов с патологией печени. Роль блокаторов РАС / О.М. Драпкина //Consilium Medicum. - 2008. - №12. - Cl8-21

45. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечнососудистый риск: влияние женского пола / О.М. Драпкина, О.Н. Кор-неева // Фарматека. - 2010. - № 15. - С.1-5

46. Драпкина О.М. «Статины в лечении заболеваний печени: возможно ли такое в XXI веке?» Болезни сердца и сосудов// О.М. Драпкина, О.Н.Корнеева. - 2011.- №3. Стр31-33

47. Драпкина О.М. Особенности лечения артериальной гипертензии у больных с заболеваниями печени / О.М. Драпкина, Д.А.Тутнов. // Российские медицинские вести. - 2008. - № 3 (XIII). - С. 43-8

48. Дубинина В.Г. Оксид азота у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия / В.Г. Дубинина, А.И. Рыбин // Репродуктивное здоровье женщины.-2003. -№1 (13). - С. 77-79.

49. Ефремова C.B. Метаболический синдром (гастроэнтерологические аспекты) // Кремлёвская медицина. - 2011. - №3. - С. 129-135

50. Ешану B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / B.C. Ешану // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - №5. - С. 11-16

51. Задионченко B.C. Метаболический синдром и ожирение: артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии / B.C. Задионченко, Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева, [и др.] // Consilium medicum. - 2004. - №9. - С. 663-668.

52. Задионченко B.C. Место мельдония в метаболической цитопротекции / B.C. Задионченков, Г.Г. Шехян, A.A. Ялымов [и др.]. // Русский медицинский журнал. - 2013. - №9. - 448-453

53. Звенигородская JI.A. Клинико-морфологические особенности гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением / JI.A. Звенигородская, Е.Ю. Бондаренко, С.Г. Хомерики // Consilium medicum. - 2010. - №8. - С. 5-8

54. Зиновьева E.H. Современные аспекты патогенетического лечения неалкогольной жировой болезни печени. / E.H. Зиновьева, С.Н. Мехтиев, O.A. Мехтиева. // Эфффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. -2012.-№4.-С. 24-28.

55. Ивашкин В.Т. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Российские Медицинские Вести. - 2010. - №1. - С. 17-26.

56. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология / В.Т. Ивашкин В.Т., Т.Л.Лапина. //. Национальное руководство: краткое издание. - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2011.-480 с.

57. Ивашкин В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 1. -С. 4-13.

58. Ивашкин К.В. Адипонектин - важнейшее звено патогенеза и мишень терапевтического воздействия при неалкогольной жировой болезни печени / К.В. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - №5. - С. 3-13.

59. Кирнус Н.И. Оксид азота и хронические болезни пищеварительного тракта у детей. Педиатрия /Н.И. Кирнус Р.Г, Артамонов, И.Е. Смирнов. - 2007. - №58. - С 113-116.

60. Киселев А. Р. Влияние терапии препаратом Кардионат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т в раннем постинфарктном периоде / А.Р. Киселёв, В.А. Шварц, О.М. Посненкова. // ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Росмедтех-нологий. - 2010. - № 12. - С. 94-98.

61. Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова. // Ожирение и метаболизм. - 2011. -№ 3. - С. 3-11.

62. Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О. Н. Корнеева, О.М. Драпкина, А.О. Буеверов, [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, ге-патологии. - 2005. - № 4. - С. 24-7.

63. Корочина И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (обзор литературы) / И. Э. Корочина. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 1. -

С. 26-37.

64. Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е.П. Кособян, О.М Смирнова. // Сахарный диабет. -2010. - №1. - С. 55-64.

65. Косянкова Т.В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т.В. Костянкова, К.В.Пузырёв. // Бюллетень СО РАМН. -2003.-№1.-С. 6-11.

66. Кочуева М.Н. Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты Милдроната вХ у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне сахарного диабета 2-го типа / М.Н. Кочуева, Г.И.

Кочуев, А.Н. Корж, [и др.] // Газета «Новости медицины и фармации».

- 2013. - № 4. - СЗ-5.

67. Кравчун Н.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: клиника, диагностика, терапия / Н.А. Кравчун, О.В. Земляницина, О.В. Тяжелова. // Лжи Украши. Терашя. Гастроентеро-лопя. - 2012. - №3. - 2012. - С. 17-20.

68. Кузнецова А.В. Оценка влияния Кардионата на эффективность анти-ангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 / А.В. Кузнецова, А.Т. Тепляков. // Фар-матека. - 2007. - № 3. - С. 81-84.

69. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога / Л.Б. Лазебник, Л.А Звенигородская, Е.Г Егорова // Русский медицинский журнал. - 2005. - №13. - С. 1706-1712.

70. Лазебник Л.Б. Роль оксида азота (NO) в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.Н. Барышников // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2005. - №2.-С 4-11.

71. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е.А. Лукина // Российский . журнал гастроэнтерологии., гепатологии, колопроктологии. - 1998. — Т. 8, №5.-С. 7-13.

72. Маев И.В. Неалкогольный стеатогепатит: лечить или не лечить? / И.В. Маев, Д.Т. Дичева // Consilium medicum. - 2007. - N 2.-С.6-8.

73. Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: механизмы развития, клинические формы и медикаментозная коррекция / И.В. Маев, Д.Н. Андреев // Consilium medicum. Прил. Гастроэнтерология. - 2012.

- №2. - С 36-39

74. Маевская М.В. Новый взгляд на эссенциальные фосфолипиды / М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин. // Русский медицинский журнал. - 2004. -№12.-С 689-92.

75. Малышев П.П. Неалкогольная жировая болезнь печени: аспекты диагностики и лечения / П.П. Малышев, К.В.Иванова. // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - №2. - С30-37.

76. Маммаев С.Н. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепати-те / С.Н. Маммаев, Н.В. Багомедова, П.О. Богомолов

[и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопр-октологии. - 2007. - N 4-С. 35-39.

77. Матвеев А. В. Гепатопротективные свойства силимарина / А.В. Матвеев, Е.И. Коняева, В.П. Курченко [и др.] // Клиническая фармакология. - 2011. - № 2. - С. 130-135.

78. Машарова А.А. Неалкогольный стеатогепатит: от патогенеза к терапии / А.А. Машарова, Н.Н. Данилевская. // Русский медицинский журнал. Гастроэнтерология. - 2013. - №31. - С1642-1645.

79. Мельниченко Г.А. Распространённость неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и её взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа / Г.А. Мельниченко, А.Ю. Елисеева, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - С. 45-52.

80. Мехтиев С.Н. Современные подходы к лечению неалкогольного стеа-тогепатита. Формирование стандарта терапии / С.Н. Мехтиев, В.Б.Гриневич, А.В.Бращенкова [и др.] // Consilium Medicum. - 2007. -Т 9, № 9. - С. 79-83.

81. Мехтиев С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 29-37.

82. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №.4. - С. 158-168.

83. Мкртумян A.M. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома / A.M. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н.В. Маркина [и др.]. // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, №10. - С. 692-694.

84. Невзорова В.А. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / В.А. Невзорова, М.В. Зуга, Б.И.Гельцер // Терапевтический архив. -1997. - N. 3. - С. 68 -73.

85. Нилова. Т.В. Диагностическое значение оксида азота и эндотоксина при неалкогольной жировой болезни печени / Т.В. Нилова, JI.A Звенигородская., Е.А Черкашова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - N 7. - С. 38-42

86. Оганов Р.Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома связано с высоким риском атеросклеротических заболеваний / Р.Г. Оганов, Н.В. Перова, В.А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 1. - С. 56-59

87. Орлов В.В. Влияние милдроната на активность процессов микросо-мального окисления липидов при экспериментальном гепатите / В.В. Орлов, В.Г. Макарова. // Дальневосточный медицинский журнал. -1999.-N 1.-С. 42-45

88. Ослопов В.Н. Метаболический синдром при сердечно-сосудистых заболеваниях. Возможности применения препарата Кардионат (мельдо-ний) / В.Н. Осипов, Ю.В. Ослопова // Русский медицинский журнал. -2013.-№19.-С. 956-963.

89. Пиманов С.И. Алкогольная болезнь печени: фокус на лечение гепатита / С.И. Пиманов // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. -№1: - С. 80-85.

90. Пиманов С.И. Американские рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени: кое-что проясняется / С.И. Пиманов // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - №2. - С. 92-96.

91. Пустозеров В. Г., Опыт применения Кардионата в геронтологической практике / В.Г. Пустозеров, И.П. Красильникова, М.А. Костромина [и др.].// Справочник поликлинического врача. - 2009. - №9. - С. 20-21

92. Семендяева М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема / М.Е. Семендяева // Клиническая практика. - 2012. - №2. - С. 71-80.

93. Сергиенко И.В. Оценка влияния комбинированной терапии милдро-натом на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / И.В. Сергиенко,

B.В.Кухарчук, С.А. Габрусенко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 3. - С. 10-14.

94. Стаценко М. Е.,. Неалкогольная жировая болезнь печени: Маркёр риска или патогенетический фактор развития сердечно-сосудистых заболеаний? / М.Е. Стаценко, С. В. Туркина, Б. А. Лемперт [и др.] // Вестник волгоградского государственного медицинского университета. -2012. - №1(41). -С. 10-14.

95. Стаценко М. Е. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы / М.Е. Стаценко.,

C. В. Туркина. // Лечащий врач. - 2012. - № 7. - С. 62-65.

96. Стаценко М. Е. Возможности применения милдроната у больных хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2-го типа и автономной кардиальной нейропатией / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, С.В. Беленкова. // Российский кардиологический журнал. -2009.-№3.-С. 69-75.

97. Стаценко М.Е Жировой гепатоз как фактор сердечно-сосудистого риска / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина // Consilium Medicum. - 2013. -№10.-С. 135-138

98. Стаценко М.Е. Метаболическая терапия мельдонием: возможности применения в лечении хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина, Е.Д.Евтерева. // Consilium medicum. - 2012. - №15. - С. 81-86

99. Стаценко М.Е. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 на углеводный, липидный обмен и показатели окси-дативного стресса / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина, С.В. Беленкова // Российский кардиологический журал. - 2010. - № 2. - Р. 45-51.

100. Стаценко М.Е. Место P-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот - в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / М.Е. Стаценко, С.В.Туркина., С.Н. Толстов. // Российский кардиологический журнал . - 2011. -№ 2 (88).-С 102-110.

101. Степанов Ю.М. Аргинин в медицинской практике: обзор литературы / Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И Журбина // Журн. АМН Укра'ши. -2004. - Т. 10. -С. 340-352

102. Тарасова JI.B. Неалкогольная жировая болезнь печени: диетические и лечебные рекомендации врача общей практики / JI.B. Тарасова, Д.И. Трухан. // Терапевт. - 2013. - №8. - С. 4-15

103. Топорков А.С. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени / А.С. Топорков. // Русский медицинский журнал. - 2003. - №14. - С. 836-8.

104. Урсова Н.И.. Жировая дистрофия печени при метаболическом синдроме в практике врача-педиатра / Н.И. Урсова // Лечащийц врач. -2010.-N1.-C. 14-17.

105. Успенский Ю.П. Метаболический синдром и неалкогольный стеато-гепатит: причинно-следственный континуум / Ю.П. Успенский, Е.В.Балукова // Consilium Medicum. Приложение Гастроэнтерология. -2009.-№1.-2009.

106. Фадеенко Г.Д. Стеатогепатит. Биохимические маркёры и проблемы диагностики / Г.Д. Фадеенко, H.A. Кравченко. // Сучасна гастроэнте-ролопя. - 2006. - №1(27). - С8-14

107. Фадеенко Г.Д. «Жировая печень»: этиопатогенез, диагностика, лечение / Г.Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерол. - 2002. - № 3(13). - С. 9-17.

108. Фадеенко Г.Д. Неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме: как лечить? Г.Д. Фадеенко, Е.В. Колесникова Сучасна Гастроентеролопя. - 2009. - № 1 (45). -. С. 55-61.

109. Филатова Т.Г. Концентрация цистатина С в сыворотке крови больных с неалкогольной жировой болезнью печени как показатель воспаления и развития хронического повреждения печени / Т.Г. Филатова, B.C. Крапивкина, Ю. В. Юзько [и др.]// Бюллетень СО РАМН. - 2008 - №5 (133).-С. 148-152.

110. Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей У.С. Введение в гепатологию. Перевод с англ. / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова, М.В. Маев-ской. - М.:ГЭОТAP-Медиа. - 2011. - С. 704.

111. Щекина М.И. Роль гепатопротекторов в терапии пациентов с метаболическим синдромом / М.И. Щёкина, М.С.Панчук. // Consilium medicum. Прилож. Гастроэнтерология. - 2013. - №1. - С. 65-68.

112. Ялымов A.A. Применение миокардиального цитопротектора мельдо-ния в терапии ишемической болезни сердца с коморбидной отягощен-ностью / A.A. Ялымов, B.C. Задионченко. // Consilium medicum. -2013.-№10.-С. 52-56.

113. Adams L. A. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a populationbased cohort study / L.A Adams, J.F Lymp, St. Sauver J, [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - № 129. - P. 113-21.

114. Adams L. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease / L. Adams, P. Angulo. // Postgraduate medical Journal. - 2006. - № 82. - P. 315-22.

115. Albano E. Immune response towards lipid peroxidation products as a predictor of progression of non-alcoholic fatty liver disease to advanced fibrosis. / E. Albano, E. Mottaran, M.Vidali [et al.] // Gut. - 2005. - № 54(7). -P. 987-93.

116. Alkhouri N. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal / N. Alkhouri, L. Dixon, A. Feldstein // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - № 3(4). - P. 445-51

117. Alper A. T. The relationship between nonalcoholic fatty liver diseaseand the severity of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome / A.T. Alper, H. Hasdemir, S. Sahin. [et al.] // Turk Kardiyol Dern Ars. -2008. - Vol. 36. - P. 376-381.

118. Angulo P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P.Angulo, J. C Keach., K. P.Batts [et al.] // Hepatology. - 1999. - № 30 (6). - P. 1356-1362.

119. Antuna-Puente B. Adipokines: the missing link between insulin resistance and obesity / B. Antuna-Puente, B Feve, S. Fellahi [et al.] // Diabetes Metab. - 2008. - №1.- P. 2-11.

120. Argo C.K. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria, SH Caldwell, [et al.] // Hepatology. - 2008. - № 48 (2). - P. 662-9.

121. Bastard J.P. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / J.P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu [et al.] // Eur Cytokine Netw. -2006.-№ 17(Suppl.l). - P. 4-12.

122. Belentani S. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. / S. Belen-tani, F .Scaglioni., M.Marino, [et al.] // Dig Dis. - 2010. - № 28. - P. 155161

123. Bellentani S. Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach / S. Bellentani, G.R Dalle., A. Suppini, [et al.] // Hepatology. - 2008. - № 47. - P. 746-754.

124. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes. / D.J. Beteridge. // Eur Heart J. - 2004. - №6. -P. 3-7.

125. Brass E.P. Interleukin-6, but not tumour necrosis factor-alpha, increases li-pogenesis in rat hepatocyte primary cultures / E.P Brass, W.H Vetter // Bi-ochem J. - 1994. - Vol. 301(Pt 1). - P. 193-197.

126. Braunersreuther V. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease / V. Braunersreuther, G.L Viviani., F. Mach, [et al.] // Wld J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18. - P. 727-735.

127. Browning J. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity/ J. Browning, L Szczepaniak, R Dobbins [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40 (6). - P. 1387-95

128. Bugianesi E. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease / E. Bugianesi, E. Gentilcore, R. Manini [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.100. -P. 1082-1090.

129. Bugianesi E. Insulin resistance in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi, A. Gastaldelli, E.Vanni [et al.] // Diabetogia. - 2005. - Vol. 48. - P. 634-42.

130. Campos G.M. A clinical scoring system for predicting nonalcoholic steato-hepatitis in morbidly obese patients / G.M. Campos, K.Bambha, E.Vittinghoff [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - 1916-1923.

131. Carrol M.D. Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960-2002 / M.D Carrol [et al.] // The Journal of the American Medical Assotiation. -2005.-N. 294.-P. 1773-1781.

132. Cazanave S. Mechanisms and clinical implications of hepatocyte lipoapop-tosis. / S .Cazanave, G .Gores. // Clin Lipidol. - 2010. - Vol 5(1). - P. 7185.

133. Chalasani N. Is leptin play a role in the pathogenesis of human nonalcoholic steatohepatitis? / N. Chalasani, D.W.Crabb, O.W.Cummings [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, №12. -- P. 2771-2776.

134. Chalasani N. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. / N. Chalasani, Z Younossi, J.E Lavine [et al.] // Am J Gastroenterol - 2012. -Vol. 107. - P. 811-26.

135. Chang Y. Weight gain within the normal weight range predicts ultraso-nographically detected fatty liver in healthy Korean men / Y .Chang, S Ryu, E. Sung [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 1419-1425.

136. Charles M.A. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study. / M.A. Charles, P. Morange, E. Eschwege [et al.] // Diabetes Care. - 1998. -Vol. 21.-P. 1967-75.

137. Chen J. Inhibition of cytochrome c oxidase activity by 4-hydroxynonenal (HNE). Role of HNE adduct formation with enzyme catalytic site / J. Chen, S Schenker., T.A Frosto [et al.] // Biochem. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1380.-P. 336-344.

138. Chen S.H. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S.H Chen, F He, H.L Zhou [et al.] // Journal of Digestive Diseases. - 2011. Vol. - 12. - P. 125-130.

139. Culotta E. NO news is good news. / E Culotta, D.E Koshland. // Science. -1992. - Vol. 258. - P. 1862-1865.

140. Cusi K. Role of insulin resistance and lipotoxicity in non-alcoholic steato-hepatitis / K. Cusi. // Clin Liver Dis. - 2009. Vol. 13(4). - P. 545-63.

141. Dambrova M. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect / M. Dambrova, E. Liepinsh., I Kalvinsh // Trends Cardio-vasc Med. - 2002. - Vol. 12 (6). - P. 275-279.

142. Das S. K. Role of Cytokines in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / S. K.Das, V Balakrishnan. // Ind J Clin Biochem. - 2011. -№ 26(Suppl. 2). -P. 202-209.

143. Daskalopoulou S.S. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. / S.S Daskalopoulou, D.P. Mikhailidis, M Elisaf. // Angiology. - 2004. -Vol. 55 (6).-P. 3145-52.

144. Davis B.J. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. / B.J Davis, Z Xie, B Viollet., [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55 (2). - P. 49650.

145. Day C.P. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis / C.P. Day. // Gastroenterology. -2005. - Vol. 129, N 1. - P. 375378.

146. De Alwis N. M. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears / N. M. De Alwis, C. P .Day. // J Hepatol. - 2008. - Vol. 48 (suppl 1). - P. 104-112.

147. De Aquiar L.G. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. / L.G. De Aquiar, L.R. Bahia, N. Villela. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29 (5). - P. 1083-9.

148. Deanfield J E. Endothelial Function and Dysfunction / J E. Deanfield, Julian P. Halcox; Ton J. Rabelink. // Circulation. - 2007. - Vol.115. - P. 12851295.

149. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifesyill intervention or metformin // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393^103.

150. Diehl A.M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis: nonalcoholic fatty liver disease abnormalities in macrophage function and cytokines. / A.M Diehl. // Am J Physiol. - 2002. Vol. 282 (1). - P. 1-5.

151. Dixon J.B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 1. - P. 91-100.

152. Dixon J.B. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gam-ma-glutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement / J.B. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien. // Obes Surg. - 2006. -Vol. 16.-P. 1278-1286.

153. Domanski J.P. Cardiovascular disease and nonalcoholic fatty liver disease: does histologic severity matter? / J.P. Domanski, S.J. Park, S.A Harrison. // Journal of clinical gastroenterology. - 2012. - Vol. 46(5). - P. 427-30.

154. Donnelly K.L. Sources of fatty acids storet in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith // J Clin Invest. - 2005.- Vol.115.- P. 1343-1351.

155. Dudec R.R. Lysophosphatidylcholine-induced vascular relaxation of cGMF are mediated by endothelium-derived factor / R.R. Dudec, A. Conforfo, R.J. Bing. / Proceeding of the Society for Exper. Biol. And Medicine. -1993. - Vol. 203, N. 4. - P. 474 - 479.

156. Dzerve V. Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial / V. Dzerve, D.Matisone,

Y.Pozdnyakov [et al.] // Sem Cardiovasc Med. - 2010. - Vol. 16 (3). - P. 1-8.

157. Ekstedt M M. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: A histopathological follow-up study / M.M Ekstedt, L.E. Franzen, U. L Mathiesen [et al.] // J Hepatol. - 2007. - Vol. 47 (l).-P 135-41.

158. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-97.

159. Facchinetti F. Estrogen nitric oxide interaction at the vascular level / F. Facchinetti, F. Piccinini, A. Zanni // Gynecological Endocrinology. - 1998.-Vol. 12. - Suppl.2. - P. 21-23.

160. Fain J.N. Release of interleukins and other inflammatory cytokines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells / J.N. Fain // Vitam. Horm. - 2006. - Vol. 74. - P. 443-477.

161. Feingold K.R The effect of diet on tumor necrosis factor stimulation of hepatic lipogenesis / K.R. Feingold, M. Soued, M.K. Serio [et al.] // Metabolism. - 1990. - Vol.39, №6. - P. 623-632.

162. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J.M. Fernandez-Real, W. Ricart. // Endocr Rev. - 2003. -Vol.24.-P. 278-301.

163. Forstermann U. Nitric oxide synthase isozymes, characterization, purification, molecular cloning and function. / U. Forstermann, E.I Closs, J.S. Pollock [et al.] // Hypertension. - 1994. - Vol.23. - P. 1121 -1131.

164. Fracanzani A. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. / A. Fracanzani, L. Burdick, L. Raselli [et al.] // Am J Med. -2008.-Vol.-P. 121: 72-8.

165. Franco-Bourland R. The liver is the key organ for the development of metabolic syndrome. / R Franco-Bourland, N. Mendez-Sanchez. // Annals of Hepatology. - 2011. - Vol. 10, №.2. - P. 216-217.

166. Frith J. Non-alcoholic fatty liver disease in older PEOPLE / J Frith , C.P. Day, E. Henderson [et al.] // Gerontology. - 2009. - №55(6). - P. 607-613.

167. Fromenty B. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation / B. Fromenty, A. Berson, D. Pessayre/ // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - suppl. 1. - P. 13-22.

168. Gastaldelli A. Fatty Liver Is Associated with Insulin Resistance, Risk of Coronary Heart Disease, and Early Atherosclero- sis in a Large European Population / A. Gastaldelli, M. Kozakova, K. Hojlund/ // Hepatology. -2009. - Vol. 49. - P. 1537-1544.

169. Grunfeld C. Tumor necrosis factor, interleukin, and interferon induced changes in lipid metabolism as part of host defense / C. Grunfeld, K.R. Feingold/ // Proc Soc Exp Biol Med. - 1992.- Vol. 200. - P. 224-227.

170. Hamaguchi M. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. / M. Hamaguchi, T. Kojima, N. Takeda [et al.] // World J. - 2007. - Vol. 13(10). - P. 1579-84.

171. Harrison S.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, prospective trial / S.A Harrison, W. Fecht., E.M. Brunt [et al.] // Hepatology. - 2009. - № 49(1). - P. 80-6.

172. Horton J.D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver / J.D. Horton, J.L Goldstein, M.S. Brown // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109.-P. 1125-1131.

173. Houmard J. A. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity / J.A Houmard, C.J Tanner, C.A. Slentz. // J Appl Physiol. -2004.-№96.-P. 101-6.

174. Hui J.M. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J.M. Hui, A. Hodge, G.C. Farrell [et al.] // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. -P. 46-54.

175. Jeffrey D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / D Jeffrey, Browning Jay D. Horton // Clin Invest. - 2004-Vol. 114, N 2. - P. 147-152.

176. Jensen M. D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity / M. D. Jensen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol 93. -P. S57-S63.

177. Kasprzak A.Intracellular expression of proinflammatory cytokines (IL-1 alpha, TNF-alpha, and IL-6) in chronic hepatitis / A. Kasprzak, J. Seidel, R. Spachacz [et al.] // Rocz. Akad. Med. Bialymst. - 2004. - Vol. 49, № 2. - P. 207-209.

178. Kim H.J. Differential effects of interleukin-6 and -10 on skeletal muscle and liver insulin action in vivo / H.J. Kim, T. Higashimori, S.Y. Park [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol.53, №4. - P. 1060-1067.

179. Koda M. The impact of visceral fat in nonalcoholic fatty liver disease: cross-sectional and longitudinal studies / M. Koda, M. Kawakami , Y .Murawaki, M.Senda // J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 42, № 11. - P. 897903.

180. Koruk M. Serum levels of acute phase proteins in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M. Koruk, S Taysi., M.C Savas. [et al.] // Turk. J. Gastroenterol. - 2003 - Vol. 14, N l.-P. 12-7.

181. Kotronen A. Genetic variation in ADIPOR2 gene is associated with liver fat content and its surrogate marker in the independent cohorts / A. Kotronen, H. Yki-Jarvinen, A.Aminoff [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. -Vol. 160.-P. 593-602.

182. Kotronen A. Liver fat is increased in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese

nondiabetic subjects / A. Kotronen, L. Juurinen, A. Hakkarainen [et al.] // Diabetes Care.- 2008.- Vol. 31. - P. 165-169.

183. Kuglemas M. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E / M. Kuglemas, D. Hill, B. Vivian [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 413-419.

184. Larson-Meyer D.E. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, b-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects / D.E Larson-Meyer, L.K Heilbronn., L.M Redman [et al.] // Diabetes Care. - 2006 - Vol. 29. - P. 1337-1344.

185. Lee S.S. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: pro-spective comparison of the accuracy of imaging examinations / S.S. Lee, S.H. Park, H.J Kim [et al.] // J Hepatol. - 2010. - Vol. 52(4). - P. 579-85.

186. Levene A.P. The epidemiology, pathogenesis and histopathology of fatty liver disease / R.D. Goldin, A.P. Levene. // Histopathology. - 2012. - Vol 61.-P. 141-152.

187. Lin Y. C. Sonografic fatty liver, overweight and ischemic heart disease. / Y. C. Lin, H. M. Lo, J. D. Chen. // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11.-P. 4838-4842.

188. Lowenstein C.J. Nitric oxide: a physiologic messengers / C.J. Lowenstein, J.L. Dinerman., S.H. Snyder. // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120. P. 227-237.

189. Ma K.L. Inflammatory stress exacerbates lipid accumulation in hepatic cells and fatty livers of apolipoprotein E knockout mice / K.L. Ma, X.Z. Ruan, S.H. Powis [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, №3. - P.770-781.

190. Madan K.. Role of polymerase chain reaction and liver biopsy in the evaluation of patient with asymptomic transaminitis: implication in diagnostic approach/ K. Madan, Batra Y., Panda S.K. [et al.] // J. Gastroenterolol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19, N 11. - P. 1291-1299.

191. Malavazos A.E. Proinflammatory cytokines and cardiac abnormalities in uncomplicated obesity: relationship with abdominal fat deposition / A.E. Malavazos, M.M. Corsi, F. Ermetici [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 17, N 4. - P. 294-302.

192. Manco M. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbidly obese women /M. Manco, J.M Fernandez-Real., F. Equitani [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92, N2.-P. 483^190.

193. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis / G. Marchesini, G. Bianchi., S. Tomassetti [et al.] // The Lancet. - 2001. Vol. 358. - P. 893 -4.

194. Marchesini G. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance/ G. Marchesini, M. Brizi, A.M Morselli-Labate [et al.] //Am J Med. -1999. Vol. 107 (5). - P. 450-5.

195. Marchesini G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 917-923.

196. Mc. Cullough A. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease / A. Mc. Cullough // Clin. Liver Dis. -2004.-№8.-P. 521-533.

197. Medina J. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. / J. Medina, L.I Fernandez-Salazar, L. Garcia-Buey [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27 (8) - P 2057-66.

198. Miele L. Serum levels of hyaluronic acid and tissue metalloproteinase inhibitor-1 combined with age predict the presence of nonalcoholic steatohepatitis in a pilot cohort of subjects with nonalcoholic fatty liver disease / L.Miele, A Forqione, La Torre G // Trans Res. - 2009. Vol. 154. - 194-201.

199. Mirbagheri S. A. Liver: an alarm for the heart? / S. A. Mirbagheri, A. Ra-shidi, S. Abdi [et al.]// Liver Int. - 2007. - Vol. 27. - P. 891-894.

200. Mishima Y. Relationship between serum tumor necrosis factor-alpha and insulin resistence in obese men with type 2 diabetes mellitus / Y. Mishima, A. Knyama, A. Tada [et al.]. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 52. -P. 119-123.

201. Mitry R.R. Noninvasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease using serum biomarkers / R.R Mitry // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 20472048.

202. Monami M. Liver enzymes and risk of diabetes and cardiovascular disease: Results of the Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR) study / M. Monami, G Bardini, C Lamanna [et al.] // Metabolism. - 2008. - Vol 57, №3. - P 387-392.

203. Mouralidarane A. Practical management of the increasing burden of nonalcoholic fatty liver disease / A. Mouralidarane, C. Lin, N .Suleyman [et al.] // Frontline Gastroenterol. - 2010. - № 1. P. 149-55

204. Musso G. Meta-analysis: Natural history of non(alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of noninvasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino M. Cassader [et al.] // Ann. Med-2011 - Vol. 43, N 8.- P. 617-649.

205. Nair S, Diehl A., Wiseman M. Metformin in the triement of non- alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial / S.Nair, A. Diehl A, M. Wiseman. // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 20. - P. 23-8.

206. Neuschwander-Tetri B.A. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. / B.A Neuschwander-Tetri. // Hepatology. - 2010. - Vol. 52(2). P. 774-88.

207. 'Donnell V. B. Free radicals and lipid signaling in endothelial cells. Antioxid Redox Signal / V.B O 'Donnell. - 2003. - Vol. 5 (2). - P. 195-203.

208. 'Donnell V.B. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease / V.B O 'Donnell, B.A. Freeman. // Circ Res.-2001.-Vol. 88(1).-P. 12-21.

209. Ong J. P. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease / J. P Ong, A. Pitts., Z. M. Younossi. // J. Hepatol. -2008. - № 49. - P. 608-612.

210. Papanicolaou D.A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas [et al.] // Ann Intern Med.- 1998.- Vol. 128.-P. 127-137.

211. Park J.W. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: comprehensive study of clinical and immunohistochem-ical findings in younger Asian patients / J.W Park, G. Jeong., S.J Kim [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, N 4. - P. 491-497.

212. Parsons C.J. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. / C.J Parsons M Takashima, R.A Rippe // J Gastroenterol Hepatol. - 2007. Vol. 22 (1). -P. 79-84.

213. Perdomo G. Increased beta-oxidation in muscle cells enhances insulin-stimulated glucose metabolism and protects against fatty acid-induced insulin resistance despite intramyocellular lipid accumulation. / G. Perdomo, S.R Commerford, A.M Richard [et al.] // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279 (26).-P. 27177-86.

214. Pessayre D. Non-alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms / D. Pessayre, A. Mansouri, B. Fromenty // Hepatology 2000. Falk symposium 117. - Kluwer Academic Publishers. - 2000. - P. 57-76.

215. Pessayre D. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis / D. Pessayre, A.M. Mansouri, B. Fromenty // Am J Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. 193-199.

216. Portincasa P. Nonalcoholic steatohepatitis: recent advances from experimental models to clinical management / P.Portincasa, I Grattagliano., V.O Palmieri [et al.] // Clin. Biochem. - 2005. - Vol. 38(3). - P. 203-17.

217. Possemiers S. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability / S. Possemiers [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 1091-103.

218. Powell E.E. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E Powell, W.G. Cooksley, R.Hanson [et al.]// Hepatology. - 1990. - №11. - P. 74-80.

219. Poynard T. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. / T. Poynard, Ratziu V, Charlotte F [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol 6. - P. 34.

220. Rashid M. Nonalcoholic steatohepatitis in children / M.Rashid, E.A Roberts // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2000. - №30. - P. 48-53.

221.Rassou F. Effects of L-Carnitine on Sucrose-Induced Hyperlipidaemia. Monatshefte fur Chemie / F. Rassou, H. Loster, V. Richter. // Chemical Monthly. -2005. - Vol. 8 (136). - P. 1501-7.

222. Ratziu V. A proposal for current and future therapeutic strategies for NAFLD. / V. Ratziu et al. // EASL Special Conference NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease, Bologna, Italy. - 2009. - P. 29.

223. Ratziu V. Liver fibrosis in overweight patients / V. Ratziu, P. Giral ., F Charlotte // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (1). - P. 1117-1123.

224. Ratziu V.. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. / V. Ratziu, J. Massard, F. Charlotte [et al.] // BMC Gastroenterol. -2006. - Vol. 6. - P. 6.

225. Rega G. Vascular endothelial growth factor is induced by the inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin m in human adipose tissue in vitro and in murine adipose tissue in vivo / G. Rega, C. Kaun, S Demyanets [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 7. - P. 15871595.

226. Reutov V. NO-Synthase and Nitrite-Reductase Components of Nitric Oxide Cycle / V. Reutov, E. Sorokina. // Biochem. - 1998. Vol. - 63. - P. 1029-1040.

227. Roberts E.A. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A «growing» problem? / E.A Roberts // J Hepatol. - 2007. - Vol. 46, №6. - P. 11331142.

228. Rockey D.C; Current and Future Anti-fibrotic Therapies for Chronic Liver Disease. / D.C Rockey. Clin Liver Dis. - 2008 November. - Vol. 12(4). - P 939-xi

229. Sabuncu T. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis / T. Sabuncu, Y. Nazligui, M. Karaoglanoglu [et al.] // Rom. J. Gastroentarol. -2003. - № 12. - P. 189-92.

230. Sailer R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases / R. Sailer R. Meier , R. Brignoli // Drugs. - 2001. - Vol. 61. - P. 2035-2063.

231. Sanyal A. J. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C / A. J. Sanyal, C. Banas, C. Sargeant [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 682-9.

232. Scarpello J. H. B. Improving survival with metformin: the evidence base today / J. H. B. Scarpello // Diabetes Metab. - 2003. - Vol. 29. - P. 6S36-43.

233. Schindhelm R. K. Liver alanine aminotransferase, insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus / R. K. Schindhelm, M. Diamant, S. J Bakker [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 35 (6). - P. 369-74.

234. Schwimmer J. Fatty liver as a determinant of atherosclerosis / J Schwimmer, R. Deutsch, C. Behling [et al.] // Hepatology 2005. -Vol. 42: P. 610

235. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary system / S. Sherlock, J. Dooley // Tent, edition. - 1997. - P. 385-400.

236. Simonen P. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen, A. Kotronen, M. Hallikainen et al. // J Hepatol. - 2011 Jan. - Vol. 54(1). - P. 153-9

237. Simpson K.J. Cytokines and the liver / K.J Simpson, N.W Lukacs., L Col-letti [et al.] // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 27, N 6. - P. 1120-1132.

238. Skarda J. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate -an effective approach in the treatment of chronic heart failure Proc Latv Acad Sci / J. Skarda, D. Klincare, V. Dzerve. - 2001. - Vol. - 55. P. 73-9.

239. Sookoian S. The genetic epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: toward a personalized medicine / S. Sookoian, C.J. Pirola// Clin Liver Dis. - 2012- Vol. 16 (3). - P. 467-85.

240. Sorrentino P. Silent non-alcoholic fatty liver disease-a clinical-histological study / P. Sorrentino, G. Tarantino, P. Conca [et al.] //. J Hepatol. - 2004. -Vol41.-P. 751-757.

241. Sreenivasa B.C. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis /B.C. Sreenivasa, G. Alexander., B. Kalyani [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol-2006.-Vol. 21.-P. 191-198

242. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care 2012. - Vol 35. -P. 11-63.

243. Starkel P. Oxidative stress, KLF6 and transforming growth factor-beta up-regulation differentiate non-alcoholic steatohepatitis progressing to fibrosis from uncomplicated steatosis in rats / P. Starkel, C. Sempoux, I. Leclercq [et al.]. // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 538-546.

244. Stefan N. Cardiorespiratory fitness, adiposity, and mortality / N. Stefan, K Kantartzis, H.U. Haring II JAMA. - 2008. - Vol. 299.-P. 1013-1014.

245. Stefan N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan [et al.] // Endocr. Rev. - 2008. - № 29. - P. 939-960.

246. Sui X. Cardiorespiratory fitness and adiposity as mortality predictors in older adults / X. Sui, M.J. La Monte., J.N. Laditka [et al.] .// JAMA. -2007.-Vol. 298. - P. 2507-2516

247. Sun Ling and Lu Shu-zheng. // Chinese Medical Journal. - 2011. - Vol. 124 (6).-P. 867-872.

248. Syn W.K. Apoptosis and cytokines in non-alcoholic steatohepatitis / W.K. Syn, S.S. Choi, A.M. Diehl. // Clin. Liver Dis. - 2009. - Vol. 13. - P. 565580.

249. Tacer F.K. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Focus on Lipoprotein and Lipid Deregulation / F.K Tacer, D Rozman // Journal of Lipids. - Vol. 2011.-P. 1-14.

250. Tahan V. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes nonalcoholic fatty liver disease at high risk / V. Tahan, B.Canbakan, H. Balci [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2008. - Vol. ;55. - P. 1433-1438.

251. Tarantino G. Hepatic steatosis, low-grade chronic inflammation and hormone/growth factor/adipokine imbalance / G.Tarantino, S. Savastano, A. Colao // Wld J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 4773-4783

252. Targher G. Bertolini L., Padovani R., et al. // Diabetes Care. - 2007. — Vol. 30.-P. 1212-1218.

253. Tolman K.G. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes mellitus / K.G. Tolman, V. Fonseca, M.H. Tan [et al.]. // Ann Intern Med. -2004.-Vol. 141.-P. 946-956.

254. Tolman K.G. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease / K.G Tolman, V. Fonseca, A. Dalpiaz [et al.]// Diabetes Care. - 2007 - N 30 - P. 734-743

255. Tomita K. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of nonalcoholic steatohepatitis in mice / K. Tomita, G.Tamiya, S. Ando [et al.] // Gut. - 2006 -Vol.55, №3. - P. 415-424.

256. Torer N. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / N. Torer, S Ozenirl-er, A. Yucel [et al.] // Scandiavian Journal of Gastroenterology. - 2007. -№42 (9).-P. 1095-101

257. Ueno T. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients in fatty liver / T. Ueno, H. Sugawara, K. Sujaku [et al.] // J. Hepatol. -1997.-Vol. 27.-P. 103-107.

258. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults / A. Baranova, Z.M. Younossi // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - №34. - P. 274-285.

259. Vilnis Dzerve. MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mil-dronate: A Clinical Trial «MILSS 1» // Medicina (Kaunas). - 2011. - Vol. 47 (10).-P. 544-51.

260. Vuppalanchi R. Is adiponectin involved in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis? A preliminary human study / R. Vuppalanchi, S. Marri, D Kolwankar [et al.] // J. Clin. Gastroenterol.- 2005.-Vol. 39, N 3.- P. 237242

261. Vyalov S.S. Bacterial overgrowth syndrome effect on the course of nonalcoholic steatohepatitis. GASL Annual Scientific Meeting, A24; Liver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011.

262. Westerbacka J. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondi-abetic subjects / J. Westerbacka, K. Lammi, A.M. Hakkinen [et al.] // J.Clin. Endocrinol. Metab.- 2005.- Vol. 90.- P. 2804-2809

263. Wigg A.J. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / A.J .Wigg, I.C. Roberts-Thomson, R.B. Dymock [et al.] // Gut.- 2001.- Vol. 48.- P. 206-211.

. © /

264. Wirth A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL-Primary Health Care Trial / A Wirth // Diabetes Obes Metab. - 2005.

■ -№7(1).-P. 21-7.

265. Wullaert A. Hepatic tumor necrosis factor signaling and nuclear factor-kappaB: effects on liver homeostasis and beyond / A. Wullaert, G. van Loo, K. Heyninck [et al.] // Endocr Rev. - 2007. - Vol. 28. - №4.- P. 365-386

266. Xu Y. Glutathione modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity / Y. Xu, B.E. Jones, D.S Neufeld. [et al.] // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, N 5. - P. 1229-1237.

267. Yilmaz Y. Serum fetuin A/a2HS-glycoprotein levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: relation with liver fibrosis / Y. Yilmaz, O. Yo-nal, R. Kurt [et al.] // Ann. Clin. Biochem.-2010.- Vol. 47.- P. 549-553

268. Yilmaz Y. Systematic review: caspasecleaved fragments of cytokeratin 18(the promises and challenges of a biomarker for chronic liver disease / Y Yilmaz. // Aliment. Pharmacol. Ther.-2009. - Vol. 30.- P. 1103-1109.

269. Yoneda M. Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M. Yoneda, K. Fujita, M. Inamori. Gut. - 2007. - Vol. 56. P. 1330-1

270. Zelber-Sagi S. A double-blind randomized placebocontrolled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease / S. Zelber-Sagi, A. Kessler, E. Brazowsky [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. -№ 4. - P. 639-44.

271. Zhang L. Role of fatty acid uptake and fatty acid beta-oxidation in mediating insulin resistance in heart and skeletal muscle / L Zhang, W Keung, V Samokhvalov [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1801 (1). - P. 1-22.

272. Zobaiz M. Panel for obesity-relate steatohepatitis (NASH) / M. Zobaiz, M. Younossi Jarar, C. Nugent. // Obes. Surg. - 2008. - Vol. 18.-P. 1430-1437.