Клинико-патогенетическое значение системного воспаления в формировании неалкогольной жирововй болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Курская, Анастасия Геннадьевна

• Курская, Анастасия Геннадьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Курская, Анастасия Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты неалкогольной жировой болезни

печени как составной части метаболического синдрома

1.2 Факторы прогрессирования неалкогольной жировой

болезни печени

1.3. Современные возможности диагностики НЖБП

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Протокол исследования

2.2. Клиническая характеристика больных включенных

в исследование

2.3.Специальные методы исследования

2.4.Методы статистического анализа

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Частота и структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза (эластометрия)

3.2. Состояние липидного и углеводного обмена у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП

3.3. Уровень маркеров системного воспаления и ингибитора активатора плазминогена-1 у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП

3.4. Взаимосвязь метаболических параметров, маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

НЬА1с гликозилированный МС метаболический синдром

гемоглобин МТ масса тела

1Ь интерлейкин НАЖБП - неалкогольная жировая

РА1 ингибитор активатора болезнь печени

плазминогена НАСГ неалкогольный

ТОТ фактор некроза опухолей стеатогепатит

АГ артериальная гипертензия ОБ объем бедер

АД артериальное давление ОВ относительная вероят-

АЛТ аланинаминотрансфераза ность

АО абдоминальное ожирение ОТ объем талии

Апо-А аполипопротеиды А ОХС общий холестерин

Апо-В аполипопротеиды В ОШ отношение шансов

АСТ аспартатаминотран- ПОЛ перекисное окисление

сфераза липидов

ГГТП гаммаглутаминтранспеп- РНУО ранние нарушения

тидаза углеводного обмена

ГИ гиперинсулинемия САД систолическое артериаль-

ГТГ гипертриглицеридемия ное давление

ДАД диастолическое артери- сд сахарный диабет

альное давление СЖК свободные жирные кисло-

ДИ доверительный интервал ты

жг жировой гепатоз СД 2 сахарный диабет 2 типа

ЖДИ жировая дистрофия пече- СРБ С-реактивный белок

ни ССЗ сердечнососудистые

ИБС ишемическая болезнь заболевания

сердца ТГ триглицериды

ИМТ индекс массы тела тким комплекс «интима-медиа»

ИР инсулинорезистентность ОСА общей сонной артерии

КА коэффициент ФР фактор риска

атерогенности ЧСС частота сердечных

ЛПВП липопротеины высокой сокращений

плотности ЩФ щелочная фосфатаза

лпнп липопротеины низкой ЭКМ экстрацеллюлярный кол-

плотности лагеновый матрикс

лпонп • липопротеины очень низ-

кой плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение системного воспаления в формировании неалкогольной жирововй болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения [70]. Эволюция представлений о метаболическом синдроме привела к расширению спектра заболеваний, ассоциированных с ним [22]. Наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулино-резистентности рассматривается патология печени.

Весь спектр метаболических поражений печени в условиях ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стетогепатит) и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени [41, 52, 53].

В настоящее время НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием неалкогольного стеатогепа-тита (НАСГ), печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2-4% [50; 159].

НАЖБП в последние годы рассматривается как компонент МС [32, 41, 52], по данным морфологического исследования пациентов с НАЖБП, выделяют жировую печень (неалкогольный стеатоз), неалкогольный стеатогепа-тит, фиброз и цирроз печени [5, 6, 28, 151]. НАЖБП может быть как проявлением различных заболеваний, так и самостоятельной патологией [56].

Известна полиэтиологичность НАЖБП и отсутствие специфических лабораторных маркеров дифференциальной диагностики [9, 10, 16, 19, 48, 77].

Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58-74%, а при патологическом ожирении - 95100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основания рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома [41]. Выявление НАЖБП связано не только с более высоким риском развития осложнений тяжелых форм заболевания, но и с угрозой возникновения ССЗ. Рост заболеваемости НАЖБП обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ [13].

Результаты исследований последних лет показали, что патогенез МС объясняется не только инсулинорезистентностью, многочисленные воспалительные медиаторы (ТЪГР-а, 1Ь-1,1Ь-6) и маркеры (СРБ, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР [173]

Превышение внутриклеточных жирных кислот, окислительного стресса, фактора некроза опухолей и митохондриальной дисфункции являются причинами гепатоцеллюлярного повреждения и развития стеатогепатита [20].

Последние исследования отечественных и зарубежных ученых доказали, что НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ независимо от предикторов и проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени [13].

В условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и гипертриглицериде-мии повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток человека. РА1-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена, играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскуляр-ным заболеваниям. Повышение содержания РА1-1 в крови наблюдается при СД, ожирении и НАЖБП, для которых характерны инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а также при артериальной гипертензии [38] . Согласно клиническим наблюдениям, в организме человека повышение содержания

РА1-1 ассоциировано с атеротромбозом [142, 143]. В крупных эпидемиологи-

5

ческих исследованиях было показано, что повышенный уровень PAI-1 в плазме крови является предиктором инфаркта миокарда [106, 135, 188]. Определение уровня PAI-1 способствует выявлению в общей популяции групп высокого риска развития атеросклеротических ССЗ и СД 2 типа [4].

Углубленное изучение состояния систем гемостаза и фибринолиза у пациентов с НАЖБП и МС, возможно, позволит расширить спектр терапевтических влияний, уменьшив тем самым распространенность и тяжесть ССЗ у данной категории пациентов [4].

Однако представляет интерес связь метаболических параметров, уровня маркеров системного воспаления с нарушением в системе фибринолиза с формированием стадий неалкогольной жировой болезни печени. Цель исследования:

Оценить взаимосвязь метаболических параметров, маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать частоту и структуру поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза по данным эластометрии.

2. Изучить состояние липидного и углеводного обмена у больных с абдоминальным ожирением в зависимости от выраженности метаболических нарушений и стадии НАЖБП.

3. Охарактеризовать уровень маркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ-hs, TNF-a, IL-6), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в зависимости от стадии НАЖБП и сопутствующих метаболических нарушений у больных с абдоминальным ожирением.

4. Установить зависимость между метаболическими параметрами, уровнем маркеров системного воспаления, ингибитора фибринолиза с про-

6

грессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и МС.

5. Определить прогностическое значение фиброза печени у больных с МС и НЖБП в оценке сердечно-сосудистого риска по данным маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза. Научная новизна исследования

Впервые изучена частота и структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании комплекса исследований: концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза по данным эластометрии. Показано, что признаки неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатоза у больных с абдоминальным ожирением выявляются в 89% случаев, причем у больных с наличием РНУО и СД 2 типа в 100% случаев, с выявлением формирования фиброза печени у больных с МС в 46% по данным эластометрии.

Установлено наличие тесной взаимосвязи прогрессирования стадий НАЖБП с концентрацией провоспалительных цитокинов и нарушений в системе фибринолиза, определено прогностическое значение наличия фиброза печени в оценке сердечно-сосудистого риска по уровню его биохимических маркеров. Научно обоснована целесообразность проведения наряду с традиционными методами исследования печени эластометрии у больных с МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена и при наличии признаков неалкогольного стеатогепатита. Практическое значение работы

Обоснована необходимость комплексного обследования печени у больных с МС с проведением клинико-лабораторных, ультразвуковых методов оценки функции печени и использованием эластометрии при выявлении признаков неалкогольного стеатогепатита.

С учетом полученных данных о тесной ассоциации формирования фиброза печени с уровнем биохимических маркеров системного воспаления

и нарушений в системе фибринолиза (1Ь-6, РА1-1) в рамках комплексного об-

7

следования больных с МС и НЖБП проводить анализ содержания 1Ь-6, РАМ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с МС и нарушениями углеводного обмена в 100% случаев выявляется НАЖБП, причем с формированием фиброза по данным эластометрии у больных с МС в 46% случаев.

2. Наличие фиброза печени ассоциировано с длительностью абдоминального ожирения, нарушениями углеводного обмена, в большей степени выявлена зависимость от уровня маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза.

3. При выявлении фиброза печени у больных с МС необходимо проведение дополнительного исследования маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с целью выявления формирования высокого сердечно-сосудистого риска.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу многопрофильной клиники ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава и консультативно - диагностического центра, используются в учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журнала входящих в перечень ВАК.

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 133 страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 19 таблиц и 18 рисунков. Список литературы включает 207 наименований, в том числе 77 отечественных и 130 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1. Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени как составной части метаболического синдрома

«Пандемия XXI века» — такое определение дали эксперты ВОЗ метаболическому синдрому [43]. Одним из значимых аспектов является тот факт, что MC ассоциируется с 3-кратным повышением риска развития сердечнососудистых заболеваний и увеличением смертности от них в 1,8 раза [7, 40, 64,71].

К ключевым патогенетическим факторам развития MC относят нарушение пищевого поведения, дисбаланс гормонов пищеварительного тракта, функциональное состояние печени, поджелудочной железы, дисбактериоз толстого кишечника [70]. Сегодня известно, что каждый компонент MC в отдельности и их кластеры сопровождаются вторичным метаболическим поражением печени, главным образом по типу неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), когда более 5% массы органа составляет жир, накапливаемый в гепат.оцитах в виде триглицеридов [24, 41, 60].

В ряде работ показано, что НАЖБП повышает риск возникновения ССЗ независимо от других предикторов и проявлений MC и увеличивает смертность от них в 1,8 раза [7, 40, 71].

Неалкогольное поражение печени, которое впоследствии выделили в самостоятельную нозологическую единицу и стали называть как НАЖБП, впервые описал J. Ludwig в 1980 г., обнаружив в печени не злоупотреблявших алкоголем пациентов изменения, сходные с таковыми при алкогольном гепатите [150]. Термин «неалкогольная» подчеркивает обособленность этой нозологической единицы от алкогольной болезни печени [23, 54]. НАЖБП -поражение печени, характеризующееся жировой инфильтрацией в гепатоци-ты при отсутствии злоупотребления алкоголем. НАЖБП протекает в двух основных формах - жировой дистрофии печени - ЖДП (или стеатоза печени) и неалкогольного стеатогепатита - НАСГ. ЖДП - это патологический про-

цесс, при котором у людей, не злоупотребляющих алкоголем, в печени накапливается жир [58, 78, 84].

ЖДП широко распространена и в большинстве случаев не вызывает симптомов, но у некоторых больных накопление жира в печени может вызывать ее воспаление (это состояние называется «стеатогепатит») и последующее развитие цирроза и печеночной недостаточности. НАСГ - одна из форм стеатоза печени, которая характеризуется воспалительно-некротическими процессами в ткани печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса [23, 54, 57].

В последние десятилетия в лечении и профилактике ИБС достигнуты несомненные успехи, совершенствуются подходы к коррекции основных кластеров МС, как основной вненозологической клинической и патобиохи-мической «предтечи» сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Однако нужно учитывать, что векторы приложения этих подходов находятся на конечных этапах проявлений МС. Вместе с тем, как изменения на уровне печени и кишечника, играющие пусковую «триггерную «роль в его патогенезе, зачастую игнорируются [63].

Печень стоит у истоков нарушения липидного и углеводного метаболизма, опосредованно приводит к дисфункции поджелудочной железы, развитию инсулинорезистентности [13, 15, 178]. Органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию МС и сами становятся органами-мишенями [41].

Изучение проблемы НАЖБП в последнее время привлекает все большее внимание специалистов разных направлений: эпидемиологов, гастроэнтерологов, фармакологов, эндокринологов и даже хирургов - трансплантологов [25, 88].

В настоящее время, классически принято включать в понятие метаболического синдрома: инсулинорезистентность с относительной гиперинсули-немией, абдоминально-висцеральное ожирение, нарушение углеводного об-

мена, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, микропроте-инурию, снижение фибринолитической активности крови [45].

Сформировалось четкое представление о связи ожирения с кардиовас-кулярной патологией, поскольку гормональные нарушения при ожирении в рамках МС ускоряют развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений, занимающих первое место среди причин смертности населения в индустриально развитых странах [21].

Наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липид-ного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности (ИР) рассматривается патология печени. Весь спектр метаболических поражений печени в условиях ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стетогепатит) и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени [36, 41, 61,82].

В последние годы отмечается всплеск интереса к данной проблеме, что обусловлено, в частности, увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран и последовавшим за этим ростом заболеваемости неалкогольной жировой болезни печени. Распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран составляет 20-40%. Заболевание чаще встречается среди лиц с ожирением и СД. НАСГ отмечается примерно у 20% больных с НАЖБП и может служить причиной до 80% случаев криптогенного цирроза печени. В России, по данным эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, включившего в себя более 30 тыс. пациентов поликлиник, НАЖБП была зарегистрирована у 27%. Из них неалкогольный стеатоз был выявлен в 80,3%, а стеатогепатит и цирроз - в 16,8 и 2,9% случаев соответственно [57].

Число больных с НАЖБП постоянно растет. В США и Японии 10-40% общей популяции имеют НАЖБП. По данным ЦНИИГ 2005г -82%, по данным эндокринологического научного центра - 71,4%. В структуре заболева-

11

ний печени невирусной этиологии в США НАЖБП составляет 69%., Европе, Японии (в общей популяции) 10-40%.Чаще это заболевание выявляется у женщин в постменопаузальном периоде (60-70%), у больных с НТГ, СД. Распространенность НЖБП в России за последние 10 лет возросла с 40 до 70%, что явилось поводом для более форматного и усугубленного изучения этио-патогенетических механизмов развития НАЖБП, выявлению факторов риска, влияющих на течение ССЗ, определения тактики лечения [27].

Сведения о распространенности НАЖБП основываются на результатах широких эпидемиологических исследований, согласно которым стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит характерны для всех возрастных групп населения, включая детей. В различных странах НАЖБП болеют 3-24% населения. Наиболее часто НАЖБП диагностируют у лиц в возрасте 40-60 лет. Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58-74%, а при патологическом ожирении — 95100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основания рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома [32].

Несмотря на отсутствие четких отечественных статистических данных, можно предположить, что в России из более 2 млн. больных сахарным диабетом 2 типа у 2/3 имеется НАЖБП. По данным клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, доля НАСГ в структуре хронических заболеваний печени, при которых потребовалось выполнение пункци-онной биопсии, составила 5,2%, удельный вес НАСГ и цирроза печени в исходе НАСГ у больных с хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии - 6,8% [52, 53].

В настоящее время нельзя однозначно ответить на поставленные вопросы: слишком различаются данные специалистов из разных географических регионов о распространенности НАЖБП, противоречивы результаты

изучения естественного течения заболевания, до сих пор нет четких рекомендаций по лечению заболевания [50, 159].

Считается общепризнанным, что печень играет важную роль в формировании дислипидемии, способствующей последующему развитию атеросклероза и значимо повышающей риск сердечно-сосудистых заболеваний [30, 89].

В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного, независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза [61].

Патогенез НАЖБП - сложный многофакторный процесс. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, атерогенной дислипидемией в условиях ИР [181, 205]. Вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР. Было показано, что в печени при жировом гепатозе нарушаются распад инсулина и утилизация глюкозы, создаются условия для синтеза атеро-генных фракций холестерина и триглицеридов (ТГ), что способствует развитию нарушений углеводного и липидного обменов, раннему появлению атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний [61, 87, 148].

Помимо традиционных факторов кардиоваскулярного риска у пациентов с НАЖБП часто выявляют суррогатные факторы, такие как утолщение комплекса интима-медиа, наличие бляшек в сонных артериях, повышение уровня плазменных факторов эндотелиальной дисфункции. Результаты ко-гортных исследований показали, что ССЗ являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у больных НАЖБП [20,159].

Примечательно, что НАЖБП может ассоциироваться с инсулинорези-стентностью без ожирения у людей без СД, а значит - при развитии у лиц с нормальным весом может являться предиктором ранних метаболических расстройств и заболеваний.

У пациентов с НАЖБП установлено снижение эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и увеличение толщины комплекса интимы-медиа (ТКИМ) сонной артерии - маркеров раннего атеросклероза [195]. Доказано, что величина ТКИМ менее 0,86 мм связана с низким риском ССЗ, а более 1,1 — с высоким. У пациентов с НАЖБП ее значение составляет в среднем 1,14 мм [186]. При этом уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии коррелирует со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, инсулинорезистентности и других компонентов МС [48]. Кроме того, пациенты с НАЖБП при отсутствии ожирения, гипертензии и диабета имеют эхокардиографические признаки ранней дисфункции левого желудочка [38, 124].

До настоящего времени нет единого мнения об этиологическом моменте для нарушений обмена веществ при МС. Основным связующим звеном для всех компонентов МС и поражения печени в том числе считают инсули-норезистентность (ИР). Она характеризуется снижением чувствительности тканей к инсулину при его достаточной концентрации в крови, вследствие дефектов рецепторов (белков), передающих сигналы инсулина внутри клеток. В условиях ИР страдают, прежде всего, инсулинопотребные ткани: мышечная, нервная, печеночная, жировая [3]. Внешними факторами, способствующими развитию ИР, являются: обильный прием пищи, содержащей жиры, малоподвижный образ жизни и различные социокультурные факторы [14, 95].

Топографические и метаболические особенности висцеральной жировой ткани являются определяющими в развитии инсулинорезистентности и прогрессировании метаболических нарушений [94], вследствие активации липолиза, увеличении концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и усилении глюконеогенеза в печени [18].

Патогенетические механизмы развития НЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 тип, атерогенной дислипи-

14

демией. Обсуждаются другие патогенетические факторы, в том числе, генетически обусловлены дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени [34, 62].

Традиционно патогенез НАЖБП связывают с так называемой гипотезой «двух ударов». Однако маловероятно, что только один из признанных механизмов объясняет патогенез НАЖБП для всех страдающих этой болезнью пациентов. В настоящее время развитие НАЖБП все больше связывают с гипотезой мультифакторного воздействия, или «множественных ударов» (multi-hit). По этой гипотезе патогенез НАЖБП представляется моделью, обобщающей взаимодействие таких сложных факторов, как ИР, образование СЖК, действие адипоцитокинов [161, 174].

Первоначальное воздействие - в условиях ИР происходит накопление СЖК в гепатоцитах, которое приводит к стеатозу печени. На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода (ROS) за счет сложных взаимодействий между цитокинами, эндотоксинами, макрофагами, гепатоцитами увеличивается липолиз в жировой ткани. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов возрастает, формируется жировая дистрофия гепа-тоцитов [161, 174]. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс - «множественный второй удар» с формированием воспалительной реакции и трансформацией стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени.

В связи с этим большинство исследователей сходятся во мнении, что НАЖБП является печеночной составляющей МС. Снижение чувствительности к инсулину - ИР проявляется в жировой, печеночной, мышечных тканях, надпочечниках. ИР жировой ткани характеризуется резистентностью к анти-липолитическому действию инсулина, что приводит к накоплению СЖК и глицерина, которые выделяются в портальный кровоток, поступают в печень и становятся источником формирования атерогенных липопротеинов низкой

плотности (ЛПНП). Кроме этого, ИР гепатоцитов снижает синтез гликогена и активирует гликогенолиз и глюконеогенез.

Содержание триглицеридов (ТГ) при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%). Вначале жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов и оттесняет ядро к периферии клетки. По мере накопления ТГ гепатоциты разрываются и образуются внеклеточно расположенные жировые кисты. Ранее считалось, что деструкция гепатоцитов является причиной первичной миграции лейкоцитов: сначала нейтрофилов и макрофагов, а затем и лимфоцитов и запуска хронического воспаления, которое становится важнейшим независимым фактором прогрессирования НАЖБП до НАСГ и фиброза печени. Сегодня доказано, что ведущая роль в прогрессировании доброкачественной жировой инфильтрации печени, развитии НАСГ и фиброза печени принадлежит феномену липотоксичности, который развивается при нарушении утилизации глюкозы, как основного энергетического субстрата [33]. Липотоксичность является характерным для инсулинорезистентности результатом активации липолиза с образованием большого количества СЖК, преимущественно - насыщенных стеариновой и пальмитиновой кислот. СЖК не обладают собственной токсичностью, но приводят к оксидативному стрессу и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран митохондрий, других органелл и наружной клеточной мембраны вследствие их бурного метаболизма в тканях-мишенях: скелетных мышцах, кардиомио-цитах, тромбоцитах и печени (второй «удар по печени» в патогенезе НАСГ). Непосредственным результатом увеличения титров СЖК также является накопление в организме необходимых для их транспорта липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), которые одновременно служат транспортными формами холестерина и активно участвуют в атеро-генезе [177]. НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» — варианту высокоатерогенной дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием липопротеидов высокой плотности

(ЛПВП) и большой концентрацией в плазме опасных для эндотелия частиц -

16

липопротеидов промежуточной плотности (Л111Ш), молекулярная масса которых находится между ЛПОНГГ и Л1Ш11.

Повышенное содержание СЖК в сыворотке поддерживает состояние хронической активации иммунной системы и субклинического воспаления, а также является причиной торможения активации Т-лимфоцитов, предрасполагая пациентов с инсулинорезистентностью и морбидным ожирением к инфекционным осложнениям [138, 191]. Существуют экспериментальные свидетельства, что даже после однократной нагрузки жирами в пострандиальном периоде в плазме увеличивается концентрация воспалительных цитокинов, ингибитора активатора плазминогена-1, СРБ, лейкоцитов, усиливаются процессы ПОЛ [103, 163, 168]. Таким образом, гипергликемия синэргично с ли-потоксичностью обеспечивает проатерогенное провоспалительное состояние внутренней среды организма.

Как причина системного провоспалительного статуса и форсированного атерогенеза, ПОЛ сегодня расценивается и как основной триггер прогрес-сирования НАЖБП и причина развития НАСГ [17, 44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курская, Анастасия Геннадьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В. Участие печени в формировании метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Состояние проблемы // Су-часна гастроэнтерология. - 2006. - № 4 (30), С. 8-12.

2. Балаболкин М.И. // Диабетология. М., 2000 - 430с.

3. Беляков H.A., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю. Метаболический синдром у женщиню // СПб.: 2005.- 440 с.

4. Берковская М.А., Бутрова С.А. Метаболический синдром как протромбо-генное состояние // Ожирение и метаболизм - 2009. - №3. - С. 3-9.

5. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатологический форум. 2006.- №3.- С.4-10

6. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. 2003. -№ 10. - С.31-39

7. Борисенко Е.Г., Кравцова H.H., Чорбинская С.А. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени // Врач. - 2009. - №3. -С.26-29.

8. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Поражение печени как компонент метаболического синдрома: ИР с позиции гепатолога // Качество жизни. Медицина. - 2008. - №3. - (26). - С.7-15.

9. Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит // Врач. - 2006. — № 7. - С. 33-37.

10. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. -21-25.

11. Буеверов А.О., Воликовский Л.Я., Тесаева Е.В. Эластография — новый метод неинвазивной диагностики фиброза печени // Гепатологический форум.-2007; 2: 14-18,

12. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клин, перспект. гастроэн-терол. и гепатол. - 2003. - 3. - С. 2-7.

13. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения // Пособие для врачей. - М. 2012. - стр. 3-52.

14. Бутрова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома // Международный эндокринологический журнал № 2 (20) -

2009.

15. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. №2. С. 56-60.

16. Вахрушев Я.М., Сучкова Е.В. Жировой гепатоз // Тер. арх. - 2006. - Т. 78, № 11.-С. 83-86.

17. Вовк Е.И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: что? где? когда? // РМЖ. Болезни органов пищеварения №17. -2011,- стр. 103 8-1047.

18. Гинзбург М.М. Синдром инсулинорезистентности / М.М. Гинзбург, Г.С. // Проблемы эндокринологии. - 1997. - № 1. - С. 40-43.

19. Григорьев П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика // Русс. мед. журн. - 2002. - Т. 4, № 1 — С.30-31.

20. Долженко М.Н. Сердечно-сосудистый риск у постинфарктных пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени — Здоровье Украины. Кардиология. Взгляд специалиста. - 2012. - стр. 15.

21. Драпкина О., Попова И. Проблемы, ассоциированные с избыточной массой тела // Врач - 2012. - №9. - С. 32-36.

22. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола. // Фарматека №15, -

2010.-СЛ.

23. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2011; 19 (28).

24. Егорова Е.Г., Ильченко Л.Ю. Печень и метаболический синдром // Гепа-тология. - 2005. - № 4. - С. 28-35.

25. Заболевания печени и желчного пузыря. Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.; 2007.- 234с.

26. Закревская Е.В. Клинические аспекты неалкогольной жировой болезни печени // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология — 2009 (тематический номер).

27. Звенигородская Л.А. Атеросклероз и органы пищеварения. Медпрактика-М, Москва 2011 с 152-166.

28. Звенигородская Л.А., Хомерики С.Г., Егорова Е.Г. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности // Русский медицинский журнал. - 2008. - Том 16, №4. - С. 161-165;

29. Зимин Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология. 1998;6:71-81

30. Зиновьева E.H., Мехтиев С.Н., Мехтиева O.A. Современные аспекты патогенетического лечения неалкогольной жировой болезни печени // ЭФ. Гастроэнтерология №4. — 2012. - стр. 1-6.

31. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота и инфаркт миокарда // Бюл. НЦССХ им. H.H. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике лечений заболеваний сердца. - 2004. - 5(3). - С. 105-113.

32. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Российские медицинские вести №3, том 14. - 2009. - стр. 1-12.

33. Ивашкин В.Т., Маевская М.В.. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении. РЖГТК. - 2010. - Т.20. - №1. - С.4 - 13.

34. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. Болезни органов пищеварения. - 2002.- Т.2, №2. -С.41-45.

35. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах и их коррекция // Эксп. клин, гастроэнтерол. - 2002. - № 1.-С.64-65.

36. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2004. - №3. - С. 12-16

37. Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней. // М.: Медпресс. - 2000. - 228 с

38. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Сахарный диабет №1 - 2010. - стр. 55-64.

39. Кравцова О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., и соавт. Использование компьютерной программы для определения степени риска коронарных событий у лиц с метаболическим синдромом, по результатам пятилетнего наблюдения // Кремлевская медицина. 2006. №2. С. 15-17.

40. Кравцова О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., и соавт. Использование компьютерной программы для определения степени риска коронарных событий у лиц с метаболическим синдромом, по результатам пятилетнего наблюдения // Кремлевская медицина. 2006. №2. С. 15-17.

41. Лазебник Б.Л., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. - 2005. - Т.13, №26. - С.1706-1712;

42. Мазурина Н.В. 17-й Европейский конгресс по ожирению// Ожирение и метаболизм. 2009. №4. С.64-671.

43. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома.//Кардиология. -2004.- №9. - С. 15.

44. Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол. ге-патол. колопроктол. - 2007. - Т. 17, № 4. - С. 30-35.

45. Мангутов Д. А. Влияние внутриклеточной инфекции на функцию эндотелия и клиническое течение ишемической болезни сердца: Автореф. дис.... канд. мед. наук. СПб., 2004.

46. Метаболический синдром/ Под ред. Г.Е.Ройберга. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

47. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-эпидемиологические особенности, принципы диагностики и лечения // Проблемы женского здоровья. 2007. Т2. №4. С. 71-82.

48. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2008. - №2. - С. 29-32.

49. Минушкин О.Н., Леонтьев С.И., Масловский Л.В. и соавт. Возможность клинико-лабораторной оценки фиброза печени в условиях поликлиники // Тер. арх. - 2007; 1: 19-23;

50. Никитин И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские Медицинские Вести 2010, том XV. №1, С 1-6.

51. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение // Consilium Medicum. 2004. Т6. №6. С.405.

52. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17, № 1. - С. 90.

53. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008; 18 (4): 43-52;

54. Петрова Ю.Н. Клинико-лабораторная характеристика неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Между-нар. эндокринол. журн. 2007; 6 (12).

55. Петухов В.А., Каралкин A.B., Ибрагимов Т.И. Нарушение функции печени и дисбиоз при жировом гепатозе и липидном дистресс-синдроме и их лечение препаратом «Дюфалак» // Российский гастроэнтерологический журнал - 2001. - №2. - С.46-49.

56. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Тер. арх. - 2006. - Т. 78, № 4. - с. 32-38.

57. Полунина Т.Е., Маев И.В.Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение. Гастроэнтерология №1 2012г

58. Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В. Гепатология для практического врача. М.: Авторская академия. 2009; с. 340.

59. Рагино Ю.И. Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 31-35

60. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Кондратова Н.В., Ушакова Т.И. Роль метаболического синдрома и его компонентов в патогенезе и прогрессирова-нии неалкогольного стеатогепатита // Гепатология. - 2005. - № 5. - С. 3036.

61. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова O.E., Ушакова Т.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор риска атеросклероза // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №7. 2010. стр. 20-24.

62. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени. Врач. -2002. - №10. — С.23-26

63. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, № 2, 2008, стр.92-96.

64. Трошина И.А., Кичигина О.Н., Багиров Р.Н., Курская А.Г., Чеснокова JI.B., Медведева И.В., «Современный взгляд на формирование неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом», журнал Медицинская наука и образование Урала №3/2010, стр. 160-165.

65. Труфанова Ю.М., Топильская Н.В., Морозов С.В.. Исаков В.А., Каганов Б.С. Возможности ультразвуковой эластографии печени у лиц с избыточной массой тела // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №5.-2010-стр. 19-26.

66. Турмова Е.П., Силаев А.А., Домжалов И.Г., Громовой P.M. К вопросу об иммунных механизмах патогенеза атеросклероза // Фундаментальные исследования №4 - 2012 - стр. 361-366.

67. Фадеенко Г.Д. Жировая печень: этиопатогенез, диагностика, лечение // Сучасна гастроентерологя. - 2003. - № 3 (13). - С. 9-17.

68. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатоге-патит: клиника, патогенез, диагностика, лечение // Consilium Medicum. 2004. Т6. №6. С.405;

69. Хухлина О.С. Особенности патоморфологических и метаболических параметров фиброза печени у больных с алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени // Сучасна гастроентерологя. - 2005. - № 5 (25). -С. 34-40.

70. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2004. С.16815.

71. Чорбинская С., Борисенко Е., Спесивцев В.. Фиброз печени при метаболическом синдроме и методы его диагностики // Врач №8 - 2009 - стр. 25.

72. Чорбинская С.А., Кравцова Н.Н., Чернышева Г.В. и соавт. Развитие концепции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний // Кремлевская медицина. 2003. №1. С.11-14.

73. Шаврин А.П. Цитокиновый спектр при атеросклерозе // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 2-3. С. 41^5;

74. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол.— 2005.— № 1.— С. 2—7.

75. Юбицкая Н.С., Антонюк М.В., Веремчук Л.В., Ходосова К.К. Роль фактора некроза опухоли в развитии метаболического синдрома / // Терапевтический архив. - 2009. - № 11. - С. 59-63.

76. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и соавт. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клин. Перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002; 1: 9-15.

77. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В. и др. Эффективность эс-сенциальных фосфолипидов в терапии алкогольного и неалкогольного стеатогепатита // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2005. -Т. 15,№6.-С. 78-84.

78. Adams L.A., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Epidemiol. -2007.- 17.-P. 863-869;

79. Aggarwal B.B. Signaling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3, N 9. - P. 745-756.

80. Aguirre V. et al. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action. J. Biol. Chem. 2002; 277:1531-1537

81. Alessi M.C. PAI-1 and the Metabolic Syndrome: Links, Causes, and Consequences / M.C. Alessi //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006. -V.26(10).-Р.2200-2207].

82. American Gastroenterological Association. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - Vol.123, №5. - C.1705-1725;

83. Angel K., Provan S.A., Gulseth H.L., Mowinckel P. Tumor necrosis factor-alpha antagonists improve aortic stiffness in patients with inflammatory ar-

thropathies: a controlled study // Hypertension. - 2010. - №55, 2. - P. 333338;

84. Angulo P. GI Epidemiology: Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2007; 25 (8): 883-9.

85. Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AM, Caldwell SH Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2009;51:371-9

86. Arthur M.J. 2000. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 279: G245-G249.

87. Bacon B., Faravash M.J., Janney C.G. Nonalcoholic steatohepatitis: An expanded clinical entity. Gastroenterology 2004; 107: 1103-6.

88. Bacon B.R., Farahvash M. J. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. - 1994. - Vol.107, №5. - P.l 103-1109.

89. Bader T., Fazili J., Madhoun M., Aston C., Hughes D., Rizvi S., Seres K., Hasan M. Fluvastatin inhibits hepatitis C replication in humans // Am. J. Gastroenterology. - 2008. - Vol.103, №6. - P. 1383-1389.

90. Bahia L., Aguiar L.G., Villela N., Bottino D., Godoy-Matos A.F., Geloneze B., Tambascia M., Bouscela E. Relationship between adipokines, inflammation, and vascular reactivity in lean controls and obese subjects with metabolic syndrome. Clinics. 2006; Oct; 61 (5): 433-40;

91. Bastelica D., Morange P., Berthet B., Borghi H., Lacroix O., Grino M., Juhan-Vague I., Alessi M.C. Stromal cells are the main plasminogen activator inhibitor-1 producing cells in human fat: evidence of differences between visceral and subcutaneous deposits. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002; 22: 173-8.

92. Benyon R.C. and Iredale J.P. 2000. Is liver fibrosis reversible? Gut. 46: 443446

93. Blindenbacher A, Wang X, Langer I, Savino R, Terracciano L, Heim MH. In-terleukin 6 is important for survival after partial hepatectomy in mice. Hepa-tology 2003; 38: 674-682;

94. Boden G. Role of fatty acid in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM / G. Boden // Diabetes. - 1997.-V. 46.-P. 3-10. , вследствие активации липолиза, увеличении концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и усилении глюконеогенеза в печени.

95. Bonora Е. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study / E. Bonora, S. Kiechl, J. Willeit et al. // Diabetes.- 1998.-V. 47.-P. 1643-1649.

96. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40 (6): 1387-95.

97. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21:3-16.

98. Brunt M.E. Grading and staging histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond // Hepatology. - 2000. - Vol. 31,№1.-P. 241-246.

99. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2007; 7: 175-80.

100. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, Shoelson SE. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med 2005; 11: 183-190;

101. Calabro P., Yeh E.T. Obesity, inflammation, and vascular disease: the role of the adipose tissue as an endocrine organ // Subcell. Biochem. - 2007. - Vol. 42.-P. 63-91.

102. Carrol M.D., et al. Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 19602002 // The Journal of the American Medical Assotiation. - 2005. - N.294.-P.1773-1781.

103. Carroll M.F., Schade D.S. Timing of antioxidant vitamin ingestion alters postprandial proatherogenic serum markers // Circulation. - 2003. - Vol. 108. -P.24-31

104. Chan J.C.N. The central roles of obesity-associated dyslipidemia, endothelial activation and cytokines in the Metabolic Syndrome - an analysis by structural equation modelling / J.C.N. Chan, J.C.K. Cheung, C.D.A. Stehouwer et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 2002.-V. 26.-P.994-1008.

105. Cihan Ay, Theres Tengler et all. Venous thromboembolism - a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica. 2007. V.92. P.374-380.

106. Collet J.P., Montalescot G., Vicaut E., Ankri A., Walylo F., Lesty C., Choussat R., Beygui F., Borentain M., Vignolles N., Thomas D. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation. 2003; 108: 391-4;

107. Correia M.L.G. Role for Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Obesity: From Pie to PAI? / M.L.G. Correia, W. Haynes // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006 - V.26 (10).- P.2183-2185.

108. Cressman DE, Greenbaum LE, DeAngelis RA, Ciliberto G, Furth EE, Poli V, Taub R. Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science 1996; 274: 1379-1383,

109. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends. Immunol. 2004; 25: 4-7.

110. Day C.P. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129, N 1. - P. 375-378

111. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem. Clin Med. 2011 Apr; 11(2): 176-8.

112. Dentali F., Romualdi E., Ageno W.. The metabolic syndrome and the risk of thrombosis. Haematologica. 2007. -V. 92. P. 297-299

113. Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267-73.

114. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-73.

115. El-Assal O, Hong F, Kim WH, Radaeva S, Gao B. IL-6-deficient mice are susceptible to ethanol-induced hepatic steatosis: IL-6 protects against ethanol-induced oxidative stress and mitochondrial permeability transition in the liver. Cell Mol Immunol 2004; 1: 205-211

116. Esposito K. Obesity, cytokines and endothelial dysfunction: a link for the raised cardiovascular risk associated with visceral obesity / K. Esposito, G. Ni-coletti, D. Giugliano. // J.Endocrinol. Invest. - 2002.-N. 25.-P. 646-649.

117. Esterbauer H, Scbaur RI, Zollner H. Free Radio Biol Med 1991; 11: 81-128;

118. Evans J.L. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes / J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux et al.// Endocrine Rev. - 2002.-N. 23.-P. 599-622.

119. Fain J.N. Release of interleukins and other inflammatory cytokines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells // Vitam. Horm. - 2006. - Vol. 74. - P. 443^177.

120. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43:S99-S112].

121. Folsom A.R., Qamhieh H.T., Wing R.R., Jeffery R.W., Stinson V.L., Kuller L.H., Wu K.K. Impact of weight loss on plasminogen activator inhibitor (PAI-1), factor VII, and other hemostatic factors in moderately overweight adults. Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 162-9.

122. Friedman SL, N. Engl J Med 1993; 328: 1828-35.

123. Friedman, S.L. 2003. Liver fibrosis - from bench to bedside. J. Hepatol. 38 (Suppl.l): S38-S53.

124. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. et al Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echo-cardiographic and tissue Doppler imaging assessment // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - 40. - P. 949955.

125. Grimble R.F. Inflammatory status and insulin resistance / R.F. Grimble // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.- 2002.-N. 5.-P. 551-559.

126. Ground K.E. Liver pathology in aircrew // Aviat. Space. Environ. Med. - 1982. -53.-P. 14-18.

127. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Pa-tel N., Madan A., Amarapurkar A., Hafeezunnisa. Non-alcoholic steato-hepatitis in type 2 diabetes mellitus // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. -P. 854-858

128. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H., Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T., Okuda J., Ida K. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. - 2005. - 143. - P. 722-728.

129. Haukeland JW, Damas JK, Konopski Z, Loberg EM, Haaland T, Goverud I, Toijesen PA, Birkeland K, Bjero K, Aukrust P. Systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2. J Hepatol 2006; 44: 1167-1174.

130. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J.Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. - 2004. - 40. - P. 46-54.

131. Ihara H., Urano T., Takada A., Loscutoff D .J. Induction of plasminogen activator inhibitor 1 gene expression in adipocytes by thiazolidinediones. FASEB J. 2001; 15: 1233-5;

132. Ikejima K. et al.2002. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fi-brogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat. Gastroenterology. 122: 1399-1410;

133. Inglesson E., Pencina M.J., Toiler G.H., et al. Multimarker approach to evaluate the incidence of the metabolic syndrome and longitudinal changes in metabolic risk factors: the Framingham Offspring Study. Circulation. 2007 Aug 28; 116(9): 984-92.

134. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Mavri A., Morange P.E. Plasminogen activator inhibitor -1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 1575-9;

\

135. Juhan-Vague I., Pyke S.D.M., Alessi M.C., Jespersen.J., Haverkate F., Thompson S.G. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. Circulation. 1996; 94: 2057-63;

136. Kahn S.E., Zinman B., Haffner S.M., O'Neill M.C., Kravitz B.G., Yu D., Freed M.I., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Lachin J.M., Viberti G.C.; ADOPT Study Group. Obesity is a major determinant of the association of C-reactive protein levels and the metabolic syndrome in type 2 diabetes.: Diabetes. 2006 Aug; 55(8): 2357-64;

137. Kamada Y. et al. 2003. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. Gastroenterology. 125: 1796-1807.

138. Kaneto H. et al. Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P.l 128-1132.

139. Kinnman N. and Housset C. 2002. Peribiliary myofibroblasts in biliary type liver fibrosis. Front. Biosci. 7: d496-d503;

140. Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Int Immunol 2010; 22: 347-352.

141. Klein C, Wustefeld T, Assmus U, Roskams T, Rose-John S, Muller M, Manns MP, Ernst M, Trautwein C. The IL-6-gpl30-STAT3 pathway in hepatocytes triggers liver protection in T cell-mediated liver injury. J Clin Invest 2005; 115: 860-869.

142. Kohler H.P., Grant P. Plasminogen-Activator Inhibitor Type 1 and Coronan Artery Disease. // NEJM. - 2000. - V.342(24). - P.1792-1801.

143. Sobel B.E., Taatjes D.J., Schneider D.J. Intramural plasminogen activator inhibitor type-1 and coronary atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23: 1979-89.

144. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, Krzyzanowska K, Kriwanek S, Minar E, Roka R, Schernthaner G. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 1042-1047.

145. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology 2003; 38: 413-419;

146. Leuschner U. Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH). Falk Foundation, 2006.

147. Lombardi B. Lab Invest 1966; 15 : 1-20.

148. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22, №2. - P. 64-70;

149. Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease //Diabetologia. 2009, 52: 1000-1002.

150. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8.

151. Luo JW, Shao JH, Bai J et al. Using non-invasive transient elastography for the assessment of hepatic fibrosis. Zhonghua Gan Bing Za Zhi 2006; 14 (5): 395-7.

152. Lyon C.J„Lidfeldt J. Socio-demographic and psychosocial factors are associated with features of the metabolic syndrome: the Women's Health in the Lund Area (WHILA) study / J. Lidfeldt, P. Nyberg, C. Nerbrand et al. // Diabetes Obes Metab. - 2003. - V. 5. - P. 106-112.

153. Machado M, Marques-Vidal P, Cortez-Pinto H Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery. J Hepatol 2006;45:600-6.

154. Magness S.T., Bataller R., Yang L. and Brenner D.A. 2004. A dual reporter gene transgenic mouse demonstrates heterognity in hepatic fibrogenic cell populations. Hepatology. 40: 1151-1159.

155. Malavazos A.E., Corsi M.M., Ermetici F. et al. Pro-inflammatory cytokines and cardiac abnormalities in uncomplicated obesity: relationship with abdominal fat deposition // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 17, N 4. -P. 294—302.

156. Manco M., Fernandez-Real J.M., Equitani F. et al. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbid-

ly obese women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 2. - P. 483^90.

157. Marra F. 1999. Hepatic stellate cells and the regulation of liver inflammation. J. Hepatol. 31: 1120-1130;

158. Marra F. 2002. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat. Gastroenterology. 122: 1529-1532.

159. Matteoni C., Younossi Z.M., Gramlich T. Nonalcogolic fatty liver disease: A spectrum of clinical pathological severity. Gastroenterology 2009; 116: 1413 -9.

160. Milani S. et al. 1990. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliaiy fibrosis. Gastroenterology. 98: 175-184.

161. Munteanu et al. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest-FibroMax Experience. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 17: 187-91.

162. Nahum Méndez-Sánchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdés, Misael Uribe. Current Concepts in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Liver Int. - 2007. - 27(4). - P. 423-433;

163. Nappo F., Esposito K., Cioffi M., et al. Postprandial endothelial activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals // J. Am. Coll.Cardio. - 2002. - Vol. 139. - P. 1145-1150;

164. Neuscbuander - Tetri BA, Roll Fj. Biochem Biopbys Res Commun 1990; 167: 1170-6.

165. Newton JL, Jones DE, Henderson E, et al. Fatigue in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is significant and associates with inactivity and excessive daytime sleepiness but not with liver disease severity or insulin resistance. Gut 2008;57:807-13.

166. Nieuwdorp M., Stroes E.S., Meijers J.C., Buller H. Hypercoagulability in the metabolic syndrome. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; Apr; 5 (2): 155-9

167. Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate-

cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in nonalcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010,25:357-361.

168. Oostrom A.J., Sijmonsma T.P., Verseyden C., et al. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction // J. Lipid Res. -2003. - Vol. 44. -P.576-583.

169. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J.M., Carrasco D. and Berenguer J. 2002. Contribution of obesity to hepatitis C - related fibrosis progression. Am. J. Gastroenterol. 97: 2408-2414.

170. Ouchi N. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease./ N. Ouchi et al. // Curr. Opin. Lipidol. -2003.-V. 14.-P. 561-566.

171. Paz K. et al. A molecular basis for insulin resistance. Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxtamem-brane region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation. J. Biol. Chem. 1997; 272: 29911-29918.

172. Peters M, Blinn G, Jostock T, Schirmacher P, Meyer zum Buschenfelde KH, Galle PR, Rose-John S. Combined interleukin 6 and soluble interleukin 6 receptor accelerates murine liver regeneration. Gastroenterology 2000; 119: 1663-1671;

173. Pickup J.C., Crook M.A. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998; 41: 1241-1248

174. Rafiq N, Younossi Z. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Practical Approach to Evaluation and Management. Clin Liver Dis 2009; 13: 249-66.

175. Ramesh Kumar, Shyam Prakash, Shruti Chhabra, Vikas Singla, Kaushal Madan,S. Datta Gupta, Subrat K. Panda, Shankar Khanal & Subrat K. Achar-ya. Association of pro-inflammatory cytokines, adipokines & oxidative stress with insulin resistance & non-alcoholic fatty liver disease // Indian J Med Res 136, August 2012, pp 229-236.

176. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day CP, Marchesini G A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 Special Conference. J Hepatol 2010;53:372-84.

177. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009. - Program and Abstracts. - P. 29.

178. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympato-adrenal system. N. Engl. J. Med. 1996; 334:374-381.

179. Rega G., Kaun C., Demyanets S. et al. Vascular endothelial growth factor is induced by the inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin m in human adipose tissue in vitro and in murine adipose tissue in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 7. - P. 1587-1595.

180. Research Letters Metabolic Syndrome and Its Components as Predictors of Ischemic Stroke in Type 2 Diabetic Patients. // Stroke.- 2008.- 39.- P. 1036.

181. Roden M. Mechanisms of disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis and clinical relevance // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. -2006. - Vol. 2, №6. - P. 335-348.

182. Rodondi N., Marques-Vidal P., Butler J., Sutton-Tyrrell K. Markers of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease in older adults // Am J Epidemiol. -2010. -№171. 5. - P. 540-549.

183. Ruhi Khan, Quaiser Saif, S.F. Haque, A. Ahmad. TNF-a is an inflammatory marker of Cardiovascular risks in Non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2011 November (Suppl-1), Vol-5(6): 12371240.

184. Saltiel A.R., Pessin J.E. Insulin signaling pathways in time and space. Trends. Cell. Biol. 2002; 12: 65-71

185. Sanyal AJ, Banas C, Sargeant C, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis. C. Hepatology 2006;43:682-9.

186. Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J., et al. Liver alanine aminotransferase, insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - 35(6). -P. 369-374.

187. Smith A. Kathleen B. Madden et.al Deficiencies in Selenium and/or Vitamin E Lower the Resistance of Mice to Heligmosomoides polygyrus Infections. // J. Nutr. - 2005. -V. 135. - N 4. -P. 830-836.

188. Smith A., Patterson C., Yarnell J., Rumley A., Ben-Shlomo Y., Lowe G. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional riskfac-tors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation. 2005; 112: 3080-7.

189. Sonnenberg C.E., Krakower G.R., Kissebab A.H. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome // Obesity Research. — 2004. — 12(2). — 180-182.

190. Sorensen T.I., Echwald S., Holm J.C. Leptin in obesity. Br. Med. J. 1996; 313: 953-954;

191. Stulnig, Markus Berger, Michael Roden, Harald Sting. The FASEB Journal. Elevated serum free fatty acid concentrations inhibit T lymphocyte signaling. -2000. - Vol.14. - P.939-947.

192. Talwalkar A., Kurtz M., Schoenleber J et. al. Непрямая эластография печени с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и метанализ // Клин, гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2008; 1(2): 76-83.

193. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007;30:1212-8.

194. Targher G, Day CP, Bonora E Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;363:134-50.

195. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G.Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in

healthy men: role of visceral fat accumulation // Diabetes Care. - 2004. - 27. -P. 2498-2500.

196. Targher G., Marra F., Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon?// Diabetolo-gia. - 2008. - 51. - P. 1947-1953.

197. Teoh N, Field J, Farrell G. Interleukin-6 is a key mediator of the hepatoprotec-tive and pro-proliferative effects of ischaemic preconditioning in mice. J Hepatol 2006; 45: 20-27;

198. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - P. 1467-1476.

199. Vincent Braunersreuther, Giorgio Luciano Viviani, François Mach, Fabrizio Montecucco. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol 2012 February 28; 18(8): 727-735.

200. Voros G., Maquoi E., Collen D., Lijnen H.R. Differential expression of plasminogen activator inhibitor-1, tumor necrosis factor-alpha, TNF- alpha converting enzyme and ADAMTS family members in murine fat territories. // Bi-ochim. Biophys. Acta. - 2003. - V. 1625. - P.36-42.

201. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamyltransferase: determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes // Am. J. Epidemiol. - 1995. - V.142. - P. 699-708.

202. Wieckowska A, Papouchado BG, Li Z, Lopez R, Zein NN, Feldstein AE. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis. // Am J Gastroenterol. - 2008. - V.103. - P. 1372-9.

203. Woo H.M., Kang J.H., Kawada T. et al. Active spice-derived components can inhibit inflammatory responses of adipose tissue in obesity by suppressing inflammatory actions of macrophages and release of monocyte chemoattractant protein-1 from adipocytes // Life Sci. - 2007. - V.80(10). - P.926-931.

204. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis. - 2000. - V.148. - P.209-214.

205. Zachary Т., Bloomgarden M.D. Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. - 2005. - №28. - P. 1518-1523.

206. Zeyda M., Farmer D., Todoric J. et al. Human adipose tissue macrophages are of an anti-inflammatory phenotype but capable of excessive pro-inflammatory mediator production // Int. J. Obes. (Lond). - 2007. - Доступен no URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.

207. Zheng Lin, Lv Guo-cai, Sheng Jifang, Yang Yi-da. Effect of miRNA-ЮЬ in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - V.25. - P. 156-163.