Показатели суперсемейства иммуноглобулинов при неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Сляднев Сергей Александрович

• Сляднев Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сляднев Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ: ВЗАИМОСВЯЗЬ С АДГЕЗИНАМИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность проблемы. Эпидемиология НАЖБП

1.2. Этиология и патогенез НАЖБП

1.3. Взаимосвязь НАЖБП и метаболического синдрома

1.4. Современные аспекты терапии НАЖБП

1.5. Возможности влияния терапии НАЖБП на профиль адгезивных

молекул

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

2.1. Дизайн работы, критерии включения и невключения

2.2. Клиническая характеристика пациентов

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общеклинические методы исследования

3.2. Получение биообразцов для специального исследования

3.3. Методы исследования молекул адгезии в крови

3.3.1. Определение уровней 1САМ-1 в крови

3.3.2. Определение содержания УСАМ-1 в крови

3.3.3. Определение величин РЕСАМ-1 в крови

3.4. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ И ПРЕДИКТОР-НЫЙ ПОТЕНЦИАЛ МОЛЕКУЛ СУПЕРСЕМЕСТВА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ

ПЕЧЕНИ (СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ)

4.1. Молекулы суперсемейства иммуноглобулинов при НАЖБП

4.2. Взаимосвязь адгезинов с метаболическим синдромом при неалко-

гольной жировой болезни печени

4.3. Молекулы суперсемейства иммуноглобулинов и морфологическая картина при неалкогольной жировой болезни печени

4.4. Динамика межклеточных медиаторов в ходе лечения НАЖБП

4.5. Прогнозирование неалкогольного стеатогепатита и тяжелого фиброза печени (математические модели)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели суперсемейства иммуноглобулинов при неалкогольной жировой болезни печени»

Актуальность проблемы

НАЖБП является хроническим заболеванием печени, объединяющим стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, фиброз и цирроз печени, в основе которых лежат метаболические нарушения в виде аккумуляции липидов в гепа-тоциты, не связанной со злоупотреблением алкоголя [15, 54, 230]. Будучи одной из частых причин криптогенного цирроза и трансплантации печени, НАЖБП занимает лидирующее место в структуре хронической патологии печени [79, 111, 146], в том числе в России, где её распространенность среди взрослого населения достигла 37,1 % [12, 15]. Связано это с улучшением диагностики и эпидемическим ростом метаболического синдрома. Пациенты с НАЖБП имеют более высокий, чем в общей популяции, уровень смертности, обусловленный собственно печеночными причинами, кардиоваскулярной патологией, злокачественными опухолями [91, 230, 249]. Высокая социально-экономическая значимость НАЖБП связана с частым поражением трудоспособного населения, а также с ограниченными возможностями ранней диагностики, недостаточной эффективностью и трудностями в выборе адекватной терапии, снижением качества и продолжительности жизни [111, 230, 249]. Всё это определяет необходимость внедрения в клиническую практику новых индивидуализированных, высокотехнологичных методов диагностики и терапии.

Несмотря на имеющиеся успехи в изучении НАЖБП, в том числе с учетом её клинико-лабораторных и морфологических проявлений, тактика ведения пациентов часто остается неопределенной. Значительная клиническая и прогностическая гетерогенность больных НАЖБП обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.

Степень разработанности темы исследования

В развитии НАЖБП ведущая роль отводится механизмам, ассоциированным с висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью и генетиче-

ской вариабельностью: секреции адипокинов, хроническому воспалению, ок-сидативному стрессу, стрессу эндоплазматического ретикулума, митохон-дриальной и эндотелиальной дисфункции, нарушениям кишечного микро-биома. Однако цельной концепции патогенеза НАЖБП пока не существует [146, 227]. Основу патологического процесса при НАЖБП составляют увеличенное поступление СЖК в печень из жировой ткани, избыточное образование триглицеридов в гепатоцитах (стеатоз), усиленное свободнорадикальное окисление липидов и накопление продуктов перекисного окисления [167, 227]. Реактивные формы кислорода вызывают истощение митохондриально-го пула АТФ, разобщение процессов окислительного фосфорилирования, повреждение, некроз и апоптоз гепатоцитов, активацию звездчатых клеток с последующим развитием стеатогепатита и фиброза [15].

Повреждение, активация и дисфункция эндотелия на фоне гиперпродукции провоспалительных цитокинов играют важную роль в патогенезе и формировании осложнений НАЖБП, что связано с эффектами молекул суперсемейства иммуноглобулинов, которые участвуют в межклеточной кооперации, миграции клеток в очаг воспаления, ангиогенезе [17, 234, 248]. Предпринимаются попытки использовать маркеры эндотелия, в том числе молекулы адгезии, в качестве инструментов диагностики НАЖБП [74, 120]. Однако данные о взаимоотношениях медиаторов с проявлениями НАЖБП носят противоречивый характер.

Диагностика НАСГ и фиброза печени является ключевым моментом в оценке тяжести НАЖБП и риска её прогрессирования [15]. Между тем возможности неинвазивной диагностики воспаления и фиброза с помощью молекул адгезии практически не изучены, в связи с чем оценка роли нарушений адгезинового баланса в прогрессировании НАЖБП представляет безусловный интерес.

У больных НАЖБП нередко наблюдаются метаболический синдром и его компоненты, связанные общими механизмами. Печень, несомненно, играет определяющую роль в их развитии, одновременно являясь органом-

мишенью, что отрицательно влияет на качество жизни и прогноз больных [44, 116, 230]. Остается дискутабельным вопрос взаимосвязи при наличии НАЖБП молекул адгезии с метаболическим синдромом.

До настоящего времени не разработаны стандарты и алгоритмы лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, а также отсутствуют патогенетически обоснованные показания к применению того или иного препарата при НАЖБП. Это обусловлено отсутствием доказательств способности применяемых лекарственных средств уменьшать воспаление и фиброз печени, улучшать прогноз заболевания [15, 230]. С учетом вероятной вовлеченности молекул адгезии в развитие и утяжеление собственно НАЖБП логично предположить возможность их участия в эффектах используемых для лечения фармакологических препаратов. Вместе с тем изучение динамики адгезинов на фоне лечения НАЖБП практически не проводилось. Работы, посвященные изучению роли медиаторов в оценке эффективности терапии НАЖБП, отсутствуют. Между тем получены доказательства роли молекул адгезии как маркеров прогноза и показателей эффективности лечения при ряде заболеваний [18, 35, 129]. В этой связи изучение молекул суперсемейства иммуноглобулинов для целей дифференциации и прогноза при НАЖБП, определения вариантов эволюции её проявлений, в том числе на фоне терапии, может иметь важное практическое значение.

Таким образом, изучение роли молекул адгезии при НАЖБП представляет теоретический и практический интерес как с точки зрения выяснения их взаимосвязи с механизмами формирования патологического процесса в печени, так и с целью совершенствования дифференциально-диагностических программ, персонификации лечебных подходов к ведению этой категории больных, формирования групп риска неблагоприятного течения патологии.

Цель исследования

Определение клинического и предикторного значения молекул суперсемейства иммуноглобулинов при неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание молекул суперсемейства иммуноглобулинов в крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Установить взаимосвязь адгезинов с особенностями течения НАЖБП, в том числе с гистологическими проявлениями заболевания.

3. Определить характер взаимоотношений адгезивных молекул с коморбидными НАЖБП метаболическим синдромом и его компонентами.

4. Уточнить динамику растворимых молекул адгезии в процессе лечения неалкогольной жировой болезни печени и сопоставить изучаемые показатели с видами и результатами терапии.

5. С учетом показателей адгезинов разработать алгоритм обследования больных для оценки течения неалкогольной жировой болезни печени, рационального применения схем терапии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Научная новизна

Впервые проведено обследование больных НАЖБП с использованием молекул адгезии в зависимости от её вариантов, клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических синдромов. Впервые установлены закономерности нарушений адгезинового баланса при НАЖБП, что подтверждает вовлеченность молекул суперсемейства иммуноглобулинов в процессы формирования и прогрессирования изучаемой патологии.

Впервые установлены особенности ассоциации молекул адгезии с метаболическим синдромом и его компонентами, определены предиктивные возможности баланса адгезинов в отношении выявления синдрома у больных НАЖБП.

Впервые уточнена взаимосвязь адгезинов с гистологическими вариантами НАЖБП, что дополняет имеющиеся представления о патогенезе и особенностях её течения. Впервые определена значимость изменений молекул адгезии у больных для оценки тяжести стеатоза печени, диагностики неалкогольного стеатогепатита, выраженного фиброза, для определения возможностей прогнозирования неалкогольного стеатогепатита и тяжелого фиброза.

Впервые проанализирована эффективность терапии НАЖБП во взаимосвязи с показателями растворимых молекул адгезии, определены преимущества комбинации гепатопротекторов с эндотелиопротекторами или инсу-линосенситайзерами у пациентов с НАЖБП.

Впервые с учетом показателей комплекса межклеточных медиаторов разработана методология оригинальной стратификации больных НАЖБП, позволяющая выделять группы пациентов с тяжелым течением заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость диссертационного исследования связана с углублением представлений об универсальных механизмах формирования и прогрессирования НАЖБП. Получены данные о состоянии статуса адгезинов в зависимости от вариантов и проявлений заболевания, от наличия комор-бидного неалкогольной жировой болезни печени метаболического синдрома, его компонентов, от эффективности и видов терапии.

На основании полученных данных о балансе адгезинов предложены информативные маркеры тяжелого течения НАЖБП (выраженного стеатоза печени, неалкогольного стеатогепатита, тяжелого фиброза), что позволяет выделять группы риска неблагоприятного течения болезни, осуществлять раннюю диагностику и оптимизировать диспансерные мероприятия.

Установлены преимущества лечения НАЖБП гепатопротекторами в комбинации с эндотелиопротекторами или инсулиносенситайзерами, которые, помимо клинико-лабораторного эффекта, заключаются в нормализую-

щем влиянии на показатели молекул адгезии, что является основой для персонификации лечебных мероприятий.

Разработанный на основании включения в схему обследования межклеточных медиаторов алгоритм предикции течения НАЖБП станет основой для оптимизации ведения пациентов, улучшения эффективности терапии и качества жизни больных.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является прикладным научным исследованием, в основе которой лежит решение актуальной задачи, направленной на оптимизацию и совершенствование диагностических и терапевтических мероприятий у пациентов с НАЖБП. Методологическим базисом исследования явились работы отечественных и зарубежных авторов, в которых рассматриваются основные вопросы патогенеза, диагностики и лечения НАЖБП, дана оценка роли адгезинов в формировании и прогрессирования заболевания. Объектом исследования явились здоровые люди и пациенты с НАЖБП. Предмет исследования: клинико-лабораторные, морфологические, инструментальные параметры у больных НАЖБП; их динамика на фоне различных схем терапии. В работе применялись общие методы эмпирического исследования (сравнение, измерение, наблюдение), специальные (опросные, лабораторные, гистологические, инструментальные, получение биообразцов, имму-ноферментный анализ с изучением ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 в крови), статистические методы.

Диссертационная работа одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России и выполнена в соответствии с требованиями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Нарушение адгезинового профиля у больных НАЖБП проявляется в виде увеличенного содержания в крови молекул суперсемейства иммуноглобулинов независимо от пола и возраста во взаимосвязи с основными характеристиками болезни: цитолизом (ICAM-1, VCAM-1), мезенхимально-воспалительным или холестатическим синдромами (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1).

2. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью или артериальной гипертензи-ей сопровождается ростом всех молекул адгезии в крови; гиперинсулинизм или гипергликемия натощак связаны с повышенным содержанием VCAM-1 и PECAM-1 в крови. Абдоминальное ожирение, нарушения липидного обмена характеризуются максимальными значениями ICAM-1 и VCAM-1.

3. Тяжелый стеатоз печени ассоциирован с повышенным уровнем ICAM-1 и сниженным - PECAM-1. Неалкогольный стеатогепатит взаимосвязан с увеличенными показателями ICAM-1, VCAM-1, а тяжелый фиброз печени на фоне НАЖБП сопряжен с максимальными значениями всех молекул суперсемейства иммуноглобулинов. Предикция неалкогольного стеатогепа-тита возможна при определении ICAM-1 и АсАТ, прогнозирование тяжелого фиброза - при оценке показателей VCAM-1 в крови.

4. Успешная терапия неалкогольной жировой болезни печени способствует позитивной динамике растворимых молекул суперсемейства иммуноглобулинов, особенно в случаях использования комбинации гепатопротек-тора с эндотелиопротектором или инсулиносенситайзером. Достижение биохимической ремиссии сопровождается нормализацией содержания ICAM-1 и РЕСАМ-1 в крови.

Степень достоверности исследования

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом и репрезентативностью выборок, корректным планированием и ра-

циональным формированием выборок исследования, строгим соблюдением критериев включения и невключения, применением современных высокоинформативных методов исследования, принципов и методов доказательной медицины, адекватностью и соответствием статистической обработки данных имеющемуся материалу. Выводы и практические рекомендации логично и аргументированно вытекают из результатов исследования.

Личный вклад автора в получении научных результатов

При непосредственном участии диссертанта на основе патентно-информационного поиска, анализа научной литературы, обоснования научного направления сформулированы цель и задачи, определены критерии включения и невключения, дизайн, план, материал и методы исследования. Диссертантом отобраны и обследованы пациенты с НАЖБП, проведено изучение их клинического, лабораторного и гистологического статуса до и после лечения, обследованы лица группы контроля, заполнены индивидуальные регистрационные карты, информация из которых внесена в электронную базу. Автор диссертации принимал участие в определении содержания молекул суперсемейства иммуноглобулинов в крови обследованных лиц. Исследователь осуществил статистический анализ данных. Автором были проанализированы, систематизированы полученные результаты, сопоставлены с данными других исследователей, на основании чего сформулированы выводы и практические рекомендации. Диссертантом были написаны все разделы диссертационного исследования и внедрены в клиническую практику практические рекомендации. Результаты работы обсуждены и отражены автором в публикациях и докладах, в которых личный вклад автора является определяющим.

Практическое использование результатов

Теоретические и практические результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы специалистов гастроэнтерологического отделения ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» г.

Ставрополя, 2-й городской больницы г. Ставрополя, а также в педагогический процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр госпитальной и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 22 научных работах, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертаций (Медицинский вестник Северного Кавказа, 2013; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2015; Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2017; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2017; Врач, 2017; Терапия, 2019; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2020; Терапия, 2020).

Результаты исследования доложены и обсуждены на Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013), межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 2015), XX межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Пятигорск, 2015), Всероссийском молодежном форуме с международным участием «Неделя науки - 2015» (Ставрополь, 2015), Falk Simposium 199. Highlights from Hepatology 2015: From Chronic Hepatitis to Hepatocellular Carcinoma (Freiburg, Germany, 2015), 56-й межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Владикавказ, 2019), XVIII International Euroasian Congress of Surgery and Hepatogastroenterology (Baku, Azerbaijan, 2019).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр факультетской и госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2020).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ:

ВЗАИМОСВЯЗЬ С АДГЕЗИНАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность проблемы. Эпидемиология НАЖБП

НАЖБП является распространенным хроническим заболеванием печени, включающим стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, фиброз и цирроз печени. В их основе лежат метаболические нарушения (аккумуляция в гепато-цитах липидов), не ассоциированные со злоупотреблением алкоголя [15, 54, 79, 230].

В структуре хронической патологии печени НАЖБП занимает лидирующее место и является в развитых странах наиболее частой причиной крип-тогенного цирроза печени и увеличенной активности аминотрансфераз [79, 146]. В зависимости от методов оценки и популяции распространенность НАЖБП колеблется от 2,8 до 88 %, достигая 3-20 % на основании повышенных значений аминотрансфераз [253], 16-46 % по данным ультразвукового исследования [253] или 25-31 % по результатам магнитно-резонансной томографии [111, 230]. Точная распространенность болезни в мире неизвестна, поскольку в большинстве работ для верификации диагноза использовались биохимические маркеры и методы визуализации без облигатного выполнения биопсии печени. На основании аутопсии НАЖБП и неалкогольный стеатоге-патит встречаются в популяции в 11-36 и 40 % случаев соответственно [222], а гистологически подтвержденные НАЖБП и НАСГ наблюдаются у 20-51 % [172, 253] и 2-12,2 % [60] людей соответственно. Среди пациентов с НАЖБП частота неалкогольного стеатогепатита варьирует от 20-30 % [79] до 58 % случаев [172].

В целом, распространенность в мире неалкогольной жировой болезни печени равняется 6,3-33 % (медиана 20-25 %), тогда как НАСГ встречается значительно реже: от 1-2 % в Японии до 7-9 % в Западной Европе [111, 207]. Частота цирроза печени, ассоциированного с НАЖБП, не известна [253]. В

России встречаемость НАЖБП среди взрослого населения достигла 37,1 %: 80,3 % случаев составляют стеатоз печени, 16,8 % - неалкогольный стеатоге-патит и 2,9 % - цирроз печени [12, 15]. Предполагается, что в основе выявленных тенденций лежат улучшение диагностики болезни и эпидемический рост метаболического синдрома [146].

Заболеваемость НАЖБП составляет от 28 (в Азии) до 52,34 на 1000 человеко-лет (в западных странах) [111, 216].

Распространенность НАЖБП зависит от этнических особенностей, достигая 45 % у испанцев, 33 % у американцев, 24 % у афроамериканцев и 25 % у азиатов [60]. По данным мета-анализа, наиболее часто НАЖБП встречается в странах Среднего Востока, Южной Америки, меньше всего случаев зарегистрировано в Африке [111]. У испанцев заболевание наблюдается чаще, а у афроамериканцев - реже, чем у белых, что, вероятно, связано с особенностями генетики и питания [146]. У американских индейцев и жителей Аляски отмечается наиболее низкая частота НАЖБП (0,6-2,2 %).

На развитие НАЖБП влияет генетическая предрасположенность, свидетельством чего является прогрессирование болезни в ряде случаев до НАСГ и цирроза [81, 108]. Предполагается, что за формирование НАСГ ответственен полиморфизм генов, ассоциированных с метаболизмом веществ, продукцией цитокинов и фиброгенезом. Так, полиморфизмы генов PNPLA3 (кодирующего синтез адипонутрина, участвующего в транспорте жирных кислот) и МТР (кодирующего белок-переносчик триглицеридов в ЛПОНП) способствуют развитию НАЖБП и НАСГ [107, 108]. С ускорением фиброза при НАЖБП связаны полиморфизмы генов Gly972Arg и ENPP1/PC-1

Lys121GLN, а полиморфизм гена MiRNA-10b влияет на появление стеатоза печени [81, 108].

Мужской пол является фактором риска развития и прогрессирования НАЖБП [236, 253], особенно случаев с гиперферментемией, гистологическими проявлениями стеатогепатита, фиброза печени [60]. У мужчин НАЖБП встречалась в два раза чаще, чем у женщин, что может быть связано

с протективным эффектом эстрогенов [146, 171, 236]. Несмотря на тенденцию к преобладанию заболевания у мужчин, распространенность НАЖБП у женщин возрастает в постменопаузальном периоде [60]. Развитие гепатоцел-люлярной карциномы на фоне НАСГ было ассоциировано с женским полом [66]. В целом, гендерные различия зависят в большей степени от страны, выборки пациентов и методов верификации НАЖБП.

Частота НАЖБП растет с возрастом: 2,9-20 % у лиц младше 20 лет и более 40 % у людей старше 60 лет [15, 60]. В российской популяции частота выявления НАЖБП и НАСГ достигает максимума в возрастной группе 50-59 лет, составляя 31,1 и 10,9 % соответственно [12, 15]. В целом, вероятность выявления НАЖБП, прогрессирования болезни (фиброза) или повышенной смертности увеличивается с возрастом [15, 230]. Тем не менее, не исключается наличие НАЖБП и у детей, особенно имеющих ожирение [237].

У больных НАЖБП отмечается увеличенная летальность, связанная с сердечно-сосудистыми, печеночными причинами, злокачественными опухолями [154, 249]. Сердечно-сосудистая патология является наиболее частой причиной смерти при НАЖБП, в случаях неалкогольного стеатогепатита наблюдается рост летальности от печеночных причин [91, 230]. При НАСГ смертность от сердечно-сосудистых заболеваний превышает популяционную в 2-5 раз [228]. Общая смертность при НАЖБП и НАСГ равна 11,77 и 25,56 на 1000 человеко-лет, летальность, связанная с печеночными осложнениями, достигает 0,77 и 15,44 на 1000 человеко-лет соответственно [111]. Постулируется тезис, что в ближайшие годы НАСГ будет основной причиной трансплантации печени [101].

Стеатоз печени характеризуется доброкачественным течением, тогда как НАСГ может прогрессировать с развитием цирроза печени, печеночной недостаточности и карциномы [68, 167]. В течение 15-20 лет в 2 % случаев наблюдается эволюция стеатоза в цирроз печени, при стеатогепатите цирроз регистрируется у 12-33 % больных [167]. В пользу прогрессирующего характера неалкогольного стеатогепатита свидетельствует картина криптогенного

цирроза печени, тесно связанного с НАЖБП [111, 230]. У пациентов с крип-тогенным циррозом отмечается большое количество факторов риска (метаболический синдром и его компоненты), по данным биопсии, наблюдаются гистологические проявления НАСГ, исчезающие с эволюцией цирроза [105, 253]. Смертность в случаях цирроза печени на фоне неалкогольного стеато-гепатита аналогична таковой при С-вирусном циррозе [235].

В 7-10 % случаев цирроза печени, ассоциированного с НАЖБП, развивается гепатоцеллюлярная карцинома [261], риск возникновения которой связан с возрастом, наличием тяжелого фиброза и цирроза [66, 67]. Тем не менее, этот риск ниже, чем в случаях HCV-инфекции и алкогольного цирроза [53, 235]. В США НАЖБП является третьей по значимости причиной гепато-целлюлярной карциномы [67].

Таким образом, НАЖБП является актуальной проблемой современной медицины вследствие высокой распространенности, роста заболеваемости, поражения трудоспособной части населения, взаимосвязи с образом жизни, прогрессирующего и в ряде случаев неблагоприятного течения заболевания.

1.2. Этиология и патогенез НАЖБП

Выделяют «первичную» НАЖБП, ассоциированную с инсулинорези-стентностью, висцеральным ожирением и метаболическим синдромом, а также «вторичную», обусловленную влиянием других факторов [2, 15]. К причинам «вторичной» НАЖБП относятся воздействие химических веществ и токсинов, прием лекарств, синдром мальабсорбции, полное парентеральное питание, быстрое похудание, болезни Вильсона, Вебера-Крисченса, липодис-трофии и др. [15, 31, 134].

Патогенез НАЖБП имеет мультифакторную природу, до конца не изучен и включает механизмы, связанные с висцеральным ожирением, инсули-норезистентностью и генетической вариабельностью: секрецию адипокинов, хроническое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, оксида-тивный стресс, митохондриальную, эндотелиальную дисфункцию, наруше-

ния микрофлоры кишечника. В настоящее время моделью патогенеза НАЖБП признана теория «множественных параллельных ударов», приводящих к развитию стеатоза, НАСГ и фиброза печени [11, 227].

Увеличение при абдоминальном ожирении и инсулинорезистентности синтеза (из ацетилкоэнзима А) и поступления СЖК из жировой ткани в печень, угнетение скорости их митохондриального окисления приводят к избыточному образованию триглицеридов в гепатоцитах (стеатозу печени) и нарушенной секреции холестерина ЛПОНП. Они, в свою очередь, усиливают свободнорадикальное окисление липидов и аккумуляцию продуктов пере-кисного окисления [11, 167]. В условиях избытка в печени СЖК увеличивается их ш-микросомальное окисление (при участии цитохрома Р450) и уменьшается у0-окисление в митохондриях, что вызывает накопление реактивных форм кислорода, оказывающих на гепатоциты цитотоксическое действие и запускающих перекисное окисление липидов. На фоне секреции жировой тканью провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а и др.) реактивные формы кислорода истощают митохондриальный пул АТФ, разобщают процессы окислительного фосфорилирования, способствуют повреждению, апоптозу и некрозу гепатоцитов, активации звездчатых клеток с последующим развитием стеатогепатита и фиброза [2, 15]. Инициация воспалительных реакций сопряжена с активацией нуклеарного фактора-кB (NF-кB), ответственного за экспрессию генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ферментов. При этом воспаление в печени выступает в роли дополнительного источника свободных радикалов, усугубляя окислительный стресс [15].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сляднев Сергей Александрович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адгезивные молекулы эндотелия сосудистой стенки / А. Н. Иванов, И. А. Норкин, Д. М. Пучиньян [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2014. -Т. 45, № 4. - С. 34-49.

2. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания / Ю. Р. Шифф, М. Ф. Соррел, У. С. Мэддрей; пер. с англ. Под ред. Н. А. Мухина, Д. Т. Абдурахманова, Э. З. Бурневича, Т. Н. Лопаткиной, Е. Л. Танащук. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.

3. Бобронникова, Л. Р. Механизмы прогрессирования дислипидемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / Л. Р. Бобронникова, А. К. Журавлёва // Украшський терапевтичний журнал. - 2013. - № 2. - Р. 83-88.

4. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с полиморфизмом генов SELP и VEGF у женщин с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией / З. М. Исламгалеева, Л. Н. Мингазетдинова, А. В. Кабилова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - Т. 12, № 6 (72). - С. 21-26.

5. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска / Г. А. Чумакова, Т. Ю. Кузнецова, М. А. Дружилов [и др.] // Росс. кардиол. журн. - 2018. - Т. 23, № 5. - С. 7-14.

6. Влияние инсулиновых сенситайзеров на некоторые показатели воспаления при неалкогольной жировой болезни печени / Н. И. Гейвандова, Н. Г. Белова, О. В. Фалеева [и др.] // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2011. - № 3. - С. 106-107.

7. Гейвандова, Н. И. Возможности влияния терапии пентоксифиллином на некоторые патогенетические механизмы при неалкогольной жировой болезни печени / Н. И. Гейвандова, Г. Г. Бабашева, З. В. Нигиян // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - Т. 10, №1. - С.103-104.

8. Гилязова, Г. И. Селектины при хронической патологии печени / Г. И. Ги-лязова, П. В. Корой // Вестник молодого ученого. - 2013. - № 1. - С. 14-18.

9. Гормоны жировой ткани и гистологическая картина печени при хроническом гепатите С / Н. И. Гейвандова, А. В. Ягода, О. В. Фалеева [и др.] // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2012. - № 4. - С. 17-22.

10. Динамика некоторых биохимических показателей у больных с облитери-рующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в различные сроки после реконструктивных операций / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, А. А.

Никифоров [и др.] // Росс. мед.-биол. вестник им. акад. И. П. Павлова. -2012. - № 1. - С. 41-44.

11.Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь как мультидисципли-нарная патология / Драпкина О. М., Буеверов А. О. - М.: Видокс, 2019. -104 с.

12. Драпкина, О. М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) / О. М. Драпкина, В. Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - Т. 24, № 4. - С. 32-38.

13. Журавлева, Л. В. Влияние сочетанной терапии альфа-липоевой кислотой и бенфотиамином на течение неалкогольной жировой болезни печени / Л. В. Журавлева, Е. М. Кривоносова // Практикуючий лжар. - 2014. - № 4. - С. 42-47.

14. Исследование содержания в сыворотке маркеров эндотелиальной дисфункции у больных метаболическим синдромом с разной степенью ожирения / Н. С. Фаттахов, Д. А. Скуратовская, М. А. Василенко [и др.] // Трансляционная медицина. Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии (26-28 мая 2016 года, Санкт-Перербург). - 2016. - Прил. 2. - С. 53.

15. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В. Ма-евская, Ч. С. Павлов [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2016. - № 2. - С. 24-42.

16. Козлова, И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния / И. В. Козлова, Е. А. Лаптева, Л. И. Лекарева // Экспер. клин. гастроэнтерол. - 2017. - № 2. - С. 86-91.

17.Комшилова, К. А. Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-лабораторные и морфологические сопоставления : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К. А. Комшилова. - Москва, 2015. - 26 с.

18. Корой, П. В. Предикторная роль молекул адгезии в ответе на противовирусную терапию хронического гепатита С / П. В. Корой, А. В. Ягода, И. С. Мухорамова // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2012. - № 3. - С. 38-41.

19. Корой, П. В. Влияние противовирусной терапии на функциональные показатели эндотелия при НСУ-ассоциированной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода // Мед. вест. Северного Кавказа. - 2009. - № 2. - С. 43-48.

20.Корой, П. В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени. Автореф. дис... д-ра мед. наук / П. В. Корой. - Ставрополь, 2010. - 41 с.

21. Корой, П. В. Молекулы адгезии и гистологическая картина при хронических вирусных заболеваниях печени / П. В. Корой, И. С. Мухорамова, А.

B. Ягода // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 2. - С. 48-51.

22. Левитан, Б. Н. Связь эндотелина-1 с ведущими показателями портального кровотока и центральной гемодинамики при циррозах печени / Б. Н. Левитан, Т. Р. Касьянова, И. Ю. Петелина // Терапия. - 2019. - Т. 5, № 3. - С. 49-54.

23.Медиаторы межклеточных взаимодействий и гистологические проявления хронической вирусной патологии печени / П. В. Корой, А. В. Ягода, Г. И. Гилязова [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2014. - № 5. - С. 22-28.

24.Могильницька, Л. А. Адгезивш молекули 1САМ-1, УСАМ-1 та Е-селектин при цукровому д1абет1 2 типу та ожиршш / Л. А. Могильницька // Про-блеми ендокринно1 патологи. - 2015. - № 3. - С. 45-52.

25.Мойсеенко, В. А. Возможности применения препарата «Фосфоглив» в лечении стеатогепатита с сопутствующим хроническим колитом / В. А. Мойсеенко, Э. Г. Манжалий // Сучасна Гастроентеролопя. - 2014. - № 2. -

C. 107-115.

26. Ожирение: молекулярные механизмы и оптимизация таргетной терапии / М. А. Пальцев, И. М. Кветной, А. Н. Ильницкий [и др.] // Молекулярная медицина. - 2013. - № 2. - С. 3-12.

27.Петри, А. Наглядная медицинская статистика. Учебное пособие для вузов / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 216 с.

28.Почепцов, Д. А. Оптимизация диагностики и лечения неалкогольного сте-атогепатита у пациентов с метаболическим синдромом : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. А. Почепцов. - Волгоград, 2013. - 24 с.

29. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного пла-цебоконтролируемого пострегистрационного (IV фаза) клинического ис-

следования «Гепард» (PHG-M2/P02-12) для оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эс-сенциальных фосфолипидов (Фосфоглив ®) при неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, И. Г. Бакулин, П. О. Богомолов [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2017. - Т. 27, № 2. -С. 34-43.

30. Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гилязова, И. С. Мухора-мова, Ю. А. Руденко [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2012. - № 2. -С. 21-27.

31. Современные аспекты этиопатогенеза и лечения неалкогольной жировой болезни печени / Т. А. Трофимчук, Т. Е. Федорова, Н. В. Ефименко [и др.] // Курортная медицина. - 2017. - № 3. - С. 107-115.

32.Хаитов, Р. М. Иммунология: учеб. / Р. М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 529 с.

33.Ягода, А. В. Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ) / А. В. Ягода, П. В. Корой. - Ставрополь: СтГ-МА, 2008. - 273 с.

34.Ягода, А. В. Регуляторы фибринолиза при хронической вирусной патологии печени / А. В. Ягода, П. В. Корой // Тер. архив. - 2009. - Т. 81, № 2. -С. 50-53.

35. Ягода, А. В. Селектины как предикторы стабильного вирусологического клиренса при хроническом вирусном гепатите С / А. В. Ягода, П. В. Корой, Г. И. Гилязова // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2013. - № 3. - С. 5-9.

36.A comparison of cardiovascular risk indices in patients with polycystic ovary syndrome with and without coexisting nonalcoholic fatty liver disease / A. J. Dawson, T. Sathyapalan, J. A. Smithson [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). -2014. - Vol. 80, № 6. - Р. 843-849.

37.A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader [ et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 79-104.

38.A population based study on the prevalence of NASH using scores validated against liver histology / J. Hyysalo, V. T. Mannisto, Y. Zhou [et al.] // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 60. - Р. 839-846.

39.A randomized controlled trial of hig-dose ursogeoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / V. Ratziu, V. de Ledinghen, F. Oberti [et al.] // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 1011-1019.

40.Abd El-Kader, S. M. Impact of weight reduction on insulin resistance, adhesive molecules and adipokines dysregulation among obese type 2 diabetic patients / S. M. Abd El-Kader, O. H. Al-Jiffri // Afri. Health Sci. - 2018. - Vol. 18, № 4. - P. 873-883.

41.Adhesion molecule increases in sleep apnea: beneficial effect of positive airway pressure and moderation by obesity / V. M. Pak, B. T. Keenan, N. Jackson [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2015. - Vol. 39, № 3. - P. 472-479.

42.Adiponectin gene polymorphisms modulate acute adiponectin response to dietary fat: Possible pathogenetic role in NASH / G. Musso, R. Gambino, F. De Michieli [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 1167-1177.

43.Aerobic exercise and weight loss reduce vascular markers of inflammation and improve insulin sensitivity in obese women / A. S. Ryan, S. Ge, J. B. Blumenthal [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2014. - Vol. 62, № 4. - P. 607-614.

44.Age, abdominal obesity, and glycated hemoglobin are associated with carotid atherosclerosis in type 2 diabetes patients with nonalcoholic fatty liver disease / C. A. Silaghi, H. Silaghi, A. E. Craciun [et al.] // Med. Ultrason. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 300-307.

45.Al-Shreef, F. M. Biomarkers of endothelial function and insulin resistance response to aerobic exercise versus resistance exercises in obese type 2 diabetic patients / F. M. Al-Shreef, S. M. Abd El-Kader // Eur. J. Gen. Med. - 2017. -Vol. 14, № 2. - P. 38-42.

46.Amount of hepatic fat predicts cardiovascular risk independent of insulin resistance among Hispanic-American adolescents / R. Jin, N. A. Le, R. Cleeton [et al.] // Lipids Health Dis. - 2015. - Vol. 14. - P. 39.

47.Ampuero, J. Association of NAFLD with subclinical atherosclerosis and coronary-artery disease: meta-analysis / J. Ampuero, R. Gallego-Durán, M. Romero-Gómez // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2015. - Vol. 107, № 1. - P. 10-16.

48.Association between diabetes, family history of diabetes, and risk of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis / R. Loomba, M. Abraham, A. Unalp [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. 943-951.

49.Association between serum free fatty acid levels and nonalcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study / J. Zhang, Y. Zhao, C. Xu [et al.] // Sci. Rep. -2014. - Vol. 4. - P. 5832.

50.Association of adipokines and adhesion molecules with indicators of obesity in women undergoing mammography screening / I. C. de Souza, D. D. Rosa, B. Ettrich [et al.] // Nutr. Metab (Lond). - 2012. - Vol. 9, № 1. - P. 97.

51.Association of biomarkers of inflammation with dyslipidemia and its components among Mongolians in China / L. Tang, H. Peng, T. Xu [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 2. - P. e89023.

52.Association of hypertension with coexistence of abnormal metabolism and inflammation and endothelial dysfunction / M. Zhang, G. Wang, A. Wang [et al.] // Blood Press. - 2013. - Vol. 22, № 3. - P. 151-157.

53.Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009 / Z. M. Younossi, M. Otgonsuren, L. Henry [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 1723-1730.

54.Association of non-alcoholic fatty liver disease with metabolic syndrome independently of central obesity and insulin resistance / K. C. Yang, H. F. Hung, C. W. Lu [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 27034.

55.Association of obesity and biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in adults in Inner Mongolia, China / A. M. Thompson, Y. Zhang, W. Tong [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 150, № 3. - P. 247-252.

56.Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: The St. Francis Heart Study Randomized Clinical Trial / T. Foster, M. J. Budoff, S. Saab [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106. - P. 71-77.

57.Bariatric surgery and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review of liver biochemistry and histology / G. Bower, T. Toma, L. Harling [et al.] // Obes. Surg. - 2015. - Vol. 25. - P. 2280-2289.

58.Beneficial influence of polyunsaturated phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with nonalcoholic steatohepati-tis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical study / E. Sas, V. Grinevich, O. Efimov [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 58. - P. S549.

59.Braunersreuther, V. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease / V. Braunersreuther // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 727-735.

60.Brea, A. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk / A. Brea, J. Puzo // Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 167, № 4. - P. 1109-1117.

61.Bugianesi, E. Hepatic and cardiac steatosis: are they coupled? / E. Bugianesi, A. Gastaldelli // Heart Fail. Clin. - 2012. - Vol. 8. - P. 663-670.

62.Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis / H. Endo, M. Niioka, N. Kobayashi [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e63388.

63.Cao Y. Relationship of non-alcoholic steatohepatitis with arterial endothelial function and atherosclerosis / Y. Cao, L. Li // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - 2014. - Vol. 22, № 3. - P. 205-208.

64.Carbon monoxide releasing molecule-3 inhibits concurrent tumor necrosis factor-a- and interleukin-1^-induced expression of adhesion molecules on human gingival fibroblasts / H. Song, H. Zhao, Y. Qu [et al.] // J. Periodontal Res. -2011. -Vol. 46, № 1. - P. 48-57.

65.Changes in serum adipocytokines and inflammatory biomarkers following one-year of exercise training in obese adolescents / B. Garanty-Bogacka, M. Rac, M. Syrenicz [et al.] // J. Diabetes Metab. - 2012. - Vol. 3, № 7. - P. 212-217.

66.Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma / K. Yasui, E. Hashimoto, Y. Komorizono [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 9, № 5. - P. 428-433.

67.Characterization of hepatocellular carcinoma (HCC) in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients without cirrhosis / B. Mohamad, V. Shah, M. Onyshchenko [et al.] // Hepatol. Int. - 2016. - Vol. 10. - P. 632-639.

68.Chatrath, H. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease / H. Chatrath, R. Vuppalanchi, N. Chalasani // Semin. Liver. Dis. - 2012. - Vol. 32, № 1. - P. 22-29.

69.Chiang, D. J. Obesity, diabetes mellitus, and liver fibrosis / D. J. Chiang, M. T. Pritchard, L. E. Nagy // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2011. -Vol. 300. - P. G697-702.

70.Circuit resistance training improved endothelial dysfunction in obese aged women / I. Rosety, M. T. Pery, J. Rosety [et al.] // Nutr. Hosp. - 2016. - Vol. 33, № 1. - P. 131-134.

71.Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, G. O. Castaño, A. L. Burgueño [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 209, № 2. - P. 585-591.

72.Cook-Mills, J. M. Vascular cell adhesion molecule-1 expression and signaling during disease: regulation by reactive oxygen species and antioxidants / J. M. Cook-Mills, M. E. Marchese, H. Abdala-Valencia // Antioxid. Redox. Signal. -2011. - Vol. 15, № 6. - P. 1607-1638.

73.Crossing the vascular wall: common and unique mechanisms exploited by different leukocyte subsets during extravasation / M. Schnoor, P. Alcaide, M. B. Voisin [et al.] // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - P. 946509.

74.Decreased circulating endothelial progenitor cell levels and function in patients with nonalcoholic fatty liver disease / C. H. Chiang, P. H. Huang, F. P. Chung [et al.] // PLoS. One. - 2012. - Vol. 7. - P. e31799.

75.Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up / C. Soderberg, P. Stal, J. Askling [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 595-602.

76.Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis / R. Hernaez, M. Lazo, S. Bonekamp [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 1082-1090.

77.Differential associations of circulating asymmetric dimethylarginine and cell adhesion molecules with metformin use in patients with type 2 diabetes mellitus and stable coronary artery disease / O. Kruszelnicka, B. Chyrchel, A. Golay [et al.] // Amino. Acids. - 2015. - Vol. 47, № 9. - P. 1951-1959.

78.Docosahexaenoic acid attenuates VCAM-1 expression and NF-kappaB activation inTNF-alpha-treated human aortic endothelial cells / T. M. Wang, C. J. Chen, T. S. Lee [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 187194.

79.Du, J. Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty liver disease: a metaanalysis / J. Du, Y. Y. Ma, C. H. Yu [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 20, № 2. - P. 569-577.

80.EASL-EASD-EASO: clinical practice guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. 13881402.

81.Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-a expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD / L. Zheng, G. Lv, J. Sheng [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 25, № 1. - P. 156-163.

82.Effect of uncontrolled hyperglycemia on levels of adhesion molecules in patients with diabetes mellitus type 2 / B. Ruszkowska-Ciastek, A. Sokup, T. Wernik [et al.] // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2015. - Vol. 16. - P. 355-361.

83.Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial / J. E. Lavine, J. B. Schwimmer, M. L. Van Natta [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 305, № 16. - P. 1659-1668.

84.Effects of endurance and high intensity training on ICAM-1 and VCAM-1 levels and arterial pressure in obese and normal weight adolescents / M. Kargarfard, E. T. Lam, A. Shariat [et al.] // Phys. Sportsmed. - 2016. - Vol. 44, № 3. - P. 208-216.

85.Effects of exenatide vs metformin on endothelial function in obese patients with pre-diabetes: a randomized trial / A. S. Kelly, R. M. Bergenstal, J. M. Gonzalez-Campoy [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 6470.

86.Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis / Y. Y. Ma, L. Li, C. H. Yu [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 40. - P. 6911-6918.

87.Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease / H. Park, T. Shima, K. Yamaguchi [et al.] // J. Gastroenterol. - 2011. -Vol. 46. - P. 101-107.

88.El-Kader, S. M. A. Biomarkers of endothelial function and insulin resistance response to aerobic exercise versus resisted exercises in obese type 2 diabetic patients / S. M. A. El-Kader, F. M. Al-Shreef // Clin. Med. Invest. - 2017. -Vol. 2, № 2. - P. 1-6.

89.El-Lakkany, N. The use of pentoxifylline as adjuvant therapy with praziquantel downregulates profibrogenic cytokines, collagen deposition and oxidative stress in experimental schistosomiasis mansoni / N. El-Lakkany, S. S. El-Din, F. Ebeid // Exp. Parasitol. - 2011. - Vol. 129, № 2. - P. 152-157.

90.Endothelial dysfunction and non-alcoholic liver steatosis in hypertensive patients / A. Sciacqua, M. Perticone, S. Miceli [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 21, № 7. - P. 485-491.

91.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepati-tis in the United States and the rest of the world / M. Sayiner, A. Koenig, L. Henry [et al.] // Clin. Liver Dis. - 2016. - Vol. 20. - P. 205-214.

92.Epidermal growth factor receptor inhibition attenuates non-alcoholic fatty liver disease in diet-induced obese mice / S. Choung, J. M. Kim, K. H. Joung [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 2. - P. e0210828.

93.Evaluation of adiposity-related biomarkers as metabolic syndrome indicators / Y. J. Bae, S. H. Kim, J. H. Chung [et al.] // Clin. Nutr. Res. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 91-99.

94.Exercise training inhibits inflammation in adipose tissue via both suppression of macrophage infiltration and acceleration of phenotypic switching from M1 to M2 macrophages in high-fat-diet-induced obese mice / N. Kawanishi, H. Yano, Y. Yokogawa [et al.] // Exerc. Immunol. Rev. - 2010. - Vol. 16. - P. 105-118.

95.Farnesoid X nuclear receptorligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholicsteatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial / B. A. Neuschwander-Tetri, R. Loomba, A. J. Sanyal [et al.] // Lancet. -2015. - Vol. 385. - P. 956-965.

96.FATP2 is a hepatic fatty acid transporter and peroxisomal very long-chain acyl-CoA synthetase / A. Falcon, H. Doege, A. Fluitt [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 299. - P. E384-393.

97.Fatty liver index, gamma-glutamyltransferase, and early carotid plaques / M. Kozakova, C. Palombo, M. P. Eng [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55. - P. 1406-1415.

98.Fatty liver, insulin resistance, and features of metabolic syndrome: relationships with coronary artery calcium in 10,153 people / K. C. Sung, S. H. Wild, H. J. Kwag [et al.] // Diabetes. Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 2359-2364.

99.Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up / M. Ekstedt, H. Hagstrom, P. Nasr [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 61, № 5. - P. 1547-1554.

100. Free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells: mechanism of liver fibrosis aggravation in nonalcoholic steatohepatitis in mice / K. Tomita, T. Teratani, T. Suzuki [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 59, № 1. - P. 154-169.

101. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States / M. R. Charlton, J. M. Burns, R. A. Pedersen [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141, № 4. - P. 1249-1253.

102. Frequency and risk factors associated with non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus / V. S. G. Ferreira, R. B. Pernambuco,

E. P. Lopes [et al.] // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 54. - P. 362368.

103. From the metabolic syndrome to NAFLD or vice versa? / E. Vanni, E. Bugianesi, A. Kotronen [et al.] // Dig. Liver. Dis. - 2010. - Vol. 42. - P. 320330.

104. Fuchs, M. Non-alcoholic fatty liver disease: the bile acid-activated farnesoid x receptor as an emerging treatment target / M. Fuchs // J. Lipids. - 2012. -Vol. 2012. - P. 934396.

105. Gambino, R. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / R. Gambino, M. Cassader, G. Pagano // Ann. Med. - 2011. - Vol. 43, № 8. - P. 617-649.

106. Gender-specific differences in a murine model of non-alcoholic steatohepati-tis / C. Dorn, M. Kreutz, M. Müller [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 51. - P. 1-13.

107. Genetic polymorphisms of the human PNPLA3 gene are strongly associated with severity of non-alcoholic fatty liver disease in Japanese / T. Kawaguchi, Y. Sumida, A. Umemura [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e38322.

108. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 267-273.

109. Genetically modified mouse models for the study of nonalcoholic fatty liver disease / P. Nagarajan, M. J. M. Kumar, R. Venkatesan [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. 1141-1153.

110. Geyvandova, N. I. Role of endothelial dysfunction in development of nonalcoholic steatohepatitis / N. I. Geyvandova, Z. V. Nigiyan, G. G. Babasheva // Medical news of North Caucasus. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. 183-187.

111. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 73-84.

112. Glycyrrhizic acid attenuated glycativestress in kidney of diabetic mice through enhancing glyoxalase pathway / Z. H. Wang, C. H. Hsieh, W. H. Liu [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2014. - Vol. 58, № 7. - P. 1426-1435.

113. Glycyrrhizic acid in the treatment of liver diseases: literature review / J. Y. Li, H. Y. Cao, P. Liu [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. - Vol. 2014. - Р. 872139.

114. Glycyrrhizin ameliorates imiquimod- induced psoriasis-like skin lesions in BALB/c mice and inhibits TNF-a-induced ICAM-1 expression via NF-kB/MAPK in HaCaT cells / H. Xiong, Y. Xu, G. Tan [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2015. - Vol. 35, № 4. - Р. 1335-1346.

115. Glycyrrhizin protects against porcine endotoxemia through modulation of systemic inflammatory response / W. Wang, F. Zhao, Y. Fang [et al.] // Crit. Care. - 2013. - Vol. 17, № 2. - Р. R44.

116. Grander, C. Non-alcoholic fatty liver disease: cause or effect of metabolic syndrome / C. Grander, F. Grabherr, A. R. Moschen [et al.] // Visc. Med. -2016. - Vol. 32, № 5. - Р. 329-334.

117. Hepatic endothelin-1 and endocannabinoids-dependent effects of hyperleptinemia in nonalcoholic steatohepatitis-cirrhotic rats / Y. Y. Yang, T. H. Tsai, Y. T. Huang [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 15401550.

118. Hepatitis C virus infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/hepatitis C virus coinfected patients / I. F. De Castro, D. Micheloud, J. Berenguer [et al.] // AIDS. - 2010. - Vol. 24, № 13. - P. 2059-2067.

119. High prevalence of nonalcoholic fatty liver in patients with idiopathic venous thromboembolism / M. N. D. Di Minno, A. Tufano, A. Russolillo [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 48. - P. 6119-6122.

120. High serum levels of endothelial adhesion molecules E-selectin, ICAM-1 and VCAM in fatty liver patients / T. E. Mosa, A. S. Shehatta, A. A. Khayyal [et al.] // Asian. J. Biochem. - 2011. - Vol. 6. - P. 160-170.

121. Hydrogen-rich water prevents progression of nonalcoholic steatohepatitis and accompanying hepatocarcinogenesis in mice / D. Kawai, A. Takaki, A. Na-katsuka [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - Р. 912-921.

122. ICAM-1 E469K and E-Selectin S128R polymorphisms with non-diabetic metabolic syndrome / H. Akbas, E. Oguz, S. Tabur [et al.] // J. Harran University Medical Faculty. - 2015. - Vol. 12, № 1. - Р. 58-66.

123. ICAM-1 level and ICAM-1 gene 1462A>G (K469E) polimorphism on microalbuminuria in nondiabetic, nonhypertensive and normolipidemic obese pa-

tients: genetical background of microalbuminuria in obesity / A. E. Ataya, B. Esenb, H. Akbasc [et al.] // Nefrologia. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 381-388.

124. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials / G. Musso, M. Cassader, F. Rosina [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 4. - P. 885-904.

125. Increased intrahepatic resistance in severe steatosis: endothelial dysfunction, vasoconstrictor overproduction and altered microvascular architecture / S. Francque, W. Laleman, L. Verbeke [et al.] // Lab. Invest. - 2012. - Vol. 92, № 10. - P. 1428-1439.

126. Increased prevalence of cardiovascular disease in type 1 diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease / G. Targher, I. Pichiri, G. Zoppini [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2012. - Vol. 35, № 5. - P. 535-540.

127. Industrial, not fruit fructose intake is associated with the severity of liver fi-brosis in genotype 1 chronic hepatitis C patients / S. Petta, G. Marchesini, L. Caracausi [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59, № 6. - P. 1169-1176.

128. Intrinsic disorder in biomarkers of insulin resistance, hypoadiponectinemia, and endothelial dysfunction among the type 2 diabetic patients / O. H. Al-Jiffri, F. M. Al-Sharif, E. H. Al-Jiffri [et al.] // Intrinsically Disord Proteins. - 2016. -Vol. 4, № 1. - P. e1171278.

129. Koroy, P. V. Biological therapy of rheumatoid arthritis: is real prediction of efficacy? / P. V. Koroy, V. J. Sarithala, A. V. Yagoda // Medical News of North Caucasus. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. 463-467.

130. Kostapanos, M. S. Current role of fenofibrate in the prevention and management of nonalcoholic fatty liver disease / M. S. Kostapanos, A. Kei, M. S. Eliasaf // World J. Hepatol. - 2013. - Vol. 5, № 9. - P. 470-478.

131. Kunutsor, S. K. Soluble vascular cell adhesion molecules may be protective offuture cardiovascular disease risk: findings from the PREVEND prospective cohort study / S. K. Kunutsor, S. J. L. Bakker, R. P. F. Dullaart // J. Atheroscler. Thromb. - 2017. - Vol. 24. - P. 804-818.

132. Latea, L. Primary non-alcoholic fatty liver disease in hypertensive patients / L. Latea, S. Negrea, S. Bolboaca // AMJ. - 2013. - Vol. 6, № 6. - P. 325-330.

133. Lau, E. Gut microbiota: association with NAFLD and metabolic disturbances / E. Lau, D. Carvalho, P. Freitas // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 979515.

134. Lewis, J. R. Non-alcoholic fatty liver disease: a review and update / J. R. Lewis, S. R. Mohanty // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55. - P. 560-578.

135. Liagnpunsakul, S. What do we recommend our patients with NAFLD about alcohol consumption? / S. Liagnpunsakul, N. Chalasani // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 107, № 7. - P. 976-978.

136. Lin, G. Hepatocyte steatosis increases the expression of adhesion molecules in endothelial cells / G. Lin // Asian Biomed. - 2010. - Vol. 4, № 5. - P. 757763.

137. Liver disease in the morbidly obese: a review of 1000 consecutive patients undergoing weight loss surgery / M. Subichin, J. Clanton, M. Makuszewski [et al.] // Surg. Obes. Relat. Dis. - 2015. - Vol. 11. - P. 137-141.

138. Lomonaco, R. An endocrine perspective of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / R. Lomonaco, J. Chen, K. Cusi // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. -2011. - Vol. 2, № 5. - P. 211-225.

139. Long-term effects of metformin on endothelial function in type 2 diabetes: a randomized controlled trial / J. de Jager, A. Kooy, C. Schalkwijk [et al.] // J. Intern. Med. - 2014. - Vol. 275. - P. 59-70.

140. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT-2) extension trial / V. Ratziu, F. Charlotte, C. Bernhardt [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51. - P. 445-453.

141. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial / K. Cusi, B. Orsak, F. Bril [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2016. - Vol. 165. - P. 305-315.

142. Loomba, R. The global NAFLD epidemic / R. Loomba, A. J. Sanyal // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol. 10. - P. 686-690.

143. Malhi, H. Endoplasmic reticulum stress in liver disease / H. Malhi, R. J. Kaufman // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 54. - P. 795-809.

144. Marchese, M. E. Distinct sites within the vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) cytoplasmic domain regulate VCAM-1 activation of calcium fluxes versus Rac1 during leukocyte transendothelial migration / M. E. Marchese, S. Berdnikovs, J. M. Cook-Mills // Biochemistry. - 2012. - Vol. 51, № 41. - P. 8235-8246.

145. Marra, F. Pathophysiology of NASH: perspectives for a targeted treatment / F. Marra, S. Lotersztajn // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 19, № 29. - P. 5250-5269.

146. Masuoka, H. C. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals / H. C. Masuoka, N. Chalasani // Ann. N. Y. Acad. Sci.

- 2013. - Vol. 1281. - P. 106-122.

147. Mawatari, S. Chronic liver disease and arteriosclerosis / S. Mawatari, H. Uto, H. Tsubouchi // Nihon. Rinsho. - 2011. - Vol. 69, № 1. - P. 153-157.

148. Mc Cullough, A. J. The epidemiology and risk factors of NASH // A. J. Mc Cullough // Hepatology. - 2013. - Vol. 58, № 5. - P. 1644-1654.

149. Mechanisms linking nonalcoholic fatty liver disease with coronary artery disease / W. Nseir, A. Shalata, A. Marmor [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2011. -Vol. 56, № 12. - P. 3439-3449.

150. Meta-analysis: antioxidant supplements for liver disease - the Cochrane Hepato-Biliary Group / G. Bjelakovic, L. L. Gluud, D. Nikolova [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 32. - P. 356-367.

151. Meta-analysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steato-hepatitis / M. O. Rakoski, A. G. Singal, M. A. Rogers [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 32. - P. 1211-1221.

152. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis / E. Boettcher, G. Csako, F. Pucino [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 35. - P. 66-75.

153. Metabolic and anti-inflammatory beneficial effects of pioglitazone treatment in patients with non-alcoholic steatohepatitis and their associations with histological improvement / A. Gastaldelli, B. Balas, B. Belfort [et al.] // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, Suppl. 1. - S24. (Abstr. 55).

154. Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease / M. R. Souza, M. F. Diniz, J. E. Medeiros-Filho [et al.] // Arq. Gastroenterol. -2012. - Vol. 49, № 1. - P. 89-96.

155. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds / Y. Rochlani, N. V. Pothineni, S. Kovelamudi [et al.] // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2017. - Vol. 11, № 8. - P. 215-225.

156. Metabolically healthy obesity and the development of nonalcoholic fatty liver disease / Y. Chang, H. S. Jung, J. Cho [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2016.

- Vol. 111. - P. 1133-1140.

157. Metformin attenuates blood-brain barrier disruption in mice following middle cerebral artery occlusion / Y. Liu, G. Tang, Y. Li [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2014. - Vol. 11. - Р. 177.

158. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies / H. P. Chen, J. J. Shieh, C. C. Chang [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62, № 4. - P. 606-615.

159. Metformin inhibits migration and invasion by suppressing ROS production and COX2 expression in MDA-MB-231 breast cancer cells / C. Schexnayder, K. Broussard, D. Onuaguluchi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 11. - Р. E3692.

160. Metformin inhibits nuclear factor-кБ activation and inflammatory cytokines expression induced by high glucose via adenosine monophosphate-activated protein kinase activation in rat glomerular mesangial cells in vitro / J. Gu, S. Ye, S. Wang [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2014. - Vol. 127, № 9. - Р. 17551760.

161. Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients / V. M. Victor, S. Rovira-Llopis, C. Bañuls [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242, № 1. - Р. 167-173.

162. Metformin suppresses retinal angiogenesis and inflammation in vitro and in vivo / J. Han, Y. Li, X. Liu [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 3. - Р. e0l9303l.

163. Microbiota and nonalcoholic steatohepatitis / K. Imajo, M. Yoneda, Y. Ogawa [et al.] // Semin. Immunopathol. - 2014. - Vol. 36, № 1. - Р. 115-132.

164. Microvesicular fat, inter cellular adhesion molecule-1 and regulatory T-lymphocytes are of importance for the inflammatory process in livers with nonalcoholic steatohepatitis / C. Söderberg, J. Marmur, K. Eckes [et al.] // APMIS. - 2011. - Vol. 119, № 7. - P. 412-420.

165. Ming, L. J. Therapeutic effects of glycyrrhizic acid / L. J. Ming, A. C. Yin // Nat. Prod. Commun. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 415-418.

166. Muller, W. A. Getting leukocytes to the site of inflammation / W. A. Muller // Vet. Pathol. - 2013. - Vol. 50, № 1. - Р. 7-22.

167. Musso, G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Obes. Rev. - 2010. -Vol. 11, № 6. - Р. 430-445.

168. Musso, G. Cholesterol metabolism and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Prog. Lipid Res. -2013. - Vol. 52. - P. 175-191.

169. NAFLD and insulin resistance do not increase the risk of postoperative complications among patients undergoing bariatric surgery - a prospective analysis / T. Ribeireiro, J. Swain, M. Sarr [et al.] // Obes. Surg. - 2011. - Vol. 21. - P. 310-315.

170. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease / M. Gaggini, M. Morelli, E. Buzzigoli [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol. 5. - P. 1544-1560.

171. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / R. Agrawal, S. Mishra, V. K. Dixit [et al.] // Indian J. Prev. Soc. Med. - 2011. - Vol. 43, № 3. - P. 263-266.

172. Nonalcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile / H. P. Cotrim, E. R. Parise, C. P. Oliveira [et al.] // Ann. Hepatol. - 2011. - Vol.

10, № 1. - P. 33-37.

173. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost two-fold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta-analysis / S. Ballestri, S. Zona, G. Targher et al. [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31, № 5. - P. 936-944.

174. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with blood pressure in hypertensive and nonhypertensive individuals from the general population with normal levels of alanine aminotransferase / A. López-Suárez, J. M. Guerrero, J. Elvira-González [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 23, №

11. - P. 1011-1017.

175. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with subclinical atherosclerosis independent of obesity and metabolic syndrome in Asian Indians / M. L. Thakur, S. Sharma, A. Kumar [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 223, № 2. - P. 507-511.

176. Nonalcoholic fatty liver disease severity is associated with the ratios of total cholesterol and triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol / K. T. Wu, P. L. Kuo, S. B. Su [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2016. - Vol. 10. - P. 420-425.

177. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? / L. S. Bhatia, N. P. Curzen, P. C. Calder [et al.] // Eur. Heart J. - 2012.

- Vol. 33. - P. 1190-1200.

178. Non-alcoholic fatty liver disease: a new challenge for cardiologists / R. Tar-quini, C. Lazzeri, M. Boddi [et al.] // G. Ital. Cardiol. (Rome). - 2010. - Vol. 11. - P. 660-669.

179. Non-invasive screening of diabetics in primary care for NAFLD and advanced fibrosis by MRI and MRE / I. Doicheva, J. Cui, P. Nguyen [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 43, № 1. - P. 83-95.

180. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome / S. Yoshimoto, T. M. Loo, K. Atarashi [et al.] // Nature.

- 2013. - Vol. 499. - Р. 97-101.

181. Obstructive sleep apnea predisposes to nonalcoholic fatty liver disease in patients with polycystic ovary syndrome / L. Tock, G. Carneiro, S. M. Togeiro [et al.] // Endocr. Pract. - 2014. - Vol. 20, № 3. - Р. 244-251.

182. O'Neill, S. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies / S. O'Neill, L. O'Driscoll // Obes. Rev. - 2015. - Vol. 16, № 1. - Р. 1-12.

183. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a randomized prospective trial / S. A. Harrison, E. M. Brunt, W. J. Fecht [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 80-86.

184. Ozturk, Z. A. Insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic fatty liver diseas / Z. A. Ozturk, A. Kadayifci // World J. Hepatol. - 2014. - Vol. 6, № 4. -P. 199-206.

185. Pak, V. M. Circulating adhesion molecules in sleep apnea and cardiovascular disease / V. M. Pak, M. A. Grandner, A. I. Pack // Sleep Med. Rev. - 2014.

- Vol. 18, № 1. - Р. 25-34.

186. PECAM-1 regulates proangiogenic properties of endothelial cells through modulation of cell-cell and cell-matrix interactions / S. Park, T. A. DiMaio, E. A. Scheef [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 6. - Р. 1468-1484.

187. Pentoxifylline decreases oxidized lipid products in nonalcoholic steatohepatitis: new evidence on the potential therapeutic mechanism / C. O. Zein, R. Lopez, X. Fu [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 4. - P. 1291-1299.

188. Pentoxifylline decreases serum level of adhesion molecules in atherosclerosis patients / A. H. Mohammadpour, H. Falsoleiman, J. Shamsara [et al.] // Iran. Biomed. J. - 2014. - Vol. 18, № 1. - P. 23-27.

189. Pentoxifylline for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized double-blind, placebo-controlled studies / T. Zeng, C. L. Zhang, X. L. Zhao [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol. 26, № 6. - P. 646-653.

190. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial / C. O. Zein, L. M. Yerian, P. Gogate [et al.] // Hepatology. -2011. - Vol. 54, № 5. - P. 1610-1619.

191. Pentoxifylline inhibits intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and lung injury in experimental phosgene-exposure rats / X. D. Zhang, J. F. Hou, X. J. Qin [et al.] // Inhal. Toxicol. - 2010. - Vol. 22, № 11. - P. 889-895.

192. Pentoxifylline reduces tumor necrosis factor-a and HIV-induced vascular endothelial activation / L. A. Green, C. Kim, S. K. Gupta [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2012. - Vol. 28, № 10. - P. 1207-1215.

193. Perisinusoidal fibrosis is associated with changes in sinusoidal endothelial cell (SEC) phenotype suggestive of a transdifferentiation process / G. Borghi-Scoazec, S. Collardeau-Frachon, J. Dumortier [et al.] // J. Hepatol. - 2010. -Vol. 52, Suppl. 1. - S. 356.

194. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study / M. Tuccori, K. B. Filion, H. Yin [et al.] // BMJ. - 2016. - Vol. 352. - P. i1541.

195. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis / A. J. Sanyal, N. Chalasani, K. V. Kowdley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1675-1685.

196. Plasma fetuin-A is associated with endothelial dysfunction and subclinical atherosclerosis in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / T. Dogru, H. Genc, S. Tapan [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2013. - Vol. 78. - P. 712717.

197. Polovina, M. M. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders / M. M. Polovina, T. S. Potpara // Postgrad. Med. - 2014. - Vol. 126, № 2. - P. 38-53.

198. Polymorphism rs5498 of the ICAM-1 gene affects the progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus / D. Popovic, J. N. Starcevic, M. S. Letonja [et al.] // Lipids Health Dis. - 2016. - Vol. 15. - P. 79.

199. Potencial role of oxidized LDL (ox-LDL) and adhesion molecules (VCAM-1, ICAM-1) in type 2 diabetes mellitus patients in Qassim region, KSA / M. Basyouni, M. Ahmed, H. Ismail [et al.] // J. Invest. Biochem. - 2012. - Vol. 1, № 1. - P. 48-54.

200. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic syndrome components in young adults: a pooled analysis / P. B. Nolan, G. Carrick-Ranson, J. W. Stinear [et al.] // Prev. Med. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 211-215.

201. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani [et al.] // J. Hepatol. - 2010. - Vol. 53. - P. 713-718.

202. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / C. Ortiz-Lopez, R. Lomonaco, B. Orsak [et al.] // Diabetes. Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 873-878.

203. Probiotics as an emerging therapeutic strategy to treat NAFLD: focus on molecular and biochemical mechanisms / A. Iacono, G. M. Raso, R. B. Canani [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2011. - Vol. 22. - P. 699-711.

204. Pro-inflammatory and atherogenic circulating factors in non-alcoholic fatty liver disease associated to metabolic syndrome / D. Lucero, V. Zago, G. I. López [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 412, № 1-2. - P. 143-147.

205. Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized trial / C. Eckard, R. Cole, J. Lockwood [et al.] // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 6, № 4. - P. 249-259.

206. Punthakee, Z. Definition, classification and diagnosis of diabetes, prediabetes and metabolic syndrome / Z. Punthakee, R. Goldenberg, P. Katz // Can. J. Diabetes. - 2018. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. S10-S15.

207. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis / K. Promrat, D. E. Kleiner, H. M. Niemeier [et al.] // Hepa-tology. - 2010. - Vol. 51. - P. 121-129.

208. Relation between augmentation index and adiponectin during one-year met-formin treatment for nonalcoholic steatohepatosis: effects beyond glucose lowering? / M. Shargorodsky, E. Omelchenko, Z. Matas [et al.] // Cardiovasc. Dia-betol. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. 61-64.

209. Research advances in the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and atherosclerosis / X. Xu, L. Lu, Q. Dong [et al.] // Lipids Health Dis. -2015. - Vol. 14. - P. 158.

210. Richard, J. Hepatic steatosis and type 2 diabetes: current and future treatment consideration / J. Richard, I. Lingvay // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. -2011. - Vol. 9, № 3. - P. 321-328.

211. Role of ethnicity in overweight and obese patients with nonalcoholic steatohepatitis / R. Lomonaco, C. Ortiz-Lopez, B. Orsak [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - P. 837-845.

212. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis / V. G. Athyros, K. Tziomalos, T. D. Gossios [et al.] // Lancet. -2010. - Vol. 376. - P. 1916-1922.

213. Sahebkar, A. New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease / A. Sahebkar, G. T. Chew, G. F. Watts // Expert. Opin. Pharma-cother. - 2014. - Vol. 15. - Р. 493-503.

214. Samson, S. L. Potential of incretin-based therapies for non-alcoholic fatty liver disease / S. L. Samson, M. Bajaj // J. Diabetes. Complications. - 2013. -Vol. 27, № 4. - P. 401-406.

215. Schwingshackl, L. Mediteranean dietary pattern, inflammation and endothe-lial function: a systematic reviewand meta-analysis of intervention trials / L. Schwingshackl, G. Hoffmann // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2014. - Vol.

24. - Р. 929-939.

216. Selenium- or vitamin E-related gene variants, interaction with supplementation, and risk of high-grade prostate cancer in SELECT / J. M. Chan, A. K. Darke, K. L. Penney [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. - 2016. - Vol.

25. - Р. 1050-1058.

217. Sex-specific association between serum uric acid and nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients / N. Fan, L. Zhang, Z. Xia [et al.] // J. Diabetes Res. - 2016. - Vol. 2016. - Р. 3805372.

218. Simopoulos, A. P. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome, brain metabolic abnormali-

ties, and non-alcoholic fatty liver disease / A. P. Simopoulos // Nutrients. -2013. - Vol. 5, № 8. - P. 2901-2923.

219. Soderberg, C. Non-alcoholic fatty liver disease an emerging liver disease / C. Soderberg // Department of Medicine, Solna Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, 2011. - 61 p.

220. Soluble forms of intercellular and vascular cell adhesion molecules independently predict progression to type 2 diabetes in Mexican American families / H. Kulkarni, M. Mamtani, J. Peralta [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 3. - P. e0151177.

221. Soluble platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1: role in pathogenesis and diagnosis of chronic hepatitis C and association with response to antiviral therapy / M. Kukla, K. Zwirska-Korczala, A. Gabriel [et al.] // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 79-90.

222. Steatosis and steatohepatitis in postmortem material from Northwestern Greece / C. D. Zois, G. H. Baltayiannis, A. Bekiari [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 31. - P. 3944-3949.

223. Stepanova, M. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease in the US population / M. Stepanova, Z. M. Younossi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10, № 6. - P. 646-650.

224. Su, X. Fibroblast growth factor 21 in lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease / X. Su, Y. Kong, D. Peng // Clin. Chim. Acta. - 2019. - Vol. 498. - P. 30-37.

225. Sulistiowati, E. NCEP-ATP III and IDF criteria for metabolic syndrome predict type 2 diabetes mellitus / E. Sulistiowati, M. Sihombing // Univ. Med. -2016. - Vol. 35. - P. 46-55.

226. Sung, K. C. Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes / K. C. Sung, S. H. Kim // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 1093-1097.

227. Takaki, A. Multiple hits, including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / A. Takaki,. D. Ka-wai, K. Yamamoto // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 10. - P. 2070420728.

228. Targher, G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher, C. P. Day, E. Bonora // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363, № 14. - P. 1341-1350.

229. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Gastroenterology. - 2012. -Vol. 142, № 7. - P. 1592-609.

230. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American association for the study of liver diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1. - P. 328-357.

231. The effect of lifestyle changes in non-alcoholic fatty liver disease / E. Centis, R. Marzocchi, S. Di Domizio [et al.] // Dig. Dis. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 267-273.

232. The effects of arterial blood pressure reduction on endocan and soluble en-dothelial cell adhesion molecules (CAMs) and CAMs ligands expression in hypertensive patients on Ca-channel blocker therapy / R. Tadzic, M. Mihalj, A. Vcev [et al.] // Kidney Blood Press. Res. - 2013. - Vol. 37, № 2-3. - P. 103115.

233. The influence of obesity and different fat depots on adipose tissue gene expression and protein levels of cell adhesion molecules / L. Bosanska, D. Michalsky, Z. Lacinova [et al.] // Physiol. Res. - 2010. - Vol. 59, № 1. - P. 7988.

234. The levels of soluble intercellular adhesion molecule,vascular adhesion molecule and se-selectin levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease / F. Bilgir, O. Bilgir, M. Calan [et al.] // J. Autacoids Horm. - 2015. - Vol. 4, № 1. - P. 108.

235. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis. An international collaborative study / N. Bhala, P. Angulo, D. van der Poorten [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 1208-1216.

236. The prevalence of metabolic syndrome in non-alcoholic fatty liver disease: a population-based study / M. R. Fattahi, R. Niknam, A. Safarpour [et al.] // Middle East J. Dig. Dis. - 2016. - Vol. 8. - P. 131-137.

237. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis / E. L. Anderson, L. D. Howe, H. E. Jones [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 10. - P. e0140908.

238. The proinflammatory phenotype of PECAM-1-deficient mice results in atherogenic diet-induced steatohepatitis / R. Goel, B. Boylan, L. Gruman [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. G1205-G1214.

239. The role of dendritic cells in fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver disease / P. Almeda-Valdes, N. E. Aguilar Olivos, B. Barranco-Fragoso [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 768071.

240. The serum endothelin-1 level in steatosis and NASH, and its relation with severity of liver fibrosis / B. Degertekin, S. Ozenirler, S. Elbeg [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol. 52, № 10. - P. 2622-2628.

241. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study / V. W. Wong, G. L. Won, A. M. Chim [et al.] // Ann. Hepatol. -2013. - Vol. 12. - P. 256-262.

242. Treeprasertsuk, S. Nonalcoholic fatty liver disease and the coronary artery disease / S. Treeprasertsuk, F. Lopez-Jimenez, K. D. Lindor // Dig. Dis. Sci. -2011. - Vol. 56. - P. 35-45.

243. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management / M. J. Chapman, H. N. Ginsberg, P. Amarenco [et al.] // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 1345-1361.

244. Ultrasonographically detected non-alcoholic fatty liver disease is an independent predictor for identifying patients with insulin resistance in non-obese, non-diabetic middle-aged asian adults / D. H. Sinn, G. Y. Gwak, H. N. Park [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 107, № 4. - P. 561-567.

245. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptorantagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity / M. Mueller, A. Thorrel, T. Claudel [et al.] // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62, № 6. - P. 1398-1404.

246. Ursodeoxycholyl lysophosphatidylethanolamide improves steatosis and inflammation in murine models of nonalcoholic fatty liver disease / A. Pathil, J. Mueller, A. Warth [ et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 55. - P. 1369-1378.

247. Utility of noninvasive methods for the characterization of nonalcoholic liver steatosis in the family practice. The "VARES" Italian multicenter study / I.

Grattagliano, E. Ubaldi, L. Napoli [et al.] // Ann. Hepatol. - 2013. - Vol. 12, № 1. - P. 70-77.

248. VanSaun, M. N. Hepatocellular proliferation correlates with inflammatory cell and cytokine changes in a murine model of nonalchoholic fatty liver disease / M. N. VanSaun, A. M. Mendonsa, D. L. Gorden // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. e73054.

249. Variables associated with inpatient and outpatient resource utilization among Medicare beneficiaries with nonalcoholic fatty liver disease with or without cirrhosis / M. Sayiner, M. Otgonsuren, R. Cable [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. -2017. - Vol. 51. - P. 254-260.

250. Vascular cell adhesion molecule 1, intercellular adhesion molecule 1, and cluster of differentiation 146 levels in patients with type 2 diabetes with complications / F. S. Hocaoglu-Emre, D. Saribal, G. Yenmis [et al.] // Endocrinol. Metab. (Seoul). - 2017. - Vol. 2, № 1. - P. 99-105.

251. Vascular function in obese children with non-alcoholic fatty liver disease / D. Weghuber, M. Roden, C. Franz [et al.] // Int. J. Pediatr. Obes. - 2011. - Vol. 6, № 2. - P. 120-127.

252. Vascular inflammation is associated with endothelial dysfunction and oxida-tive stress in patients with non-alcoholic fatty liver disease / L. Chong, D. Laight, A. J. Fowell [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64. - P. A271-A272.

253. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. -Vol. 34. - P. 274-285.

254. Visceral adiposity and hepatic steatosis at abdominal CT: association with the metabolic syndrome / P. J. Pickhardt, Y. Jee, S. D. O'Connor [et al.] // Am. J. Roentgenol. - 2012. - Vol. 198, № 5. - P. 1100-1107.

255. Vitamin E and all-cause mortality: a meta-analysis / E. L. Abner, F. A. Schmitt, M. S. Mendiondo [et al.] // Curr. Ag. Sci. - 2011. - Vol. 4. - P. 158170.

256. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis / J. H. Hoofnagle, M. L. Van Natta, D. E. Kleiner [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 38, № 2. - P. 134143.

257. Vitamin E has a beneficial effect on nonalcoholic fatty liver disease: a metaanalysis of randomized controlled trials / K. Sato, M. Gosho, T. Yamamoto [et al.] // Nutrition. - 2015. - Vol. 31, № 7-8. - P. 923-930.

258. Wang, T. T. Circulating vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1): relationship with carotid artery elasticity in patients with impaired glucose regulation (IGR) / T. T. Wang, X. M. Wang, X. L. Zhang // Ann. Endocrinol. (Paris). - 2019. - Vol. 80, № 2. - P. 72-76.

259. Wang, Y. M. Glycyrrhizic acid prevents enteritis through reduction of NF-kB p65 and p38MAPK expression in rat / Y. M. Wang, G. Q. Du // Mol. Med. Rep. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 3639-3646.

260. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis / E. Vilar-Gomez, Y. Martinez-Perez, L. Calzadilla-Bertot [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149. - P. 367-378.

261. White, D. L. Association between nonalcoholic fatty liver disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review / D. L. White, F. Kanwal, H. B. El-Serag // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10, № 12. - P. 1342-1359.

262. Wiernsperger, N. Treatment strategies for fatty liver diseases / N. Wiern-sperger // Rev. Recent. Clin. Trials. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 185-194.

263. Williams, M. R. Leukocyte rolling and adhesion via ICAM-1 signals to endothelial permeability. Focus on "Leukocyte rolling and adhesion both contribute to regulation of microvascular permeability to albumin via ligation of ICAM-1" / M. R. Williams, F. W. Luscinskas // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. -2011. - Vol. 301, № 4. - P. 777- 779.

264. Xiang, Z. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // Z. Xiang, Y. P. Chen, K. F. Ma / BMC Gastroenterol. -2013. - Vol. 13. - P. 140.

265. Zhou, J. X. Evidence for anti-inflammatory activity of isoliquiritigenin, 18p glycyrrhetinic acid, ursolic acid, and the traditional chinese medicine plants Glycyrrhiza glabra and Eriobotrya japonica, at the molecular level / J. X. Zhou, M. Wink // Medicines (Basel). - 2019. - Vol. 6, № 2. - P. E55.