Клинико-функциональные особенности желудочно-кишечного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Лапинский Игорь Вадимович

• Лапинский Игорь Вадимович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лапинский Игорь Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1. Общие сведения о неалкогольной жировой болезни печени

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром

1.3. Современные представления о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени как о метаболическом заболевании

1.4. Клинические особенности неалкогольной жировой болезни печени

1.5. Изменения моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта при неалкогольной жировой болезни печени

1.6. Роль оксидативного стресса в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

1.7. Роль полиморфизмов некоторых генов-кандидатов неалкогольной жировой болезни печени

1.8. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения и исключения из исследования

2.2. Общая характеристика обследуемых пациентов

2.3. Масса тела и индекс массы тела

2.4. Окружность талии

2.5. Общее клиническое наблюдение и оценка показателей качества жизни, психоэмоционального статуса

2.6. Клинический и биохимический анализы крови

2.7. Определение показателей антиоксидантной системы

2.8. Определение полиморфизмов генов

2.9. Оценка компонентного состава организма

2.10. Эндоскопическое исследование

2.11. Определение миоэлектрической активности желудочно-кишечного тракта

2.12. Статистическая обработка данных

Глава 3. ОЦЕНКА И ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

3.1. Характеристика гастроинтестинальных клинических параметров

3.2. Оценка качества жизни и психологического статуса у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

3.3. Результаты исследования клинических и биохимических показателей крови

3.4. Результаты исследования антиоксидантного статуса

3.5. Корреляционный анализ

3.6. Результаты исследования полиморфизма генов-кандидатов неалкогольной жировой болезни печени

3.7. Структура сопутствующей патологии

3.8. Функциональные особенности верхних и нижних отделов пищеварительного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по данным электрогастроэнтерографии

3.9. Взаимосвязь между клиническими показателями, показателями антиоксидантной системы и функциональными показателями желудочно-кишечного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Глава 4. КОРРЕКЦИЯ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕНОГО ТРАКТА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

4.1. Оценка влияния гепатотропной терапии на гастроинтестинальные жалобы пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

4.2. Оценка влияния гепатотропной терапии на жировую массу пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

4.3. Оценка влияния гепатотропной терапии на биохимические показатели

крови у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

4.4. Оценка влияния гепатотропной терапии на качество жизни и психологические показатели пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

4.5. Оценка влияния гепатотропной терапии на значения антиоксидантного статуса при неалкогольной жировой болезни печени

4.6. Динамика функциональных показателей верхних и нижних отделов пищеварительного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А. Опросник клинического состояния

Приложение Б. Опросник SF-36

Приложение В. Шкала самооценки Ч.Д. Спилберга - Ю.Л. Ханина

Приложение Г. Шкала астенического состояния

Приложение Д. Референтные значения биохимического анализа крови

Приложение Е. Референтные значения клинического анализа крови

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные особенности желудочно-кишечного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени»

Актуальность исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) это состояние, описываемое как избыточное накопление жира в форме триглицеридов (стеатоз) в печени (гистологически в > 5% гепатоцитов) [173]. У группы пациентов НАЖБП с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в дополнение к избыточной аккумуляции жира в печени имеется гепатоцеллюлярное повреждение и воспаление.

НАЖБП является одним из самых распространенных в мире сложных метаболических состояний и все чаще признается в качестве основной причиной заболеваемости и смертности. НАЖБП, и особенно НАСГ, представляют собой большую проблему для мирового здравоохранения, пандемичны и одинаково затрагивают богатые и бедные страны. Недавние эпидемиологические исследования показывают, что НАЖБП присутствует у 33% населения в целом, а НАСГ - у 3-15%

[31].

НАЖБП часто выявляют у лиц с метаболическим синдромом (МС), а распространенность НАЖБП, как правило, совпадает с распространенностью МС. В настоящее время предполагается, что связь между НАЖБП и МС, ранее известным как синдром X, и его отдельными компонентами, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет (СД) 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания, является более сложной, чем считалось ранее, и что НАЖБП может быть как причиной, так и следствием метаболического процесса [47; 105, 144]. Установлено,

что НАЖБП широко распространена у лиц с ожирением: распространенность моЛ

жет превышать 95%. Повышение индекса массы тела (ИМТ) более 30 кг/м в 95100% случаев сопровождается развитием стеатоза печени и в 10-25% - НАСГ [126]. В настоящее время становится все более очевидным, что НАЖБП является не только печеночным проявлением МС или ожирения: в патологический процесс при данном заболевании также вовлекаются внепеченочные органы, отмечается высокая распространенность других коморбидных состояний у пациентов с НАЖБП [217]

Основной механизм развития НАЖБП является сложным и многофакторным и, несмотря на достижения в его понимании, является не до конца изученным [108]. Развитие НАЖБП, как и метаболических нарушений, лежащих в основе ожирения, связывают с нарушением антиоксидантной системы (АОС), контролирующих течение, направленность и интенсивность процессов свободнорадикаль-ного окисления в органах и тканях, обеспечивающих приспособление организма к изменяющимся условиям внешней среды [110]. Прогрессия НАЖБП характеризуется увеличением перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое напрямую связано с развитием оксидативного стресса, что, как полагают, лежит в основе патогенеза НАЖБП. Проводятся исследования влияния полиморфизма некоторых генов на развитие и формирование НАЖБП и исследования ассоциации полиморфизма таких генов с нарушениями в системе АОС.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что не только изменение в функционировании АОС, но и межорганные перекрестные взаимодействия, в которых большая роль отводится гипоталамусу, жировой ткани и кишечнику, поддерживают все процессы, участвующие в патогенезе НАЖБП. В работе Е.И. Тка-ченко было показано, что, так как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и печень связаны анатомически, моторно-эвакуационные нарушения ЖКТ могут вносить значительный вклад в течение и развитие НАЖБП [16]. E. Buzzetti с соавторами установлено, что, что ЖКТ выполняет множественные физиологические функции, в том числе активно принимает участие в метаболизме глюкозы и липидов, а моторика тонкой кишки влияет на абсорбцию нутриентов, что играет определенную роль в развитии ожирения и ассоциированной с ним НАЖБП [46]. Клинические симптомы у пациентов с НАЖБП заболевания неспецифичны, при этом часто НАЖБП может манифестировать с внепеченочных проявлений. В литературных источниках представлено небольшое количество данных о том, как часто при наличии диспептических симптомов выявляется патология отделов ЖКТ у пациентов с НАЖБП и как взаимосвязаны нарушения функции гастроинтестинального тракта и НАЖБП. Только в небольшом количестве исследований были показаны нарушения интестинальной моторной функции и оценена взаимосвязь НАЖБП,

ожирения или повышенного индекса массы тела с желудочной и/или кишечной моторикой. Большая часть исследований моторики ЖКТ у пациентов с НАЖБП и ожирением противоречивы.

Мультифакториальная природа НАЖБП, ограниченность возможностей патогенетической терапии диктует необходимость дальнейшего совершенствования схем лечения и средств профилактики. В настоящее время важным компонентом комплексной терапии жирового гепатоза являются препараты урсодез-оксихолиевой кислоты (УДХК), действие которых направлено на нормализацию метаболизма, функции и цитоархитектоники печени [162, 206]. Исследования влияния УХДК на клинико-функциональное состояние ЖКТ при НАЖБП, по результатам научного поиска, ограничены. Ассоциации клинических симптомов со стороны ЖКТ при НАЖБП, двигательная активность ЖКТ, состояние АОС и полиморфизм некоторых генов АОС и комплексная оценка их как компонентов патогенеза дисфункции печени при НАЖБП недостаточно полно изучены и, зачастую, носят регистрационно-описательный характер. Поиск взаимосвязи между патологическими изменениями в печени и вышеуказанными параметрами, оценка функционального состояния ЖКТ при использовании УДХК будет способствовать улучшению понимания патогенеза НАЖБП, что имеет решающее значение для определения целей по лечению, прогнозированию и профилактике данного заболевания.

Степень разработанности темы исследования

НАЖБП является одной из наиболее важных проблем современной медицины. По результатам многих исследований, существует взаимосвязь между патологическим процессом в печени и состоянием ЖКТ [168, 176]. В некоторых работах показано, что у пациентов с НАЖБП имеют место изменения метаболического статуса организма, АОС и взаимосвязь подобных изменений с нарушением функциональной активности желудка и кишечника [143, 153]. С другой стороны, достоверных доказательств данной взаимосвязи в научной литературе не представлено. Детальная оценка клинических симптомов со стороны ЖКТ, функциональной активности желудка и кишечника на фоне изменения метаболической ак-

тивности печени и изменений АОС также недостаточно полно описана в научной литературе и, как правило, носит описательный характер.

В данной работе использование препаратов УХДК осуществлялось с целью оценки влияния на клинико-функциональное состояние ЖКТ и для достижения симтоматического клинического эффекта, что не проводилось ранее, тогда как ге-патопротективный эффект УХДК при НАЖБП, а именно, улучшение резистентности к инсулину и уменьшение печеночного стеатоза, является доказанным. В настоящем исследовании показано, что использование комплексного подхода к клинико-функциональной оценке ЖКТ, исследование АОС и некоторых генов АОС при НАЖБП позволяет прогнозировать риск развития МС у данной группы пациентов.

Цель и задачи исследования

Цель: исследовать клинико-функциональные особенности желудочно-кишечного тракта и антиоксидантного статуса у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1. Выявить симптомы и признаки заболеваний желудочно-кишечного тракта и охарактеризовать некоторые психо-социальные характеристики и качество жизни у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Охарактеризовать антиоксидантный статус, частоту полиморфизмов некоторых генов антиоксидантной системы (ОБТЛ1, ОБТР, ПОР 2, ПОР 3, ОРХ, РРЛЯЛ, Б002) и уточнить особенности реализации антиоксидантной защиты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

3. Проанализировать миоэлектрическую активность желудочно-кишечного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезни печени.

4. Оценить эффективность применения препаратов урсодезоксихолиевой кислоты для коррекции функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта и антиоксидантного статуса.

Научная новизна

Впервые охарактеризована клиническая симптоматика и миоэлектрическая активность ЖКТ у пациентов с НАЖБП.

Установлено, что у пациентов с НАЖБП имеет место высокая частота выявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), сопровождающаяся изменением моторики верхних отделов пищеварительного тракта, увеличением гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и дуоденогастральных рефлюксов (ДГР) на фоне снижения миоэлектрической активности желудка.

Впервые выявлено, что у пациентов с НАЖБП в клинической картине преобладает нарушение стула по типу обстипационного синдрома, при этом впервые показано, что у данной группы пациентов имеет место снижение суммарной мио-электрической активности желудочно-кишечного тракта и снижение пропульсив-ной активности толстой кишки. Данные изменения являются более выраженными у пациентов с НАЖБП в сочетании МС.

Впервые установлено, что у пациентов с НАЖБП, ассоциированной с МС, имеет место сочетание однонуклеотидных полиморфизмов в генах SOD2, UCP2 и UCP3, высокий уровень ПОЛ и GST в сыворотке крови и низкая суммарная миоэлектрическая активность желудочно-кишечного тракта.

Впервые показано, что на фоне приема препаратов УХДК пациентами с НАЖБП отмечается снижение жировой массы на фоне улучшения антиоксидант-ного статуса и моторно-эвакуационной функции желудочно-кишечного тракта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования состоит в выявлении у пациентов с НАЖБП изменений некоторых показателей антиоксидантной защиты, полиморфизмов и сочетания полиморфизмов генов-кандидатов, ассоциированных с заболеванием, таких как GSTAI, GSTP, UCP 2, UCP3, GPX, PPARA, SOD2 и изменений миоэлектрической активности ЖКТ, что в перспективе может являться основой для оценки персонифицированного профиля таких пациентов.

Практическая значимость исследования состоит в том, что доказана необходимость коррекции клинико-функциональных нарушений желудочно-кишечного

тракта у пациентов с НАЖБП, особенно при выявлении риска развития МС у пациентов с НАЖБП с целью оптимизации терапии.

Методология и методы исследования

Проводился расспрос жалоб больных, сбор анамнеза жизни и анамнеза заболевания, ретроспективное изучение выписных справок, результатов обследований и консультативных заключений специалистов для оценки клинического течения НАЖБП и сопутствующих заболеваний. Оценка патологии отделов ЖКТ проводилась по результатам видеоэзофагогастродуоденоскопии (ВЭГДС), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, видеоколоноскопии (ВКС). Функциональное состояние органов пищеварения определялось с помощью методики периферической электрогастроэнтерографии (ПЭГЭГ). Исследования клинических и биохимических показателей крови, антиоксидантного статуса и определение полиморфизмов генов GSTA 1, GSTP, UCP 2, UCP 3, GPX, PPARA, SOD 2. Все исследования проводились на базе СЗГМУ имени И.И. Мечникова.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с НАЖБП имеет место высокая частота выявления сопутствующей патологии ЖКТ и меньшая частота выявления жалоб на желудочную и кишечную диспепсию. Частота жалоб и сопутствующей патологии выше в группе пациентов с НАЖБП, ассоциированной с МС. Качество жизни и психосоциальные характеристики пациентов, такие как личная и реактивная тревожность, при НАЖБП изменяются умеренно.

2. У пациентов НАЖБП изменение миоэлектрической активности желудочно-кишечного тракта характеризуется увеличением ГЭР и ДГР на фоне снижения миоэлектрической активности желудка, снижением пропульсивной активности толстой кишки, снижением суммарной мощности отделов желудочно-кишечного тракта и неадекватным ответом на пищевую стимуляцию по гипокинетическому типу всех отделах. Данные изменения являются более выраженными у пациентов с НАЖБП, ассоциированной с МС.

3. У пациентов с НАЖБП наблюдается изменение некоторых показателей антиоксидантной защиты. У пациентов с НАЖБП, ассоциированной с МС, имеет

место сочетание однонуклеотидного полиморфизма гена Б002, однонуклеотидных полиморфизмов в генах иСР2 и иСРЗ, высокого уровня ПОЛ, низкого уровня аскорбиновой кислоты в сыворотке крови. Риск развития МС у пациентов с НАЖБП зависит от некоторых показателей АОС и миоэлектрической активности желудочно-кишечного тракта.

4. При назначении пациентам с НАЖБП препаратов УДХК отмечается снижение жировой массы тела пациентов на фоне улучшения показателей АОС и улучшения моторно-эвакуационной функции желудочно-кишечного тракта.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные результаты определялись достаточным и репрезентативным объемом выборки, количеством оцениваемых параметров, которые были определены с помощью современных методов лабораторно-инструментальной диагностики, результаты подвергнуты статистической обработке. Исследования проведены с использованием официально утвержденных методик, после подписания информированного согласия пациентами. Протокол исследования одобрен Локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол №6 от 14.06.2016 г.).

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях:

- Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013 г.);

- 21-й Европейской неделе гастроэнтерологии (Берлин, 2013 г.);

- 16-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме - Гастро 2014 (Санкт-Петербург, 2014 г.);

- 19-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2017» XVII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) (Санкт-Петербург, 2017 г.).

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность 14-го терапевтического отделения с гастроэнтерологическими койками Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохране-

ния «Госпиталь для ветеранов войн», отделения терапии и общей врачебной практики федерального государственного бюджетного учреждения «Консультативно-диагностический центр с поликлиникой» управления делами Президента Российской Федерации, отделения гастроэнтерологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Подготовка основных публикаций по теме выполненной работы проведена совместно с Е.Б. Авалуевой.

Доля участия автора в сборе информации - 95%, в обработке результатов -

100%

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 работы в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации научных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения; обзора литературы; двух глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций; библиографического списка, включающего 218 источников (24 отечественных и 194 зарубежных источника литературы); 6 приложений. Работа содержит 35 таблиц и 13 рисунков.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1. Общие сведения о неалкогольной жировой болезни печени

Понятие НАЖБП включает стеатоз, НАСГ и цирроз печени [3, 4, 79] и представляет собой фенотипически полиморфное заболевание. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, является отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 граммов чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 граммов - для женщин. НАЖБП включает несколько вариантов интенсивности поражений печени, начиная от простого накопления триглицеридов в гепатоцитах (стеатоз печени) до воспалительного и гепатоцеллюлярного аэростатического повреждения (неалкогольный стеатогепатит, НАСГ), что в конечном итоге приводит к фиброзу и циррозу [6, 52].

НАЖБП на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции по распространенности среди диффузных заболеваний печени [12]. НАЖБП, чаще всего, имеет доброкачественный характер, так же с жировой дистрофией печени ассоциированы воспалительные процессы в гепатоцитах с развитием неалкогольного стеатогепатита (20-30%) и, в последующем, фиброза печени [7]. По данным исследования DIREG 2 распространенность НАЖБП в Российской Федерации составляет 37,3%. При этом неалкогольный стеатоз печени у пациентов в возрасте 60-69 лет выявляется в 42,96% случаях, а НАСГ более часто встречается у пациентов в возрасте 50-59 лет (в 10,95% случаях) [18].

Скорость наступления необратимых фиброзных трансформаций при НАЖБП меньше по сравнению с другими хроническими заболеваниями печени, такими как токсические (алкогольные) или вирусные, но в связи с высокой распространенностью данной патологии декомпенсированные циррозы печени в исходе этой проблемы являются третьими по частоте среди причин трансплантации печени в ряде стран [1]. Вызывает беспокойство, что до 50% случаев НАЖБП-

ассоциированных гепатоцеллюлярных карцином могут возникать при отсутствии цирроза, что ухудшает прогноз [42Ошибка! Источник ссылки не найден.].

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром

В последние несколько десятилетий значительно увеличилась распространенность МС, который связывают с многократным увеличением риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности [5Ошибка! Источник ссылки не найден.]. В России МС диагностируется у 18,6 % мужчин до 40 лет и 44,4 % у мужчин старше 40 лет, а у женщин МС — 7,3 % до 40 лет и 20,8 % у женщин старше 40 лет [8]. По критериям Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF) — 39,9% американцев страдают МС.

Факторами, предрасполагающими к развитию МС, являются генетическая предрасположенность, пожилой возраст, постменопаузальный статус у женщин, поведенческие факторы (малоподвижный образ жизни, преобладание жирной пищи в рационе), низкий социально-экономический статус.

Для диагностики МС используются диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рабочие критерии комитета экспертов Национальной образовательной программы США для МС, которые включают в себя: инсулинорезистентность (ИР); систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт.ст. или регулярный прием гипотензивной терапии; уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови (> 150 мг/дл или 1,7 ммоль/л); уровень холестерина (ХС) в плазме

л

< 35 мг/дл мужчин и < 39 мг/дл у женщин; индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м или индекс талия/бедра > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин; скорость экскреции альбумина > 20 мкг/мин или альбумин > 30 мг / г в моче [57, 173].

Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению метаболического синдрома были опубликованы в 2009 году и предоставили обновленные рекомендации по критериям МС, которые включают в себя большой спектр патологии [11]. Согласно критериям

ВНОК, диагноз МС устанавливается при наличии абдоминального ожирения (окружность талии (ОТ) в сантиметрах (ОТ у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см) и минимум 2-х следующих признаков: уровень артериального давления (АД, более 130/80 мм рт.ст.), уровень глюкозы крови натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л.), гипертриглицеридемия (концентрации триглицеридов (ТГ) > 1,7 ммоль/л) и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (ЛПВП < 1 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин). При этом в кластеры МС по данным ВОЗ и ВНОК патология ЖКТ не входит.

Связь НАЖБП с ИР и МС была выявлена независимо друг от друга тремя несвязанными группами исследователей еще в 1999 году. В частности, О. Marchesini и др. путем сравнения 46 пациентов с НАЖБП и 92 возрастных здоровых добровольцев обнаружили, что НАЖБП ассоциировался с ИР и гиперинсу-линемией, данные изменения присутствовали даже у худощавых субъектов с нормальной толерантностью к глюкозе [146]. Впоследствии Н. Со11:е7-Рт1:о и др. обнаружили у 30 пациентов с НАЖБП, что 80% пациентов были либо с ожирением, либо с дислипидемическим синдромом; 50% имели артериальную гипертен-зию и 33% СД 2 типа; более того, метаболизм глюкозы был изменен у 69% пациентов. Исследователи также обнаружили, что начальные формы НАЖБП прогнозируют развитие СД 2 типа и МС в течение 5-летнего наблюдения [117, 118].

НАЖБП определяется как заболевание, связанное с избытком жира в печени из-за неалкогольных причин. Распространенность, как МС, так и НАЖБП увеличивается с ожирением. Другие приобретенные причины обоих расстройств включают чрезмерное потребление простых сахаров и отсутствие физической активности. Два ключевых компонента метаболического синдрома, такие как глюкоза и триглицериды, так же являются ключевыми в патогенезе НАЖБП. Поэтому печень является ключевым звеном, определяющим метаболические нарушения. Оба расстройства приводят к развитию СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, НАСГ и гепатоцеллюлярной карциномы [65].

МС представляет собой совокупность метаболических и сердечнососудистых факторов риска, характеризующихся слабым хроническим воспале-

нием и системным окислительным стрессом. Однако НАЖБП имеет сложный патогенез, и инфильтрация печени может быть вызвана несколькими различными механизмами [31]. Окислительный стресс, по-видимому, является одним из наиболее важных механизмов, приводящих к повреждению печени при НАЖБП, и играет фундаментальную роль в переходе от стеатоза печени к НАСГ. Было продемонстрировано, что усиленная генерация активных форм кислорода (АФК) может вызывать перекисное окисление липидов (ПОЛ), приводящее к воспалению и фиброгенезу через активацию звездчатых клеток [90]. Кроме того, АФК ингибируют секрецию гепатоцитами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), вызывая накопление жира в печени. АФК также может стимулировать резистентность печени к инсулину, воспаление и активировать несколько внутриклеточных путей, которые могут привести к апоптозу гепатоцитов [29, 81].

1.3. Современные представления о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени как о метаболическом заболевании

В развитии НАЖБП принимает участие большое количество компонентов, которые в совокупности ведут к прогрессии заболевания. Это сложный и многогранный процесс. Опубликованы многочисленные работы, посвященные элементам многофакторного патогенеза НАЖБП: изменениям липидного обмена, мито-хондриальной дисфункции, паренхиматозному воспалению, оксидативному стрессу, роли кишечной микробиоты в патологическом процессе. Большое внимание уделяется вопросам молекулярных механизмов трансформации стеатоза в стеатогепатит, роли окислительного стресса, как одного из важных звеньев патогенеза хронических заболеваний печени и поиску генов-кандидатов, потенциально ассоциированных с процессом развития стеатоза печени [170Ошибка! Источник

ссылки не найден.].

Распространенность НАЖБП варьирует среди разных расовых групп и переменные показатели прогрессирования заболевания у лиц с аналогичными факторами риска указывают на то, что генетический полиморфизм также играет роль

в ее развитии. Полагают, что в патогенезе данного патологического процесса могут быть задействованы полиморфизмы более чем в 20 генах [212]. Однако существует взаимодействие между окружающей средой и генетикой, которое определяет фенотипическую экспрессию НАЖБП у любого отдельного пациента.

Патофизиология НАЖБП является сложной, полагают, что другими, менее распространенными причинами развития НАЖБП, являются наркотические вещества, некоторые лекарственные препараты, такие как амиодарон, глюкокортикои-ды, тамоксифен и изониазид, хирургические процедуры; бариатрические операции для лечения ожирения и пр.

При НАЖБП системные метаболические нарушения являются ведущими. Малоподвижный образ жизни, высококалорийная пища, имеют решающее значение для развития НАЖБП. Дисбаланс между потреблением калорий и расходами определяет метаболические нарушения, которые приводят к ИР и высвобождают в кровоток повышенное количество свободных жирных кислот, что приводит к накоплению эктопических жиров в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе [181]. Высокое содержание липидов в основном наблюдается при повышенном липолизе триглицеридов в жировой ткани. Кроме того, дисфункциональная жировая ткань перепроизводит провоспалительные цитокины, такие как леп-тин и резитин, тогда как высвобождение противовоспалительных адипокинов, таких как адипонектин, снижается, в связи, с чем провоцируется прогрессирование НАЖБП [180]. Роль накопления липидов в печени считается значимой в патогенезе НАСГ и его системных осложнениях, преимущественно из-за липотоксично-сти и воспаления [139]. Отмечено, что насыщенные жирные кислоты повышены у пациентов с НАСГ и вызывают воспаление и апоптоз гепатоцитов путем активации стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса и мито-хондриальной дисфункции [106, 175]. Избыток жира в печени приводит к увеличению секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что характерно для НАЖБП и МС, в том числе и гипертриглицеридемии, снижение ЛПВП, увеличение ЛПНП. Тем не менее, увеличение экспорта триглицеридов в ЛПОНП не может компенсировать увеличение триглицеридов внутри печеночных клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапинский Игорь Вадимович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакулин, И. Г. Патогенез алкогольной болезни печени: современные представления / И. Г. Бакулин, Н. В. Шаликиани // Доктор.Ру. - 2015. - № 12. -С. 7-13.

2. Батаршев, А. В. Базовые психологические свойства и профессиональное самоопределение личности: практическое руководство по психологической диагностике / А. В. Батаршев. - СПб. : Речь, 2005. - 208 с. - (Психологический практикум).

3. Буеверов, А. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 1. - С. 3-9.

4. Буеверов, А. О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов, М. В. Маевская // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 8. - С. 8892.

5. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 2. - С. 56-60.

6. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени : Методические рекомендации для врачей / Рос. о-во по изучению печени ; под ред. В. Т. Ивашкина. - М., 2015. - 38 с.

7. Ивашкин, В. Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени : Методические рекомендации / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, Ю. О. Шульпекова. - М. : М-Вести, 2009. - 20 с.

8. Ивашкин, В. Т. Клинические варианты метаболического синдрома / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева. - М. : Мед. информ. агентство (МИА), 2011. - 208 с.

9. Комелина, Н. П. Разобщающие белки иСР2 и иСР3 митохондрий печени и мышц суслика БрегторИИш ипёиЫш в отличие от иСР1 бурого жира не

способны к неспецифическому транспорту пирувата / Н. П. Комелина, З. Г. Амерханов // Биологические мембраны. - 2013. - Т. 30, № 5-6. - С. 412-421.

10. Нарушения моторики пищеварительного тракта при неалкогольной жировой болезни печени / И. В. Лапинский, Е. Б. Авалуева, И. А. Оганезова [и др.] // Доктор.Ру. - 2019. - № 3. - С. 15-20.

11. Национальные клинические рекомендации / Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) ; сб. подгот. : Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов ; ред. Н. В. Киселева. - М. : МЕДИ Экспо, 2009. - 392 с.

12. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) / Л. Б. Лазебник, В. Г. Радченко, Е. В. Голованова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 2. - С. 22-37.

13. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. - СПб. : Нева ; М. : ОЛМА-Пресс, 2002. - 320 с. -(Медицина XXI века).

14. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антиоксидантов / С. В. Окови-тый // ФАРМиндекс: Практик. - 2003. - Вып. 5. - С. 85-111.

15. Особенности антиоксидантной системы и полиморфизмов некоторых генов-кандидатов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / И. В. Лапинский, Е. Б. Авалуева, И. Г. Бакулин [и др.] // Фарматека. - 2018. - № 9.

- С. 48-55.

16. Особенности миоэлектрической активности пищеварительного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с метаболическим синдромом / Е. И. Ткаченко, Е. Б. Авалуева, С. В. Иванов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 8.

- С. 46-53.

17. Периферическая электрогастроэнтерография в диагностике нарушений мо-торно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта / В. А. Ступин, Г. О. Смирнова, М. В. Баглаенко [и др.] // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 60-62.

18. Променашева, Т. Е. Роль оксидативного стресса и системы глутатиона в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени / Т. Е. Променашева, Л. С. Колесниченко, Н. М. Козлова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2014. - № 5. - С. 80-83.

19. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации : результаты исследования DIREG 2 / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, И. В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2015. - Т. 25, № 6. - С. 31-41.

20. Ребров, В. Г. Возможности электрогастроинтестинографии при ряде заболеваний желудка и кишечника / В. Г. Ребров // Терапевтический архив. - 1981. - Т. 53, № 10. - С. 66-70.

21. Спилберг, Ч. Д. Исследование тревожности / Ч. Д. Спилберг, Ю. Л. Ханин) // Диагностика эмоционально-нравственного развития / сост. и ред. И. Б. Дерманова. - СПб. : Речь, 2002. - С. 124-126. - (Практикум по психодиагностике).

22. Спилберг, Ч. Д. Шкала оценки уровня реактивной и личностной тревожности / Ч. Д. Спилберг, Ю. Л. Ханин) // Большая энциклопедия психологических тестов / А. А. Карелин. - М. : Эксмо, 2007. - Ч. 1, гл. 2 : Психодиагностика: практика. - С. 32-34.

23. Ступин, В. А. Функциональная гастроэнтерология. Инструментальные методы исследования : пособие для врачей / В. А. Ступин ; М-во здравоохр. и соц. развития Рос. Федерации, ГОУ ВПО Рос. гос. мед. ун-т им. Н. И. Пиро-гова. - М. : Медпрактика-М, 2009. - 28 с.

24. Эффективность урсодеоксихолевой кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с метаболическим синдромом / Е. Б. Авалуева, Е. И. Ткаченко, Е. В. Сказываева [и др.] // Экспериментальная

и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 11. - С. 26-30.

25. A stress-responsive glutathione S-transferase confers resistance to oxidative stress in Caenorhabditis elegans / B. Leiers, A. Kampkotter, C. G. Grevelding [et al.] // Free radical biology and medicine. - 2003. - Vol. 34, № 11. - P. 1405-1415.

26. A versatile wavelet domain noise filtration technique for medical imaging / A. Pi-zurica, W. Philips, I. Lemahieu, M. Acheroy // IEEE transactions on medical imaging. - 2003. - Vol. 22, № 3. - P. 323-331.

27. Adaptation of intestinal secretomotor function and nutrient absorption in response to diet-induced obesity / N. P. Hyland, J. M. Rybicka, W. Ho[et al.] // Neurogastroenterology and motility. - 2010. - Vol. 22, № 6. - P. e602-e171.

28. Alimentary regimen in non-alcoholic fatty liver disease: Mediterranean diet / L. Abenavoli, N. Milic, V. Peta [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 45. - P. 16831-16840.

29. Alterations of hepatic ATP homeostasis and respiratory chain during development of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model / G. Serviddio, F. Bel-lanti, R. Tamborra [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2008. -Vol. 38, № 4. - P. 245-252.

30. Anal sphincter electromyogram for dysfunction of lower urinary tract and pelvic floor / C. Y. Qu, D. F. Xu, C. Z. Wang [et al.] // Advances in applied electromyography / ed. Mizrahi Joseph. - Rijeka : InTech, 2011. - P. 161-168.

31. Andronescu, C. I. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications / C. I. Andronescu, M. R. Purcarea, P. A. Babes // Journal of medicine and life. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 20-23.

32. Animal models of steatosis (NAFLD) and steatohepatitis (NASH) exhibit hepatic lobe-specific gelatinases activity and oxidative stress / G. Palladini, L. G. Di Pasqua, C. Berardo [et al.] // Canadian journal of gastroenterology and hepatolo-gy. - 2019. - Vol. 2019, Article ID 5413461. - 9 p.

33. Antioxidant mechanisms in nonalcoholic fatty liver disease / W. Liu, S. S. Baker, R. D. Baker, L. Zhu // Current drug targets. - 2015. - Vol. 16, № 12. - P. 13011314.

34. Arrese, M. Nuclear receptors, inflammation, and liver disease: insights for cholestatic and fatty liver diseases / M. Arrese, S. J. Karpen // Clinical pharmacology and therapeutics. - 2010. - Vol. 87, № 4. - P. 473-478.

35. Ascorbic acid deficiency stimulates hepatic expression of inflammatory chemo-kine, cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1, in scurvy-prone ODS rats / F. Horio, K. Kiyama, M. Kobayashi [et al.] // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2006. - Vol. 52, № 1. - P. 28-32.

36. Association between gastroesophageal reflux disease and nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis / K. Wijarnpreecha, P. Panjawatanan, C. Thongprayoon [et al.] // Saudi journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 6. - P. 311-317.

37. Association between non-alcoholic fatty liver disease and autonomic dysfunction in a Chinese population / W. Sun, D. Zhang, J. Sun [et al.] // QJM : monthly journal of the Association of Physicians. - 2015. - Vol. 108, № 8. - P. 617-624.

38. Association between upper gastrointestinal symptoms, reflux esophagitis and metabolic syndrome / K. Kamada, N. Yagi, Yuji Naito [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144, № 5, Suppl. 1. - P. S391.

39. Association between vitamin D levels and nonalcoholic fatty liver disease: potential confounding variables / L. Pacifico, J. F. Osborn, E. Bonci [et al.] // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2019. - Vol. 19, № 4. - P. 310-332.

40. Association of genetic polimorphisms of glutathione-S-transferase genes (GSTT1, GSTM1 and GSTP1) and susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease in Zahedan, Southeast Iran / M. Hashemi, E. Eskandari-Nasab, A. Fazaeli [et al.] // DNA and cell biology. - 2012. - Vol. 31, № 5. - P. 672-677.

41. Augustyn, M. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease / M. Augustyn, I. Grys, M. Kukla // Clinical and experimental hepatol-ogy. - 2019. - Vol. 5, № 1. - P. 1-10.

42. Betrapally, N. S. Changes in the intestinal microbiome and alcoholic and nonalcoholic liver diseases: causes or effects? / N. S. Betrapally, P. M. Gillevet, J. S. Bajaj // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 8. - P. 1745-1755.

43. Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders / S. Fiorucci, A. Mencarelli, G. Palladino, S. Cipriani // Trends in pharmacological sciences. - 2009. - Vol. 30, № 11. - P. 570-580.

44. Boudina, S. Mitochondrial function/dysfunction in white adipose tissue / S. Bou-dina, T. E. Graham // Experimental physiology. - 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 1168-1178.

45. Browning, J. D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J. D. Browning, J. D. Horton // The Journal of clinical investigation. - 2004. - Vol. 114, № 2. - P. 147-152.

46. Buzzetti, E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / E. Buzzetti, M. Pinzani, E. A. Tsochatzis // Metabolism: clinical and experimental. - 2016. - Vol. 65, № 8. - P. 1038-1048.

47. Byrne, C. D. NAFLD: a multisystem disease / C. D. Byrne, G. J. Targher // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 62, Suppl. 1. - P. S47-S64.

48. Carbone, F. Gastroduodenal mechanisms underlying functional gastric disorders / F. Carbone, J. Tack // Digestive diseases. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 222-229.

49. Carmiel-Haggai, M. A high-fat diet leads to the progression of non-alcoholic fatty liver disease in obese rats / M. Carmiel-Haggai, A. I. Cederbaum, N. Nieto // FASEB journal. - 2005. - Vol. 19, № 1. - P. 136-138.

50. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity / P. Simonen, A. Kotronen, M. Hallikainen [et al.] // Journal of hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 153-159.

51. Constipation and obesity: a statistical analysis / P. Pecora, C. Suraci, M. Antonelli [et al.] // Bollettino della Societa italiana di biologia sperimentale. - 1981. - Vol. 57, № 23. - P. 2384-2388.

52. Correlation of clinical and histopathologic parameters with ultrasonographic grades in pediatric non-alcoholic fatty liver disease / B. K. Kang, M. Kim, S. J. Shin, Y. J. Kim // Journal of Korean medical science. - 2019. - Vol. 34, № 47. -P. e298.

53. Current status of multichannel electrogastrography and examples of its use / H. Murakami, H. Matsumoto, D. Ueno [et al.] // Journal of smooth muscle research.

- 2013. - Vol. 49. - P. 78-88.

54. Czerwionka-Szaflarska, M. Use of transcutaneous electrogastrography in the diagnostics of digestive tract diseases / M. Czerwionka-Szaflarska, M. Parzecka // Polski merkuriusz lekarski. - 2006. - Vol. 21, № 126. - P. 585-589.

55. De Craemer, D. Alterations of peroxisomes in steatosis of the human liver: a quantitative study / D. De Craemer, M. Pauwels, C. Van den Branden // Hepatol-ogy. - 1995. - Vol. 22, № 3. - P. 744-752.

56. Decreased number of activated macrophages in gallbladder muscle layer of cholesterol gallstone patients following ursodeoxycholic acid / M. P. Guarino, S. Ca-rotti, S. Morini [et al.] // Gut. - 2008. - Vol. 57, № 12. - P. 1740-1741.

57. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition / S. M. Grundy, H. B. Brewer, J. I. Cleeman [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 109, № 3. - P. 433-438.

58. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D. E. Kleiner, E. M. Brunt, M. Van Natta [et al.] // Hepatology. - 2005.

- Vol. 41, № 6. - P. 1313-1321.

59. Di Ciaula, A. Gallbladder and gastric motility in obese newborns, pre-adolescents and adults / A. Di Ciaula, D. Q. Wang, P. Portincasa // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2012. - Vol. 27, № 8. - P. 1298-1305.

60. Diagnostic performance of FibroTest, SteatoTest and ActiTest in patients with NAFLD using the SAF score as histological reference / M. Mutenu, D. Tini-akos, Q. Anstee [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2016. -Vol. 44, № 8. - P. 877-889.

61. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis / G. Musso, R. Gambino, F. De Michieli [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, № 4. - P. 909-916.

62. Dietary patterns in Brazilian patients with nonalcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study / S. M. Ferolla, T. C. Ferrari, M. L. Lima [et al.] // Clinics (Sao Paulo, Brazil). - 2013. - Vol. 68, № 1. - P. 11-17.

63. Dietary vitamin C decreases endogenous protein oxidative damage, malondialde-hyde, and lipid peroxidation and maintains fatty acid unsaturation in the guinea pig liver / G. Barja, M. Lopez-Torres, R. Perez-Campo [et al.] // Free radical biology and medicine. - 1994. - Vol. 17, № 2. - P. 105-115.

64. Does bilirubin prevent hepatic steatosis through activation of the PPARa nuclear receptor? / T. D. Hinds, S. O. Adeosun, A. A. Alamodi, D. E. Stec // Medical hypotheses. - 2016. - Vol. 95. - P. 54-57.

65. Du, T. Non-HDL cholesterol and LDL cholesterol in the dyslipidemic classification in patients with nonalcoholic fatty liver disease / T. Du, X. Sun, X. Yu // Li-pids in health and disease. - 2017. - Vol. 16, № 1. - P. 229.

66. Duggan, J. P. Obesity, overeating, and rapid gastric emptying in rats with ventromedial hypothalamic lesions / J. P. Duggan, D. A. Booth // Science. - 1986. -Vol. 231, № 4738. - P. 609-611.

67. Effect of dietary intervention, with or without co-interventions, on inflammatory markers in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic literature review / A. J. Reddy, E. S. George, S. K. Roberts, A. C. Tierney // Nutrition reviews. - 2019. - Vol. 77, № 11. - P. 765-786.

68. Effects of acute dietary restriction on gut motor, hormone and energy intake responses to duodenal fat in obese men / I. M. Brennan, R. V. Seimon, N. D. Lus-combe-Marsh [et al.] // International journal of obesity. - 2011. - Vol. 35, № 3. -P. 448-456.

69. Effects of ascorbic acid deficiency on protein and lipid oxidation in livers from SMP30/GNL knockout mice / A. Amano, Y. Sato, Y. Kishimoto [et al.] // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2013. - Vol. 59, № 6. - P. 489-495.

70. Effects of gastrointestinal motility on obesity / X. Y. Fu, Z. Li, N. Zhang [et al.] // Nutrition and metabolism. - 2014. - Vol. 11, № 1. - P. 3.

71. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid in primary, type Ila or lib hypercho-lesterolemia: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial / M. F. Braga, M. G. Grace, J. Lenis [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203, № 2. - P. 479-482.

72. Electrocolonography: Non-invasive detection of colonic cyclic motor activity from multielectrode body surface recordings / J. C. Erickson, L. E. Bruce, A. Taylor [et al.] // IEEE transactions on bio-medical engineering. - 2019. - 16 Sep.

73. Enhanced free cholesterol, SREBP-2 and StAR expression in human NASH / F. Caballero, A. Fernandez, A. M. De Lacy [et al.] // Journal of hepatology. - 2009.

- Vol. 50, № 4. - P. 789-796.

74. Eslick, G. D. Gastrointestinal symptoms and obesity: a meta-analysis / G. D. Eslick // Obesity reviews. - 2012. - Vol. 13, № 5. - P. 469-479.

75. Features of upper gastrointestinal abnormalities in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) patients / S. K. Yamamoto, M. Nishiyama, M. Fukuoka [et al.] // United European Gastroenterology Journal. - 2014. - Vol. 2. - P. A450.

76. First translational consensus on terminology and definitions of colonic motility in animals and humans studied by manometric and other techniques / M. Corsetti, M. Costa, G. Bassotti [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology and hepatology.

- 2019. - Vol. 16, № 9. - P. 559-579.

77. Fuchs, M. Lipotoxicity in NASH / M. Fuchs, A. J. Sanyal // Journal of hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 1. - P. 291-293.

78. Gambino, R. Redox balance in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease: mechanisms and therapeutic opportunities / R. Gambino, G. Musso, M. Cassader // Antioxidants and redox signaling. - 2011. - Vol. 15, № 5. - P. 13251365.

79. Ganguli, S. A review of current and upcoming treatment modalities in nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis / S. Ganguli, P. DeLeeuw, S. K. Satapathy // Hepatic medicine. - 2019. - Vol. 11. - P. 159-178.

80. Gastric emptying of solids and semi-solids in morbidly obese and non-obese subjects: an assessment using the 13C-octanoic acid and 13C-acetic acid breath tests

/ A. Cardoso-Júnior, L. G. Coelho, P. R. Savassi-Rocha [et al.] // Obesity surgery.

- 2007. - Vol. 17, № 2. - P. 236-241.

81. Gastric sensorimotor functions and hormone profile in normal weight, overweight, and obese people / M. I. Vazquez Roque, M. Camilleri, D. A. Stephens [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131, № 6. - P. 1717-1724.

82. Gottlieb, A. Why bile acids are so important in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) progression / A. Gottlieb, A. Canbay // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 11. - P. E1358.

83. Goyal, R. K. Advances in the physiology of gastric emptying / R. K. Goyal, Y. Guo, H. Mashimo // Neurogastroenterology and motility. - 2019. - Vol. 31, № 4.

- P. e13546.

84. Gray, J. R. What is chronic constipation? Definition and diagnosis / J. R. Gray // Canadian journal of gastroenterology. - 2011. - Vol. 25, Suppl. B. - P. 7B-10B.

85. Gunnarsson, J. Peripheral factors in the pathophysiology of irritable bowel syndrome / J. Gunnarsson, M. Simrén // Digestive and liver disease. - 2009. - Vol. 41, № 11. - P. 788-793.

86. Gut microbiome-based metagenomic signature for non-invasive detection of advanced fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease / R. Loomba, V. Seguri-tan, W. Li [et al.] // Cell metabolism. - 2017. - Vol. 25, № 5. - P. 1054-1062.

87. Gut-liver axis: the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease / D. Compare, P. Coccoli, A. Rocco [et al.] // Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases. - 2012. - Vol. 22, № 6. - P. 471-476.

88. Hasler, W. L. The physiology of gastric motility and gastric emptying / W. L. Hasler // Textbook of Gastroenterology / ed. T. Yamada. - 3rd ed. - New York: Lippincott, 1999. - P. 188-214.

89. Health-related quality of life in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. A. Dan, J. B. Kallman, A. Wheeler [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2007. - Vol. 26, № 6. - P. 815-820.

90. Hepatic stellate cell activation occurs in nonalcoholic steatohepatitis / H. Cortez-Pinto, A. Baptista, M. E. Camilo, M. C. de Moura // Hepatogastroenterology. -2001. - Vol. 48, № 37. - P. 87-90.

91. Hiatal hernias / C. Dean, D. Etienne, B. Carpentier [et al.] // Surgical and radiologic anatomy. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 291-299.

92. High body mass alters colonic sensory-motor function and transit in humans / S. Delgado-Aros, M. Camilleri, M. A. Garcia [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2008. - Vol. 295, № 2. - P. G382-G388.

93. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in patients with nonalcoholic fatty liver disease associated with serum levels of triglyceride and cholesterol but not simple visceral obesity / Y. Fujikawa, K. Tominaga, H. Fujii [et al.] // Digestion. - 2012. - Vol. 86, № 3. - P. 228-237.

94. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass / H. Zhang, J. K. DiBaise, A. Zuccolo [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106, № 7. - P. 2365-2370.

95. Ikura, Y. Transitions of histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease during the last three decades / Y. Ikura // World journal of hepa-tology. - 2014. - Vol. 6, № 12. - P. 894-900.

96. Ileal brake: a sensible food target for appetite control. A review / P. W. Maljaars, H. P. Peters, D. J. Mela, A. A. Masclee // Physiology and behavior. - 2008. -Vol. 95, № 3. - P. 271-281.

97. Impact of coexisting irritable bowel syndrome on symptoms and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia / M. Corsetti, P. Caenepeel, B. Fischler [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2004. - Vol. 99, № 6. - P. 1152-1159.

98. In situ detection of lipid peroxidation and oxidative DNA damage in nonalcoholic fatty liver diseases / S. Seki, T. Kitada, T. Yamada [et al.] // Journal of hepatology. - 2002. - Vol. 37, № 1. - P. 56-62.

99. Increase in liver antioxidant enzyme activities in non-alcoholic fatty liver disease / G. Perlemuter, A. Davit-Spraul, C. Cosson [et al.] // Liver international. - 2005.

- Vol. 25, № 5. - P. 946-953.

100. Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects / M. Murakami, N. Une, M. Nishizawa [et al.] // SpringerPlus. -2013. - Vol. 2, № 1. -Article ID 20.

101. Ipsen, D. H. Does vitamin C deficiency promoto fatty liver disease development? / D. H. Ipsen, P. Tveden-Nyborg, J. Lykkesfeldt // Nutrients. - 2014. - Vol. 6, № 12. - P. 5473-5499.

102. Kaswala, D. H. Fibrosis assessment in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in 2016 / D. H. Kaswala, M. Lai, N. H. Afdhal // Digestive diseases and sciences.

- 2016. - Vol. 61, № 5. - P. 1356-1364.

103. Khan, W. I. Gut motor function: immunological control in enteric infection and inflammation / W. I. Khan, S. M. Collins // Clinical and experimental immunology. - 2006. - Vol. 143, № 3. - P. 389-397.

104. Khashab, M. A. Nonalcoholic fatty liver disease as a component of the metabolic syndrome / M. A. Khashab, S. Liangpunsakul, N. Chalasani // Current gastroenterology reports. - 2008. - Vol. 10, № 1. - P. 73-80.

105. Kim, D. Nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / D. Kim, A. Touros, W. R. Kim // Clinics in liver disease. - 2018. - Vol. 22, № 1. - P. 133140.

106. Leamy, A. K. Molecular mechanisms and the role of saturated fatty acids in the progression of non-alcoholic fatty liver disease / A. K. Leamy, R. A. Egnatchik, J. D. Young // Progress in lipid research. - 2013. - Vol. 52, № 1. - P. 165-174.

107. Leclercq, A. Antioxidant defence mechanisms: new players in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis? / A. Leclercq // Clinical science. - 2004. - Vol. 106, № 3. - P. 235-237.

108. Lee, D. H. Imaging evaluation of non-alcoholic fatty liver disease: focused on quantification / D. H. Lee // Clinical and molecular hepatology. - 2017. - Vol. 23, № 4. - P. 290-301.

109. Li, J. Slower gastric emptying in high-fat diet induced obese rats is associated with attenuated plasma ghrelin and elevated plasma leptin and cholecystokinin concentrations / J. Li, W. Ma, S. Wang // Regulatory peptides. - 2011. - Vol. 171, № 1-3. - P. 53-57.

110. Li, L. The essential element manganese, oxidative stress, and metabolic diseases: links and interactions / L. Li, X. Yang // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2018. - Vol. 2018, Article ID 7580707. - 11 p.

111. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes / G. D. Wu, J. Chen, C. Hoffmann [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 334, № 6052. - P. 105108.

112. Lipid oxidation products in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / F. Bellanti, R. Villani, A. Facciorusso [et al.] // Free radical biology and medicine. - 2017. - Vol. 111. - P. 173-185.

113. Little, T. J. Modulation by high-fat diets of gastrointestinal function and hormones associated with the regulation of energy intake: implications for the patho-physiology of obesity / T. J. Little, M. Horowitz, C. Feinle-Bisset // The American journal of clinical nutrition. - 2007. - Vol. 86, № 3. - P. 531-541.

114. Low ascorbic acid and increased oxidative stress in gulo (-/-) mice during development / F. E. Harrison, M. E. Meredith, S. M. Dawes [et al.] // Brain research. -2010. - Vol. 1349. - P. 143-152.

115. Lower frequency of MMC is found in IBS subjects with abnormal lactulose breath test, suggesting bacterial overgrowth / M. Pimentel, E. E. Soffer, E. J. Chow [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 2002. - Vol. 47, № 12. - P. 2639-2643.

116. Macavei, B. Psychological factors associated with NAFLD/NASH: a systematic review / B. Macavei, A. Baban, D. L. Dumitrascu // European review for medical and pharmacological sciences. - 2016. - Vol. 20, № 24. - P. 5081-5097.

117. Machado, M. V. Management of fatty liver disease with the metabolic syndrome / M. V. Machado, H. Cortez-Pinto // Expert review of gastroenterology and hepa-tology. - 2014. - Vol. 8, № 5. - P. 487-500.

118. Machado, M. V. Non-alcoholic fatty liver disease: what the clinician needs to know / M. V. Machado, H. Cortez-Pinto // World journal of gastroenterology. -2014. - Vol. 20, № 36. - P. 12956-12980.

119. Major components of metabolic syndrome and nutritional intakes in different genotype of UCP2 -866G/A gene polymorphisms in patients with NAFLD / M. Abbasalizad Farhangi, F. Mohseni, S. Farajnia, M. A. Jafarabadi // Journal of translational medicine. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 177.

120. Maqbool, S. Wireless capsule motility: comparison of the SmartPill GI monitoring system with scintigraphy for measuring whole gut transit / S. Maqbool, H. P. Parkman, F. K. Friedenberg // Digestive diseases and sciences. - 2009. -Vol. 54, № 10. - P. 2167-2174.

121. Mathus-Vliegen, E. M. Influences of fat restriction and lipase inhibition on gastric emptying in obesity / E. M. Mathus-Vliegen, M. L. van Ierland-van Leeuwen, R. J. Bennink // International journal of obesity. - 2006. - Vol. 30, № 8. - P. 1203-1210.

122. McMenamin, C. A. High-fat diet during the perinatal period induces loss of myenteric nitrergic neurons and increases enteric glial density, prior to the development of obesity / C. A. McMenamin, C. Clyburn, K. N. Browning // Neuroscience. - 2018. - Vol. 393. - P. 369-380.

123. Measures of adiposity are associated with increased risk of peptic ulcer / M. R. Boylan, H. Khalili, E. S. Huang, A. T. Chan // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2014. - Vol. 12, № 10. - P. 1688-1694.

124. Mechanisms and implications of reactive oxygen species generation during the unfolded protein response: roles of endoplasmic reticulum oxidoreductases, mitochondrial electron transport, and NADPH oxidase / C. X. Santos, L. Y. Tanaka, J. Wosniak, F. R. Laurindo // Antioxidants and redox signaling. - 2009. - Vol. 11, № 10. - P. 2409-2427.

125. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies / S. L. Friedman, B. A. Neuschwander-Tetri, M. Rinella, A. J. Sanyal // Nature medicine. - 2018. -Vol. 24, № 7. - P. 908-922.

126. MiliC, S. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations / S. Milic, D. Lulic, D. Stimac // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 28. - P. 9330-9337.

127. Mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease / I. C. M. Simoes, A. Fontes, P. Pinton [et al.] // International journal of biochemistry and cell biology. - 2018. - Vol. 95. - P. 93-99.

128. Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis / G. Serviddio, F. Bellanti, G. Vendemiale, E. Altomare // Expert review of gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol. 5, № 2. - P. 233-244.

129. Mitochondrial involvement in non-alcoholic steatohepatitis / G. Serviddio, J. Sastre, F. Bellanti [et al.] // Molecular aspects of medicine. - 2008. - Vol. 29, № 1-2. - P. 22-35.

130. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin, and quality of life / I. J. Hickman, J. R. Jonsson, J. B. Prins [et al.] // Gut. -2004. - Vol. 53, № 3. - P. 413-419.

131. Modulation of gut microbiome in nonalcoholic fatty liver disease: pro-, pre-, syn-, and antibiotics / M. S. Cho, S. Y. Kim, K. T. Suk, B. Y. Kim // The journal of microbiology. - 2018. - Vol. 56, № 12. - P. 855-867.

132. Molecular events linking oxidative stress and inflammation to insulin resistance and P-cell dysfunction / K. N. Keane, V. F. Cruzat, R. Carlessi [et al.] // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2015. - Vol. 2015, Article ID 181643. -15 p.

133. Mortiboys, H. Ursocholanic acid rescues mitochondrial function in common forms of familial Parkinson's disease / H. Mortiboys, J. Aasly, O. Bandmann // Brain : a journal of neurology. - 2013. - Vol. 136, pt. 10. - P. 3038-3050.

134. Muriel, P. Role of free radicals in liver diseases / P. Muriel // Hepatology international. - 2009. - Vol. 3, № 4. - P. 526-536.

135. Mushref, M. A. Effect of high fat-diet and obesity on gastrointestinal motility / M. A. Mushref, S. Srinivasan // Annals of translational medicine. - 2013. - Vol. 1, № 2. - P. 14.

136. NAFLD fibrosis score: a prognostic predictor for mortality and liver complications among NAFLD patients / S. Treeprasertsuk, E. Bjornsson, F. Enders [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 1219-1229.

137. Nagashimada, M. Role of vitamin E in nonalcohoic fatty liver disease / M. Nagashimada, T. Ota // IUBMB life. - 2019. - Vol. 71, № 4. - P. 516-522.

138. Nascimbeni, F. Non-alcoholic fatty liver disease: diagnosis and investigation / F. Nascimbeni, P. Loria, V. Ratziu // Digestive diseases. - 2014. - Vol. 32, № 5. -P. 586-596.

139. Neuschwander-Tetri, B. A. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites / B. A. Neuschwander-Tetri // Hepatology. - 2010. - Vol. 52, № 2. - P. 774-788.

140. Neuschwander-Tetri, B. A. Lifestyle modification as the primary treatment of NASH / B. A. Neuschwander-Tetri // Clinics in liver disease. - 2009. - Vol. 13, № 4. - P. 649-665.

141. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond / U. T. Beuers, M. Trauner, P. Jansen, R. Poupon // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 62, Suppl. 1. - P. S25-S37.

142. Nonalcoholic fatty liver disease / E. M. Brunt, V. W. Wong, V. Nobili [et al.] // Nature reviews. Disease primers. - 2015. - Vol. 1, Article ID 15080.

143. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with dysregulated bile acid synthesis and diarrhea: A prospective observational study / R. N. Appleby, I. Moghul, S. Khan [et al.] // PLoS one. - 2019. - Vol. 14, № 1. - P. e0211348.

144. Non-alcoholic fatty liver disease with and without metabolic syndrome: Different long-term outcomes / A. J. Karajamaki, R. Bloigu, H. Kauma [et al.] // Metabolism: clinical and experimental. - 2017. - Vol. 66. - P. 55-63.

145. Non-alcoholic fatty liver disease, liver biomarkers and stroke risk: The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke cohort / K. S. Alexander,

N. A. Zakai, S. D. Lidofsky [et al.] // PLoS one. - 2018. - Vol. 13, № 3. - P. e0194153.

146. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome / G. Mar-chesini, M. Brizi, G. Bianchi [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, № 8. - P. 1844-1850.

147. Noninvasive assessment of liver fibrosis / S. M. Martinez, G. Crespo, M. Navasa, X. Forns // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, № 1. - P. 325-335.

148. Noureddin, M. Nonalcoholic fatty liver disease: update on pathogenesis, diagnosis, treatment and the role of S-adenosylmethionine / M. Noureddin, J. M. Mato, S. C. Lu // Experimental biology and medicine. - 2015. - Vol. 240, № 6 - P. 809-820.

149. Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis / K. Okada, E. Warabi, H. Sugimoto [et al.] // Journal of gastroenterology. - 2012. - Vol. 47, № 8. - P. 924-935.

150. Obesity is associated with increased risk of gastrointestinal symptoms: a population-based study / S. Delgado-Aros, G. R. Locke, M. Camilleri [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2004. - Vol. 99, № 9. - P. 1801-1806.

151. Ore, A. Oxidative stress and antioxidant biomarkers in clinical and experimental models of non-alcoholic fatty liver disease / A. Ore, O. A. Akinloye // Medicina (Kaunas). - 2019. - Vol. 55, № 2. - P. 26.

152. Overview of bile acids signaling and perspective on the signal of ursodeoxycholic acid, the most hydrophilic bile acid, in the heart / N. I. Hanafi, A. S. Mohamed, S. H. Sheikh Abdul Kadir, M. H. D. Othman // Biomolecules. -2018. - Vol. 8, № 4. - P. E159.

153. Oxidative damage in an experimentally induced gastric and gastroduodenal reflux model / Y. Erbil, U. Turkoglu, U. Barbaros [et al.] // Surgical innovation. - 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 219-225.

154. Oxidative stress biomarkers in the serum and plasma of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Can plasma AGE be a marker of NAFLD? Oxidative stress biomarkers in NAFLD patients / M. Swiderska, M. Maciejczyk,

A. Zalewska [et al.] // Free radical research. - 2019. - Vol. 53, № 8. - P. 841850.

155. Oxidative stress-related parameters in the liver of non-alcoholic fatty liver disease patients / L. A. Videla, R. Rodrigo, M. Orellana [et al.] // Clinical science. -2004. - Vol. 106, № 3. - P. 261-268.

156. Paumgartner, G. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited / G. Paumgarner, U. Beuers // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 3. - P. 525-531.

157. Plasma ascorbic acid concentrations and fat distribution in 19,068 British men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Norfolk cohort study / D. Canoy, N. Wareham, A. Welch [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2005. - Vol. 82, № 6. - P. 1203-1209.

158. Poupon, R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action / R. Poupon // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2012. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. S3-S12.

159. PPAR agonists treatment is effective in a nonalcoholic fatty liver disease animal model by modulating fatty-acid metabolic enzymes / S. Y. Seo, J. H. Kim, N. Y. Jo [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2008. - Vol. 23, № 1. -P. 102-109.

160. Predictors of health-related quality of life in patients with chronic liver disease / A. Afendy, J. B. Kallman, M. Stepanova [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2009. - Vol. 30, № 5. - P. 469-476.

161. Quality of life in adults with nonalcoholic fatty liver disease: baseline data from the nonalcoholic steatohepatitis clinical research network / K. David, K. V. Kowdley, A. Unalp [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 6. - P. 19041912.

162. Ratziu, V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid: pro / V. Ratziu // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2012. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. S41-S45.

163. Readiness for behaviour change in non-alcoholic fatty liver disease: implications for multidisciplinary care models / K. E. Stewart, D. L. Haller, C. Sargeant [et al.] // Liver international. - 2015. - Vol. 35, № 3. - P. 936-943.

164. Re-evaluation of fatty acid metabolism-related gene expression in nonalcoholic fatty liver disease / M. Kohjima, M. Enjoji, N. Higuchi [et al.] // International journal of molecular medicine. - 2007. - Vol. 20, № 3. - P. 351-358.

165. Review article: the role of gastric motility in the control of food intake / P. Janssen, P. Vanden Berghe, S. Verschueren [et al.] // Alimentary pharmacology and therapeutics. - 2011. - Vol. 33, № 8. - P. 880-894.

166. Richter, K. Reactive oxygen species and fibrosis: further evidence of a significant liaison / K. Richter, T. Kietzmann // Cell and tissue research. - 2016. - Vol. 365, № 3. - P. 591-605.

167. Rinella, M. E. Management of NAFLD: a stage-based approach / M. E. Rinella, A. J. Sanyal // Nature reviews. Gastroenterology and hepatology. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 196-205.

168. Role of gut microbiota and oxidative stress in the progression of non-alcoholic fatty liver disease to hepatocarcinoma: Current and innovative therapeutic approaches / A. Borrelli, P. Bonelli, F. M. Tuccillo [et al.] // Redox biology. - 2018. - Vol. 15. - P. 467-479.

169. Role of oxidative stress and insulin resistance in disease severity of non-alcoholic fatty liver disease / E. Koroglu, B. Canbakan, K. Atay [et al.] // The Turkish journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 27, № 4. - P. 361-366.

170. Rolo, A. P. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steato-hepatitis / A. P. Rolo, J. S. Teodoro, C. M. Palmeira // Free radical biology and medicine. - 2012. - Vol. 52, № 1. - P. 59-69.

171. Sabath, E. Non-alcoholic fatty liver disease as a consequence of autonomic imbalance and circadian desynchronization / E. Sabath, A. Baez-Ruiz, R. M. Buijs // Obesity reviews. - 2015. - Vol. 16, № 10. - P. 871-882.

172. Samant, A. Feature extraction for traffic incident detection using wavelet transform and linear discriminant analysis / A. Samant, H. Adeli // Compu-ter-Aided Civil and Infrastructure Engineering. - 2000. - Vol. 15, № 4. - P. 241-250.

173. Sanyal, A. J. AGA Technical review on nonalcoholic fatty liver disease / A. J. Sanyal // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123, № 5. - P. 1705-1725.

174. Sarna, S. K. Colonic motility: from bench side to bedside / S. K. Sarna. - San Rafael, CA: Morgan & Claypool Life Sciences, 2010. - Vol. 2. - P. 1-157. - (Colloquium series on integrated systems physiology: from molecule to function).

175. Saturated fatty acids induce endoplasmic reticulum stress and apoptosis independently of ceramide in liver cells / Y. Wei, D. Wang, F. Topczewski, M. J. Pagliassotti // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. -2006. - Vol. 291, № 2. - P. E275-E281.

176. Scalera, A. What does irritable bowel syndrome share with non-alcoholic fatty liver disease? / A. Scalera, M. N. Di Minno, G. Tarantino // World journal of gastroenterology. - 2013. - Vol. 19, № 33. - P. 5402-5420.

177. Schnabl, B. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases / B. Schnabl, D. A. Brenner // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 6. - P. 15131524.

178. Schrauwen, P. Putative function and physiological relevance of the mitochondrial uncoupling protein-3: involvement in fatty acid metabolism? / P. Schrauwen, J. Hoeks, M. K. Hesselink // Progress in lipid research. - 2006. - Vol. 45, № 1. - P. 17-41.

179. Sensors selection for continuous monitoring of bowel state and activity / A. Smiley, S. J. A. Majerus, I. S. McAdams [et al.] // Conference proceedings: Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. - 2018. - Vol. 2018. - P. 2997-3000.

180. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / S. A. Polyzos, K. A. Toulis, D. G. Goulis [et al.] // Metabolism: clinical and expermental. - 2011. - Vol. 60, № 3. - P. 313-326.

181. Shulman, G. I. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabol-ic disease / G. I. Shulman // The New England journal of medicine. - 2014. -Vol. 371, № 23. - P. 2237-2238.

182. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A. C. Ford, B. M. Spiegel, N. J. Talley, P. Moayyedi // Clinical gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 7, № 12. - P. 12791286.

183. Smout, A. J. What is measured in electrogastrography? / A. J. Smout, E. J. van der Schee, J. L. Grashuis // Digestive diseases and sciences. - 1980. - Vol. 25, № 3. - P. 179-187.

184. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K. L. Donnelly, C. I. Smith, S. J. Schwarzenberg [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 1343-1351.

185. Spiegelman, B. M. PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor / B. M. Spiegelman // Diabetes. - 1998. - Vol. 47, № 4. - P. 507-514.

186. Sun, Y. Rimonabant, gastrointestinal motility and obesity / Y. Sun, J. Dz. Chen // Current neuropharmacology. - 2012. - Vol. 10, № 3. - P. 212-218.

187. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention in functional dyspepsia / J. Tack, P. Caenepeel, B. Fischler [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 3. - P. 526-535.

188. Systematic review of NAFLD-associated extrahepatic disorders in youths / L. Pacifico, F. M. Perla, M. Roggini [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2019. -Vol. 8, № 6. - P. E868.

189. Systemic oxidative alterations are associated with visceral adiposity and liver steatosis in patients with metabolic syndrome / V. O. Palmieri, I. Grattagliano, P. Portincasa, G. Palasciano // The Journal of nutrition. - 2006. - Vol. 136, № 12. -P. 3022-3026.

190. Takaki, A. Molecular mechanisms and new treatment strategies for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / A. Takaki, D. Kawai, K. Yamamoto // International journal of molecular sciences. - 2014. - Vol. 15, № 5. - P. 7352-7379.

191. The best obesity indices to use in a single factor model indicating metabolic syndrome: a population based study / N. Motamed, F. Zamani, B. Rabiee [et al.] // Archives of Iranian medicine. - 2016. - Vol. 19, № 2. - P. 110-115.

192. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases / N. Cha-lasani, Z. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 1. -P. 328-357.

193. The effect of lifestyle changes in non-alcoholic fatty liver disease / E. Centis, R. Marzocchi, S. Di Domizio [et al.] // Digestive diseases. - 2010. - Vol. 28, № 1. -P. 267-273.

194. The incidence of hiatal hernia and technical feasibility of repair during bariatric surgery / M. Boules, R. Corcelles, A. D. Guerron [et al.] // Surgery. - 2015. -Vol. 158, № 4. - P. 911-916.

195. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: Findings from the third national health and nutrition examination survey / E. S. Ford, A. H. Mokdad, W. H. Giles, D. W. Brown // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, № 9. - P. 2346-2352.

196. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini [et al.] // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, № 4. - P. 846-854.

197. The possible role of helicobacter pylori infection in non-alcoholic fatty liver disease / D. D. Cheng, C. He, H. H. Ai [et al.] // Frontiers in microbiology. - 2017. -Vol. 8. - P. 743.

198. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endo-toxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / A. J. Wigg, I. C. Roberts-Thomson, R. B. Dymock [et al.] // Gut. - 2001. - Vol. 48, № 2. - P. 206-211.

199. The role of the gut microbiota in NAFLD / C. Leung, L. Rivera, J. B. Furness, P. W. Angus // Nature reviews. Gastroenterology and hepatology. - 2016. - Vol. 13, № 7. - P. 412-425.

200. The role of the uncoupling protein 1 (UCP1) on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus / L. A. Brondani, T. S. Assmann, G. C. Duarte [et al.] // Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. - 2012. - Vol. 56, № 4. -P. 215-225.

201. The SOD2 C47T polymorphism influences NAFLD fibrosis severity: evidence from case-control and intra-familial allele association studies / A. Al-Serri, Q. M. Anstee, L. Valenti [et al.] // Journal of hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 2. - P. 448-454.

202. Tilg, H. Visceral adipose tissue attacks beyond the liver: esophagogastric junction as a new target / H. Tilg, A. R. Moschen // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, № 6. - P. 1823-1826.

203. Triadafilopoulos, G. Patients with symptoms of delayed gastric emptying have a high prevalence of oesophageal dysmotility, irrespective of scintigraphic evidence of gastroparesis / G. Triadafilopoulos, L. Nguyen, J. O. Clarke // BMJ open gastroenterology. - 2017. - Vol. 4, № 1. - P. e000169.

204. Tu, H. FXR, a bile acid receptor and biological sensor / H. Tu, A. Y. Okamoto, B. Shan // Trends in cardiovascular medicine. - 2000. - Vol. 10, № 1. - P. 30-35.

205. Tveden-Nyborg, P. Does vitamin C deficiency increase lifestyle-associated vascular disease progression? Evidence based on experimental and clinical studies / P. Tveden-Nyborg, J. Lykkesfeldt // Antioxidants and redox signaling. - 2013. -Vol. 19, № 17. - P. 2084-2104.

206. Ursodeoxycholic acid: Effects on hepatic unfolded protein response, apoptosis and oxidative stress in morbidly obese patients / M. Mueller, R. E. Castro, A. Thorell [et al.] // Liver international. - 2018. - Vol. 38, № 3. - P. 523-531.

207. Ursodeoxycholic acid in treatment of non-cholestatic liver diseases: a systematic review / J. Reardon, T. Hussaini, M. Alsahafi [et al.] // Journal of clinical and translational hepatology. - 2016. - Vol. 4, № 3. - P. 192-205.

208. Vitamin C, resveratrol and lipoic acid actions on isolated rat liver mitochondria: all antioxidants but different / M. P. Valdecantos, P. Pérez-Matute, P. Quintero, J. A. Martínez // Redox report. - 2010. - Vol. 15, № 5. - P. 207-216.

209. Vitamin status in morbidly obese patients: a cross-sectional study / E. T. Aasheim, D. Hofs0, J. Hjelmesaeth [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2008. - Vol. 87, № 2. - P. 362-369.

210. Wabitsch, M. Gastrointestinal endocrinology in bariatric surgery / M. Wabitsch // Endocrine development. - 2017. - Vol. 32. - P. 124-138.

211. Wagner, M. Nuclear receptors in liver disease / M. Wagner, G. Zollner, M. Trauner // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, № 3. - P. 1023-1034.

212. Wang, C. Development of gene polymorphisms in meditators of nonalcoholic fatty liver disease / C. Wang, J. Gong, H. Wu // Biomedical reports. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. 95-104.

213. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis / E. Vilar-Gomez, Y. Martinez-Perez, L. Calzadilla-Bertot [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 2. - P. 367-378.

214. Wilson, L. J. Association of obesity with hiatal hernia and esophagitis / L. J. Wilson, W. Ma, B. I. Hirschowitz // The American journal of gastroenterology. -1999. - Vol. 94, № 10. - P. 2840-2844.

215. Xing, J. Alterations of gastrointestinal motility in obesity / J. Xing, J. D. Chen // Obesity research. - 2004. - Vol. 12, № 11. - P. 1723-1732.

216. Yeoh, J. W. Modelling human colonic smooth muscle cell electrophysiology / J. W. Yeoh, A. Corrias, M. L. Buist // Cellular and molecular bioengineering. -2017. - Vol. 10, № 2. - P. 186-197.

217. Yki-Jarvinen, H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome / H. Yki-Jarvinen // The lancet. Diabetes and endocrinology. - 2014. - Vol. 2, № 11. - P. 901-910.

218. ^y6ipKO, K. I. The diagnostics and clinical pattern of nonalcoholic fatty liver disease in patients with pre-diabetes and type 2 diabetes and obesity / K. I. ^y6ipKO // Wiadomosci lekarskie. - 2017. - Vol. 70, № 2. - P. 208-212.

Опросник клинического состояния

Симптомы Да, 1 балл Нет, 0-баллов

слабость

тошнота

отрыжка

вздутие живота

урчание в животе

боли в животе

изжога

частота стула раз/день мин

частота стула раз/день макс

кратность питания (раз в день)

курение

употребление алкоголя, в день

потеря веса

143

Приложение Б Опросник SF-36

1. В целом Вы оценили бы состояние Вашего здоровья как: (обведите

одну цифру)

Отличное...................1

Посредственное..........4

Очень хорошее...........2

Плохое.....................5

Хорошее....................3

2. Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад? (обведите одну цифру)

Значительно лучше, чем год назад......1

Несколько хуже, чем год назад.....4

Несколько лучше, чем год назад.........2

Гораздо хуже, чем год назад........5

Примерно такое же, как год назад.......3

3. Следующие вопросы касаются физических нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение обычного дня. Ограничивает ли Вас состояние Вашего здоровья в настоящее время в выполнении перечисленных ниже физиче-

ских нагрузок? Если да, то в какой степени?

Да, значительно ограничивает Да, немного ограничивает Нет, совсем не ограничивает

а. Тяжелые физические нагрузки. Такие как бег, поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта 1 2 3

б. Умеренные физические нагрузки. Такие как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы и ягоды 1 2 3

в. Поднять и нести сумку с продуктами 1 2 3

г. Подняться по лестнице пешком на несколько пролетов 1 2 3

д. Подняться пешком по лестнице на один пролет 1 2 3

е. Наклониться, встать на колени, присесть на корточки 1 2 3

ж. Пройти расстояние боле одного километра 1 2 3

з. Пройти расстояние в несколько кварталов 1 2 3

и. Пройти расстояние в один квартал 1 2 3

к. Самостоятельно вымыться, одеться 1 2 3

4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало затруднение в Вашей работе или другой повседневной деятельности, вследствие чего (обведите одну цифру в каждой строке):

Да Нет

а. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или другие дела 1 2

б. Выполнили меньше, чем хотели 1 2

в. Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида работы или другой деятельности 1 2

г. Были трудности при выполнении своей работы или других дел, (например, они требовали дополнительных усилий) 1 2

5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего (обведите одну цифру в каждой строке)

Да Нет

а. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого 1 2

на работу или другие дела

б. Выполнили меньше, чем хотели 1 2

в. Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1 2

6. Насколько Ваше физическое или эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности (обведите одну цифру)

Совсем не мешало -1; Немного - 2; Умеренно - 3; Сильно - 4; Очень сильно - 5

7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? (обведите одну цифру)

Совсем не испытывал(а)..................1 Умеренную..............4

Очень слабую...............................2 Сильную.................5

Слабую.......................................3 Очень сильную.........6

8. В какой степени боль в течение последних 4 недель мешала Вам заниматься Вашей работой (включая работу вне дома и по дому)? (обведите одну цифру)

Совсем не мешала..............1 Сильно...................4

Немного...........................2 Очень сильно..........5

Умеренно........................3

9. Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали, и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствует Вашим ощущениям.

Как часто в течение последних 4 недель (обведите одну цифру в каждой строке):

Все Большую Часто Иногда Редко Ни

время часть разу

времени

а. Вы чувствовали себя бод- 1 2 3 4 5 6

рым

б. Вы сильно нервничали 1 2 3 4 5 6

в. Вы чувствовали себя та-ким(ой) подавлен-ным(ой), что ничто не могло Вас взбодрить 1 2 3 4 5 6

г. Вы чувствовали себя спо-койным(ой) и умиротво-ренным(ой) 1 2 3 4 5 6

д. Вы чувствовали себя полным(ой) сил и энергии 1 2 3 4 5 6

е. Вы чувствовали себя упавшим(ой) духом и пе-чальным(ой) 1 2 3 4 5 6

ж. Вы чувствовали себя из-мученным(ой) 1 2 3 4 5 6

з. Вы чувствовали себя счастливым(ой) 1 2 3 4 5 6

и. Вы чувствовали себя уставшим(ей) 1 2 3 4 5 6

10. Как часто за последние 4 недели Ваше физическое состояние мешало Вам активно общаться с людьми (навещать друзей, родственников и т.п.)? (обведите одну цифру)

Все время.........................1 Редко...................4

Большую часть времени.......2 Ни разу................5

Иногда.............................3

11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляется по отношению к Вам каждое из ниже перечисленных утверждений? (обведите одну цифру в каж-

дой строке)

Определенно верно В основном верно Не знаю В основном не верно Определенно неверно

а. Мне кажется, что я 1 2 3 4 5

более склонен к болезням, чем другие

б. Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых 1 2 3 4 5

в. Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится 1 2 3 4 5

г. У меня отличное здоровье 1 2 3 4 5

Шкала самооценки Ч.Д. Спилберга - Ю.Л. Ханина

(обведите одну цифру)

№ Вопросы Нет, совсем не так Пожалуй, так Верно Совершено верно

1 Я спокоен 1 2 3 4

2 Мне ничто не угрожает 1 2 3 4

3 Я нахожусь в напряжении 1 2 3 4

4 Я испытываю сожаление 1 2 3 4

5 Я чувствую себя свободно 1 2 3 4

6 Я расстроен 1 2 3 4

7 Меня волнуют возможные неудачи 1 2 3 4

8 Я чувствую себя отдохнувшим 1 2 3 4

9 Я встревожен 1 2 3 4

10 Я испытываю чувство внутреннего удовлетворения 1 2 3 4

11 Я уверен в себе 1 2 3 4

12 Я нервничаю 1 2 3 4

13 Я не нахожу себе места 1 2 3 4

14 Я взвинчен 1 2 3 4

15 Я не чувствую скованности, напряжения 1 2 3 4

16 Я доволен 1 2 3 4

17 Я озабочен 1 2 3 4

18 Я слишком возбужден и мне не по себе 1 2 3 4

19 Мне радостно 1 2 3 4

20 Мне приятно 1 2 3 4

21 Я испытываю удовольствие 1 2 3 4

22 Я быстро устаю 1 2 3 4

23 Я легко могу заплакать 1 2 3 4

24 Я хотел бы быть таким же счастливым, как другие 1 2 3 4

25 Бывает, что я проигрываю из-за того, что недостаточно быстро принимаю решения 1 2 3 4

26 Я чувствую себя бодрым 1 2 3 4

27 Я спокоен, хладнокровен и собран 1 2 3 4

28 Ожидание трудностей очень меня тревожит 1 2 3 4

29 Я слишком переживаю из-за пустяков 1 2 3 4

30 Я бываю вполне счастлив 1 2 3 4

31 Я принимаю все близко к сердцу 1 2 3 4

32 Мне не хватает уверенности в себе 1 2 3 4

33 Я чувствую себя в безопасности 1 2 3 4

34 Я стараюсь избегать критических ситуаций и трудностей 1 2 3 4

35 У меня бывает хандра 1 2 3 4

36 Я бываю доволен 1 2 3 4

37 Всякие пустяки отвлекают и волнуют меня 1 2 3 4

38 Я так сильно переживаю свои разочарования, что потом долго не могу о них забыть 1 2 3 4

39 Я уравновешенный человек 1 2 3 4

40 Меня охватывает сильнейшее беспокойство, когда я думаю о своих делах заботах 1 2 3 4

Шкала астенического состояния

(обведите одну цифру)

№ Утверждение Нет, неверно Пожалуй, так Верно Совершенно верно

1 Я работаю с большим напряжением 1 2 3 4

2 Мне трудно сосредоточиться на чем-либо 1 2 3 4

3 Моя половая жизнь не удовлетворяет меня 1 2 3 4

4 Ожидание нервирует меня 1 2 3 4

5 Я испытываю мышечную слабость 1 2 3 4

6 Мне не хочется ходить в кино или театр 1 2 3 4

7 Я забывчив 1 2 3 4

8 Я чувствую себя усталым 1 2 3 4

9 Мои глаза устают при длительном чтении 1 2 3 4

10 Мои руки дрожат 1 2 3 4

11 У меня плохой аппетит 1 2 3 4

12 Мне трудно быть на вечеринке или в шумной компании 1 2 3 4

13 Я уже не так хорошо понимаю прочитанное 1 2 3 4

14 Мои руки и ноги холодные 1 2 3 4

15 Меня легко задеть 1 2 3 4

16 У меня болит голова 1 2 3 4

17 Я просыпаюсь утром усталым и не отдохнувшим 1 2 3 4

18 У меня бывают головокружения 1 2 3 4

19 У меня бывают подергивания мышц 1 2 3 4

20 У меня шумит в ушах 1 2 3 4

21 Меня беспокоят половые вопросы 1 2 3 4

22 Я испытываю тяжесть в голове 1 2 3 4

23 Я испытываю общую слабость 1 2 3 4

24 Я испытываю боли в темени 1 2 3 4

25 Жизнь для меня связана с напряжением 1 2 3 4

26 Моя голова как бы стянута обручем 1 2 3 4

27 Я легко просыпаюсь от шума 1 2 3 4

28 Меня утомляют люди 1 2 3 4