Генно-клеточная терапия для стимулирования нейрорегенерации при травме спинного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Шаймарданова, Гульнара Фердинантовна

• Шаймарданова, Гульнара Фердинантовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шаймарданова, Гульнара Фердинантовна

1.3.1. Ингибиторы роста аксонов.......................................................42

1.3.2. Молекулы внеклеточного матрикса............................................43

1.3.3. Молекулы-навигаторы............................................................43

1.3.4. Молекулы потенциальных стимуляторов нейрорегенерации.............46

1.3.4.1. Сосудистый эндотелиальный фактор роста УЕОР.........................46

1.3.4.2. Фактор роста фибробластов РОР2............................................47

1.3.4.3. Глиальный нейротрофический фактор ОВИТ..............................49

1.3.4.4. Молекулы адгезии................................................................50

1.4. Клеточная терапия при травме спинного мозга................................51

1.4.1. Клетки обонятельной выстилки.................................................52

1.4.2. Шванновские клетки...............................................................54

1.4.3. Эмбриональные стволовые клетки..............................................57

1.4.4. Нейральные стволовые клетки...................................................58

1.4.5. Мезенхимные стволовые клетки................................................60

1.4.6. Клетки стромы костного мозга..................................................61

1.4.7. Клетки крови пуповины..........................................................63

1.5. Генная терапия при травме спинного мозга....................................69

1.5.1. Вирусные векторы для доставки терапевтических генов при травме спинного мозга.............................................................................70

1.5.2. Невирусные векторы..............................................................73

1.6. Клеточно-опосредованная доставка терапевтических генов при травме

спинного мозга (генно-клеточная терапия)..........................................80

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные и экспериментальные группы........................................85

2.1.2. Дозированная контузионная травма спинного мозга...........................85

2.1.3. Клетки обонятельной выстилки человека....................................87

2.1.4. Клетки крови пуповины человека..............................................89

2.2. Гистологические исследования...................................................91

2.2.1. Зоны морфометрии................................................................92

2.2.2. Трансмиссионная электронная микроскопия................................93

2.2.3. Иммуногистохимия................................................................93

2.3. Создание AdV-GDNF и трансдукция клеток крови пуповины.............94

2.4. Оценка восстановления функции спинного мозга............................95

2.5. Световая микроскопия..............................................................96

2.6. Программное обеспечение и статистическая обработка результатов.....96

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эффекты трансплантации в область травматического повреждения нативных КОВ и ККП человека, их жизнеспособность и миграционный потенциал...................................................................................97

3.1.1. Влияние трансплантации КОВ на посттравматическую регенерацию спинного мозга крысы...................................................................97

3.1.2. Влияние трансплантации ККП на посттравматическую регенерацию спинного мозга крысы...................................................................112

3.2. Влияние на посттравматическую регенерацию спинного мозга крысы трансплантации ККП, трансфицированных плазмидой pBud-VEGF-FGF2........................................................................................128

3.3. Эффективность посттравматической регенерации при прямой генной терапии плазмидой pBud-VEGF-FGF2.............................................156

3.4. Влияние ККП, трансдуцированных аденовирусом AdV-GDNF, на посттравматическую регенерацию...................................................181

3.5. Эффективность посттравматической регенерации при прямой генной

терапии аденовирусом AdV-GDNF..................................................199

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................214

ВЫВОДЫ..................................................................................217

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................220

Список сокращений

КТСМ - контузионная травма спинного мозга КОВ - клетки обонятельной выстилки ККП - клетки крови пуповины

VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов FGF2 (fibroblast growth factor) - фактор роста фибробластов основный GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) - глиальный нейротрофический фактор

EGFP (enhanced green fluorescent protein) - улучшенный зеленый

флюоресцентный белок

AdV - рекомбинантный аденовирус

PDGFßR - бета рецептор тромбоцитарного фактора роста

Кгох20 - транскрипционный фактор

РО - белок периферического миелина

AQP4 - трансмембранный белок аквапорин

ТЕМ (Transmission Electron Microscopy) - просвечивающая электронная микроскопия

CFDA-SE (Carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester) - сукцинимидный эфир диацетата карбоксифлюоресцеина

DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline) - Фосфатный буфер Дюльбекко

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генно-клеточная терапия для стимулирования нейрорегенерации при травме спинного мозга»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Травма спинного мозга вызывает комплекс патологических сдвигов, включающий гибель нейронов и глиальных клеток, дегенерацию нервных волокон, демиелинизацию, активацию микроглии и макрофагов. Эти нарушения являются причиной устойчивого функционального дефицита, усугубляемого естественными лимитирующими нейрорегенерацию факторами в центральной нервной системе. Поиск новых методов лечения травмы спинного мозга является актуальным.

Среди немногочисленных экспериментальных подходов стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга одно из ведущих мест принадлежит клеточной терапии. Трансплантируемые клетки необходимы для восстановления тканевого матрикса и формирования направляющих путей для роста аксонов, поддержания выживания нейронов и глиальных клеток, удлинения аксонов, стимулирования процесса миелинизации. Этим условиям в разной степени удовлетворяют клетки нескольких типов, трансплантируемых при экспериментальной травме спинного мозга. Интерес вызывают работы, выполненные с трансплантацией стволовых мезенхимных клеток и нейральных клеток обонятельной выстилки (КОВ) и клеток крови пуповины человека (ККП). КОВ человека обладают способностью стимулировать регенерацию и миелинизацию поврежденных аксонов спинного мозга крысы и частично восстанавливать двигательную и чувствительную функции (Катоп-Сие1:о е1 а1. 1998, Викторов и др. 2009). КОВ продуцируют комплекс нейротрофических факторов, белки внеклеточного матрикса и молекулы адгезии нервных клеток. Интерес к этим клеткам подкреплен возможностью аутотрансплантации, не приводящей к длительному нарушению обоняния. ККП активно изучаются в связи с их низкой иммуногенностью, доступностью, простотой и безопасностью

получения, способностью выдерживать длительное хранение, возможностью использования аутологичного материала (Deng et al. 2010, Park et al. 2011, Han et al. 2013). Несмотря на значительное количество исследований с применением клеток данных типов для трансплантаций в спинной мозг, многие вопросы их поведения в ткани реципиента, а также влияние на конкретные события посттравматической дегенерации спинного мозга, остаются неясными.

Усилить терапевтический эффект трансплантированных клеток можно за счет применения генетически модифицированных стволовых клеток, обладающих способностью к длительной сверхэкспрессии ключевых факторов, поддерживающих выживание и дифференцировку нейральных клеток и регенераторный потенциал спинного мозга. Представляют интерес сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов основной (FGF2), поскольку эти факторы являются одновременно нейротрофическими и ангиогенными. При травме спинного мозга доставка в область повреждения VEGF стимулирует нейрогенез, выживание, миграцию нейронов и рост аксонов (Benton et al. 2009, Mackenzie et al. 2012), a FGF2 стимулирует рост аксонов и восстановление двигательной функции (Moftah et al. 2008, Guzen et al. 2012, Goldshmit et al. 2012), способствует дифференциации предшественников макроглии в зрелые клетки (Ohori et al. 2006, Yang et al. 2012). Результаты различных авторов указывают на синергизм действия этих факторов в ангиогенезе in vitro и in vivo (Seghezzi et al. 1998, Laporte et al. 2011). Помимо перечисленных выше, особый интерес представляет глиальный нейротрофический фактор (GDNF). Имеются данные, что при травме спинного мозга GDNF стимулирует регенерацию аксонов и образование миелина (Zhang et al. 2009, Koelsch et al. 2010).

К недостаткам метода непосредственного введения пептидных факторов следует отнести необходимость применения больших доз, быстрое расщепление их эндогенными пептидазами, высокую иммуногенность,

длительное присутствие in vivo минипомпы и др. В ходе клинических испытаний с системной доставкой нейротрофических факторов и факторов роста при различных заболеваниях были выявлены побочные эффекты и низкая эффективность (Apfel et al. 2002). Эти осложнения стимулировали поиск других способов увеличения содержания в ткани-мишени стимуляторов регенерации. Из них наиболее эффективным представляется генная терапия. В генной терапии различают два подхода: генно-клеточную терапию (клеточно-опосредованная генная терапия), предполагающую применение клеток в качестве носителей трансгенов, и прямую генную терапию непосредственно инъекцией ДНК-содержащих векторов.

При генно-клеточной терапии важным критерием отбора клеток, предназначенных для трансплантации, является возможность трансфекции терапевтическими генами с высокой эффективностью их экспрессии в ткани спинного мозга реципиента. Кроме того эффективность клеточно-опосредованного подхода зависит от выбора конкретного терапевтического гена и типа трансфицируемых клеток, применяемых для трансплантации.

Для стимулирования нейрорегенерации также активно исследуют эффективность двух принципиально различных способов доставки терапевтических генов, не связанных с клеточными носителями - это доставка трансгенов при помощи вирусных и невирусных векторов. Одним из наиболее эффективных и безопасных носителей терапевтических генов считается адено-ассоциированный вирус (Исламов и др. 2007, Colella et al. 2010). Они обладают высокой трансфекционной активностью, но не считаются полностью безопасными из-за вероятности инсерционного мутагенеза, выраженного воспалительного и иммунного ответов и токсичности. Среди других недостатков вирусных векторов - отсутствие постоянной экспрессии (аденовирус), малый размер вставки трансгенной конструкции (аденовирус, рекомбинантный адено-ассоциированный вирус), кратковременная экспрессия трансгенов (герпесвирусы), трансдукция только

делящихся клеток (ретровирусы), методы получения трудоемки и дороги (ВЫ^ег ег а1. 2007).

Альтернативой генной терапии при помощи вирусных векторов является применение плазмидных векторов, у которых, несмотря на более низкую, чем у вирусных векторов, трансфекционную активность, вышеупомянутые недостатки либо не проявляются совсем, либо проявляются в значительно меньшей мере. Основное преимущество использования плазмидных векторов заключается в том, что на основе промышленного вектора можно конструировать векторы с различным набором необходимых трансгенов, экспрессия которых осуществляется одновременно и независимо. Встроенные в плазмидные конструкции механизмы контроля репликации позволяют регулировать их экспрессионную активность.

Вопрос об оптимальном выборе терапевтических генов или их комбинаций и эффективных способах их доставки при травме спинного мозга остается не выясненным. В связи с вышесказанным, была сформулирована цель исследования и поставлены следующие задачи.

Цель исследования

Оценить и сопоставить эффективность посттравматической регенерации спинного мозга крысы в условиях прямой и опосредованной клетками крови пуповины человека доставки в область повреждения клонированных генов нейротрофических и ангиогенных факторов УЕОР, РОР2 и ОБМ7 и трансплантации немодифицированных клеток обонятельной выстилки человека и клеток крови пуповины человека.

Задачи исследования

1. Изучить эффекты немедленной однократной трансплантации в область травматического повреждения спинного мозга нативных клеток обонятельной выстилки человека и клеток крови пуповины человека, их способность к выживанию и миграционный потенциал.

2. Изучить эффекты немедленной однократной трансплантации в область травматического повреждения клеток крови пуповины человека, трансфицированных плазмидами рЕОБР и рВиё-УЕОР-РОР2. Сравнить эффективность стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга крысы при трансплантации в зону повреждения нативных и трансфицированных рВис1-УЕОР-РОР2 клеток крови пуповины.

3. На модели контузионной травмы спинного мозга крысы изучить эффективность прямой генной терапии путем введения в область повреждения плазмиды рВиё-УЕОР-РОР2.

4. Оценить эффективность посттравматической регенерации при введении в область контузионного повреждения спинного мозга крысы аденовирусного вектора Ас^-ОБМ7.

5. Изучить эффективность трансплантации в зону контузионного повреждения спинного мозга крысы клеток крови пуповины человека, трансдуцированных АёУ-ООКР.

6. Провести иммуногистохимический анализ с использованием маркеров астроцитов 8100В; а и |3 рецепторов тромбоцитарного фактора роста РООРаЯ и РООРРЯ, глиального фибриллярного кислого белка ОРАР; транскрипционного фактора Кгох20; белка периферического миелина Р0; низкоаффинного рецептора фактора роста нервов р75; маркера ядер клеток человека НИи; белка теплового шока НБР25; трансмембранного белка аквапорина АС)Р4. С помощью специфических маркеров оценить количество и фенотип шванновских клеток, мигрировавших в область повреждения, образование миелина, активацию перицитов и астроцитов, выживаемость и

пространственную локализацию генно-модифицированных клеток крови пуповины человека, эффективность экспрессии рекомбинантного гена УЕОР.

7. Сравнить эффективность стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга при генной и генно-клеточной терапии по критериям восстановления функции, сохранности ткани, величине патологических полостей, регенерации миелиновых волокон.

Научная новизна

На модели контузионной травмы спинного мозга изучены эффекты немедленной однократной трансплантации в зону повреждения нативных КОВ и ККП, доказана их высокая выживаемость и способность мигрировать на значительное расстояние, положительное влияние на восстановление двигательной активности и сохранность ткани, рост количества миелиновых волокон и снижение степени кавитации.

На модели контузионной травмы спинного мозга впервые в одинаковых условиях эксперимента исследованы морфологические и гистохимические характеристики ткани спинного мозга в ходе генно-клеточной терапии с использованием нативных и модифицированных ККП человека. Тестирование в открытом поле (метод «ВВВ») на всех этапах эксперимента позволило соотнести параметры восстановления двигательной активности со структурно-морфологическими изменениями ткани спинного мозга и количественно охарактеризовать терапевтическую эффективность различных вариантов доставки генов нейротрофических и ангиогенных факторов в область травмы.

Впервые для стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга применена трансплантация в зону травмы ККП, трансфицированных плазмидой рВиё-УЕОР-РОР2, экспрессирующей одновременно и независимо гены vegf и fgf2. Обосновывается выбор факторов УЕвР, РОР2 и их сочетанного применения для терапии травмы

спинного мозга. Одновременно на двух моделях - контузионной травмы и гемисекции - показано, что по сравнению с трансплантацией немодифицированных КОВ, трансплантация ККП человека, трансфицированных плазмидой рВис!-УЕОР-РОР2, дает более высокие показатели сохранности ткани и ремиелинизации в очаге поражения и восстановления функции спинного мозга.

Впервые проведено сравнение прямого и ККП-опосредованного способов введения плазмиды рВис1-УЕОР-РСР2 по их влиянию на посттравматическую регенерацию спинного мозга крысы. Установлено, что непосредственная инъекция плазмидной ДНК мало уступает по эффективности доставке этих же терапевтических генов посредством ККП, а по некоторым показателям (восстановление двигательной активности, размеры патологических полостей) превосходит ее.

Впервые выявлены и сопоставлены гистоморфологические проявления посттравматической регенерации, обусловленные применением плазмиды рВиё-УЕОР-РОР2 непосредственно и в составе клеточных носителей. Установлено, что в результате трансплантации немодифицированных КОВ, а также при прямом и ККП-опосредованном введении плазмиды рВиё-УЕОР-РвР2 в зоне контузионного повреждения появляются миелиновые волокна диаметром меньше 2 мкм с компактным миелином периферического типа. Источником миелина служат мигрирующие шванновские клетки. Трансплантация ККП, трансфицированных плазмидой рВис!-УЕОР-РОР2, оказывает более выраженное поддерживающее влияние на популяцию шванновских клеток, мигрирующих в зону повреждения, чем трансплантация немодифицированных ККП. Субпопуляции шванновских клеток-мигрантов имеют фенотип РО - и РО /р75 в белом веществе, ЭЮОВ ЮР АР /Кгох20 и СРАР+/Кгох20+ в области вхождения задних корешков и Н8Р25+/СРАР+/Кгох20+ в задних канатиках, то есть, мигрирующие клетки находятся на разных стадиях дифференцировки в зависимости от локализации. ККП-опосредованное введение генов ангиогенного фактора

УЕОБ сопровождается увеличением числа РВОР(311+-периваскулярных клеток, отражающим усиление васкуляризации.

Впервые на модели контузионной травмы спинного мозга исследовано действие немедленной однократной трансплантации в зону повреждения вирусной генно-инженерной конструкции АёУ-ОВ№\ Установлено, что терапевтический эффект от трансплантации ЛсГУ-ОООТ посредством трансдуцированных ККП превышает эффект от прямой генной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Доставка в область контузионной травмы спинного мозга крысы генов нейротрофических и ангиогенных факторов УЕОР и РОР2 при помощи плазмидного вектора рВиё-УЕОР-РОР2, а также гена нейротрофического фактора ОЭМ7 при помощи вирусного вектора АёУ-ОБЫР, сдерживает развитие дегенеративных изменений и стимулирует посттравматическую нейрорегенерацию.

2. Опосредованная клетками крови пуповины человека, трансфицированными плазмидой рВиё-УЕОР-РОР2, доставка терапевтических генов и непосредственное введение той же плазмиды (прямая генная терапия) в область травмы спинного мозга с различной степенью эффективности влияют на параметры нейрорегенерации (уменьшение образования патологических полостей, сохранность миелиновых волокон, серого и белого вещества и восстановление функции).

3. Доставка в область повреждения спинного мозга крысы гена

нейротрофического фактора при помощи клеток крови пуповины

человека, трансдуцированных аденовирусом АёУ-ОБЫР, более эффективно

стимулирует посттравматическую регенерацию спинного мозга, чем

инъекция в эту же область аденовируса с геном gdnf.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты о стимулирующем влиянии на процессы нейрорегенерации прямой и опосредованной клетками крови пуповины доставки рекомбинантных генов vegf, fgf2 и gdnf доказывают возможность использования плазмидной конструкции pBud-VEGF-FGF2 и аденовирусного вектора AdV-GDNF для дальнейших исследований клеточно-молекулярных механизмов на доклиническом этапе, и последующих клинических испытаний.

Полученные свидетельства высокой эффективности прямой генной терапии трансгенами vegf и fgf2, мало уступающей по эффективности клеточно-опосредованной терапии с теми же генами обуславливают необходимость совершенствования метода прямой доставки ДНК, не связанного с клеточными носителями.

Результаты исследования имеют значение для работ по усовершенствованию и последующему применению разработанных технологических платформ генетических конструкций в качестве инструмента для формирования на их основе других, более эффективных терапевтических средств, для лечения и реабилитации больных с различного рода травмами спинного мозга и другими нейродегенеративными заболеваниями.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI съезде анатомов гистологов и эмбриологов России (Саратов 2009), Всероссийском симпозиуме "Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии" (Санкт-Петербург 2010), VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва 2010), 8-й Всероссийской научной конференции "Бабухинские чтения в Орле" (2011), V Российском симпозиуме "Белки и

пептиды" (Петрозаводск 2011), Всероссийской научной конференции "Регенеративная биология и медицина" (Москва 2011), V Всероссийском симпозиуме с международным участием "Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии" (Уфа 2012), XI Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Самара 2012), XXIV Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка 2012), III международной научно-практической конференции "Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине" (Казань 2012), Всероссийской конфренции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения Д.С. Гордон "Морфология в теории и практике" (Чебоксары 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, из них 15 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для защиты докторских диссертаций, 12 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях, симпозиумах, конгрессе, съезде, зарегистрировано 2 патента (№ 2459630 «Способ стимулирования нейрорегенерации с помощью генетических конструкций», № 2521225 «Способ регенерации спинного мозга с помощью генетически модифицированных клеток крови пуповины человека»).

Связь работы с базовыми научными программами

Работа поддерживалась: контрактом ФЦП Министерства образования и науки Российской Федерации № 16.512.11.2101; грантами РФФИ №07-04-00746-а «Стимулирование регенерации аксонов в центральной и периферической нервной системе с помощью гелевых носителей для стволовых клеток, супрамолекулярных систем с самосборкой, сосудистого эндотелиального фактора роста и ксимедона» (2007-2009 гг.), ОПТЭК

«Выживание и дифференцировка мигрирующих в спинной мозг эндогенных шванновских клеток под влиянием нейротрофических факторов» (2012 г.), РФФИ №12-04-31092-мол_а «Сравнение эффективности клеточно-опосредованной и прямой доставки генов нейротрофических факторов на посттравматическую регенерацию спинного мозга» (2012-2013 гг.).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические аспекты травмы спинного мозга

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в странах Евросоюза, Азии и Северной Америки травмы занимают третье место среди причин смерти, после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, и лидируют среди причин ухода из жизни в молодом возрасте. Согласно последним данным (2011 год), в 2008 году в мире умерли 57 миллионов человек. От травм, вызванных внешними причинами, погибли 5 миллионов человек. Число больных с поражением спинного мозга составляет 30 человек на 100 000 населения. В России численность больных с последствиями травм спинного мозга ежегодно увеличивается до 8 тысяч человек, признанных инвалидами первично, что, несомненно, требует значительных экономических затрат государства на их лечение и реабилитацию (Леонтьев, 2003).

Травма спинного мозга - один из наиболее тяжелых видов травм. Наиболее частыми причинами травмы спинного мозга мирного времени являются: дорожно-транспортные происшествия, падения с высоты, насилие, спортивные травмы (ныряние, прыжки, борьба, чрезмерные нагрузки), травмы, полученные на производстве и при чрезвычайных происшествиях (сдавление, завалы, удар по позвоночнику).

В США, например, приблизительно 256 000 пациентов с травмой спинного мозга и около 12 000 новых случаев травм регистрируется ежегодно (Наша еХ а1. 2012). Из них почти половина приходится на дорожно-транспортные происшествия (Рис. 1).

Несмотря на значительные достижения в хирургии и анестезиологии-реаниматологии смертность от травмы спинного мозга составляет от 16% до 64% пострадавших (Зайцев и др. 2007).

Рис. 1. Причины травмы спинного мозга в США: 47,9% - дорожно-транспортные происшествия, 22% - падения, 16,7% - насилие, 12,% -спортивные травмы

По данным Всемирной организации здравоохранения к началу нового тысячелетия ежегодно в дорожных авариях во всем мире погибало более 1 млн. 200 тыс. человек. В 2000 году дорожные аварии были девятой по счету причиной заболеваемости и смертности жителей планеты Земля, при этом на их долю приходилось около 3% общего числа инвалидности в мире. По прогнозам ВОЗ, если не предпринимать никаких мер, то к 2020 году травматизм в результате дорожных аварий может стать третьей основной причиной гибели или увечий и превратиться в более серьезную проблему для здоровья людей, чем малярия, туберкулез и ВИЧ/СПИД вместе взятые.

Социальное значение травмы спинного мозга определяется высокой летальностью (17-23 % в остром периоде травмы), тяжелыми и стойкими последствиями, резко изменяющими социальный статус пострадавших. 7080 % из них становятся инвалидами, при этом преобладают I и II группы

инвалидности. Более чем в половине случаев травмам подвергаются лица в возрасте до 45 лет, т. е. наиболее активные в социально-трудовом

отношении. Отмечается постоянный значительный рост позвоночно-спинномозговой травмы, и, несмотря на значительные достижения

современной медицины, смертность от данной патологии остается достаточно высокой (Брюховецкий и др. 2010, Li et al. 2013, Varma et al. 2013). Экономические затраты на лечение и медико-социальную реабилитацию, к примеру, в США составляют 14,5 млрд долларов в год (Зайцев и др. 2007).

Тяжесть травмы спинного мозга зависит от уровня поражения спинного мозга. Чем выше уровень поражения спинного мозга, тем больше его проявления на двигательную сферу.

• Параплегия - возникает в результате травмы спинного мозга в области грудного или поясничного отделов. Это приводит к параличу обеих ног и нарушению функций мочевого пузыря, прямой кишки.

• Тетраплегия - возникает в результате травмы спинного мозга в области шейного отдела. При этом отмечается утрата мышечной силы во всех четырех конечностях.

• Полная травма спинного мозга - характеризуется полной утратой двигательной функции и чувствительности ниже уровня поражения спинного мозга. Поражение одинаково на обеих половинах тела. Даже при полной травме спинного мозга редко наблюдается его полное пересечение и разделение. Чаще потеря функций вызвана ушибом или сдавливанием спинного мозга.

• Неполная травма спинного мозга — при таком виде травмы некоторые функции спинного мозга ниже уровня поражения сохранены. Отмечается большая функциональность на одной стороне тела по сравнению с другой.

При травме спинного мозга нарушение в регуляции функций отделов не ограничивается травмированным сегментом, а распространяется ниже уровня повреждения и в основном имеют необратимый характер (Eves et al. 2010). Это происходит вследствие того, что после перерезки или контузионной травмы спинного мозга наступает спинальный шок - резкое падение возбудимости и угнетение деятельности всех рефлекторных центров,

расположенных ниже места повреждения (Рис. 2 А, Б, В, Г). Исчезают скелетно-моторные и вегетативные рефлексы. Снижается кровяное давление, отсутствуют сосудистые рефлексы, акты дефекации и мочеиспускания. Деятельность центров, расположенных выше травмы, сохраняется. Продолжительность шока различна у животных, стоящих на различных ступенях эволюционной лестницы. У лягушки шок продолжается 3-5 мин, у собаки - 7 - 10 дней, у обезьяны - больше 1 месяца.

По статистическим данным наиболее часто повреждается среднегрудной и нижнегрудной отделы спинного мозга. Для четкой регистрации остаточных функций после травмы спинного мозга Американской ассоциацией спинальной травмы - American Spinal Injury Association (ASIA) разработан международный стандарт (International Standards to document remaining Autonomic Function after Spinal Cord Injury (ISAFSCI)). Этот документ рекомендуется как дополнение к документу о международных стандартах классификации травмы спинного мозга -(International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI)) для определения локализации повреждения. Из рисунка 2 (А, Б, В, Г) видно, что повреждение спинного мозга на уровне сегментов Т8-Т9, используемое нами в качестве модели травмы в наших экспериментах, не приводит к нарушению сердечно-сосудистой системы, но нарушает деятельность периферических артериальных сосудов и брюшной мускулатуры. При этом нарушения регуляции функций на этом уровне имеют весьма обширные проявления.

При среднегрудной (Т5-Т8) и нижнегрудной (Т9-Т12) локализации травмы спинного мозга выявленной у 65 из 79 инвалидов, поступивших на реабилитацию, были диагностированы нижний спастический парапарез различной степени выраженности, в 8 случаях выявлен гемипарез и у 12 обследованных наблюдалась картина стойкой нижней параплегии с выраженной мышечной атрофией и полным отсутствием движений в ногах.

Brainstem

— efferent .... efferent

Sympathetic (heart ♦ upper body vasculature) T1-TS

Sympathetic (mesenteric artenal bed ♦ tower body vasculature) T5-L2

Splanchnic arterial bed

Рис. 2. A - иннервация сердечнососудистой системы [Inskip et al. 2009]

Рис. 2. Б - иннервация дыхательной системы [Inskip et al. 2009]

Meissner s plexus (secretion)

Descending coton

fmAChR (+;

Hypogastric n

Rectum

Pudendal n

nAChR

Pelvic n.

(-)

mAChR NO

Sympathetic L1-L2 (human) L2 (rat)

efferent afferent

Auerbach s plexus (motility)

Parasympathetic. S2-S4 (human) L6-S1 (rat)

f"

Pelvic g.

Рис. 2. В - иннервация желудочно-кишечного тракта [Inskip et al. 2009]

EUS

efferent

IM g.

afferent

Hypogastric n

Pelvic

Sympathetic: T10-L2 (human) L1-L2 (rat)

Pudendaln

Parasympathetic S2-S4 (human) L6-S1 (rat) Somatic S2-S4 (human) L6-S1 (rat)

Рис. 2. Г - иннервация мочевыделительной системы [Inskip et al. 2009]

Выраженный двигательный дефект усугубляется значительными расстройствами функций тазовых органов у всех больных, нарушениями со стороны психоэмоциональной сферы различной степени выраженности (Косичкин и др. 1999). Эти осложнения имели место уже после того, как все пострадавшие были оперированы в нейрохирургических отделениях в ближайшие сроки после травмы с целью декомпрессии спинного мозга, ревизии и восстановления ликворотока. В 62% случаев произведены ортопедические операции, направленные на восстановление стабильности-поврежденного отдела позвоночника с помощью различных фиксаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаймарданова, Гульнара Фердинантовна, 2014 год

Список литературы

1. Борщеико, И.А. Вторичное повреждение спинного мозга: апоптоз при экспериментальной травме / И.А. Борщенко, А.Г. Коршунов, Ф.С. Сатанова, A.B. Басков // Нейрохирургия. - 2002. - № 4. - С. 2327.

2. Брюховецкий, A.C. Травма спинного мозга. Клеточные технологии в лечении и реабилитации / A.C. Брюховецкий. - М.: Практическая медицина. -2010.-341 с.

3. Брюховецкий, И.С. Морфохимическая характеристика спинного мозга крыс после торакальной сегментоэктомии и трансплантации полимерного коллагенового нейроматрикса «Сферогель-Э»™ с инкорпорированными обкладочными нейроэпителиальными клетками / И.С. Брюховецкий, И.В. Дюйзен, П.А. Мотавкин // КТТИ. - Т. III. - № 2. - С. 57-62.

4. Викторов, И.В. Глиальные и мультипотентные стволовые клетки обонятельной выстилки: перспективы их использования в нейротрансплантологии / И.В. Викторов, Е.А. Савченко, В.П. Чехонин В кн. Биология стволовых клеток и клеточные технологии под редакцией М.А. Пальцева. - М.: «Медицина» «Шико». - 2009. -190-210 с.

5. Викторов, И.В. Мультипотентные стволовые и прогениторные клетки обонятельного эпителия / И.В. Викторов, Е.А. Савченко, О.В. Ухова, Н.Ю. Алексеева, В.П. Чехонин // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2006. - № 4. - С. 185-191.

6. Викторов, И.В. Спонтанная нейральная дифференциация стволовых клеток в культуре обонятельного эпителия человека / И.В. Викторов, Е.А. Савченко, В.П. Чехонин // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2007. - № 4. - С. 183-188.

7. Зайцев, AJO. Динамика клинико-электронейромиографических показателей у пациентов с хроническим повреждением спинного мозга при лечении аутогенными гемопоэтическими стволовыми (CD34+) клетками / А.Ю. Зайцев, И.В. Красавин, A.C. Брюховецкий,

B.Н. Ярыгин, A.B. Фадеев // КТТИ. - 2006. - № 3. - С. 48-53.

8. Зайцев, Ю.А. Нейрорегенераторная терапия травматической болезни спинного мозга: роль и перспективы использования трансплантации стволовых клеток / Ю.А. Зайцев; A.C. Брюховецкий // КТТИ - 2007 - Т. 2. - № i. _ с. 36-44.

9. Ипатов, С.Е. Вопросы безопасности генной терапии / С.Е. Ипатов,

C.А. Румянцев // Онкогематология. - 2010. - № 1. - С. 57-63. Ю.Исламов, PP. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных

заболеваний / P.P. Исламов, A.A. Ризванов, Д.С. Гусева, А.П. Киясов // КТТИ. - 2007. - Т. 2. - № 3. - С 29-37. П.Косичкин, М.М. Инвалидность вследствие травматического поражения спинного мозга, медико-социальная экспертиза и реабилитация / М.М. Косичкин, Л.П. Гришина, Д.М. Шапиро // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 1999. - № 1. - С. 9-15.

12. Лебедев, C.B. Исследование эффективности трансплантации нейральных стволовых клеток человека крысам с травмой спинного мозга: применение функциональных нагрузочных тестов и метода ВВВ / C.B. Лебедев, A.B. Карасев, В.П. Е.А. Чехонин, Савченко, ИВ. Викторов, Ю.А. Челышев, Г.Ф. Шаймарданова // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2010. - Т. 149. - № 3. - С. 355-360. П.Лебедев, C.B. Нагрузочные тесты и метод ВВВ при оценке двигательных нарушений после контузионной травмы спинного мозга / C.B. Лебедев, C.B. Тимофеев, A.B. Жарков, В.Г. Шипилов, Ю.А. Челышев, Г.А. Масгутова, В.П. Чехонин // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2008,- № Ю. - С. - 471-476.

14.Леонтьев, М.А. Эпидемиология спинальной травмы и частота полного анатомического повреждения спинного мозга / М.А. Леонтьев, В кн.: Актуальные проблемы реабилитации инвалидов. -Новокузнецк. - 2003. - 37-38 с.

15.Масгутов, Р.Ф. Стимуляция посттравматической регенерации седалищного нерва крысы с помощью плазмиды, экспрессирующей сосудистый эндотелиальный фактор роста и основной фактор роста фибробластов / Р.Ф. Масгутов, И.И. Салафутдинов, A.A. Богов, A.A. Трофимова, И.Г. Ханнанова, Р.И. Муллин, P.P. Исламов, Ю.А. Челышев, A.A. Ризванов // КТТИ. - 2011. - Т. 6. - № 3. - С. 67-70.

16.Мухамедшина, Я.О. Анализ экспрессии рекомбинантного гена vegf генетически модифицированными мононуклеарными клетками пуповинной крови в эксперименте in vivo / Я.О. Мухамедшина, В.В. Соловьева, И.И. Салафутдинов, Е.Е. Черенкова, В.Ю. Федотова, 3.3. Сафиуллов, A.A. Измайлов, Г.А. Шарифуллина, С.Р. Абдулхаков, М.С. Калигин, Ф.В. Баширов, М.А. Мухамедьяров, М.М. Шмаров, Б.С. Народицкий, А.П. Киясов, A.A. Ризванов, P.P. Исламов // КТТИ. - 2012. - Том VII. - № 3,- С. 130-134.

17.Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину / М.А. Пальцев. - М.: "Медицина". - 2004. - 1-496 с.

18.Ризванов, A.A. Генно-клеточная терапия бокового амиотрофического склероза мононуклеарными клетками пуповинной крови человека, сверхэкспрессирующими гены нейронной молекулы адгезии LI cam и сосудистого эндотелиального фактора роста vegf / A.A. Ризванов, Д.С. Гусева, И.И. Салафутдинов, Н.В.Кудряшов, А.К. Шафигуллина, Ф.Б. Баширов, И.М. Газизов, М.С. Калигин, М.А. Мухамедьяров, А.П. Киясов, P.P. Исламов // КТТИ. - 2010. - Т. V. - № 4. - С. 55-65.

19.Челышев, Ю.А. Клеточные технологии ремиелинизации при травме спинного мозга / Ю.А. Челышев, И.В. Викторов // Невр. вестн. -2009.-№ 1,-С. 49-55. 20.Черенкова, Е.Е. Создание рекомбинантных аденовирусов и лентивирусов, экспрессирующих ангиогенные и нейропротекторные факторы, с помощью технологии клонирования Gateway / Е.Е. Черенкова, В.Ю. Федотова, М.А. Борисов, P.P. Исламов, А.А. Ризванов // КТТИ. - 2012. - Т. VII. - № 3 - С. 164-168.

21.Шевелев, И.Н. Восстановление функции спинного мозга: современные возможности и перспективы исследования / И.Н. Шевелев, А.В. Басков, Д.Е. Яриков, И.А. Борщенко // Журнал Вопросы нейрохирургии. - 2000. - № 3. - С 35-39.

22.АН Н., Fahd Al-Mulla. Defining umbilical cord blood stem cells // Stem Cell Discovery. - 2012. - V. 2. - P. 15-23.

23.Allen, S.J. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration / S.J. Allen, J.J. Watson, D.K. Shoemark, N.U. Barua, N.K. Patel//Pharmacol Ther. -2013. - V. 138,-№2.-P. 155-175.

24.Andrews, M.R. Evaluation of olfactory ensheathing and Schwann cells after implantation into a dorsal injury of adult rat spinal cord / M.R. Andrews, D.J. Stelzner // J Neurotrauma. - 2007. - V. 24. - № 11. - P. 1773-9172.

25.Apfel, S.C. Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy: what went wrong, what went right, and what does the future hold? / S.C. Apfel // Int Rev Neurobiol. - 2002. - V 50. - P. 393-413.

26.Bartholdi, D. VEGF mRNA induction correlates with changes in the vascular architecture upon spinal cord damage in the rat / D. Bartholdi, B.P. Rubin, M.E. Schwab // Eur J Neurosci. - 1997. - V. 9. - № 12. - P. 2549-2560.

27.Bartus, K. Large-scale chondroitin sulfate proteoglycan digestion with chondroitinase gene therapy leads to reduced pathology and modulates macrophage phenotype following spinal cord contusion injury / K. Bartus, N.D. James, A. Didangelos, K.D. Bosch, J. Verhaagen, R.J. Yänez-Munoz, J.H. Rogers, B.L. Schneider, E.M. Muir, E.J. Bradbury // J Neurosci. - 2014. - V. 34. - № 14. - P. 4822-3486.

28.Basso, D.M. A sensitive and reliable locomotor rating scale for open field testing in rats / D.M. Basso, M.S. Beattie, J.C. Bresnahan // J Neurotrauma. - 1995. - V. 12. - № 1. - P. 1-21.

29.Benton, R.L. Neutralizing endogenous VEGF following traumatic spinal cord injury modulates microvascular plasticity but not tissue sparing or functional recovery / R.L. Benton , M.A. Maddie, M.J. Gruenthal, T. Hagg, S.R. Whittemore // Curr Neurovasc Res. - 2009. - V. 6. - № 2. -P. 124-131.

30.Benton, R.L. VEGF 165 therapy exacerbates secondary damage following spinal cord injury. RL Benton, S.R. Whittemore // Neurochem Res. -2003. - V. 28. - № 11. - P. 1693-1703.

3 1 .Bergles, D.E. Neuron-glia synapses in the brain / D.E. Bergles, R. Jabs, C. Steinhäuser//Brain Res Rev. - 2010. - V. 63.-№ 1-2.-P. 130-137.

32.Berthold, C.H. Morphology of normal peripheral axons. In: Physiology and Pathobiology of Axons / C.H. Berthold. - Waxman S.G. (ed.), New York, Raven Press. - 1978. - P. 3-64.

33.Betsholtz, C. Role of pericytes in vascular morphogenesis / C. Betsholtz, P. Lindblom, H. Gerhardt // EXS. - 2005. - V. 941. - P. 15-25.

34.Bharali, D.J. Organically modified silica nanoparticles: a nonviral vector for in vivo gene delivery and expression in the brain / D.J. Bharali, 1. Klejbor, E.K. Stachowiak // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2005. - V. 102. № 32.-P. 11539-11544.

35.Blakemore, W.F. The relationship between type-] astrocytes, Schwann cells and oligodendrocytes following transplantation of glial cell cultures into demyelinating lesions in the adult rat spinal cord / W.F. Blakemore, A.J. Crang // J Neurocytol. - 1989. - V. 18. - № 4. - P. 519-528.

36.Bleiziffer, O. Gene transfer strategies in tissue engineering / O. Bleiziffer, E. Eriksson, F. Yao, R.E. Horch, U. Kneser // J. Cell. Mol. Med. - 2007. - V. 11. - № 2. - P. 206-223.

37.Boido, M.D. Early graft of neural precursors in spinal cord compression reduces glial cyst and improves function / M.D Boido., S. Garbossa, A Vercelli // J. Neurosurg Spine. - 2011. - V. 15.-№ l.-P. 97-106.

38.Bonner, J.F. Promoting directional axon growth from neural progenitors grafted into the injured spinal cord / J.F. Bonner, A. Blesch, B. Neuhuber, I. Fischer // J. Neurosci Res. - 2010. - V. 88. № 6. - P. 11821192.

39.Borgens, R.B. Understanding secondary injury. Понимание вторичной раны. / R.B. Borgens, P. Liu-Snyder // Q Rev Biol. - 2012. - V. 87. - № 2.-P. 89-127.

40.Bottai, D. Third trimester NG2-positive amniotic fluid cells are effective in improving repair in spinal cord injury / G. Scesa, D. Cigognini, R. Adami, E. Nicora, S. Abrignani, A.M. Di Giulio, A. Gorio // Exp Neurol. -2014,-V. 254. - P. 121-133.

41.Bradbury, E.J. Manipulating the glial scar: chondroitinase ABC as a therapy for spinal cord injury / E.J. Bradbury, L.M. Carter // Brain Res Bull.-201 l.-V. 84.-№4-5.-P. 306-316.

42.Brückner, К. Tyrosine phosphorylation of transmembrane ligands for Eph receptors / K. Brückner, E.B. Pasquale, R. Klein // Science. - 1997. -V. 5306.-P. 1640-1643.

43.Bunge, M.B. Realizing the maximum potential of Schwann cells to promote recovery from spinal cord injury / M.B. Bunge, P.M. Wood // Handb Clin Neurol. - 2012. - V. 109. - P. 523-540.

44. Cafferty, W.B. MAG and OMgp synergize with Nogo-A to restrict axonal growth and neurological recovery after spinal cord trauma / W.B. Cafferty, P. Duffy, E. Huebner, S.M. Strittmatter // J Neurosci. - 2010. -V. 30. - № 20. - P. 6825-6837.

45.Cao, Q. Functional recovery in traumatic spinal cord injury after transplanta-tion of multineurotrophin-expressing glial-restricted precursor cells / Q. Cao., X.M. Xu, W.H. Devries, G.U. Enzmann, P. Ping, P. Tsoulfas, P.M. Wood, M.B. Bunge, S.R. // J Neurosci. - 2005. -V. 25, №30.-P. 6947-6957.

46.Chao, T. Dose and duration of nerve growth factor (NGF) administration determine the extent of behavioral recovery following peripheral nerve injury in the rat / T. Chao, R. Gupta // Exp Neurol. - 2012. - V. 234. - № l.-P. 5-7.

47.Chen, C.T. Infusion of human umbilical cord blood cells ameliorates hind limb dysfunction in experimental spinal cord injury through antiinflammatory, vasculogenic and neurotrophic mechanisms / C.T. Chen, N.H. Foo, W.S. Liu, S.H. Chen // Pediatr. Neonatol. - 2008. - V. 49. - № 3.-P. 77-83.

48.Chen, J. Adenoassociated virus-mediated LI expression promotes functional recovery after spinal cord injury / J. Chen, J. Wu, I. Apostolova, M. Skup, A. Irintchev, S. Kugler, M. Schachner // Brain. -2007. - V. 130, № 4. - P. 954-969.

49.Chen, J. Synergistic effects of NGF, CNTF and GDNF on functional recovery following sciatic nerve injury in rats / J. Chen, Y.F. Chu, J.M. Chen, B.C. Li // Adv Med Sci. - 2010. - V. 55. - № 1. - P. 32-42.

50.Chen, M. The anti-apoptotic and neuro-protective effects of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells (hUCB-MSCs) on acute optic nerve injury is transient / M. Chen, Z. Xiang, J. Cai // Brain Res. -2013,-V. 26. - №. 1532.-P. 63-75.

51.Cheng, H. Neuroprotection of glial cell line-derived neurotrophic factor in damaged spinal cords following contusive injury / H. Cheng, J.P. Wu, S.F. Tzeng // J. Neurosci. Res. - 2002. V 69. - № 3. - P. 397-405.

52.Chi, G.F. Schwann cells differentiated from spheroid-forming cells of rat subcutaneous fat tissue myelinate axons in the spinal cord injury / G.F. Chi, M.R. Kim, D.W. Kim, M.H. Jiang and Y. Son // Exp. Neurol. -2010.-V. 222,-№2.-P. 304-317.

53.Choi, J.S. Upregulation of vascular endothelial growth factor receptors Fit-1 and Flk-1 following acute spinal cord contusion in rats / J.S. Choi, H.Y. Kim, J.H. Cha, J.Y. Choi, S.I. Park, C.H. Jeong, S.S. Jeun, M.Y. Lee // J Histochem Cytochem. - 2007 - V. 55. - P. 821-830.

54.Choi, B.H. A hypoxia-inducible gene expression system using erythropoietin 3' untranslated region for the gene therapy of rat spinal cord injury / B.H. Choi, Y. Ha, C.H. Ahn, X. Huang, J.M. Kim, S.R. Park, H. Park, H.C. Park, SW. Kim, M. Lee // Neurosci Lett. - 2007. - V. 412. №2.-P. 118-122.

55.Chong, L.D. Fibroblast Growth Factor Receptor-Mediated Rescue of x-Ephrin B1-Induced Cell Dissociation in Xenopus Embryos / L.D. Chong, E.K. Park, E. Latimer, R. Friesel, and I.O. Daar // Molecular and Cellular Biology. - 2000. - V. 20. - № 2. - P. 724-734.

56.Chua, S.J. The effect of umbilical cord blood cells on outcomes after exper-imental traumatic spinal cord injury / S.J. Chua, R. Bielecki, N. Yamanaka, M.G. Fehlings, I.M. Rogers, R.F. // Spine. - 2010. - V. 35, № 16.-P. 1520-1526.

57.Chuah, M.I. Basic fibroblast growth factor in the primary olfactory pathway: mitogenic effect on ensheathing cells / M.I. Chuah, R. Teague //Neurosci-ence. - 1999.-V. 88,-№4.-P. 1043-1050.

58.Chuah, M.I. Glial growth factor 2 induces proliferation and structural changes in ensheathing cells / J. Cossins, E. Woodhall, R.Tennent, G. Nash, A.K. West // Brain Res. - 2000. - V. 857, № 1-2. - P. 265-274.

59.Colella, P. Auricchio A. AAV-mediated gene supply for treatment of degenerative and neovascular retinal diseases // Curr. Gene Ther. - 2010. -V. 10, № 5.-P. 371-380.

60.Cotrim, A.P. Gene therapy: some history, applications, problems, and prospects / A.P. Cotrim, B.J. Baum // Toxicol. Pathol. - 2008. - V. 36. -№ 1. - P. 97-103.

61.Cummings, B.J. Human neural stem cells differentiate and promote locomo-tor recovery in spinal cord-injured mice // Proc Natl Acad Sei U S A. - 2005. - V. 102, №39.-P. 14069-14074.

62.Da Cruz, M.T. Improving lipoplex-mediated gene transfer into C6 glioma cells and primary neurons / M.T. Da Cruz, S. Simoes, M.C. de Lima // Exp. Neurol. - 2004. - V. 187, № l.-P. 65-75.

63.Dagci, T. Alterations in the expression of the apurinic/apyrimidinic endonuclease-l/redox factor-1 (APE/ref-1) and DNA damage in the caudal region of acute and chronic spinal cord injured rats treated by embryonic neural stem cells / T. Dagci, G. Armagan, S Konyaliogli, A. Yalcina // Physiol Res. - 2009. - V. 58. - № 3. - P. 427-434.

64.d'Alessandro, A. Umbilical cord blood stem cells: Towards a proteomic approach / A. d'Alessandro, L. Giancarlo, Giuliano, G. Simonetta, L. Letizia, Z. Lello // J. Proteomics. - 2010. - V. 73. - P. 468-482.

65.Darian-Smith, C. Synaptic plasticity, neurogenesis, and functional recovery after spinal cord injury // Neuroscientist. - 2009. - V. 15, № 2. -P. 149-165.

66.Dasari, V.R. Neuronal apoptosis is inhibited by cord blood stem cells after spinal cord injury / V.R. Dasari, K.K. Veeravalli, A.J. Tsung, C.S. Gondi, M. Gujrati, D.H. Dinh, J.S. Rao // J Neurotrauma. - 2009. - V. 26.-№ 11.-P. 2057-2069.

67.Dasari, V.R. Umbilical cord blood stem cell mediated downregulation of fas improves functional recovery of rats after spinal cord injury / V.R. Dasari, D.G. Spomar, L. Li, M. Gujrati, S.J. Rao, D.H. Dinh // Neurochem Res. - 2008. - V. 33, № 1. - P. 134-149.

68.Deda, H. Treatment of chronic spinal cord injured patients with autologous bone marrow-derived hematopoietic stem cell transplantation: 1-year follow-up / H. Deda, M.C. Inci, A.E. Ktirek^i, K Kayihan, E. Ozgun, GE Usttinsoy, S. Kocabay // Cytotherapy. - 2008. - V. 10. - № 6.-P. 565-574.

69.Degeorge, M.L. Combining glial cell line-derived neurotrophic factor gene delivery (AdGDNF) with L-arginine decreases contusion size but not behavioral deficits after traumatic brain injury / M.L. Degeorge, D. Marlowe, E. Werner, K.E. Soderstrom, M. Stock, A. Mueller, M.C. Bohn, D.A. Kozlowski // Brain Res. - 2011. - V. 27. - № 1403. - P 4556.

70.Deng, X.Y. Lithium chloride combined with human umbilical cord blood mesenchymal stem cell transplantation for treatment of spinal cord injury in rats / X.Y. Deng, R.P. Zhou, K.W. Lu, D.D. Jin // Nan Fang Yi Ke Da XueXue Bao. - 2010. - V. 30. -№11. - P. 2436-2439.

71.Desclaux, M. A novel and efficient gene transfer strategy reduces glial reactivity and improves neuronal survival and axonal growth in vitro / M. Desclaux, M. Teigell, L. Amar, R. Vogel, M.G. Ribotta, A. Privat, J. Mallet // PLoS One. - 2009. - V. 7. - P. 6227.

72.Duncan, I.D. Schwann cell invasion of the central nervous system of the myelin mutants /1. D. Duncan and R. L. Hoffman // J. Anat. - 1997. - V. 190.-№ l.-P. 35-49.

73.Duobles, T. SlOObeta and fibroblast growth factor-2 are present in cultured Schwann cells and may exert paracrine actions on the peripheral nerve injury / T Duobles, T.S. Lima, B.F. Levy, G. Chadi // Acta Cir Bras. - 2008. - V. 23. - № 6. - P. 555-560.

74.Ek, C.J. Spatio-Temporal Progression of Grey and White Matter Damage Following Contusion Injury in Rat Spinal Cord / C.J. Ek, M.D. Habgood, J.K. Callaway, R. Dennis, K.M. Dziegielewska, P.A. Johansson, A. Potter, B. Wheaton, N. R. Saunders // PLoS ONE. - 2010. - V. 5. - № 8. -P. 1-16.

75.Ek, C.J. Spatio-Temporal Progression of Grey and White Matter Damage Following Contusion Injury in Rat Spinal Cord / C.J. Ek., M.D. Habgood., J.K. Callaway, R. Dennis, K.M. Dziegielewska, P.A. Johansson, A. Potter, B. Wheaton, N.R. Saunders // PLoS One. - 2012. -V. 5. - el2021.

76.Elouahabi, A. Formation and intracellular trafficking of lipoplexes and polyplexes / A. Elouahabi, J.M. Ruysschaert // Mol Ther. - 2005. - V. 11. - № 3. - P. 336.-347.

77.Erdogan, B. Fetal allogeneic umbilical cord cell transplantation improves motor function in spinal cord injured rats / B. Erdogan, M. Bavbek, I.F. Sahin, H. Caner, O. Ozen, E.B. Denkbas, MN Altinors // Turk Neurosurg. - 2010. - V. 20. - №3. - P. 286-294.

78.Eves, F.J. Prevention of urinary tract infections in persons with spinal cord injury in home health care / F.J. Eves, N. Rivera // Home Healthc Nurse. - 2010. - 28. - 4. - 230. - 241.

79.Fehlings, M.G. Immunoglobulin G: a potential treatment to attenuate neuroinflammation following spinal cord injury / M.G. Fthlings, D.H. Nguyen//J Clin Immunol.-2010,-V. 30.-P. 109-112.

80.Figiel, I. Pro-inflammatory cytokine TNF-alpha as a neuroprotective agent in the brain /1. Figiel, // Acta Neurobiol Exp (Wars). - 2008. - V. 68,-№4.-P. 526-534.

81.Figiel, I. TNFalpha and TNF receptor 1 expression in the mixed neuronal-glial cultures of hippocampal dentate gyrus exposed to glutamate or trimethyltin./ I. Figiel, K. Dzwonek // Brain Res. - 2007. -V. 1131.-№ l.-P. 17-28.

82.Figiel, I. Trimethyltin-evoked neuronal apoptosis and glia response in mixed cultures of rat hippocampal dentate gyrus: a new model for the study of the cell type-specific influence of neurotoxins / I. Figiel, A. Fiedorowicz // Neurotoxicology. - 2002. - V. 23. - № 1. - P. 77-86.

83.Fitch, M.T. Cellular and molecular mechanisms of glial scarring and progressive cavitation: in vivo and in vitro analysis of inflammation-induced secondary injury after CNS trauma / M.T. Fitch, C. Doller, C.K. Combs, G.E. Landreth, J. Silver // J. Neurosci. - 1999. - V. 19. - № 19. -P. 8182-8198.

84.Fontaine, V. Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor Necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2 / V. Fontaine, S. Mohand-Said, N. Hanoteau, C. Fuchs, K. Pfizenmaier, U.Eisel // J Neurosci. - 2002. - V. 22. - № 216. -P. 1-7.

85.Franklin, R.J. Do olfactory glia have advantages over Schwann cells for CNS repair? / R. J. Franklin and S. C. Barnett // J. Neurosci Res. - 1997. -V. 50,-№5.-P. 665-672.

86.Franklin, R.J. Understanding CNS remyelination: clues from developmental and regeneration biology / R. J. Franklin and G. L. Hinks //J. Neurosci Res. - 1999. - V. 58,-№2.-P. 207-213.

87.Furuya, T. Treatment of rat spinal cord injury with a Rho-kinase inhibitor and bone marrow stromal cell transplantation / T. Furuya, M. Hashimoto, M. Koda, A Okawa, A. Murata, K. Takahashi, T. Yamashita, M. Yamazaki // Brain Res. - 2009. - V. 1295. - P. 192-202.

88.Gerzanich, V. De novo expression of Trpm4 initiates secondary hemorrhage in spinal cord injury / V. Gerzanich, S.K. Woo, R. Vennekens, O. Tsymbalyuk, S. Ivanova, A. Ivanov, Z Geng, Z. Chen, B. Nilius, V. Flockerzi, M. Freichel, J.M. Simard // Nat Med. - 2009. - V. 15. - № 2. - P. 185-191.

89.Giorgetti, A. Cord blood-derived neuronal cells by ectopic expression of Sox2 and c-Myc / A. Giorgetti, M.C. Marchetto, M. Li, D. Yu, R. Fazzina, Y. Mu, A. Adamo, I. Paramonov, J.C. Cardoso, M.B. Monasterio, C. Bardy, R. Cassiani-Ingoni, G.H. Liu, F.H. Gage, JC. Izpisu Belmonte // PNAS. - 2012. - V. 109.-P. 12556-12561.

90.Golden, K.L. Transduced Schwann cells promote axon growth and myelination after spinal cord injury / K.L. Golden, D.D. Pearse, B. Blits, M.S. Garg, M. Oudega, P.M. Wood, M.B. Bunge // Exp Neurol. - 2007. -V. 207.-P. 203-217.

91.Goldshmit, H.S. Treatment of acute spinal cord injury by omental transposition: a new approach / Goldshmit HS // J Am Coll Surg. - 2009. - V. 208. - № 2. - P. 289-292.

92.Goldshmit, Y, Axonal regeneration and lack of astrocytic gliosis in EphA4-deficient mice / Y. Goldshmit, M.P. Galea, G. Wise, P.F. Bartlett, A.M. Turnley // J Neurosci. - 2004. - V. 24. - 45. - P. 10064-10073.

93.Goldshmit, Y. EphA4 blockers promote axonal regeneration and functional recovery following spinal cord injury in mice / Y. Goldshmit, M.D. Spanevello, S. Tajouri, L. Li, F. Rogers, M. Pearse, M Galea, PF Bartlett, A.W. Boyd, AM. Turnley // PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 9. -e24636.

94.Goldshmit, Y. Fgf-Dependent Glial Cell Bridges Facilitate Spinal Cord Regeneration in Zebrafish / Y Goldshmit, T.E. Sztal, P.R. Jusuf, T.E. Hall, M. Nguyen-Chi, and P.D. Currie // The Journal of Neuroscience. -2012. - V 32. № 22. - P. 7477-7492.

95.Gonzalez, A.M. The deployment of adenovirus-containing gene activated matrices onto severed axons after central nervous system injury leads to transgene expression in target neuronal cell bodies / A.M. Gonzalez, O. Berlanga,.W. E. Leadbeater, L. Cooper-Charles, K. Sims, A. Logan, B. Eliceiri, M. Berry, A. Baird // J Gene Med. - 2009. - V. 11. - P. 679688.

2") o J J

96.Gorrie, C.A. Effects of human OEC-derived cell transplants in rodent spinal cord contusion injury / C.A. Gorrie, I. Hay ward, N. Cameron, G. Kailainathan, N. Nandapalan, R. Sutharsan, J. Wang, A. Mackay-Sim, P.M. Waite//Brain Res.-2010.-V. 1337.-P. 8-20.

97.Gray, S.J. Production of recombinant adeno-associated viral vectors and use in in vitro and in vivo administration / S.J. Gray, V.W. Choi, A. Asokan, R.A. Haberman, T.J. McCown, R.J. Samulski // Curr. Protoc. Neurosci. - 2011. - V. 4. - № 17.-P. 1-36.

98.Greitz, D. Unraveling the riddle of syringomyelia / D. Greitz // Neurosurg Rev.-2006,-V. 29.-№4.-P. 251-263.

99.Grisolia, D.F. Ultrastructure of the Myelinated and Unmyelinated Nerve Fibers of the Tongue Mucosa of Albinus Rat (Wistar) with Aging / D.F. Grisolia, K. Ogawa, A.A Motoyama, M.C. Kronka, Jr. J.T. Carneiro, C.C. Duro, & I. Watanabe // Int. J. Morphol. - 2006. - V. 24. - № 3. - P. 407-412.

100. Gronthos, S. Stem cell properties of human dental pulp stem cells / S. Gronthos, J. Brahim, W. Li, L.W. Fisher, N. Cherman, A. Boyde, P DenBesten, PG Robey, S. Shi. // J Dent Res. - 2002. - V. 81. -№ 8. - P. 531-535.

101. Guest, J.D. Xenografts of expanded primate olfactory ensheathing glia support transient behavioral recovery that is independent of serotonergic or corticospinal axonal regeneration in nude rats following spinal cord transection / J.D. Guest, L. Herrera, I. Margitich, M. Oliveria, A. Marcillo, C.E. Casas // Exp. Neurol. - 2008. - V. 212. - № 2. - P. 261274.

102. Guzen, F.P. Sciatic nerve grafting and inoculation of FGF-2 promotes improvement of motor behavior and fiber regrowth in rats with spinal cord transaction / F.P. Guzen, J.G. Soares, L.M. de Freitas, J.R.L. de Paiva Cavalcanti, F.G. Oliveira, J.F. Araujo, J. de Souza Cavalcante, J.C.

Cavalcante, E.S. do Nascimento, M. de Oliveira Costa // Restorative Neurology and Neuroscience. - 2012. - V. 30. - P. 265-275.

103. Hama, A. Combination Drug Therapy for Pain following Chronic Spinal Cord Injury / A. Hama and J. Sagen // Pain Res Treat. - 2012. -V. 2012.-P. 840486.

104. Hamanoue, M. NF-kappaB prevents TNF-alpha-induced apoptosis in an oligodendrocyte cell line / M. Hamanoue, A. Yoshioka, T. Ohashi, Y Eto, K. Takamatsu //Neurochem. Res. - 2004. - V. 29.-P. 1571-1576.

105. Han, S.S. Transplantation of glial-restricted precursor cells into the adult spinal cord: survival, glial-specific differentiation, and preferential migration in white matter / S.S. Han, Y. Liu, C. Tyler-Polsz, M.S. Rao, I. Fischer // Glia. - 2004. - V. 45. - № 1. - P. 1-16.

106. Han, Y.-F. Preparation of .microencapsulated VEGF gene-modified human umbilical cord mesenchymal stem cells and in vitro / Y.-F. Han, T.-J. Sun, Y.-Q. Han, R. Tao, J.-K. Chai, H.-N. Yin, G. Xu, J. Liu // Eur Rev Med Pharmacol Sei. - 2013. - V. 17,-№2.-P. 217-223.

107. Haninec, P. Enhancement of musculocutaneous nerve reinnervation after vascular endothelial growth factor gene therapy / P. Haninec, R. Kaiser, V. Bobek, P. Dubovy // BMC Neurosci. - 2012. - V. 13, № 57. -P. 1-11.

108. Hendriks, W.T. Gene transfer to the spinal cord neural scar with lentiviral vectors: predominant transgene expression in astrocytes but not in meningeal cells / W.T. Hendriks, R. Eggers, J. Verhaagen, G.J. Boer // J. Neurosci. Res. - 2007. - V. 85. - № 14. - P. 3041-3052.

109. Herrera, J.J. Reduced Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Contusive Spinal Cord Injury / J.J. Herrera, O. Nesic, P.A. Narayana // J Neurotrauma. - 2009. - V. 26. - № 7. - P. 995-1003.

110. Herrera, J.J. Sustained expression of vascular endothelial growth factor and angiopoietin- 1 improves blood-spinal cord barrier integrity and functional recovery after spinal cord injury / J.J. Herrera, L.M. Sundberg, L. M. Zentilin, Giacca, P.A. Narayana // J. Neurotrauma. -

2010.-V. 21.- 11. -P. 2067-2076.

111. Higginson, J.R. The culture of olfactory ensheathing cells (OECs)—a distinct glial cell type / J.R. Higginson, S.C. Barnett // Exp Neurol. -

2011,-V. 229.-№ l.-P. 2-9.

112. Hill, C.E. Acute transplantation of glial-restricted precursor cells into spinal cord contusion injuries: survival, differentiation, and effects on lesion environment and axonal regeneration / C.E. Hill, C. Proschel, M. Noble, M. Mayer-Proschel, J.C. Gensel, M.S. Beattie, J.C. Bresnahan // Exp Neu-rol. - 2004. - V. 190, № 2. - P. 289-310.

113. Huang, W.C. Adeno-associated virus-mediated human acidic fibroblast growth factor expression promotes functional recovery of spinal cord-contused rats / W.C. Huang, H.S. Kuo, M.J. Tsai, H Ma, C.W. Chiu, M.C. Huang, L.H. Yang, P.T. Chang, Y.L. Lin, W.C. Kuo, M.J. Lee, J.C. Liu, H. Cheng // J. Gene Med. - 2011. - V. 13. № 5. - P. 283-289.

1 14. Hung K.S., Tsai S.H., Lee T.C. Gene transfer of insulin-like growth factor-1 providing neuroprotection after spinal cord injury in rats / Hung K.S., Tsai S.H., Lee T.C. J.W. Lin, C.K. Chang, W.T. Chiu // J. Neurosurg Spine. - 2007. - V. 6. № 1. - P. 35-46. 115. Hwang, D.H. Transplantation of human neural stem cells transduced with 01ig2 transcription factor improves locomotor recovery and enhances myelination in the white matter of rat spinal cord following contusive injury / D.H. Hwang, B.G. Kim, E.J. Kim, S.I. Lee, I.S. Joo, H. Suh-Kim, S. Sohn, S.U. Kim // BMC Neurosci. - 2009. - V. 22. - № 10. -P. 1-17.

116. Hwang, D.H. Intrathecal transplantation of human neural stem cells overexpressing VEGF provide behavioral improvement, disease onset delay and survival extension in transgenic ALS mice / D H. Hwang, H.J. Lee, LH. Park, J.I. Seok, B.G. Kim, LS. Joo, S.U. Kim // Gene Ther. -

2009.-P. 16.-№ 10.-P. 1234-1244.

117. Ichim, T.E. Feasibility of combination allogeneic stem cell therapy for spinal cord injury: a case report / T.E. Ichim, F. Solano, F. Lara, E. Paris, F. Ugalde, J.P. Rodriguez, B. Minev, V. Bogin, F. Ramos, E.J. Woods, M.P. Murphy, A.N. Patel, R.J. Plarman, N.H. Riordan // Int Arch Med. -

2010.-V. 3.-P. 30-40.

118. Inskip, J.A. Autonomic assessment of animals with spinal cord injury: tools, techniques and translation / J.A. Inskip, L.M. Ramer, M.S. Ramer, AV. Krassioukov // Spinal Cord. - 2009. - V. 47. - № 1. - P. 2-35.

119. Ishizaka, S. Syringomyelia and arahnoid cysts associated with spinal arachnoiditis following subarachnoid hemorrage / S. Ishizaka, K. Hayashi, M. Otsuka, S. Fukuda K. Tsunoda, R. Ushijima, N. Kitagawa, K. Suyama, I. Nagata // Neurol Med Chir (Tokyo). - 2012. - V. 52. - № 9. - P. 686-690.

120. Jarocha, D. Preliminary study of autologous bone marrow nucleated cells transplantation in children with spinal cord injury / D. Jarocha, O. Milczarek, Z. Kawecki, A. Wendrychowicz, S. Kwiatkowski, M. Majk // Stem Cells Transl Med. - 2014. - V. 3. - № 3. - P. 395-404.

121. Jasmin, L. Schwann cells are removed from the spinal cord after effecting recovery from paraplegia / L. Jasmin, G. Janni, T.M. Moallem, D.A. Lappi, P.T. Ohara // J Neurosci. - 2000. - V. 20, № 24. - P. 92159223.

122. Jeong, S.R. Hepatocyte growth factor reduces astrocytic scar formation and promotes axonal growth beyond glial scars after spinal cord injury / S.R. Jeong, M.J. Kwon, H.G. Lee, E.H. Joe, J.H. Lee, S.S.

Kim, H. Suh-Kim, B.G. Kim // Exp. Neurol. - 2012. - V. 233. - № 1. -P. 312-322.

123. Jimenez Hamann, M.C. Injectable intrathecal delivery system for localized administration of EGF and FGF-2 to the injured rat spinal cord / M.C. Jimenez Hamann, C.H. Tator, MS. Shoichet // Experimental Neurology.-2005,-V, 194.-P. 106-119.

124. Jones, L.L. The chondroitin sulfate proteoglycans neurocan, brevican, phosphacan, and versican are differentially regulated following spinal cord injury / L.L. Jones, R.U. Margolis, M.IT. Tuszynski // Exp. Neurol. -2003. V. 182. - № 2. - P. 399-411.

125. Kaech, S. Improved lipidmediated gene transfer into primary cultures of hippocampal neurons / S. Kaech, J.B. Kim, M. Cariola, E. Ralston // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1996. -V. 35, № 1-2. - P. 344-348.

126. Kallincik, T. Selected changes in spinal cord morphology after T4 transection and olfactory ensheathing cell transplantation / T. Kallincik, K. Jozefcikova, R. Sutharsan, A. Mackay-Sim, P. Carrive, P.M. Waite // Auton Neurosci. - 2010. - V. 158. -№ 1-2.-P. 31-38.

127. Kamada, T. Transplantation of human bone marrow stromal cell-derived Schwann cells reduces cystic cavity and promotes functional recovery after contusion injury of adult rat spinal cord / T. Kamada, M. Koda, M. Dezawa, R. Anahara, Y. Toyama, K. Yoshinaga, M. Hashimoto, S. Koshizuka, Y Nishio, C. Mannoji, A. Okawa, M Yamazaki. // Neuropathology. - 2011. - V. 31. - № 1. - P. 48-58.

128. Kane, M.J. Transcription factors as therapeutic targets in CNS disorders / M.J. Kane, B.A. Citron // Recent Pat. CNS Drug. Discov. -2009.-V. 4. № 3. - P. 190-199.

129. Kaner, T. The effects of human umbilical cord blood transplantation in rats with experimentally induced spinal cord injury / T. Kaner, T. Karadag, B. Cirak, H.A. Erken, A. Karabulut, Y. Kiroglu, S. Akkaya, F.

Acar, E. oskun, O. Gene, N. Colakoglu // J Neurosurg Spine. - 2010. -V. 13. - № 4. - P. 543-551.

130. Kang, K.A 37-year-old spinal cord-injured female patient, transplanted of multipotent stem cells from human UC blood, with improved sensory perception and mobility, both functionally and morphologically: a case study / K. Kang, S. Kim, Y. Oh, J. Yu, K. Kim, H. Park, C. Song, H. Han // Cytotherapy. - 2005. - V. 7. - P. 368-373.

131. Kanno, H. Combination of engineered Schwann cell grafts to secrete neurotrophin and chondroitinase promotes axonal regeneration and locomotion after spinal cord injury / H. Kanno, Y. Pressman, A. Moody, R. Berg, E.M. Muir, J.H. Rogers, H. Ozawa, E. Itoi, D.D. Pearse, M.B. Bunge // J Neurosci. - 2014. - V. 34. -№ 5.-P. 1838-1855.

132. Karamouzian, S. Clinical safety and primary efficacy of bone marrow mesenchymal cell transplantation in subacute spinal cordinjured patients / S. Karamouzian, S.N. Nematollahi-Mahani, N. Nakhaee, H. Eskandary // Clin Neurol Neurosurg. - 2012. - V. 114, № 7. - P. 935-939.

133. Karimi-Abdolrezaee, S. Chondroitinase and growth factors enhance activation and oligodendrocyte differentiation of endogenous neural precursor cells after spinal cord injury / S. Karimi-Abdolrezaee, D. Schut, J. Wang, M.G. Fehlings // PLoS. One. - 2012. - V. 7. - № 5. - P. 375389.

134. Kawano, H. Role of the lesion scar in the response to damage and repair of the central nervous system / H. Kawano, J. Kimura-Kuroda, Y. Komuta, N. Yoshioka, H.P. Li, K. Kawamura, Y. Li, G. Raisman // Cell Tissue Res.-2012,-V. 349.-P. 169-171.

135. Keirstead, H.S. Stem cells for the treatment of myelin loss / H.S. Keirstead // Trends Neurosci. - 2005. - V. 28. - № 12. - P. 677-683.

136. Kerkis, I. Early transplantation of human immature dental pulp stem cells from baby teeth to golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs: Local or systemic? / Kerkis I, C.E. Ambrosio, A. Kerkis, D.S.

Martins, E. Zucconi, S.A. Fonseca, R.M. Cabral, C.M. Maranduba, T.P. Gaiad, A.C. Morini, N.M. Vieira, M.P. Brolio, O.A. Sant'Anna, M.A. Miglino, M. Zatz. // J Transl Med. - 2008. - V. 6. - № 35. p. i_i3.

137. Key, B. Expression and localization of FGF-1 in the developing rat olfactory system / B. Key, H.B. Treloar, L. Wangerek, M.D. Ford, V. Nur-combe // J Comp Neurol. - 1996. - V. 366. № 2. - P. 197-206.

138. Khalatbary, A.R. Localization of bone marrow stromal cells in injured spinal cord treated by intravenous route depends on the hemorrhagic lesions in traumatized spinal tissues / A.R Khalatbary, T. Tiraihi // Neurol Res. - 2007. - V. 29 - № 1. - P. 21-26.

139. Kim, J.H. Astrocytes in injury states rapidly produce antiinflammatory factors and attenuate microglial inflammatory responses / J.H. Kim, K.J. Min, W. Seol, I. Jou, E.H. Joe // J Neurochem. - 2010. -V. 115.-P. 1161-1171.

140. Kim, K.N. Effect of human mesenchymal stem cell transplantation combined with growth factor infusion in the repair of injured spinal cord / K.N. Kim, S.H. Oh, K.H. Lee, D.H. Yoon // Acta Neurochir Suppl. -2006.-V. 99.-P. 133-136.

141. Kimura, A. Protective Role of Aquaporin-4 Water Channels after Contusion Spinal Cord Injury / A. Kimura, M. Hsu, M. Seidin, A.S. Verkman, H.E. Scharfman, D.K. Binder // Annals of Neurology. - 2010. -V. 67.-P. 794-801.

142. Knerlich-Lukoschus, F. Chemokine expression in the white matter spinal cord precursor niche after force-defined spinal cord contusion injuries in adult rats / Knerlich-Lukoschus F, B. von der Ropp-Brenner, R. Lucius, H.M. Mehdorn, J. Held-Feindt // Glia. - 2010. - V. 58. - № 8. -P. 916-931.

143. Koda, M. Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promotes rubrospinal axonal regeneration and functional recovery after complete transaction of the

adult rat spinal cord / Koda M., Hashimoto M., Murakami M, K. Yoshinaga, O. Ikeda, M. Yamazaki, S. Koshizuka, T. Kamada, H. Moriya, H. Shirasawa, S. Sakao,H Ino // J. Neurotrauma. - 2004. - V. 21. №3,-P. 329-337.

144. Koelsch, A. Transgene-mediated GDNF expression enhances synaptic connectivity and GABA transmission to improve functional outcome after spinal cord contusion / A. Koelsch, YongJia Feng, David J. Fink, and Marina Mata// J Neurochem. -2010,- V. 113.-№ l.-P. 143-152.

145. Kojima, A. Intrathecal administration of epidermal growth factor and fibroblast growth factor 2 promotes ependymal proliferation and functional recovery after spinal cord injury in adult rats / A. Kojima, C.H. Tator // J Neurotrauma. - 2002. - V. 19. - № 2. - P. 223-238.

146. Komitova, M. NG2 cells are distinct from neurogenic cells in the postnatal mouse subventricular zone / M. Komitova, X. Zhu, D.R. Serwanski, A. Nishiyama // J. Comp. Neurol. - 2009. - V. 512. - P. 702716.

147. Krakora, D. Synergistic Effects of GDNF and VEGF on lifespan and disease progression in a familial ALS rat model / D. Krakora, P. Mulcrone, M. Meyer, C. Lewis, K. Bernau, G. Gowing, C. Zimprich, P. Aebischer, C.N. Svendsen, M. Suzuki // Mol. Ther. - 2013. - V. 21. -№ 8.-P. 1602-1610.

148. Krum, J.M. Roles of the endogenous VEGF receptors fit-1 and flk-1 in astroglial and vascular remodeling after brain injury / J.M. Krum, N. Mani, J.M. Rosenstein // Exp Neurol. - 2008. - V. 212. - P. 108-117.

149. Kucharova, K. The NG2 proteoglycan promotes oligodendrocyte progenitor proliferation and developmental myelination / K. Kucharova, W.B. Stallcup // Neuroscience. - 2010. - V. 166.-P. 185-194.

150. Kullander, K. Ephrin-B3 is the midline barrier that prevents corticospinal tract axons from recrossing, allowing for unilateral motor control / K. Kullander, S.D. Croll, M. Zimmer, L. Pan, J. McClain, V.

Hughes, S. Zabski, T.M. DeChiara, R. Klein, G.D. Yancopoulos, N.W. Gale//Genes Dev. - 2001. - V. 15,-№7.-P. 877-888.

151. Laporte, L. Vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor 2 delivery from spinal cord bridges to enhance angiogenesis following injury / L. Laporte, A. des Rieux, H.M. Tuinstra, M.L. Zelivyanskaya, N.M. De Clerck, A.A. Postnov, V. Prerat, L.D. Shea // J Biomed Mater Res Part. - 2011. - V. 98. - P. 372-382.

152. Lasiene, J. No evidence for chronic demyelination in spared axons after spinal cord injury in a mouse / J. Lasiene, L. Shupe, S. Perlmutter, P. Horner // J Neurosci. - 2008. - V. 28. - № 15. - P. 3887-3896.

153. Lavdas, A.A. Cell adhesion molecules in gene and cell therapy approaches for nervous system repair / A.A. Lavdas, F. Papastefanaki, D. Thomaidou, R. Matsas // Curr. Gene Ther. - 2011. - V. 11. № 2. - P. 90100.

154. Lavoie, J.R. Uncovering the secretes of mesenchymal stem cells / J.R. Lavoie, M. Rosu-Myles//Biochimie. - 2013. - V. 95. - P. 2212-2221.

155. Lee, J.W. Predifferentiated GABAergic neural precursor transplants for alleviation of dysesthetic central pain following excitotoxic spinal cord injury / J.W. Lee, S. Jergova, O. Furmanski, S. Gajavelli, J. Sagen // Front Physiol. - 2012. - V. 31. - № 3. - P. 167-179.

156. Lee, J.W. Predifferentiated GABAergic neural precursor transplants for alleviation of dysesthetic central pain following excitotoxic spinal cord injury / J.W. Lee, S. Jergova, O. Furmanski, S. Gajavelli, J. Sagen // Front Physiol.-2012.-V. 3.-№ 167.-P. 1-12.

157. Leonard, A.V. Changes in substance P and NK1 receptor immunohistochemistry following human spinal cord injury / A.V. Leonard, J. Manavis, P.C. Blumbergs, R. Vink // Spinal Cord. - 2014. -V. 52. - № l.-P. 17-23.

158. Lepore, A.C. Neural precursor cells can be delivered into the injured cervical spinal cord by intrathecal injection at the lumbar cord / A.C. Lepore, A. Bakshi, S.A. Swanger, M.S. Rao, I Fischer // Brain Res. -2005.-V. 1045. -№ 1-2.-P. 206-216.

159. Li, B.C. Olfactory ensheathing cells can reduce the tissue loss but not the cavity formation in contused spinal cord of rats / B.C. Li, Y. Li, LF Chen, J.Y. Chang, Z.X. Duan. //J Neurol Sei. - 2011. - V. 303. -№ 1-2. -P. 67-74.

160. Li, Y. Cell Transplantation for Spinal Cord Injury: A Systematic Review / J. Li and G. Lepski // Biomed Res Int. - 2013. - V. 786475. -P. 1-32.

161. Li, Y. Transplanted Schwann cells, Not olfactory ensheathing cells, myelinate optic nerve fibres / Y. Li, D. Li, G. Raisman // Glia. - 2007. -V. 55, №3,-P. 312-316.

162. Liu, J. Clinical analysis of the treatment of spinal cord injury with umbilical cord mesenchymal stem cells / Liu, J. D. Han, Z. Wang, M. Xue, L. Zhu, H. Yan, X. Zheng, Z. Guo, H. Wang // Cytotherapy. - 2013. -V. 15.-P. 185-191.

163. Liu, J.L. Cationic lipids containing protonated cyclen and different hydrophobic groups linked by uracil-PNA monomer: synthesis and application for gene delivery / J.L. Liu, Q.P. Ma, Q.D. Huang W.H. Yang, J. Zhang, J.Y. Wang, W. Zhu, X.Q. Yu // Eur. J. Med. Chem. -2011. - V. 46. № 9.-P. 4133-4141.

164. Liu, W.M. Ion channel blockers and spinal cord injury / W.M. Liu, J.Y. Wu, F.C. Li, Q.X. Chen // J Neurosci Res. - 2011. - V. 89. - № 6. -P. 791-801.

165. Loy, D.N. Temporal progression of angiogenesis and basal lamina deposition after contusive spinal cord injury in the adult rat / C.H. Crawford, J.B. Darnall, D.A. Burke, S.M. Onifer, S.R. Whittemore // J Comp Neurol. - 2002. - V. 445. - № 4. - P. 308-324.

166. Lu, P. Olfactory ensheathing cells do not exhibit unique migratory or axonal growth-promoting properties after spinal cord injury / P. Lu, H.Yang, M. Culbertson, L. Graham, A.J. Roskams, M.H. Tuszynski // J Neurosci. - 2006. - V. 26, № 43. - P. 11120-11130.

167. Lu, K.W. Protective effect of liposomemediated glial cell line-derived neurotrophic factor gene transfer in vivo on motoneurons following spinal cord injury in rats / K.W. Lu, Z.Y. Chen, T.S. Hou // Chin J. Traumatol. - 2004. - V. 7. № 5. - P. 275-279.

168. Luten, J. Biodegradable polymers as non-viral carriers for plasmid DNA delivery / J. Luten, C.F. van Nostrum, S.C. De Smedt, W.E. Hennink // J. Control Release. - 2008. - V. 126. № 2. - P. 97-110.

169. Lytle, J.M. Glial cell loss, proliferation and replacement in the contused murine spinal cord / J.M. Lytle, J.R. Wrathall // Eur. J. Neurosci. - 2007. - P. 171 1-1724.

170. Lytle, J.M. NG2 cell response in the CNP-EGFP mouse after contusive spinal cord injury / J.M. Lytle, J.R. Chittajallu, J.R. Wrathall, V. Gallo // Glia. - 2009. - V. 57. - P. 270-285.

171. Lytle, J.M. Phenotypic changes in NG2+ cells after spinal cord injury / J.M. Lytle, S. Vicini, J.R. Wrathall // J. Neurotrauma. - 2006. - V. 23. -P. 1726-1738.

172. Mackenzie, F. Diverse roles for VEGF-A in the nervous system / F. Mackenzie, C. Ruhrberg // Development. - 2012. - V 139. - № 8. - P. 1371-1380.

173. Maier, I.C. Sprouting, regeneration and circuit formation in the injured spinal cord: factors and activity / I.C. Maier and M.E. Schwab // Phil. Trans. R. Soc. B. - 2006. - V. 361. - P. 1611-1634.

174. Mao, L. Sulphoraphane enhances aquaporin-4 expression and decreases spinal cord oedema following spinal cord injury / L. Mao, H.D. Wang, H. Pan, L. Qiao // Brain Injury. - 2011. - V. 25. - № 3. - P. 300306.

175. Marin, O. Directional guidance of interneuron migration to the cerebral cortex relies on subcortical Slitl/2-independent repulsion and cortical attraction / O. Marin, A.S. Plump, N. Flames, C. Sanchez-Camacho, M. Tessier-Lavigne, and J.L. Rubenstein // Development. -2003,-V. 130.-P. 1889-1901.

176. Martens, D.J. In vivo infusions of exogenous growth factors into the fourth ventricle of the adult mouse brain increase the proliferation of neural progenitors around the fourth ventricle and the central canal of the spinal cord / D.J. Martens, R.M. Seaberg, D. van der Kooy // Eur J Neurosci. - 2002. - V. 16.-№6.-P. 1045-1057.

177. Matsumoto, T. VEGF receptor signal transduction / T. Matsumoto, and L. Claesson-Welsh. // Sci STKE. - 2001. - V. 112. - P. 21.

178. Matsuyama, D. Endoplasmic reticulum stress response in the rat contusive spinal cord injury model - susceptibility in specific cell types / D. Matsuyama, M Watanabe, K Suyama, M Kuroiwa and J Mochida // Spinal Cord. - 2014. - V. 52. - P. 9-16.

179. McDonaldn, J.W. Repairing the damaged spinal cord: from stem cells to activity-based restoration therapies / J.W. McDonald / Clin Neurosurg. -2004.-V. 51.-P. 207-227.

180. Meng, X.T. Co-transplantation of bFGF-expressing amniotic epithelial cells and neural stem cells promotes functional recovery in spinal cord-injured rats / X.T. Meng, C. Li, Z.Y. Dong, J.M. Liu, W. Li, Y Liu, H. Xue, D. Chen // Cell Biol Int. - 2008. - V. 32. - № 12. - P. 1546-1558.

181. Mills, C.D. GDNF selectively promotes regeneration of injury -primed sensory neurons in the lesioned spinal cord / C.D. Mills, A.J. Allchorne, R.S. Griffin, C.J. Woolf, M. Costigan // Mol. Cell Neurosci. -2007. - V. 36. - № 2. - P. 185-194.

182. Min, K.-J. Spatial and temporal correlation in progressive degeneration of neurons and astrocytes in contusion-induced spinal cord injury / K.J. Min, H.K. Jeong, B. Kim, D.H. Hwang, H.Y. Shin, A.T. Nguyen, J.H. Kim, I. Jou, B.G. Kim, E.H. Joe // Journal of Neuroinflammation. -2012.-V. 9.-P. 100-113.

183. Miragall, F. Expression of cell adhesion molecules in the olfactory system of the adult mouse: presence of the embryonic form of N-CAM / F. Miragall, G. Kadmon, M. Husmann, M. Schachner // Dev Biol. -1988.-V. 129, №2.-P. 516-531.

184. Miranda, T.A. Time-related effects of general functional training in spinal cord-injured rats / T.A. Miranda, J.M. Vicente, R.M. Marcon, A.F. Cristante, E. Morya, A.C. Valle // Clinics (Sao Paulo). - 2012. - V. 67. -№ 7. - P. 799-804.

185. Mitsui, T. Transplants of fibroblasts expressing BDNF and NT3 promote recovery of bladder and hindlimb function following spinal contusion injury in rats / T. Mitsui, I. Fischer, J.S. Shumsky, M.Murray // Exp Neurol. - 2005. - V. 194, № 2. - P. 410-43 1.

186. Moftah, M. Fibroblast Growth Factor-2 mRNA Expression in the Brainstem and Spinal Cord of Normal and Chronic Spinally Transected Urodeles / M. Moftah, M. Landry, F. Nagy, and J-M. Cabelguen // Journal of Neuroscience Research. - 2008. - V 86. - P. 3348-3358.

187. Monfils, M.H. FGF-2-induced functional improvement from neonatal motor cortex injury via corticospinal projections / M.H. Monfils, I. Driscoll, R. Vavrek, B. Kolb, K. Fouad // Exp Brain Res. - 2008. - V. 185.-№ 3.-P. 453-460.

188. Morris, R. In vivo somatic delivery of plasmid DNA and retrograde transport to obtain cellspecific gene expression in the central nervous system / R. Morris, B.S. Morgan, T.M. Lewis, K.D. Pierce, A. Pisano, P.R. Schofield // J. Neurochem. - 2004. - V. 90. № 6. - P. 1445-452.

189. Morsczeck, C. In vitro differentiation of human dental follicle cells with dexamethasone and insulin / C. Morsczeck, C. Moehl, W. Gotz, A. Heredia, T.E. Schaffer, N. Eckstein, C. Sippel, K.H. Hoffmann // Cell Biol Int. - 2005. - V. 29. - № 7. - P. 567-575.

190. Murashov, A.K. Crosstalk between p38, Hsp25 and Akt in spinal motor neurons after sciatic nerve injury / A.K. Murashov, I.U. Haq, C. Hill, E. Park, M. Smith, X. Wang, X. Wang, D.J. Goldberg, D.J. Wolgemuth // Brain Res Mol. - 2001.-V. 93, №2.-P. 199-208.

191. Murrell, W. Multipotent stem cells from adult olfactory mucosa / W. Murrell, F. Féron, A. Wetzig, N. Cameron, K. Splatt, B. Bellette, J. Bianco, C. Perry, G. Lee, A. Mackay-Sim // Dev. Dyn. - 2005. - V. 233. - № 2. - P. 496-515.

192. Nadvornik, P. Pathophysiological view of the possible restoration of movement after spinal cord transverse injury / P. Nadvornik, J. Zlatos, J. Chrastina // Bratisl Lek Listy. - 2014. - V. 115. - № 2. - P. 113-115.

193. Nakajima, H. Rescue of rat anterior horn neurons after spinal cord injury by retrogradetransfection of adenovirus vector carrying brain-derived neurotrophic factor gene / H. Nakajima, K. Uchida, S. Kobayashi T Inukai, Y. Horiuchi, T. Yayama, R. Sato, H. Baba // J. Neurotrauma. -2007.-V. 24. №4.-P. 703-712.

194. Nakajima, H. Targeted retrograde gene delivery of brainderived neurotrophic factor suppresses apoptosis of neurons and oligodendroglia after spinal cord injury in rats / H.K. Nakajima, K. Uchida, T. Yayama, S. Kobayashi, A.R. Guerrero, S. Furukawa, H. Baba // Spine (Phila Pa 1976).-2010,-V. 35.-P. 497-504.

195. Narayana, P.A. Endogenous recovery of injured spinal cord: longitudinal in vivo magnetic resonance imaging / P.A. Narayana, R.J. Grill, T. Chacko, R. Vang // J Neurosci Res. - 2004. - V. 78. - P. 749759.

196. Nesic, O. Acute and chronic changes in aquaporin 4 expression after spinal cord injury / O. Nesic, J. Lee, Z. Ye, G.C. Unabia, D. Rafati, C.E. Hulsebosch, J.R. Perez-Polo // Neuroscience. - 2006. - V. 143. - P. 779792.

197. Ning, G. Human umbilical cord blood stem cells for spinal cord injury: early transplantation results in better local angiogenesis / G. Ning, L. Tang, Q. Wu, Y. Li, Y. Li, C. Zhang & S. Feng // Regen. Med. -2013.-V. 8. - № 3. - P. 271-281.

198. Nishiyama, A. Polydendrocytes (NG2 cells): multifunctional cells with lineage plasticity / H.K. Nakajima, M. Komitova, R. Suzuki, X. Zhu // Nat. Rev. Neurosci. - 2009. - V. 10. - P. 9-22.

199. Nosrat, I.V. Dental pulp cells produce neurotrophic factors, interact with trigeminal neurons in vitro, and rescue motoneurons after spinal cord injury / I.V. Nosrat, J. Widenfalk, L. Olson, CA. Nosrat // Dev Biol. -2001,-V. 238. -№ l.-P. 120-132.

200. Ohki, E.C. Improving the transfection efficiency of post-mitotic neurons / E.C Ohki, M.L. Tilkins, V.C. Ciccarone, P.J. Price // J. Neurosci Methods. - 2001. - V. 112. № 2. - P. 95-99.

201. Ohori, Y. Growth factor treatment and genetic manipulation stimulate neurogenesis and oligodendrogenesis by endogenous neural progenitors in the injured adult spinal cord / Y. Ohori, S. Yamamoto, M. Nagao, M Sugimori, N. Yamamoto, K. Nakamura, M. Nakafuku // J Neurosci. -2006. - V. 26. - № 46. - P. 11948-11960.

202. Oudega, M. Schwann cell transplantation for repair of the adult spinal cord / M. Oudega, X.M. Xu // J Neurotrauma. - 2006. - V. 23, № 3-4. -P.453-467.

203. Oyinbo, C.A. Secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury: a nugget of this multiply cascade // C.A. Oyinbo // Acta Neurobiol Exp. - 2011. - V. 71. - P. 281-299.

204. Papanagiotou, P. Spinal epidural hematoma / P. Papanagiotou // Radiologe. - 2012. - V. 52. - № 5. - P. 451-454.

205. Park, D.H. Transplantation of umbilical cord blood stem cells for treating spinal cord injury / D.H. Park, J.H. Lee, C.V. Borlongan, P.R. San-berg, Y.G. Chung, T.H. Cho // Stem Cell Rev. - 2011. - V. 7. - P. 181-194.

206. Park, D.Y. Combined Transplantation of Pluman Neuronal and Mesenchymal Stem Cells following Spinal Cord Injury / R.E. Mayle, R.L. Smith, I. Corcoran-Schwartz, A.I. Kharazi, I. Cheng. // Global Spine Journal.-2013,-V. 3.-№ l.-P. 1-6.

207. Pereira Lopes, F.R. Double gene therapy with granulocyte colony-stimulating factor and vascular endothelial growth factor acts synergistically to improve nerve regeneration and functional outcome after sciatic nerve injury in mice / FR. Pereira Lopes, P.K. Martin, F. Frattini, A. Biancalana, F.M. Almeida, M.A. Tomaz, P.A. Meló, R. Borojevic, S.W. Han, A.M. Martinez // Neuroscience. - 2013. - V. 230. -P. 184-197.

208. Pfeifer, K. Adult neural progenitor cells provide a permissive guiding substrate for corticospinal axon growth following spinal cord injury / K. Pfeifer, M. Vroemen, A. Blesch, N.Weidner // Eur. J. Neurosci. - 2004. -V. 20.-№ 7.-P. 1695-1704.

209. Pieri, I. Modulation of HSP25 expression during anterior horn motor neuron degeneration in the paralysé mouse mutant /1. Pieri, C. Cifuentes-Diaz, J.P. Oudinet // J Neurosci Res. - 2001. - V. 65. - № 3. - P. 247253.

210. Pizzi, M.A. Transplantation of fibroblasts that overexpress matrix metalloproteinase-3 into the site of spinal cord injury in rats / M.A. Pizzi, M.J. Crowe//J. Neurotrauma. - 2006. - V. 23. № 12.-P. 1750-1765.

211. Plant, G.W. Purified Adult Ensheathing Glia Fail to Myelinate Axons under Culture Conditions that Enable Schwann Cells to Form Myelin / G.W. Plant, P.F. Currier, E.P. Cuervo, M.L. Bates, Y. Pressman, M.B. Bunge, and P.M. Wood // The Journal of Neuroscience. - 2002. - V. 22. -№ 14.-P. 6083-6091.

212. Radtke, C. Potential of olfactory ensheathing cells for cell-based therapy in spinal cord injury / C. Radtke., M. Sasaki, K.L. Lankford // J Rehabil Res Dev.-2008,-V. 45, № 1.-P. 141-152.

213. Radtke, C. Remyelination of the nonhuman primate spinal cord by transplantation of H-transferase transgenic adult pig olfactory ensheathing cells / C. Radtke, Y. Akiyama, J. Brokaw, K.L. Lankford, K. Wewetzer, W.L. Fodor, J.D. Kocsis // FASEB J. - 2004. - V. 18. - № 2. -P. 335-337.

214. Ramon-Cueto, A. Long-distance axonal regeneration in the transected adult rat spinal cord is promoted by olfactory ensheathing glia transplants / A. Ramón-Cueto, G.W. Plant, J. Avila, M.B. Bunge. // J Neurosci. -1998.-V. 18.-№ 10.-P. 3803-3815.

215. Ramon-Cueto, A. Olfactory ensheathing glia: properties and function / A. Ramón-Cueto, J. Avila. // Brain Res Bull. - 1998. -V. 46. -№ 3. - P. 175-187.

216. Rao, M.S. Glial-restricted precursors are derived from multipotent neuroepithelial stem cells / M.S. Rao, M. Mayer- Proschel // Dev. Biol. -1997,-V. 188, № l.-P. 48-63.

217. Ren, Z. Improved axonal regeneration after spinal cord injury in mice with conditional deletion of ephrin B2 under the GFAP promoter / Z Ren, X Chen, J Yang, B.T. Kress, J. Tong, H. Liu, T. Takano, Y. Zhao, M. Nedergaard // Neuroscience. - 2013. - V. 241. - P. 89-99.

218. Rizvanov, A.A. Genetically modified human umbilical cord blood cells expressing vascular endothelial growth factor and fibroblast growth

factor 2 differentiate into glial cells after transplantation into amyotrophic lateral sclerosis transgenic mice / A.A. Rizvanov, D.S. Guseva, I.I. Salafutdinov, N.V. Kudryashova, F.V. Bashirov, A.P. Kiyasov, M.E. Yalvag, I.M. Gazizov, M.S. Kaligin, F. Sahin, M.A. Mukhamedyarov, A Palotas, R/R. Islamov // Exp. Biol. Med. - 2011. - V. 236. - P. 91-98.

219. Rizvanov, A.A. Human umbilical cord blood cells transfected with VEGF and LI CAM do not differentiate into neurons but transform into vascular endothelial cells and secrete neuro-trophic factors to support neuro-genesis—a novel approach in stem cell therapy / AA. Rizvanov, A.P. Kiyasov, I.M. Gaziziov, T.S. Yilmaz, M.S. Kaligin, D.I. Andreeva, A.K. Shafigullina, D.S. Guseva, S.L. Kiselev, K. Matin, A. Palotas, R.R. Islamov // Neurochemistry International. -2008. - № 53. - P. 389-394.

220. Rodrigues, L.P. Transplantation of mononuclear cells from human umbilical cord blood promotes functional recovery after traumatic spinal cord injury in Wistar rats / L.P. Rodrigues, D. Iglesias, F.C. Nicola, D. Stef-fens, L. Valentim, A. Witczak, G. Zanatta, M. Achaval, P. Pranke, C.A. Netto // Braz J Med Biol Res. - 2012. - V. 45, № 1. - P. 49-57.

221. Roh, D.H. Transplantation of human umbilical cord blood or amniotic epithelial stem cells alleviates mechanical allodynia after spinal cord injury in rats / Roh DH, M.S. Seo, PI.S. Choi, S.B. Park, H.J. Han, A.J. Beitz, K.S. Kang, J.H. Lee // Cell Transplant. - 2013. - V. 22. - № 9. -P. 1577-1590.

222. Ronaghi, M. Challenges of stem cell therapy for spinal cord injury: human embryonic stem cells, endogenous neural stem cells, or induced pluripotent stem cells? / M. Ronaghi, S. Erceg, V. Moreno-Manzano, M. Stojkovic // Stem Cells. - 2010. - V. 28. - № 1. - P. 93-99.

223. Rossi, F. Tunable hydrogel-Nanoparticles release system for sustained combination therapies in the spinal cord / F. Rossi, R. Ferrari, S. Papa, D. Moscatelli, T. Casalini, G. Forloni, G. Perale, P. Veglianese // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2013,- V. 14. -№ 108.-P. 169-177.

224. Rossignol, S. Spinal cord injury: time to move? / S. Rossignol, M. Schwab, M. Schwartz, MG. Fehlings // J Neurosci. - 2007. - V. 27. - № 44.-P. 11782-1192.

225. Ruitenberg, M.C. Adeno-associated viral vectors as agents for gene delivery: application in disorders and trauma of the central nervous system / M.J. Ruitenberg, R. Eggers, G.J. Boer, J. Verhaagen // Methods. -2002,- V. 28.-P. 182-194.

226. Santos-Silva, A. FGF/heparin differentially regulates Schwann cell and olfactory ensheathing cell interactions with astrocytes: a role in astrocytosis / A. Santos-Silva, R. Fairless, M.C. Frame, P. Montague, G.M. Smith, A. Toft, J.S. Riddell, S.C. Bamett // J Neurosci. - 2007. - V. 27.-№27.-P. 7154-7167.

227. Schonberg, D.L. Oligodendrocyte generation is differentially influenced by toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4- mediated intraspinal macrophage activation / D.L. Schonberg, P.G. Popovich, D.M. McTigue // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2007. - V. 66. - P. 1124-1135.

228. Seghezzi, G. Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2) Induces Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Expression in the Endothelial Cells of Forming Capillaries: An Autocrine Mechanism Contributing to Angiogenesis / G. Seghezzi, S. Patel, C.J. Ren, A. Gualandris, G. Pintucci, E.S. Robbins, R.L. Shapiro, A.C. Galloway, D.B. Rifkin, and P. Mignatti // The Journal of Cell Biology. - 1998. - V. 141. - № 7. -1659-1673.

229. Sellers, D.L. Postinjury niches induce temporal shifts in progenitor fates to direct lesion repair after spinal cord injury / D.L. Sellers, D.O. Maris, P.J. Horner // J. Neurosci. - 2009. - V. 29. - № 20. - P. 67226733.

230. Shang, A.J. NT-3-secreting human umbilical cord mesenchymal stromal cell transplantation for the treatment of acute spinal cord injury

in rats / A J. Shang, S.Q. Hong, Q. Xu, H.Y. Wang, Y. Yang, Z.F. Wang, B.N. Xu, X.D. Jiang, RX.Xu // Brain Res. - 2011. - V. 1391. - P. 102113.

231. Shen, B. Effect of controlled release microspheres incorporating bFGF on Schwann cells / B. Shen, F.X. Pei, J. Chen, H. Duan // Sichuan Xue Ban. - 2005. - V. 36, № 6. - P. 873-886.

232. Shen, C.T. Infusion of human umbilical cord blood cells ameliorates hind limb dysfunction in experimental spinal cord injury through antiinflammatory , vasculogenic and neurotrophic mechanisms / C.T. Shen, N.H. Foo, W.S. Liu, S.H. Chen // Pediatr Neonatol. - 2008. - V. 49, № 3. -P. 77-83.

233. Shen, Y. PTPsigma is a receptor for chondroitin sulfate proteoglycan, an inhibitor of neural regeneration / Y. Shen, A.P. Tenney, S.A. Busch, K.P. Horn, F.X. Cuascut, K. Liu, Z. He, J. Silver, J.G. Flanagan // Science. - 2009. - V. 326. - № 5952. - P. 592-596.

234. Sheth, R.N. Transplantation of human bone marrow-derived stromal cells into the contused spinal cord of nude rats / R.N. Sheth, G. Manzano, X. Li, A.D. Levi // J. Neurosurg. Spine. - 2008. - V. 8. - № 2. - P. 153-162.

235. Shi, E. Nonviral gene transfer of hepatocyte growth factor attenuates neurologic injury after spinal cord ischemia in rabbits / E. Shi, X. Jiang, T. Kazui, N. Washiyama, K. Yamashita, H. Terada, A.H. Bashar // J. Thorac Cardiovasc Surg. - 2006. - V. 132. № 4. - P. 941-947.

236. Shibata, M. Single injections of a DNA plasmid that contains the human Bcl-2 gene prevent loss and atrophy of distinct neuronal populations after spinal cord injury in adult rats / Shibata M., Murray M., Tessler A. C. Ljubetic, T. Connors, R.A. Saavedra // Neurorehabil Neural Repair. - 2000. - V. 14. № 4. - P. 319-330.

237. Simard, J.M. MRI evidence that glibenclamide reduces acute lesion expansion in a rat model of spinal cord injury / JM Simard, P.G. Popovich, O. Tsymbalyuk, J. Caridi, R.P. Gullapalli, MJ Kilbourne and V. Gerzanich//Spinal Cord. -2013. - V. 51.-P. 823-827.

238. Simard, J.M. Spinal cord injury with unilateral versus bilateral primary hemorrhage-effects of glibenclamide / J.M. Simard, P.G. Popovich, O. Tsymbalyuk, V. Gerzanich // Exp Neurol. - 2012. - V. 233. -2.-P. 829-835.

239. Simard, J.M. When replication teaches more than the original experiment - the saga of the unknown unknown / J.M. Simarda and V. Gerzanich // Exp Neurol. - 2012. - V. 233. - № 2. - P. 623-624.

240. Skold, M. Induction of VEGF and VEGF receptors in the spinal cord after mechanical spinal injury and prostaglandin administration / M. Skold, S. Cullheim, H. Hammarberg, F. Piehl, A. Suneson, S. Lake, A. Sjogren, E. Walum, M. Risling // Eur J Neurosci. - 2000. - V. 12. - № 10.-P. 3675-3686.

241. Smith, J.A. Oxidative stress, DNA damage, and the telomeric complex as therapeutic targets in acute neurodegeneration / J.A. Smith, S. Park, J.S. Krause, N.L. Banik // Neurochem Int. - 2013. - V. 62. - № 5. - P. 764-775.

242. Someya, Y. Reduction of cystic cavity, promotion of axonal regeneration and sparing, and functional recovery with transplanted bone marrow stromal cell-derived Schwann cells after contusion injury to the adult rat spinal cord / Y. Someya, M. Koda, M. Dezawa, T. Kadota, M. Hashimoto, T. Kamada, Y. Nishio, R. Kadota, C. Mannoji, T. Miyashita, A. Okawa, K. Yoshinaga, M. Yamazaki // J. Neurosurg. Spine. - 2008. -V. 9,-№6.-P. 600-610.

243. Soubeyrand, M. Real-time and spatial quantification using contrast-enhanced ultrasonography of spinal cord perfusion during experimental

spinal cord injury / M. Soubeyrand, E. Laemmel, A. Dubory, E. Vicaut, C. Court, J. Duranteau // Spine (Phila Pa 1976). - 2012. - V. 37. - № 22. -P. 1376-1382.

244. Stallcup, W.B. A role for the NG2 proteoglycan in glioma progression / W.B. Stallcup, F.-J. Huang // Cell Adhesion & Migration. - 2008. - V. 2.-P. 192-201.

245. Stichel, C.C. Inhibition of collagen IV deposition promotes regeneration of injured CNS axons / C.C. Stichel, S. Hermanns, H.J. Luhmann, F. Lausberg, H. Niermann, D. D'Urso, H.G. Servos // Hartwig, Muller HW Eur J Neurosci. - 1999. - V. 11. - P. 632-646.

246. Sykova, E. Bone marrow stem cells and polymer hydrogels-two strategies for spinal cord injury repair // Cell Mol. Neurobiol. - 2006. -V. 26.-№ 7-8.-P 1113-1129.

247. Takahashi, K.C. DNA plasmid that codes for human Bcl-2 gene preserves axotomized Clarke's nucleus neurons and reduces atrophy after spinal cord hemisection in adult rats / K. Takahashi, E. Schwarz, C. Ljubetic. M Murray, A. Tessler, R.A. Saavedra // J. Comp Neurol. -1999.-V. 404. №2.-P. 1591-1571.

248. Tang, P. Autophagy Reduces Neuronal Damage and Promotes Locomotor Recovery via Inhibition of Apoptosis After Spinal Cord Injury in Rats / P. Tang, H. Hou, L. Zhang, X. Lan, Z. Mao, D. Liu, C. He, H. Du, L. Zhang // Mol Neurobiol. - 2014. - V. 49. - P. 276-287.

249. Tang, X.Q. Adenovirus-mediated delivery of GDNF ameliorates corticospinal neuronal atrophy and motor function deficits in rats with spinal cord injury / X.Q. Tang, Y. Wang, Z.H. Huang, J.S. Han, Y. Wan // Neuroreport. - 2004. - V. 15. - № 3. - P. 425-429.

250. Tetzlaff, W. A systematic review of cellular transplantation therapies for spinal cord injury / W. Tetzlaff, E.B. Okon, S. Karimi-Abdolrezaee, C.E. Hill, J.S. Sparling, J.R. Plemel, W.T. Plunet, E.C. Tsai, D. Baptiste,

L.J. Smithson, MD. Kawaja, M.G. B.K. Fehlings, Kwon // J Neurotrauma. -2011.-V. 8.-P. 1611-1682.

251. Topilko, P. Krox-20 controls myelination in the peripheral nervous system / P. Topilko, S. Schneider-Maunoury, G. Levi, A. Baron-Van Evercooren, A.B. Chennoufi, T. Seitanidou, C. Babinet, P. Charnay // Nature. - 1994,-V. 371. - № 6500. - P. 796-799.

252. Totoiu, M.O. Spinal cord injury is accompanied by chronic progressive demyelination / M.O. Totoiu, H.S. Keirstead // J Comp Neurol. - 2005. - V. 486. - № 4. - P. 373-383.

253. Treloar, H.B. Expression of extracellular matrix molecules in the embryonic rat olfactory pathway / H.B. Treloar, V. Nurcombe, B. Key // J Neu-robiol. - 1996. - V. 31, № 1. - P. 41-55.

254. Trotter, J. NG2 cells: properties, progeny and origin / J. Trotter, K. Karram, A. Nishiyama // Brain Res. Rev. - 2010. - V. 63. - P. 72-82.

255. Tu, J. Reaction of endogenous progenitor cells in a rat model of posttraumatic syringomyelia / J. Tu, J. Liao, M.A. Stoodley, A.M. Cunningham // J. Neurosurg. Spine. - 2011. - V. 14. - № 5. - P. 573-582.

256. Tuszynski, M.H. NT-3 gene delivery elicits growth of chronically injured corticospinal axons and modestly improves functional deficits after chronic scar resection / M.H. Tuszynski, R. Grill, L.L. Jones, A. Brant, A. Blesch, K. Low, S. Lacroix, P. Lu. // Exp. Neurol. - 2003. - V. 181.-№ l.-P. 47-56.

257. Usachev, Y.M. Particle-mediated gene transfer to rat neurons in primary culture / Y.M. Usachev, A. Khammanivong, C. Campbell, SA. Thayer // Pflugers Arch. - 2000. - V. 439. № 6. - P. 730-738.

258. Vaquero, J. Vascular endothelial growth/permeability factor in spinal cord injury / J Vaquero, M. Zurita, S. de Oya, S. Coca // J Neurosurg. -1999.-V. 902.-P. 220-223.

259. Varma, A.K. Spinal cord injury: a review of current therapy, future treatments, and basic science frontiers / A.K. Varma, A. Das, G. Wallace, J. Barry, A.A. Vertegel, S.K. Ray, N.L. Banik // Neurochem Res. - 2013. -V. 38.-№ 5.-P. 895-905.

260. Vinay, S. Lumbar vertebral haemangioma causing pathological fracture, epidural haemorrhage, and cord compression: a case report and review of literature / S Vinay, S.K. Khan, J.R. Braybrooke // The Journal of Spinal Cord Medicine. - 2011. - V. 34. - № 3. - P. 335-339.

261. Vroemen, M. Adult neural progenitor cell grafts survive after acute spinal cord injury and integrate along axonal pathways / Vroemen M, L. Aigner, J. Winkler, N. Weidner // Eur J Neurosci. - 2003. - V. 18. - № 4. -P. 743-751.

262. Wang, A. Characteristics and functions ofNG2 cells in normal brain and neuropathology / A. Wang, B.P. He // Neurol. Res. - 2009. - V. 31. -P. 144-150.

263. Wang, J. The observation of phenotypic changes of Schwann cells after rat sciatic nerve injury / J. Wang, P. Zhang, Y. Wang, Y. Kou, H. Zhang, B. Jiang // Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol. - 2010. - V. 38, № l.-P. 24-28.

264. Wang, K.C. (2002a) p75 interacts with the Nogo receptor as a co-receptor for Nogo, MAG and OMgp / K.C. Wang, J.A. Kim, R. Sivasankaran, R. Segal, Z. He // Nature. - 2002. - V. 420. - № 6911. - P. 74-78.

265. Wang, Z. C/EBP homologous protein (CHOP) mediates neuronal apoptosis in rats with spinal cord injury / Z. Wang, C. Zhang, Z. Hong, H. Chen, W Chen, G. Chen // Experimental and Therapeutic Med. -2013,-V. 5. - № l.-P. 107-111.

266. Wang, Z.Y. Neuroprotective Effects of Autophagy Induced by Rapamycin in Rat Acute Spinal Cord Injury Model / Z.Y. Wang, W.G. Liu, A. Muharram, Z.Y. Wu, J.H. Lin // Neuroimmunomodulation. -2014.-V. 21.-№ 5.-P. 257-267.

267. Washbourne, P. Techniques for gene transfer into neurons / P. Washbourne, A.K. McAllister // Curr. Opin. Neurobiol. - 2002. - V. 12, № 5.-P. 566-573.

268. Watzlawik, J.O. PDGF is required for remyelination-promoting IgM stimulation of oligodendrocyte progenitor cell proliferation / J.O. Watzlawik, A.E. Warrington, M. Rodriguez // PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 2. - e55149.

269. Widenfalk, J. Vascular endothelial growth factor improves functional outcome and decreases secondary degeneration in experimental spinal cord contusion injury Widenfalk J, Lipson A, Jubran M, Hofstetter C, Ebendal T, Cao Y, Olson L. Neuroscience. - 2003. - V. 120. № 4 - P. 951-960.

270. Wiesenhofer, B. Lipid-mediated gene transfer into primary neurons using FuGene: comparison to C6 glioma cells and primary glia / B. Wiesenhofer, C. Humpel // Exp. Neurol. - 2000. - V. 164. - № 1. - P. 38^14.

271. Wigley, R. Integration of NG2-glia (synantocytes) into the neuroglial network / R. Wigley, A.M. Butt // Neuron Glia Biol. - 2009. - V. 29. - P. 1-8.

272. Woodhall, E. Cultured olfactory ensheathing cells express nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, glia cell line-derived neurotrophic factor and their receptors / E. Woodhall, A.K. West, M.I. Chuah // Brain Res Mol Brain Res. - 2001. - V. 88. - № 1-2. - P. 203-

273. Woodhoo, A. Schwann cell precursors: a favourable cell for myelin repair in the Central Nervous System / A. Woodhoo, V. Sahni, J. Gilson, A. Setzu, R.J. Franklin, W.F. Blakemore, R. Mirsky, K.R. Jessen // Brain. - 2007. - V. 130. - № 8. - P. 2175-2185.

274. Wright, K.T. Concise review: Bone marrow for the treatment of spinal cord injury: mechanisms and clinical applications / K.T. Wright, W.E. Masri, A. Osman, J. Chowdhury, W.E. Johnson // Stem Cells. - 2011. -V. 29. -№ 2. - P. 169-178.

275. Wu, J. Interaction of NG2(+) glial progenitors and microglia/macrophages from the injured spinal cord / J. Wu, S. Yoo, D. Wilcock, J.M. Lytle, P.Y. Leung, C.A. Colton, J.R. Wrathall // Glia. -2010.-V. 58, №4.-P. 410-422.

276. Xia, Y. Antisense vimentin cDNA combined with chondroitinase ABC reduces glial scar and cystic cavity formation following spinal cord injury in rats / Y. Xia, T. Zhao, J. Li, L. Li, Hu, R. S. Hu, H. Feng, J. Lin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - V. 377. - № 2. - P. 562566.

277. Xiang, J.J. lONP-PLL: a novel non-viral vector for efficient gene delivery / J.J. Xiang, J.Q. Tang, S.G. Zhu, X.M. Nie, H.B. Lu, S.R. Shen, X.L. Li, K. Tang, M. Zhou, GY. Li // J. Gene Med. - 2003. - V. 5, № 9. -P. 803-817.

278. Xu, Y. Increase in bFGF-responsive neural progenitor population following contusion injury of the adult rodent spinal cord / Y. Xu, M. Kitada, M. Yamaguchi, M Dezawa, C. Ide // Neurosci Lett. - 2006. - V. 397.-JST2 3.-P. 174-179.

279. Yang, C.C. Transplantation of human umbilical mesenchymal stem cells from Wharton's jelly after complete transection of the rat spinal cord / C.C. Yang, Y.H. Shih, M.H. Ko, S.Y. Hsu, H. Cheng, YS. Fu // PLoS One.-2008,-V. 3.-№ 10.-e3336.

280. Yang, Y.L. Effect of adenovirus-mediated basic fibroblast growth factor gene transfer in vivo on oligodendrocyte cell numbers throughout ventrolateral white matter following spinal cord injury in rats / Y.L. Yang // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2012. - V. 34. - № 4. - P. 348-352.

281. Yao, S. Differentiation of stem cells in the dental follicle / S. Yao, F. Pan, V. Prpic, G.E. Wise // J Dent Res. - 2008. - V. 87, № 8. - P. 767-, 771.

282. Yoo, S. Mixed primary culture and clonal analysis provide evidence that NG2 proteoglycan-expressing cells after spinal cord injury are glial progenitors / S. Yoo, J.R. Wrathall // Dev Neurobiol. - 2007. - V. 67. -№ 7. - P. 860-874.

283. Young, W. Spinal cord regeneration / W. Young // Cell Transplant. -2014.-V. 23,-№4.-P. 573-611.

284. Yukawa, Y. treatment timing to attenuate neuronal apoptosis via Bcl-2 gene transfer in vitro and in vivo / Y. Yukawa, J. Lou, N. Fukui, L.G. Lenke // J. Neurotrauma. - 2002. - V. 199.-P. 1091-1 103.

285. Zhang, H. VEGF is a chemoattractant for FGF-2-stimulated neural progenitors / H. Zhang, L. Vutskits, M.S. Pepper, J.Z. Kiss // The Journal of Cell Biology.-2003,-V. 163.-№6.-P. 1375-1384.

286. Zhang, H.T. Umbilical cord blood cell-derived neurospheres differentiate into Schwann-like cells / H.T. Zhang, H.Y. Cheng, L. Zhang, J. Fan, Y.Z. Chen, X.D. Jiang, R.X. Xu // Neuroreport. - 2009. -V 20. - № 4. - P. 354-359.

287. Zhang, N. Stem Cells: Current Approach and Future Prospects in Spinal Cord Injury Repair / N. Zhang, J. Wimmer, S.J. Qian, WS. Chen // Anat Rec (Hoboken). - 2010. - V. 293. - № 3. - P. 519-530.

288. Zhang, W. implantation of adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells transfected with the neurotrophin-3 gene and pretreated with retinoic acid in completely transected spinal cord / W Zhang, Q. Yan, Y.S. Zeng, X.B. Zhang, Y. Xiong, J.M. Wang, S.J. Chen, Y. Li, I.C. Bruce, W. Wu.//Brain Res.-2010.-V. 1359.-P. 256-271.

289. Zheng, B. Lack of enhanced spinal regeneration in Nogo-deficient mice / B. Zheng, C. Ho, S. Li, H. Keirstead, O. Steward, M. Tessier-Lavigne // Neuron. - 2003. - V. 38.-P. 213-224.

290. Zhu, X. NG2 cells generate both oligodendrocytes and gray matter astrocytes / X. Zhu, D.E. Bergles, A. Nishiyama // Development. - 2008. -V. 135.-P. 145-157.