Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Копылова, Юлия Владимировна

• Копылова, Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Копылова, Юлия Владимировна

Содержание

Стр.

Список сокращений

Введение

Глава I. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности (обзор литературы).

1.1 Современные этиопатогенетические аспекты плацентарной недостаточности

1.1.1 Эпидемиология плацентарной недостаточности

1.1.2 Современные представления об этиологии плацентарной недостаточности

1.1.3 Современные патогенетические аспекты плацентарной недостаточности

1.1.4 Классификация плацентарной недостаточности

1.1.5 Клинические проявления плацентарной недостаточности

1.1.6 Современные методы диагностики плацентарной недостаточности

1.2 Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1 Объем и общая структура исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных беременных

2.3 Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода

2.3.1 Ведение беременности

2.3.2 Методы родоразрешения

2.3.3 Послеродовый период

2.4 Постнатальные исходы

2.5 Методы исследования

Глава III. Результаты оценки плацентарной недостаточности с

учетом уровня сосудистых факторов роста

3.1 Содержание проангиогенных и антиангиогенных факторов роста

у беременных с плацентарной недостаточностью и СЗРП

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БПР — бипариетальный размер

БФП — биофизический профиль плода

ВЖК — внутрижелудочковые кровоизлияния

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСК - время свертывания крови

ДБ — длина бедренной кости

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИМТ — индекс массы тела

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИР — индекс резистентности

ИФА - иммуноферментный анализ

КСК — кривые скоростей кровотока

КТГ — кардиотокография

МКБ - мочекаменная болезнь

МПК — маточно-плацентарный кровоток

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПИ - пульсационный индекс

ПН — плацентарная недостаточность

ППК — плацентарно-плодовой коэффициент

ПЭ — преэклампсия

СДО — систоло-диастолическое отношение СДР — синдром дыхательных расстройств СЗРП — синдром задержки роста плода ССЗ - сердечнососудистые заболевания ССС - сердечнососудистая система ФПК — фетоплацентарный кровоток ХАГ — хроническая артериальная гипертония ЦНС — центральная нервная система

Eng — эндоглин

P1GF — плацентарный фактор роста

РТ — протромбиновое время

Flt-1 —ФМС-подобная тирозинкиназа-1

TGF-ß -трансформирующий фактор роста - бета

VEGF - эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности»

Введение Актуальность

В настоящее время плацентарная недостаточность продолжает оставаться важнейшей проблемой не только акушерства, перннатологин, педиатрии, но и здоровья нации в целом, являясь одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности.

Плацентарная недостаточность (ПН) приводит к развитию гипоксии, синдрома задержки роста плода (СЗРП), а также к антенатальной и интранатальной гибели плода.

В настоящее время ПН встречается у достаточно высокого процента беременных и диагностируется у 3-4% женщин с физиологическим течение беременности. При различной патологии беременности частота встречаемости ПН увеличивается до 24-86% и продолжает неуклонно расти [1,3,53,54].

ПН имеет многофакторную природу, поэтому определить какую-либо конкретную причину формирования данного осложнения является для клинициста сложной задачей. Несмотря на комплексное воздействие этиологических факторов, иногда удается выделить какой-то ведущий фактор в развитии ПН [33].

Анализ общепринятых функциональных тестов показал, что кардиотокография и доппплерометрическое исследование сосудов фето-плацентарного комплекса только при тяжелой ПН и тяжелой степени тяжести СЗРП позволяет поставить диагноз в 87,6% и 83,3% случаев. Ультразвуковая фетометрия и плацентография позволяет установить диагноз ПН только в 55% случаев и может использоваться только в комплексе с другими методами диагностики данного осложнения беременности [23, 32, 43, 44].

В последние годы среди лабораторных методов стали применять исследования, направленные на оценку синтезирующей функции плаценты. Однако большинство данных методов имеют низкую специфичность и большую индивидуальную вариабельность, что не дает возможности их широкого применения [75].

Таким образом, перед клиницистами встает актуальный вопрос о поиске новых диагностических критериев, которые позволили бы наиболее рано выявлять пациентов с высоким риском развития тяжелых форм ПН, диагностировать ранние проявления на доклиническом уровне, прогнозировать возможный вариант течения ПН и, следовательно, акушерскую тактику в каждом конкретном случае. И этот поиск до настоящего времени остается одним из приоритетных направлений в современном акушерстве.

В последние годы наиболее активно обсуждается роль сосудистых факторов роста в патогенезе различных акушерских осложнений, в том числе синдрома задержки роста плода. При ПН, по данным различных авторов, отмечается нарушение физиологического ангиогенеза, которое проявляется в дисбалансе сосудистых факторов роста и приводит к нарушению функции плаценты и развитию СЗРП [36, 37, 38, 97, 110].

Поэтому детальное изучение основ фетоплацентарного ангиогенеза, роли сосудистых факторов роста в нарушении формирования плаценты и развития плода является крайне актуальным, так как позволит разработать комплекс мероприятий по выявлению групп риска, ранней диагностике и профилактике плацентарной недостаточности и выбрать оптимальную акушерскую тактику.

Цель и задачи исследования

Цель: Изучение роли проангиогенных и антиангиогенных факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода для улучшения диагностики и оптимизации тактики ведения беременности.

Задачи исследования:

1. Определить особенности изменения уровней сосудистых факторов роста у беременных с плацентарной недостаточностью и СЗРП.

2. Провести сравнительный анализ уровня РЮР, эРк-1 и бЕг^ у пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от степени тяжести СЗРП.

3. Определить ценность уровня сосудистых факторов роста как дополнительного диагностического критерия при выборе акушерской тактики.

4. Определить роль про- и антиангиогенных факторов в прогнозировании развития акушерских осложнений у беременных с ПН и СЗРП.

5. Выявить роль сосудистых факторов роста в развитии преэклампсии у беременных с ПН и СЗРП.

6. Проанализировать перинатальные исходы у беременных с плацентарной недостаточностью и СЗРП.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ уровня сосудистых факторов роста (РЮР, 8Р1М и бЕг^) в крови беременных с ПН и СЗРП без гипертензивных нарушений и здоровых беременных в сроки гестации 28-37 недель.

В данной работе, впервые в мире предложен способ выбора тактики ведения беременности у пациенток с ПН и СЗРП на основании определения дополнительного диагностического критерия - ангиогенного коэффициента Ка, являющегося соотношением антиангиогенного фактора роста (зРк-1) к проангиогенному (РЮР).

Впервые выявлена взаимосвязь между уровнем сосудистых факторов роста и постнатальными исходами у беременных с ПН и СЗРП. Предложен способ выбора акушерской тактики на основании значений коэффициента Ка.

Впервые в России и за рубежом, предложен способ прогнозирования тяжелых форм ПЭ у пациенток с ПН, с использованием ангиогенного коэффициента Ка.

Практическая значимость

Определение уровня сосудистых факторов роста позволяет дифференцированно подходить к выбору акушерской тактики ведения беременности у пациенток с ПН и СЗРП.

Диагностика высоких значений ангиогенного коэффициента Ка позволяет определить группу высокого риска по прогрессированию ПН и СЗРП, определить оптимальные сроки проведения контрольных исследований для проведения динамического наблюдения у беременных с плацентарной недостаточностью.

Определение чрезмерно высоких значений ангиогенного коэффициента Ка позволяет прогнозировать развитие преэклампсии у беременных с ПН задолго до появления первых клинических и лабораторных симптомов. Возможность выделения групп риска по присоединению преэклампсии на основании значений Ка способствует своевременной диагностике данной патологии для снижения материнской и перинатальной смертности.

Положения, выносимые на защиты

1. Для пациенток с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода характерно нарушение баланса между проангиогенными и антиангиогенными факторами.

2. С утяжелением плацентарной недостаточности и степени синдрома задержки роста плода наблюдается более выраженный дисбаланс сосудистых факторов роста в сторону увеличения антиангиогенных факторов, что приводит к ухудшению перинатальных исходов.

3. Определение дисбаланса сосудистых факторов роста в виде ангиогенного коэффициента Ка можно использовать как дополнительный диагностический критерий при выборе акушерской тактики ведения беременности у пациенток с плацентарной недостаточностью.

4. Высокие значения ангиогенного коэффициента Ка у беременных с плацентарной недостаточностью могут использоваться с целью прогнозирования тяжелых форм преэклампсии задолго до появления первых клинических симптомов данного осложнения.

5. Анализ сосудистых факторов роста у беременных с ПН и СЗРПI степени способствует снижению гипердиагностики и полипрагмазии у беременных с данной патологией.

Глава I. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности (обзор литературы) 1.1 Современные этиопатогенетические аспекты плацентарной

недостаточности 1.1.1. Эпидемиология плацентарной недостаточности

Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода являются наиболее распространенными осложнениями беременности. По данным литературы, их частота находится в пределах от 50 до 77% у пациенток с привычным невынашиванием беременности, при преэклампсии этот показатель достигает 66,3%, при сочетании беременности с экстрагенитальной патологией - 24-45%, у беременных, перенесших вирусную и бактериальную инфекции -более чем в 60% наблюдений [60, 61, 71]. В 60% случаев ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода [1, 3, 53, 54].

В настоящее время ПН встречается у достаточно высокого процента беременных и диагностируется у 3-4% женщин с физиологическим течение беременности. При различной патологии беременности частота встречаемости ПН увеличивается до 24-86% и продолжает неуклонно расти [1,3,53,54].

Плацентарная недостаточность (ПН) - клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов,

обеспечивающих функциональную полноценность органа. Она представляет собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма и проявляется комплексом нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного [1,8, 52, 70].

ПН приводит к развитию гипоксии, синдрома задержки роста плода, а также к антенатальной и интранатальной гибели плода [33].

По данным Всемирной организации здравоохранения, частота встречаемости СЗРП среди новорожденных составляет от 6,5% в развитых

странах до 31,1% в странах Центральной Азии. По данным отечественных авторов, СЗРП выявляется у 2,4% - 17% новорожденных и является одной их основных причин высокой заболеваемости и перинатальной смертности в России [8,30,54,70,74]. Высокий процент составляют нераспознанные случаи СЗРП. В России в 20% наблюдений и в странах Европы в 10% наблюдений [111].

По данным итальянских исследователей 52% мертворождений было связанно с СЗРП [111].

В настоящее время имеется достаточное количество данных, позволяющих оценить развитие детей, рожденных с СЗРП различной степени тяжести. Данное осложнение беременности приводит не только к высокой перинатальной смертности и заболеваемости, но также откладывает отпечаток на всей последующей жизни ребенка [31,70].

У 65% новорожденных с СЗРП имеются перинатальные осложнения, возникшие вследствие нарушения функционального созревания ЦНС, играющей основную координирующую и интегрирующую роль в процессах развития других органов и систем в антенатальном периоде. В раннем неонатальном периоде это приводит к нарушению становления тонических и рефлекторных реакций, а в последующей жизни у таких детей нередко наблюдаются неврологические нарушения от минимальных мозговых дисфункций до значительных психомоторных и соматических расстройств [45,47,49].

При этом, выраженность поражения функции ЦНС, паренхиматозных органов и течение неонатального периода будет зависеть от тяжести ПН [69].

Дети, рожденные с СЗРП, в последующем имеют высокую инфекционную и соматическую заболеваемость, различные психоневрологические нарушения, отклонения в физическом и половом развитии, нарушения умственных способностей. В дальнейшем у таких детей могут развиваться такие заболевания как метаболический синдром, артериальная гипертензия, сахарный диабет, транзиторный гипотиреоз [22,31,40,43,54,69].

1.1.2 Современные представления об этиологии плацентарной недостаточности

Степень и особенности влияния патологических факторов и состояния беременной на плаценту и плод зависят не только от срока гестации, но и от сохранности компенсаторно-приспособительных механизмов в фетоплацентарной системе.

Плацентарная недостаточность - синдром, имеющий мультифакториальную этиологию. Нарушения формирования и функции плаценты у беременной могут быть обусловлены заболеваниями сердечнососудистой системы. При этом важную роль в формировании СЗРП играют артериальная гипертензия и гипотензия, пороки сердца, недостаточность кровообращения. Среди эндокринной патологии особого внимания заслуживает гипофункция и гиперфункция щитовидной железы, сахарный диабет, патология надпочечников и гипоталамуса. Развитие СЗРП может быть обусловлено хронической инфекцией, акушерско-гинекологической патологией, социально-бытовыми факторами и целым рядом других патологических состояний [1,3,18,19, 40,52,55,59].

При ПН, обусловленной анемией, уменьшение уровня железа ведет к снижению активности дыхательных ферментов и транспорта микроэлементов к плоду, что в итоге приводит к СЗРП [31].

При сахарном диабете нарушается метаболизм, выявляются гормональные расстройства и изменения иммунного статуса. Склеротическое поражение сосудов приводит к уменьшению поступления артериальной крови к плаценте.

В последние годы всё большее внимание уделяют инфекционным заболеваниям, как особым этиологическим факторам, играющим определенную роль в развитии ПН. При этом источник инфекции может находиться как в экстрагенитальном, так и в генитальном очаге. Плацента может быть поражена бактериями, вирусами, простейшими и другими возбудителями инфекции [13,28,33,34,60,73]. При патологическом течение беременности всегда в той или иной степени отмечается плацентарная недостаточность [50,57].

На первом месте, среди различных акушерских осложнений, приводящих к развитию ПН и СЗРП, находится преэклампсия (ПЭ) [39, 58,61, 80, 85,90,109,122]. Наиболее частой причиной ПН являются сочетанные формы ПЭ на фоне имеющихся экстрагенитальных заболеваний, в связи с чем в последние годы активно обсуждается общность начальных звеньев патогенеза ПН и ПЭ и диктует необходимость более глубокого изучения ангиогенеза и формирования фето-плацентарного комплекса при данных осложнениях беременности. [27,53,61,80,92,142,144,145,146]. Более чем в 50% наблюдений ПЭ развивается на фоне имеющейся ПН и гипоксии плода, в 43,9% наблюдений ПЭ диагностируется совместно с СЗРП [109, 131, 132]. По данным некоторых авторов, при развитии ПЭ со «стертой» клинической картиной, более чем в 50% наблюдений диагностируется СЗРП разной степени тяжести [70, 122, 148, 152].

Среди акушерских осложнений, которые приводят к СЗРП, второе место принадлежит длительной угрозе преждевременных родов [31,71] При этом у пациентки с ПН и угрозой прерывания беременности диагностируется в основном СЗРП легкой и средней степени тяжести, а также незначительные нарушения кровотоков по данным допплерометрии в системе «мать-плацента-плод». Периодически возникающий длительный гипертонус миометрия вызывает нарушения маточно-плацентарного кровотока и снижение поступления питательных веществ и кислорода к плоду, а также выведения продуктов обмена, вызывая утяжеление ПН и нарастания степени тяжести СЗРП [29, 33, 70].

Аномалии расположения плаценты, такие как низкое прикрепление и предлежание плаценты, многоплодная беременность, рубец на матке также являются одними из основных причин, приводящих к формированию ПН и СЗРП [67, 70].

В стремлении снизить перинатальную заболеваемость и смертность немаловажное значение приобретает выявление групп риска в отношении развития ПН и СЗРП. Группу низкого риска составляют здоровые женщины без экстрагенитальных заболеваний, от 18 до 35 лет с неосложненным акушерско-

гинекологическим анамнезом. К группе высокого риска относятся женщины в возрасте старше 35 лет, с наличием экстрагенитальных заболеваний, очагов хронических и острых инфекции, гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, миома матки, аномалии развития матки), имеющие бесплодие, невынашивание беременности в анамнезе, осложнения в предыдущих родах, осложнения настоящей беременности [31, 52, 54, 61, 149, 154].

ПН имеет многофакторную природу, поэтому определить какую-либо конкретную причину формирования данного осложнения не всегда представляется возможным [33].

1.1.3 Современные патогенетические аспекты плацентарной

недостаточности

Одним из наиболее значимых патогенетических звеньев, приводящих к развитию ПН, является недостаточность инвазии цитотрофобласта. Если к окончанию I триместра беременности не полностью реализуется первая волна инвазии, то это приводит к тому, что уже с ранних сроков беременности имеет место сниженный объем притекающей материнской крови к плаценте. При недостаточности второй волны инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий сосуды сохраняют эндотелий, среднюю оболочку и эластические мембраны. Узкий просвет спиральных артерий, их резистентность и чувствительность к сосудодвигательным раздражителям препятствуют нормальному кровотоку, что не обеспечивает адекватного прироста маточно-плацентарного кровообращения и в конечном итоге приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты и ишемии ворсин [4, 20, 56].

Определенную роль в уменьшении интенсивности кровотока в маточно-плацентарных сосудах играют также артериальная гипотензия, низкая локализация плаценты, пороки сердца у беременных и снижение сократительной активности миокарда [21, 24, 28, 48].

Не менее важное значение в нарушении маточно-плацентарного кровотока имеет и затруднение оттока крови из межворсинчатого пространства, которое отмечается при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях, гипертонусе и повышенной сократительной активности матки. На этом фоне происходит существенное замедление циркуляции крови в межворсинчатом пространстве, сопровождающееся возрастанием давления в нём до уровня, превышающего системное артериальное давление, что служит серьезным препятствием для поступления крови по спиральным артериям [61].

При изучении проблемы ПН как клиницистами, так и морфологами традиционно главное внимание уделяется изучению показателей маточного кровотока, который определяет поступление кислорода и питательных веществ от матери к плаценте, а также изменениям в плаценте, опосредованным нарушениями материнского кровотока." В то же время полноценное снабжение плода необходимыми субстанциями зависит не только от поступления этих субстанций с кровью матери, но и от способностей самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ [34, 63, 77, 83, 112].

Значительная роль в патогенезе ПН отводится и состоянию ворсинчатого дерева, определяющего второй этап транспорта в плаценте. Известно, что различные типы ворсин обладают существенными различиями в способности к транспорту кислорода и питательных веществ. В связи с этим очевидно, что нарушение формирования ворсинчатого дерева может сопровождаться такими проявлениями ПН, как внутриутробная гипоксия и СЗРП [35]. Наиболее тяжело ПН протекает в случае сочетания нарушения материнского кровотока и незрелости ворсинчатого дерева [20, 21, 35].

В последние годы некоторыми учеными отводится большое значение определенным факторам, влияющим на развитие ворсинчатого дерева. Плацента обладает уникально быстрыми темпами роста, в регуляции которого принимают участие многочисленные факторы роста и их рецепторы [5,8, 10,11, 24,34,51,65,99].

Полученные данные о важнейшем клиническом значении особенностей строения ворсинчатого дерева повлекло за собой особый интерес исследователей к изучению ангиогенеза в плаценте, так как именно особенности новообразованной сосудистой сети определяют во многом формирование разных типов ворсин [4, 9, 18, 64, 77, 79, 83, 90].

Предполагается взаимосвязь нарушения соотношения между экспрессией плацентой УЕвР и РЮБ при СЗРП [80, 97]. Многие исследователи указывают, что нарушение синтеза ангиогенных факторов влияет на процессы ангиогенеза в ворсинчатом дереве и, таким образом, определяет нарушение его формирования [79, 83].

Таким образом, нарушение формирования ворсинчатого дерева играет важную роль в развитии ПН, что опосредуется нарушением ангиогенеза в ворсинах. Это приводит к уменьшению площади структур, обеспечивающих обмен кислородом между кровью матери и плода или увеличению расстояния между межворсинчатым пространством, содержащим кровь матери и фетальными капиллярами, что в конечном итоге приводит к развитию гипоксии плода и СЗРП [35, 118].

Ведущая роль тех или иных патогенетических механизмов в развитии ПН во многом обусловлена ее этиологическими факторами. В результате воздействия повреждающих факторов и реализации патогенетических механизмов, приводящих к ПН, закономерно развивается гипоксия плода [60].

1.1.4 Классификация плацентарной недостаточности

Существует несколько типов классификаций ПН. С учетом времени по отношению к срокам формирования плаценты, выделяют первичную и вторичную плацентарную недостаточность [42,71].

Первичная ПН развивается в ранние сроки беременности (до 16 недель) в период имплантации, на ранних этапах развития плаценты и эмбриогенеза, под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и внешнесредовых факторов. Большое значение в развитии первичной ПН играют ферментативная

недостаточность децидуальной ткани (при дисфункции яичников), анатомические нарушения строения, расположения, прикрепления плаценты, а также дефекты васкуляризации и нарушения созревания хориона. При данной форме ПН чаще, чем в популяции, выявляются пороки развития плода, хромосомные аномалии и внутриутробное инфицирование [71].

К морфологическим проявлением первичной ПН относят:

• Аномалии имплантации плодного яйца

• Аномалии прикрепления пуповины (оболочечное, краевое).

• Аномалии формы плаценты, обусловленные нарушениями ее формирования.

Гистологическим субстратом первичной ПН являются нарушения ангиогенеза, ветвления и созревания ворсин хориона.

Вторичная плацентарная недостаточность возникает на фоне уже сформировавшейся плаценты во второй половине беременности под влиянием экзогенных факторов.

Морфологическим субстратом вторичной ПН являются нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения и связанные с ними инволютивно-дистрофические изменения ворсин хориона, сочетающиеся с клеточными и тканевыми компенсаторно-

приспособительными реакциями плаценты [20, 21].

По клиническому течению ПН подразделяют на острую и хроническую.

Острая ПН развивается при остром нарушении децидуальной перфузии и нарушении маточно-плацентарного кровообращения. Проявлением острой ПН являются обширные инфаркты, преждевременная отслойка плаценты. Может возникнуть в любой срок беременности и во время родов, приводит к острой гипоксии плода и, как результат - к гибели плода и прерыванию беременности [52,71,87].

Хроническая ПН возникает чаще, чем острая, наблюдается у каждой третьей беременной с высоким риском развития перинатальной патологии, развивается рано и протекает более длительно вследствие нарушения

компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами, инволютивно-дистрофическими изменениями, связанными с заболеваниями женщины во время беременности [52, 71, 87].

По состоянию компенсаторно-приспособительных реакций ПН проявляется в виде компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формы. Данная классификация основана на степени отставания роста плода, наличии и выраженности признаков хронической гипоксии, степени гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод, выраженности нарушений гормональной функции плаценты, эффективности проводимого лечения [70].

1. Компенсированная форма ПН, при которой имеют место начальные проявления патологического процесса при сохранности компенсаторных реакций в фетоплацентарном комплексе (ФПК). Компенсаторно-приспособительные механизмы, действующие на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях синцитиотрофобласта, активируются и испытывают определенное напряжение, что создает условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. При этом имеются СЗРП I степени, гемодинамические изолированные нарушения I степени маточно-плацентарного или плодово-плацентарного звена, нормальный тип кардиотокограммы (с оценкой сердечной деятельности плода 8-10 баллов).

2. Субкомпенсированная форма ПН характеризующая усугублением тяжести осложнений. Компенсаторно-приспособительные механизмы испытывают определенное напряжение, что не позволяет обеспечить их реализацию в достаточной степени для адекватного течения и развития плода. Имеется СЗРП II степени, гемодинамические нарушения II степени с поражением как маточно-плацентарного, так и плодово-плацентарного звеньев, начальные признаки централизации кровообращения плода, умеренное маловодие, признаки хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ, оцененные в 5-7 баллов.

3. Декомпенсированная ПН характеризуется перенапряжением и срывом компенсаторно-приспособительных механизмов, которые не обеспечивают необходимых условий для дальнейшего прогрессирования беременности. В фетоплацентарной системе происходят необратимые морфофункциональные нарушения. Прогрессируют повреждения плаценты инволюционно-дистрофического, циркуляторного и

воспалительного характера, что сопровождается отсутствием компенсаторно-приспособительных реакций плаценты на тканевом уровне. При этом наблюдаются СЗРП III степени, гемодинамические нарушения в системе мать-плацента-плод III степени: критическое состояние плодово-плацентарного кровообращения (отсутствие или отрицательные значения диастолического компонента в спектре кровотока в артерии пуповины) в сочетании с двусторонними нарушениями кровотока в маточных артериях и централизацией плодового кровотока, тяжелая гипоксия плода по данным КТГ (ниже 5 баллов), маловодие [71].

1.1.5 Клинические проявления плацентарной недостаточности

Клиническое течение ПН отличается широким разнообразием вариантов, что обусловлено:

• основной патологией, при которой она развилась

• интенсивностью, длительностью и характером воздействия повреждающих факторов

• стадией развития плода и плаценты

• сроком беременности

• степенью выраженности адаптационно-компенсаторных возможностей системы мать-плацента-плод

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Копылова, Юлия Владимировна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день проблема плацентарной недостаточности в акушерстве занимает одно из центральных мест. При этом нет единой теории относительно этиологии и патогенеза ПН, что в значительной степени затрудняет прогнозирование, оценку степени тяжести и, соответственно, проведение профилактических мероприятий при этом виде патологии. Таким образом, среди множества проблем, связанных с развитием плацентарной недостаточности, прогнозирование занимает одно из важнейших мест и имеет большое значение в профилактике и в выборе акушерской тактики.

Известно, что при ПН нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антиоксидантная функции плаценты, что приводит к патологии плода и новорожденного. Часто плацентарную недостаточность отождествляют с синдромом задержки роста плода, который является конечным результатом сложных морфофункциональных изменений в системе «мать - плацента - плод», происходящих при возникновении ПН.

В настоящее время основные методы диагностики ПН основаны на применение ультрасонографии. Но многообразие функций плаценты диктует необходимость использования не только ультразвуковых методов, но и лабораторных. Используемые методы оценки состояния плода и всей плацентарной системы в целом отражают различные аспекты ее функционирования, в связи с чем должны применяться в комплексе, с учетом того, что информативность их при различных состояниях не всегда одинакова.

В то же время, поскольку проявлением плацентарной недостаточности являются помимо синдрома задержки роста плода, также гипоксия или его гибель, поиск четких критериев определения ПН, на основании которых одновременно возможно было бы сформулировать тактику дальнейшего ведения беременной с ПН и СЗРП, является весьма актуальным.

В последние годы наиболее активно обсуждается роль сосудистых факторов роста в патогенезе различных акушерских осложнений, в том числе плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. По мнению

ряда ученых, при ПН наблюдается изменение в соотношении сосудистых факторов роста, приводящее к нарушению процессов нормального ангиогенеза и репарации эндотелия при беременности [5,122,157].

Поэтому, наше исследование направлено на определение роли сосудистых факторов роста в развитии плацентарной недостаточности, на выявление дополнительных диагностических критериев, которые помогли бы дифференцированно подходить к пациенткам с ПН, выбирать наиболее подходящую акушерскую тактику с целью снижения перинатальных потерь и улучшения постнатальных исходов.

Нами проведен проспективный анализ течения беременности, родов и постнатальных исходов у 168 беременных:

I группу (основную) составили 116 пациенток, беременность которых осложнилась развитием плацентарной недостаточности и синдромом задержки роста плода.

II группу (контрольную) составили 52 беременные без тяжелых экстрагенитальных заболеваний, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

В свою очередь, I основная группа была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени тяжести СЗРП.

1А подгруппу составили 44 беременных с СЗРП I степени тяжести. 1Б подгруппу составили 38 беременных с СЗРП II степени тяжести. 1В подгруппу составили 34 беременных с СЗРП III степени. Обследование проводили в сроке 28-37 недель беременности.

В нашем исследовании мы провели анализ росто-весовых показателей и выявили, что достоверно чаще дефицит массы тела встречался у беременных основной группы - 25% по сравнению со здоровыми беременными - 3,5% (р<0,05). Достоверно чаще пациентки с ПН имели вредные привычки: 28,4% беременных основной группы курили, по сравнению с 7,7% пациенток контрольной группы (р<0,05). А также обращает на себя внимание больший

процент работающих пациенток из основной группы - 79,3%, по сравнению со здоровыми пациентками, где работали только 20,7% беременных.

Таким образом, беременные, имеющие дефицит массы тела, вредные привычки, такие как курение, и ведущие активную трудовую деятельность, формируют группу риска по развитию ПН и СЗРП.

При анализе соматической патологии, обращает на себя внимание более высокий процент заболеваемости у пациенток основной группы, по сравнению со здоровыми беременными. Хронический пиелонефрит встречался в 2 раза чаще у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой. Хронический цистит диагностировали в 4 раза чаще у пациенток с ПН, по сравнению со здоровыми беременными. МКБ встречалась у 6,9%, тогда как у здоровых пациенток не диагностировали. Заболевания ЖКТ (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка, ДЖПВ) диагностировали почти у трети пациенток основной группы - 27,6%. Эндокринологические нарушения, такие как гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит выявляли у 10,3% пациенток с ПН. У здоровых беременных заболеваний ЖКТ и эндокринологических нарушений не выявлено. При анализе соматической патологии среди беременных основной группы было выявлено, что при утяжелении ПН и нарастании степени СЗРП наблюдается рост и соматической заболеваемости. Следовательно, можно предположить, что любые экстрагенитальные заболевания снижают адаптационные механизмы материнского организма и являются факторами риска для развития ПН и формирования СЗРП.

Обращает на себя внимание более высокий процент выявления гинекологических заболеваний у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой. Такие заболевания, как дисфункция яичников, миома матки, эндометриоз, первичное и вторичное бесплодие выявляли только у пациенток с ПН. У 8,6% пациенток основной группы беременность наступила в результате ЭКО. Эктопию шейки матки диагностировали в 4 раза чаще у пациенток с ПН, по сравнению со здоровыми беременными. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза были выявлены более чем у

половины беременных основной группы, тогда как в группе контроля частота данной патологии составила 11,5%. Пациентки основной группы в 3 раза чаще имели в анамнезе медицинские аборты - 29,3%, по сравнению с контрольной группой (11,3%). Самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности были выявлены только в анамнезе пациенток с ПН в 13,6%) и 12,9%, соответственно.

Для пациенток основной группы характерна большая частота встречаемости заболеваний, передающихся половым путем, а также хронического вирусоносительства, по сравнению со здоровыми беременными. У пациенток с ПН уреаплазмоз (41,2%) и микоплазмоз (36,4%) выявляли в 4 раза чаще, по сравнению со здоровыми беременными, хламидиоз (8,1%) в 3 раза чаще, вирус простого герпеса (64%), вирус папилломы человека (22%) и цитомегаловирусную инфекцию (68%) в 3 раза чаще.

Таким образом, пациентки с отягощенным гинекологическим и акушерским анамнезом, имеющие неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, составляют группу риска по развитию ПН и СЗРП. При этом анализ гинекологической заболеваемости и неблагоприятных исходов предыдущих беременностей показал, что у беременных с увеличением степени СЗРП процент заболеваемости также увеличивается, что позволило расценивать гинекологическую патологию, как факторы риска развития и утяжеления ПН.

Также к факторам риска по развитию ПН и СЗРП можно отнести следующие осложнения течения беременности: угроза прерывания в 2,5 раза чаще осложняла течение гестационного периода у пациенток основной группы по сравнению с пациентками группы контроля; анемия почти в 5 раз чаще, ОРВИ во время беременности в 3 раза чаще диагностировали у пациенток основной группы, отслойка хориона, которую диагностировали в I триместре только у пациенток с ПН (21%).

Данные клинико-лабораторных исследований у пациенток обследованных групп находились в пределах нормы. Однако в 37% случаев у беременных с ПН

была выявлена анемия, по сравнению с контрольной группой, где анемия диагностирована достоверно реже - у 7,6% беременных (р<0,05).

При анализе данных ультразвукового исследования обращает на себя внимание высокая частота патологии плаценты у пациенток с ПН. Для беременных основной группы характерно уменьшение плацентарной ткани, что подтверждается данными эхографии. Гипоплазию плаценты диагностировали у половины беременных основной группы -48,3%. Дегенеративные изменения выявляли у 42,2% пациенток. В то время как в группе контроля гипоплазии плаценты и дегенеративных изменений плаценты выявлено не было. При этом с утяжелением ПН процент выявляемой патологии плаценты растет. Частота выявления гипоплазии плаценты росла от 48,3 % в 1А подгруппе до 60,5% и 70,6% в 1Б и 1В подгруппе, соответственно. Частота выявления дегенеративных изменений плаценты также увеличилась от 20,1% в 1А подгруппе до 79,4% в 1В подгруппе. Преждевременное созревание плаценты диагностировали у 61,2%, по сравнению со здоровыми беременными (1,9%). У пациенток основной группы нарушена выделительная функция плаценты, что отражается на высокой частоте выявления маловодия — 48,3%.

Таким образом, с утяжелением степени тяжести СЗРП нарастает частота патологии плаценты, что может быть связано с усилением эндотелиоза в сосудах плацентарного ложа и плаценты.

При анализе формы СЗРП выявлено, что для пациенток с более тяжелым вариантом течения ПН и СЗРП характерно увеличение выявления симметричной формы СЗРП. Так у пациенток с СЗРП I степени симметричная форма выявлена в 24,1% наблюдений, с СЗРП II степени у 47,4%, с СЗРП III степени - у 50% беременных.

Для пациенток основной группы характерно ухудшение показателей скоростей кровотока по данным допплерометрии, а также высокий процент диагностирования гипоксии плода по данным биофизического профиля плода. С нарастанием степени тяжести СЗРП прогрессивно нарастает тяжесть гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод.

При анализе исходов беременности и родов в обследованных группах выявлены достоверные отличия. Срок родоразрешения в основной группе составил 35,8±1,42 недель и был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой, где срок родов составил в среднем 39,4±0,9 недель (р<0,05). При этом, срок родоразрешения у беременных с СЗРП I, II и III степени составил: 38,3±0,6 недель, 36,3±0,9 недель и 32,7±2,1 недель, соответственно. Частота преждевременных родов в основной группе составила 40,5%.

Обращает на себя внимание значительно больший процент операций кесарева сечения в основной группе, по сравнению с контрольной группой: 43,1% и 13,5%) , соответственно (р<0,05). В 68%> случаев у беременных основной группы операцию кесарева сечения проводили в экстренном порядке, а в 32% случаев - в плановом порядке, по сравнению с контрольной группой, где операцию кесарева сечения всем беременным выполняли в плановом порядке.

В основной группе вес и рост новорожденных достоверно ниже, чем в контрольной группе: 2190,1±176 грамм и 44,6±1,5см, 3230±386 грамм и 50,7±1,4 см, соответственно (р<0,05). Наименьшие показатели веса и роста новорожденных были у пациенток 1В подгруппы: 1418,6±381,5 грамм и 36,7±2,4 см, соответственно, что обусловлено как задержкой роста плода, так и недоношенностью.

При анализе постнатальных исходов выявлено, что наибольший процент заболеваемости новорожденных был в подгруппе беременных с СЗРП III степени, что обусловлено как течением ПН и развитием плода в условиях хронической гипоксии, так и недоношенностью.

В основной группе 34,3% (36) новорожденных сразу после родоразрешения были переведены в реанимационное отделение. Из них 66,6% (24) новорожденных - это дети от пациенток 1В подгруппы, а 33,3% (12) новорожденных - от пациенток 1Б подгруппы. Дети от матерей с СЗРП I степени сразу после родоразрешения в реанимационных мероприятиях не нуждались.

Следовательно, с утяжелением ПН и СЗРП резко возрастает количество детей, нуждающихся в реанимационных мероприятиях, а также возрастает заболеваемость новорожденных. Дыхательная недостаточность, обусловленная синдромом дыхательных расстройств различной степени тяжести диагностирована в 2 раза чаще у детей IB подгруппы, по сравнению с 1Б подгруппой. Ишемия миокарда также в 2 раза чаще диагностирована у новорожденных от матерей с СЗРП III степени, по сравнению с детьми от матерей с СЗРП II степени. Внутриутробная инфекция бактериально-вирусной этиологии в 1,5 раза чаще выявлена у детей IB подгруппы, по сравнению с 1Б подгруппой.

Таким образом, наше исследование показало, что при нарастании тяжести ПН и СЗРП увеличивается количество перинатальных осложнений, возрастает процент оперативного родоразрешения, цифры перинатальной заболеваемости, число неблагоприятных постнатальных исходов, что связано как с задержкой роста плода, так и развитием его в условиях хронической гипоксии, когда риск перинатальных потерь существенно возрастает. При этом значительно затрудняется выбор оптимальной акушерской тактики ведения беременности. С одной стороны, при выраженных нарушениях маточно-плацентарного и внутриплодового кровотоков, значительной задержки роста плода, выраженном маловодии, явлениях внутриутробной гипоксии, дальнейшее прологирование беременности становится рискованным. С другой же стороны при досрочном родоразрешении, помимо осложнений, связанных с СЗРП и влиянием ПН на развитии плода, присоединяются проблемы, связанные с недоношенностью.

Поэтому, для определения дополнительных критериев ПН, которые помогут дифференцированно подходить к лечению беременных в зависимости от степени тяжести СЗРП и выбирать оптимальную акушерскую тактику, необходимо определение уровня ангиогенных факторов.

В контроле роста и развитии плаценты принимают участие проангиогенные и антиангиогенные факторы роста, которые оказывают непосредственное влияние на процессы миграции и инвазии клеток

трофобласта. Однако данных о возможности использования ангиогенных факторов роста как дополнительного критерия при определении акушерской тактики, в диагностике ПН и прогнозировании постнатальных исходов практически нет. В связи с этим, исследования в данной области крайне актуальны.

При физиологическом течении беременности проангиогенные и антиангиогенные факторы находятся в состоянии равновесия, обеспечивая адекватную имплантацию и плацентацию, необходимую для последующего нормального развития плода. Плацентарная недостаточность и СЗРП характеризуются увеличением антиангиогенных сосудистых факторов роста и снижением проангиогенных факторов, нарастанием их дисбаланса, что приводит к усугублению маточно-плацентарной гипоксии и ухудшению состояния плода.

Выраженность дисбаланса сосудистых факторов определяет глубину сосудистых нарушений в маточно-плацентарном комплексе и, как следствие, силу его поражения и тяжесть ПН, которая также будет зависеть от скорости развития дисбаланса и компенсаторно-приспособительных возможностей материнского организма.

При изучении плацентарного фактора роста выявлено, что уровень РЮР достоверно ниже у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой: 146,5±45 р§/т1 и 239,1±66,9 pg/ml, соответственно (р<0,05). При этом уровень РЮР с нарастанием тяжести ПН также уменьшается с 209,8±85,7 р§/ш1 у беременных с СЗПР I степени до 20,9± 11,1 pg/ml у беременных с СЗРП III степени.

Следовательно, при утяжелении ПН и степени СЗРП наблюдается более сильное поражение маточно-плацентарного комплекса, снижение компенсаторных механизмов, усугубление фетоплацентарной гипоксии. Параллельно увеличению прогрессирования ПН идет соответственное снижение концентрации проангиогенного фактора роста.

Снижение уровня РЮБ у пациенток основной группы обусловлено уменьшением плацентарной ткани, что находит отражение в результатах плацентографии, при которой диагностированы в большом проценте случаев гипоплазия плаценты и уменьшение ее площади, что впоследствии подтвердилось морфологическим исследованием плаценты, где выявлена высокая частота встречаемости гипоплазии плаценты с уменьшением значения плодово-плацентарного коэффициента.

С другой стороны, в основной группе выявлено значительное повышение уровня антиангиогенных факторов, которые конкурентно связывались со свободно циркулирующими РЮБ, уменьшая тем самым их абсолютное значение. зРк-1 связывает плацентарный фактор роста, следовательно, ингибирует его действие, делая невозможным его взаимодействие с мембранными рецепторами эндотелиоцитов. Это, в свою очередь, нарушает нормальную функцию сосудистого эндотелия, блокируя физиологический ангиогенез в плаценте, и способствует развитию ПН и нарастанию тяжести СЗРП.

При изучении уровня антиангиогенных факторов - зРк-1 и эндоглина обнаружено, что с нарастанием степени тяжести ПН и СЗРП баланс между про-и анти-ангиогенными факторами нарушается в сторону увеличения уровня антиангиогенных факторов. Уровень з-Р11>1 у беременных основной группы был в 5,5 раз выше по сравнению с контрольной группой и составил 1943 8,6±3131,8 pg/ml и был достоверно выше по сравнению со средним уровнем группы контроля, где он находился в пределах 3492,4±552,5 pg/ml (р<0,05). При этом наблюдалось возрастание концентрации 8-Рк-1 с 14806,2±6213,7 pg/ml у беременных с СЗРП I степени до 27206,6±6550 у беременных с СЗРП III степени.

Уровень растворимого эндоглина у беременных основной группы был в 3,3 раза выше по сравнению с контрольной группой и составил 21540±1865 pg/ml , и был достоверно выше контрольной группы, где концентрация бЕ^ была в пределах 5658±670 pg/ml (р<0,05). При этом также наблюдалось

увеличение уровня бЕг^ с 11410±1213,7 pg/ml у беременных с СЗРП I степени до 21540±6550 р§/т1 у беременных с СЗРП III степени.

Равновесие между про- и антиангиогенными факторами обеспечивает нормальный ангиогенез. При ПН происходит изменение баланса между уровнем этих белков, что может изменять направление ангиогенеза с преимущественного роста сосудов на преимущественное ингибирование их образования.

Поскольку ангиогенные процессы в организме регулируются за счет баланса про- и антиангиогенных факторов, нами был рассчитан ангиогенный коэффициент (Ка), представляющий собой соотношение содержания белков 8Р1М/РЮРхЮ. Подобный коэффициент призван количественно отражать баланс ангиогенных факторов роста, и, следовательно, выраженность ангиогенных процессов в организме. Чем выше значение коэффициента Ка, тем более выражено нарушение баланса между сосудистыми факторами роста в сторону преобладания антиангиогенного белка Р1М.

Выявлена обратная корреляционная связь между числовыми значениями ангиогенного коэффициента Ка и сроком родоразрешения беременных основной группы (коэффициент корреляции г = -0,55).

Также выявлена обратная корреляционная связь между числовыми значениями ангиогенного коэффициента Ка и весом новорожденных у беременных основной группы (коэффициент корреляции г = -0,55).

Эти данные подтверждают предположение, что с ростом ангиогенного коэффициента Ка у беременных с ПН возрастает риск акушерского неблагополучия - преждевременного родоразрешения, и, как следствие, получения ребенка с комплексом осложнений, связанных как с влиянием течения ПН и СЗРП, так и недоношенностью.

В ходе исследования нами была рассчитана диагностическая ценность метода выявления значений сосудистых факторов роста с целью определения акушерской тактики у беременных с ПН и СЗРП.

Нами была рассчитана прогностическая ценность метода определения уровня ангиогенного коэффициента Ка у беременных с ПН и СЗРП I степени при значении от ОД до 10, как фактора благоприятного исхода беременности.

Таким образом, проведение анализа сосудистых факторов роста у беременных с СЗРП I степени позволяет снизить гипердиагностику данного осложнения и уменьшить полипрогмазию.

В ходе нашего исследования были выявлены случаи неблагоприятного исхода беременности: присоединение преэклампсии- 7,8% (9), отслойка нормально расположенной плаценты - 1,7% (2), антенатальная гибель плода -3,8%о (4), интранатальная гибель плода - 1% (1). И рассчитано то значение коэффициента Ка, при котором риск акушерских осложнений является наиболее высоким.

Таким образом, определение дисбаланса сосудистых факторов роста в виде ангиогенного коэффициента Ка как дополнительного диагностического критерия при выборе акушерской тактики ведения беременности у пациенток с плацентарной недостаточностью является высокочувствительным и высокоспецифичным методом.

Нами установлено, что ангиогенный коэффициент Ка может иметь аномально высокие значения Ка, при которых степень «страдания» плода не соответствует предполагаемой картине. Данный факт, по нашему мнению, может свидетельствовать о том, что эндотелиальные нарушения в таких случаях затрагивают в первую очередь не систему маточно-плацентарного кровотока, а другие системы, представляя собой, так называемую, системную эндотелиальную дисфункцию, которая более характерна для пациенток, страдающих преэклампсией. На основании этого предположения установлено то значение ангиогенного коэффициента Ка, по которому можно осуществить у беременной с ПН прогнозирование присоединения преэклампсии, позволяющего точно выделить группу пациенток высокого риска по развитию данного осложнения беременности задолго до появления первых клинических и лабораторных симптомов. Получена приоритетная справка на изобретение

«Способ прогнозирования преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточоностью». Регистрационный №2013125276 от 31.05.2013.

Возможность выделения группы риска по развитию ПЭ будет способствовать настороженности врачей, а также проведению у этой группы пациенток периодических комплексных клинико-лабораторных обследований, направленных на диагностику признаков ПЭ, потому как зачастую при длительном лечении ПН существует риск упустить клинические симптомы развивающейся картины ПЭ, столкнувшись потом сразу с тяжелым вариантом течения данной патологии. Кроме того, в последние годы увеличилась частота атипических форм ПЭ, протекающих без длительной протеинурии и гипертензии, единственным маркером которых является наблюдаемое врачом утяжеление состояния, трактуемое ошибочно как утяжеление ПН.

Следовательно, возможность выделения группы риска по присоединению преэклампсии на основании значений ангиогенного коэффициента Ка способствует своевременной диагностике данной патологии для снижения материнской и перинатальной смертности.

ВЫВОДЫ

1. У беременных с ПН и СЗРП наблюдается достоверное снижение уровня проангиогенното фактора роста (РЮР) и повышение уровней антиангиогенных факторов роста и зЕп§) по сравнению со здоровыми беременными.

2. С утяжелением ПН и увеличением степени СЗРП дисбаланс сосудистых факторов усугубляется в сторону нарастания антиангиогенных факторов роста и уменьшения проангиогенных.

3. Выбор акушерской тактики у беременных с ПН и СЗРП необходимо проводить с учетом значений ангиогенного коэффициента Ка.

4. Высокие значения ангиогенного коэффициента Ка могут использоваться у беременных с ПН и СЗРП для диагностики акушерских осложнений.

5. У беременных с ПН и СЗРП уровень ангиогенного коэффициента Ка позволяет прогнозировать тяжелые формы ПЭ задолго до появления первых клинических симптомов данного осложнения.

6. Проведение анализа сосудистых факторов роста у беременных с СЗРП I степени позволяет снизить гипердиагностику данного осложнения и уменьшить полипрогмазию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для дифференцированного подхода к ведению беременности у пациенток с ПН

и СЗРП использовать дополнительные диагностические критерии: определение абсолютных значений про- и антиангиогенных факторов роста в сыворотке крови беременной с последующим расчетом ангиогенного коэффициента Ка для выбора оптимальной акушерской тактики.

2. Значения Ка менее 10 свидетельствуют об отсутствии истинной ПН и СЗРП, а

отставание параметров фетометрии может быть обусловлено конституциональной нормой. Эти данные позволят снизить процент гипердиагностики и полипрогмазии, а также уменьшат экономические затраты на лечение здоровых женщин с конституционально маловесным плодом и благоприятным исходом беременности.

3. Уровень коэффициента Ка выше значений 150 у беременной с ПН позволяет

прогнозировать неблагоприятный исход беременности, когда дальнейшее пролонгирование беременности становится нецелесообразным, в связи с высоким риском внутриутробных потерь.

4. Беременных с аномально высокими значениями ангиогенного коэффициента

Ка необходимо относить в группу высокого риска по развитиию преэклампсии. Значения Ка больше 250 свидетельствует о присоединении преэклампсии и требует проведения дополнительного прицельного комплексного клинико-лабораторного обследования для подтверждения данной патологии и своевременного родоразрешения.

5. Определение чрезмерно высоких значений ангиогенного коэффициента Ка

позволяет прогнозировать развитие тяжелых форм преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточностью задолго до появления первых клинических и лабораторных симптомов. Возможность выделения группы риска по присоединению преэклампсии на основании значений Ка способствует своевременной диагностики данной патологии, и, как следствие, снижению материнской заболеваемости и смертности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Копылова, Юлия Владимировна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Айламазян, Э.К. Акушерство / Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева // ГЭОТАР - Медиа,- 2009. - 1200 с.

2. Аржанова, О.Н. Влияние артериальной гипертензии на фетоплацентарный комплекс / О.Н. Аржанова // Вестник СПб. Университета. — 2007.— Серия 11.-№2.-с. 116-121.

3. Аржанова, О.Н. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение / О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева и др. // Спб.: Нордмед-Издат. - 2002. 77с.

4. Аржанова, О.Н. Особенности экспрессии факторов ангиогенеза в плаценте и исходы беременности и родов у женщин с гестозом / О.Н. Аржанова, М.В. Лесничия // Материалы X Всероссийского форума «Мать и дитя». М. - 2009. - с. 15-16.

5. Бапаева, Г.Б. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов / Г.Б. Бапаева, Н.М. Мамедалиева, Л.С. Дзоз // Проблемы репродукции. - 2005. - С.6.

6. Бикметова, Е.С. Задержка роста плода. Частота, факторы риска / Е.С. Бикметова, А.Г. Тришкин, Н.В. Артымук // Мать и дитя в Кузбассе. -2012. -№1 (1). - С.27-31.

7. Бубнова, Н.И. Репродуктивные потери при декомпенсированной плацентарной недостаточности, вызванной инфекцией / Н.И. Бубнова, В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова // Акушерство и гинекология. - 2010.-N 4.- С.55-58.

8. Бурлев, В.А. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник, Н.В. Кравченко и др. // Проблемы репродукции. - 1999. - №6. -С. 15-19.

9. Бурлев, В.А. Системный и локальный ангиогенез у беременных с акушерской патологией / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник, H.A. Ильясова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007.-С 6-13.

10. Волкова, Е.В. Изменение уровня ангиогенных факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией / Е.В. Волкова, J1.C. Джохадзе, Е.Ю. Лысюк // Современные технологии в медицине. - 2013. - 5(1). - С. 91-96.

П.Волкова, Е.В. Роль про- и антиангиогенных факторов роста в определении степени тяжести преэклампсии / Е.В. Волкова, Е.Ю. Лысюк, Л.С. Джохадзе // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2013. -№3 (18).-С. 50-53.

12. Грищенко, О.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / О.В. Грищенко, И.В. Лахно, Ю.В. Зеленин // Провизор. - 2001. - № 16. — С. 34-35.

13. Гейдарова, Н.Ф. Функциональные критерии диагностики плацентарной недостаточности при энтеровирусной инфекции / Н.Ф. Гейдарова // Фундаментальные исследования. - 2012. - №4. - С.260-263.

14. Данилов, Р.К. Общая и медицинская эмбриология / Р.К. Данилов, Т.Г. Боровая // СПб.: СпецЛит. - 2003. - С. 231.

15. Демидов, В.Н. Ультразвуковая плацентография / В.Н. Демидов // Акушерство и гинекология. - 1991. - №1. - С.60-62.

16. Демидов, В.Н. Ультразвуковая компьютерная фетометрия. Определение массы и роста плода в III триместре беременности / Демидов В.Н., Розенфельдт Б.Е.// Ультразвуковая диагностика. — 1996. — №2. —С. 14-19.

17. Денисова, Т.Г. Медикаментозная профилактика синдрома задержки роста плода / Т.Г. Денисова, Э.Н. Васильева, Е.В. Портнова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №4. - С. 54-57.

18. Доброхотова, Ю.Э. Факторы дисфункции эндотелия и плацентарная недостаточность у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и наружных половых органов / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Э.А. Дзейгова // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва. - 2006. - С. 82.

19. Доброхотова, Ю.Э. Плацентарная недостаточность у женщин с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики / Ю.Э. Доброхотова, А.П. Милованов, Э.М. Джобава, Э.А. Дзейгова // Российский Вестник акушера-гинеколога. — 2007,- том 7- №1. - С. 12-18.

20. Должиков, A.A. Морфология последа человека / A.A. Должиков, C.B. Заболотная // Москва. - 2006. - 260с.

21.Драндров, Г.Л. Патоморфологические особенности плацентарной недостаточности / Г.Л. Драндров, ТЛ. Смирнова // Казанский медицинский журнал. - 2010. - №5. - С.587-591.

22. Евсюкова, И.И. Механизмы задержки внутриутробного развития ЦНС ребенка при хронической плацентарной недостаточности / И.И. Евсюкова, О.В. Ковальчук-Ковалевская, A.B. Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - №4. - С.39-45.

23. Евсеева, З.П. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / З.П. Евсеева, К.Ю. Сагамонова, Н.В. Палиева, Т.А. Заманская и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. -№3.- с. 12-21.

24. Закурина, А.Н. Плацентарная недостаточность - морфо-функциональные параллели / А.Н. Закурина, Д.Э. Коржевский, Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - №5. - С.51-55.

25. Замалеева, P.O. Особенности содержания регуляторных аутоантител при задержке внутриутробного развития плода / P.O. Замалеева, Б.К. Лазарева, H.A. Черепанова, И.Б. Жуков // Практическая медицина. -2012. - №9 (65).-С. 69-72.

26. Иванова, Л.А. Плацентарная недостаточность - проблема гипердиагностики / Л.А. Иванова, А.Б. Ильина, В.Г. Абашин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010 . - №2. - С 34-37.

27. Игитова, Н.Б. Доклиническая диагностика плацентарной

недостаточности / Н.Б. Игитова, H.A. Абзалова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2013. - №1. - С.42-46.

28. Илатовская, Д.В. Роль экстрагенитальных и акушерско-гинекологических факторов в формировании задержки внутриутробного развития плода / Д.В. Илатовская, И.И. Логвинова, И.И. Некрасова, С.Н. Черникова // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2010. - №6. - С.29-34.

29. Калиновская, И.В. Ранняя диагностика и тактика ведения беременных с проявлениями первичной плацентарной недостаточности / И.В. Калиновская, Д.А. Кондря // Наука в центральной России. - 2013. №11. -С.111-114.

30. Козлов, П.В. Профилактика перинатальной патологии при синдроме задержки роста недоношенного плода / П.В. Козлов, Н.Ю. Иванников, И.И. Багаева // Трудный пациент. - 2010. - №2 (10). - С. 15-17.

31.Коколина, В.Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика). Руководство для врачей // В.Ф. Коколина, A.B. Картелишев, O.A. Васильева. Медпрактика - М. - 2006. -270с.

32. Крымшокалова, З.С. Оценка маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока при задержке роста плода / З.С. Крымшокалова, В.И. Орлов, O.A. Подгорная, Е.В. Щекатурина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. —№3. — С.67-77.

33. Кузьмин, В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2011. - №3 -С.50-54.

34. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция. Руководство для врачей / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник // Москва. - 2004.-494с.

35. Лукьянова, Е.В. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности / Е.В. Лукьянова, И.Н.

Волощук, А.Д. Липман и др. // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 2. -С.5-8.

36. Макаров, О.В. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Москва, Российский вестник акушера-гинеколога, 2012, том 12, №1, стр. 35-42.

37. Макаров, О.В. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Москва, Проблемы репродукции, 2012; 2:-93-97.

38. Макаров, О.В. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Москва, Российский вестник акушера-гинеколога, 2012, том 12, № 3, стр. 15-20.

39. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиныпина // Москва: МИА. - 2006. - С. 177—241.

40. Малютина, Е.С. Проблема плацентарной недостаточности при сахарном диабете у матери / Е.С. Малютина, Т.А. Степаненко, В.Д. Ермаков, Т.В. Павлова // Фундаментальные исследования. - 2007. - №12 - С. 24-27.

41. Медведев, М.В. Ультразвуковой скрининг. Основы пренатальной диагностики / М.В. Медведев, Е.В. Юдина // Москва: Реальное время. -2002. — 184с.

42. Милованов, А.П. Внутриутробное развитие человека: руководство для врачей / А.П. Милованов, C.B. Савельева // Москва: МДВ. - 2006. — 384с.

43. Мурашко, Л.Е. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности / Л.Е. Мурашко, Ф.С. Бадоева, Г.У. Асымбекова, C.B. Павлович // Акушерство и гинекология. - 1996. - №4. - С.43-45

44.Николаева, Л.Б. Эхографические и морфологические особенности плаценты у первородящих женщин / Л.Б. Николаева, А.Г. Тришкин, В.А. Колядов // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. - №4. - С.З-6.

45.Новикова, C.B. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / C.B. Новикова // Москва: Медкнига. -2008. - 298с.

46. Озолиня, Л.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии синдрома задержки роста плода / Л.А. Озолиня, Д.А. Шайкова // Гинекология. -

2008. -№3. -С.22-24.

47.0турина, B.C. Задержка развития плода - современные подходы к диагностике / B.C. Отурина // Журнал акушерства и женских болезней. -2010. - №5. С.89-94.

48.Панина, О.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода / О.Б. Панина, Н.Б. Цайтлер // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. — Т. 1. - №2. - С.61-66.

49.Пересада, O.A. Перинатальные исходы у беременных с плацентарной недостаточностью / O.A. Пересада, Г.С. Котова // Охрана материнства и детства. - 2009. - №2(14). - С. 41-44.

50.Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадов // Москва: МИА. - 2005. - 448 с.

51.Рец, Ю.В. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при плацентарной недостаточности / Ю.В. Рец // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - №3. - С.92-96.

52.Савельева, Г.М. Акушерство / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, О.Б. Панина, Л.Г. Сичинава, Р.И. Шалина // Москва: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 656с.

53.Савельева, Г.М. Материнская смертность и пути ее снижения / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. -

2009. -№3.-С.11-15.

54.Савельева, Г.М. Достижения перинатальной медицины / Г.М. Савельева, Л.Г. Сичинава, О.Б. Панина, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Российский медицинский журнал. - 2004. - №1. - СЗ-7.

55.Савельева, И.В. Беременность и метаболический синдром: состояние

проблемы / И.В. Савельева // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010—№2. -С.28-31.

56.Светлаков, A.B. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / A.B. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова, C.B. Михуткина // Проблемы репродукции. - 2002. -№ 2. - С. 12-16.

57.Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность / В.Н. Серов // Трудный пациент. - 2005. - т.З. - №2. - С. 18-19.

58.Серов, В.Н. Критические состояния в акушерстве / В.Н. Серов, С.А. Маркин // Москва: Медиздат. - 2003. - 704с.

59.Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова // Москва: Медпресс-информ. - 2009. — 352с.

60.Сидорова, И.С. Внутриутробные инфекции / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, H.A. Матвиенко // Москва: МИА. - 2006. - 146с.

61.Сидорова, И.С. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией / И.С. Сидорова, А.П. Милованов, Е.И. Боровкова, А.Н. Солоницын // Архив патологии. -2008.-№1.-С. 12-17.

62. Смирнова, Т.Л. / Морфология плаценты при плацентарной недостаточности Т.Л. Смирнова, Т.А. Алексеева, В.Е. Сергеева // Фундаментальные исследования. - 2009. -№S7. - С.62-63.

63. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - №3. — С.15-18.

64.Соколян, A.B. Динамика ангиогенных факторов роста во время беременности и в послеродовом периоде у беременных с хронической венозной недостаточностью / A.B. Соколян, A.B. Мурашко, Л.В. Кречетова и др. // Проблемы репродукции. - 2009. - №2. - С.20-23.

65.Стрельцова, В.Л. Оценка уровня здоровья женщин во время беременности

с синдромом задержки роста плода с позиций теории адаптационных реакций организма / В.Л. Стрельцова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №4. - С. 40-42.

66. Стрижаков, А.Н. Физиология и патология плода / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева, И.В. Игнатко // Москва: Медицина. -2004.—356с.

67. Стрижаков, А.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике / А.Н. Стрижаков, А.Т. Бунин, М.В. Медведев // Москва: Медицина. -1990.

- 240с.

68.Стрижаков, А.Н. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Т.Ф. Тимохина, Б.И. Наумчик, А.В. Буданцева // Акушерство и гинекология. - 2003. - №1. - С.6-11.

69.Стрижаков, А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. —№ 2 - с.53

— 64.

70.Стрижаков, А.Н. Синдром задержки роста плода / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина, Л.Д. Белоцерковцева // Москва: Геотар-Медиа. -2012.- 120с.

71.Тришкин, А.Г. Тактика ведения беременных с задержкой роста плода / А.Г. Тришкин, Н.В. Артымук, Е.С. Бикметова // Доктор.Ру.- 2012. - № 7 (75). -С. 69-73.

72.Тютюнник, В.Л. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В.Л. Тютюнник // Русский медицинский Журнал. - 2006. - №14. - С. 7-10.

73.Филиппов, О.С. Состояние здоровья женщин и основные направления развития службы родовспоможения в Российской Федерации / О.С. Филиппов, Е.В. Гусева, В.И. Широкова // Здравоохранение. - 2009.-14 11.-

С.25-31.

74.Филиппов, О.С. Плацентарная недостаточность. Клиническое руководство по эффективной помощи / О.С. Филиппов // Москва. - 2009. - 160с

75.Ali, KZ Effects of Radix et Rhizoma Rhodiolae Kirilowii on expressions of von Willebrand / KZ Ali, GJ Burton, ME Khalid, R. Moosa // J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2010. - P.128-133.

76.Amato, N.A. Placental insufficiency and intrauterine growth retardation / N.A. Amato, G. Maruotti, G. Scillitani et al. // Minerva Ginecol. 2007. - Vol. 59, N 4.-P 357-367.

77.Bates, DO. Glomerular filtration barrier and molecular segregation: guilty as charged?/DO Bates//J Am Soc Nephrol. - 2010.-№12. - P. 11-20.

78.Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch / G. Bergers, LE Benjamin LE //Nat. Rev. Cancer. - 2003 -N3(6) - P.401-410.

79.Buhimschi, CS. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia / CS Buhimschi, ER Norwitz, E Funai, S Richman, S Guller, CJ Lockwood, IA Buhimschi // Am J Obstet Gynecol. - 2005.-N 192.-P.734-741.

80.Burton, G.I. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.I. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. - Vol. 138. - P.895 - 902.

81.Callen, P.W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology / P.W. Callen // WB Saunders company. - 2000. - 1078p.

82.Cetin, I. The role of the placenta in intrauterine growth restriction (1UGR) / I Cetin, P. Antonazzo / Geburtshilfe Neonatol. - 2009. -N213(3). - P.84-88.

83.Chaiworapongsa, T. Low maternal concentrations of soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 in preeclampsia and small for gestational age / T. Chaiworapongsa, R. Romero, F. Gotsch, J. Espinoza at al. // J Matem Fetal Neonatal Med. - 2008. - N21(1). - P.41-52.

84.Choksy, S. VEGF and VEGF receptor expression ... circulation? / S. Choksy,

A. Pockley, Y. Wajeh, E. Chan // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2004. - N28. - P. 9—23.

85.Crispi, F. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction / F. Crispi, C. Dominguez, E. Llurba, P. Martm-Gallan, L. Cabero, E. Gratacos // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - N 195( 1 ). -201 -207.

86.Crispi, F. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / F. Crispi, C. Dominguez, E. Llurba, P. Martm-Gallan, L. Cabero, E. Gratacos // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2008. N3. - P.303-309.

87.Collinson, D. Therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease: can biotechnology produce an effective collateral circulation? / D. Collinson, R. Donnelly // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2004. - N28. - P.9-23.

88.Del Rio, M. Prenatal diagnosis of a right ventricular diverticulum complicated by pericardial effusion in the first trimester / M. Del Rio, JM Martinez, M. Bennasar, M. Palacio, F. Figueras, B. Puerto et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2005. -N25.-P.409-411.

89.Demir, R. Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: Differences between placental vasculogenesis and angiogenesis / R. Demir, UA. Kayisli, Y. Seval et al // PLACENTA. -2004. - N 25 (6). - P. 560-572.

90.Dhara, S. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors I and II at the primary implantation site in the Rhesus monkey / S. Dhara, P.G.L. Lalitkumar, J. Sengupta, D. Ghosh // Mol. Hum. Reprod. - 2001. - N7. -P.365-371.

91.Diab, A.E. Angiogenic factors for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetiy / A.E. Diab, M.M. El-Behery, M.A. Ebrahiem, A.E. Shehata // Int. J Gynaecol. Obstet. -2008. - N. 102(2). - P. 146-51.

92.Dias, S. VEGF(165) promotes survival of leukemic cells by Hsp90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition / S. Dias, S.V. Shmelkov, G. Lam, S. Rafii //Blood. - 2002. - Vol. 99, N7. - P. 2532-40.

93.Emanueli, C. Local delivery of human tissue kallikrein gene accelerates spontaneous angiogenesis in mouse model of hindlimb ischemia / C. Emanueli, A. Minasi, A. Zacheo, J. Chao, L. Chao, MB Salis, S. Straino et al. // Circulation. - 2001. -Vol.103, N1. - P.125-132.

94.Erez, O. The change in concentrations of angiogenic and anti- angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age / O. Erez, R. Romero, J Espinoza, Fu W, D. Todem, J.P. Kusanovic, F. Gotsch at al. // J Matem Fetal Neonatal Med. - 2008. - N21(5). P.279-287.

95. Ertan, A.K. Placental morphometry in pregnancies with reversed enddiastolic flow in the umbilical artery or fetal aorta / A.K. Ertan, He J.P., U. Weickert et al. // Z Geburtshilfe Neonatol. - 2003. Vol. 207, №5. - P. 173-178.

96.Forbes, K. Maternal growth factor regulation of placental development and fetal growth / K. Forbes, M. Westwood // Journal of Endocrinology. - 2010. -Vol.207, N 1.-P16.

97. Geva, E. Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic transformation is regulated by vascular endothelial growth factor-A, angiopoietin-1, and angiopoietin-2 / E. Geva, D.G. Ginzinger, CJ. Zaloudek, DH. Moore, A. Byrne et al // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - N 87. - P. 42134224.

98. Hertig, A. Maternal serum sFlt-1 concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia / A. Hertig, N. Berkane, G. Lefevre et al. // Clin Chem. - 2004. - N50. P. 170-177.

99. Hicklin, DJ. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / DJ Hicklin, Ellis LM. J Clin Oncol. - 2005. -Vol.23, N5.-P.1011-1027.

100. Hoffmann, P. Role of EG-VEGF in human placentation: Physiological and pathological implications / P. Hoffmann, Y. Saoudi, M. Benharouga, CH. Graham, JP. Schaal, C. Mazouni, JJ Feige, N. Alfaidy // J Cell Mol Med. -2009. -N13.-P. 2224-2235.

101. Hopper, K.D. A réévaluation of placental grading and its clinical significance / K.D. Hopper, G.H. Komppa, B.P. Williams // J. Ultrasound Med. - 1984. - p. 261-266.

102. Kaufmann, R. Ruin theory revisited: stochastic models for operational risk / R. Kaufmann, G. Samorodnitsky // USA. - 2004.

103. Kim, YN. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia / YN. Kim, DS Lee, DH Jeong, MS Sung, KT Kim // Prenat. Diagn. - 2009.- Vol. 29, N5. - P.464-470.

104. Krauss, T. Prospective analysis of placenta growth factor (P1GF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia / T. Krauss, HU. Pauer, HO. Augustin // Hypertens Pregnancy. - 2004. Vol.23. - NI. -P101- 11.

105. Laskowska, M. Are the maternal and umbilical VEGF-A and SVEGF-R1 altered in pregnancies complicated by preeclampsia with or without intrauterine fetal growth retardation? Preliminary communication / M. Laskowska, K. Laskowska, B. Leszczynska-Gorzelak, J. Oleszczuk // Med Wieku Rozwoj. -2008.-N12(1).-P.499-506.

106. Levine, RJ. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. RJ Levine, SE Maynard, C. Qian, Lim KH, LG. England, Yu K.F, EF. Schisterman, R. Thadhani, BP. Sachs at al. // N Engl J Med. - 2004.- P. 672683.

107. Machaalani, R. Vascular endothelial growth factor receptor 1 (Fltl) and apoptosis in the preeclamptic placenta and effects of in vivo anti-hypertensive exposure / R. Machaalani, A. Makris, C. Thornton, A. Hennessy // Hypertens Pregnancy.- 2008. - N27(4). P.361-373.

108. Maynard, SE. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may

contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / SE. Maynard, J.Y. Min, J. Merchan et al. // J Clin Invest 2003. -N 111. - P.649-658.

109. Malamitsi-Puchner, A. Vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in intrauterine growth-restricted fetuses and neonates / A. Malamitsi-Puchner, T. Boutsikou, E. Economou, A. Sarandakou, E. Makrakis, D. Hassiakos, G. Creatsas // Mediators Inflamm. - 2005. -N24. - P.293-297.

110. Mandruzzato, G.P. Intrauterine growth restriction (IUGR): guidelines for definition, recognition and management / G.P. Mandruzzato // Archives of Perinatal Medicine. - 2008.- Vol. 14, p. 7-8.

111. Maulik, D. Fetal growth restriction: pathogenic mechanisms / D. Maulik, Frances Evans J, L. Ragolia // Clin Obstet Gynecol. -2006. - N49(2). - P.219-227.

112. Merz, E. Ultrasound in obstetrics and gynecology / E. Merz // Thieme Stuttgart. - New York. - 2011.- 720 p.

113. Mitra, SC. Placental vessel morphometry in growth retardation and increased resistance of the umbilical artery Doppler flow / SC. Mitra, S.V. Seshan, L.E. Riachi // J Matern Fetal Med. - 2000. - N9(5). - P.282-6.

114. Muetze, S. Mutation analysis of the growth factor genes P1GF, Fltl, IGF-I, and IGF-IR in intrauterine growth restriction with abnormal placental blood flow / S. Muetze, A. Kapagerof, L. Vlachopoulos, T. Eggermann, P. Kaufmann, K. Zerres, W. Rath, S. Rudnik-Schoenebom II J Matem Fetal Neonatal Med. - 2009. - N30. - P.l-6.

115. Nevo, O. Placental expression of sFlt-1 is increased in singletons and twin pregnancies with intrauterine growth restriction / O. Nevo, A. Many, J. Xu, J. Kingdom, E. Piccoli, S. Zamudio, M. Post et.al // J Clin Endocrin Metab. -2007. P. 23.

116. Parra, M. Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction / M. Parra, R. Rodrigo, P. Barja et al. // Am J Obstet

Gynecol. - 2005. -N.193. -P/.1486-1491.

117. Plaisier, M. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions / M. Plaisier, I. Dennert, E. Rost et al. // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24. - P. 185197.

118. Poon, LC. Maternal serum placental growth factor (P1GF) in small for gestational age pregnancy at 11 (+0) to 13(+6) weeks of gestation / L.C. Poon , E. Zaragoza, R. Akolekar, E. Anagnostopoulos, KH. Nicolaides // Prenat Diagn. - 2008.-N28(12).-P.l 10-115.

119. Rampello, S. Transabdominal uterine arteries Doppler at 12-14th and 20-24th week of gestation and pregnancy outcome: A prospective study / S. Rampello, L. Frigerio, E. Ricci, E. Rota, M. Lucianetti, F. Parazzini // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - N. 26. - P.l 10-117.

120. Randhawa, RS. The insulin-like growth factor system and fetal growth restriction / R.S. Randhawa // Pediatr Endocrinol Rev. - 2008.-N6(2). - P.235-240.

121. Redman, CW. Latest advances in understanding preeclampsia / CW. Redman, I. Sargent // Science. - 2005.N308. P.1592-1594.

122. Sattar, N. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? / N. Sattar, IA. Greer // Br Med J. -2002. - P. 325.

123. Satu, H. Expression of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2 and 3 in placentas from normal and complicated pregnancies / H. Satu, O. Carpen, C. Homig, H. Weich, E. Halmesmaki // Molecular Human Reproduction. -2001. -Vol. 7, N. 2. -P.205-210.

124. Semczuk-Sikora, A. Maternal serum concentration of angiogenic factors: PIGF, VEGF and VEGFR-1 and placental volume in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction / A. Semczuk-Sikora, A. Krzyzanowski, N. Stachowicz, J. Robak, J. Kraczkowski, M. Kwiatek, M. Semczuk // Ginekol Pol. - 2007. - N.78(10). -P.783-786.

125. Schneider, K.T.M. Standarts in der Perinatalmedizin. Dopplersonographie in der Schwangerschaft / K.T.M. Schneider // Geburtsh. u. Frauenheilk. - 1996. -p. 69-73.

126. Shamim Sheikh, Pumima Satoskar and Deepa Bhartiya Expression of insulinlike growth factor-I and placental growth hormone mRNA in placentae: a comparison between normal and intrauterine growth retardation pregnancies. Diabetes, Obesity and Metabolism, Volume 3, Number 6, December 2001 , pp. 457-462(6)

127. Shingo Kajimura, Katsumi Aida, and Cunming Duan.Insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) mediates hypoxia-induced embryonic growth and developmental retardation. 2002 J. Endocrinol. 175,3-18.

128. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW: Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and preeclamptic pregnancy. BJOG 2000; 107:678-85

129. Smith GC, Crossley JA, Aitken DA, Jenkins N, Lyall F, Cameron AD, Connor JM, Dobbie R.Circulating angiogenic factors in early pregnancy and the risk of preeclampsia, intrauterine growth restriction, spontaneous preterm birth, and stillbirth.Obstet Gynecol. 2007 Jun; 109(6): 1316-24.

130. Stepan H, Jank A. Angiogenic factors and their role in pathogenesis and prediction of preeclampsia. Z Geburtshilfe Neonatol. 2009 Jun;213(3):101-5. Epub 2009 Jun 17. German.

131. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension. 2007 Apr; 49 (4): 818-24.

132. Sugimoto H, Hamano Y, Charytan D, Cosgrove D, Kieran M, Sudhakar A, Kalluri R. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria // J Biol Chem. 2003 Apr 11;278(15): 12605-8. Epub 2003 Jan 21.

133. Sugino N, Kashida S, Karube-Harada A, Takiguchi S, Kato H. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human

endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy // Reproduction. 2002 Mar;123(3):379-87.

134. Szukiewicz D, Szewczyk G, Watroba M, Kurowska K, Maslinski S.Isolated placental vessel response to vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in normal and growth-restricted pregnancy,Gynecol Obstet Invest. 2005;59(2): 102-7. Epub 2004 Dec 9.

135. Thakur A, Sase M, Lee JJ, Thakur V, Buchmiller TL. Ontogeny of insulinlike growth factor 1 in a rabbit model of growth retardation. J Surg Res. 2000 Jun 15;91(2):135-40.

136. Timothy R. H. Regnault, Barbra de Vrijer, Henry L. Galan, Meredith L. Davidsen, Karen A. Trembler, Frederick C. Battaglia, Randall B. Wilkening and Russell V. Anthony. The relationship between transplacental 02 diffusion and placental expression of PIGF, VEGF and their receptors in a placental insufficiency model of fetal growth restriction. Physiol (2003), 550.2, pp. 641656.

137. Tjoa ML, Oudejans CB, van Vugt JM, Blankenstein MA, van Wijk I Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction. JHypertens Pregnancy. 2004;23(2): 171 -89. Review.

138. Toft JH, Lian IA, Tarca AL, Erez O, Espinoza J, Eide IP, Bjerge L, Draghici S, Romero R, Austgulen R.Whole-genome microarray and targeted analysis of angiogenesis-regulating gene expression (ENG, FLT1, VEGF, PIGF) in placentas from pre-eclamptic and small-for-gestational-age pregnancies.J Matem Fetal Neonatal Med. 2008 Apr;21(4):267-73.

139. Torry DS, Hinrichs M, Torry RJ.Determinants of placental vascularity.Am J Reprod Immunol. 2004 Apr;51(4):257-68. Review.

140.Unger EF, Goncalves L, Epstein SE et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stableangina pectoris. Am J Cardiol 2000; 85: 1414-9.

141.Vatten, LJ. Is pre-eclampsia more than one disease / Vatten LJ., Skjaerven R // BJOG. 2004. - №111(4). - P.298-302.

142.Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, Hanai J, Mammoto T, Kim YM, Bdolah Y, Lim KH, Yuan HT, Libermann TA, Stillman IE, Roberts D, D'Amore PA, Epstein FH, Sellke FW, Romero R, Sukhatme VP, Letarte M, Karumanchi SA. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. 2006. - №12. - P.642-649.

143.Vigil-De Gracia P, Montufar-Rueda C, Ruiz J: Expectant management of severe preeclampsia and preeclampsia superimposed on chronic hypertension between 24 and 34 weeks' gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003. -P. 107-124.

144.Vigil-De Gracia P., Montufar-Reuda C., Smith A. Pregnancy and severe chronic chronic hypertension: maternal outcome// Hypertens. Pregnancy. 2004.-23(3).-P.285-293.

145.Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, Skjaerven R, Iversen BM. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med. - 2008. - №359. -P. 800-809.

146.Villar J, Betran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services. WHO/RHR. 2001.

147.Villar J, Say L, Gulmezoglu AM, Merialdi M, Lindheimer M, Beltran AP et al. Eclampsia and preeclampsia: a worldwide health problem for 2000 years. In Critchley H, Maclean A, Poston L, Walker J, eds. Preeclampsia, London: RCOG, 2003.

148. Von Dadelszen P., Ornstein M. P., Bull S. B., Logan A. G., Koren G., Magee L. A. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis//The Lancet. - 2000. - № 355. -P. 87-92.

149. Wallner, W. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction / Wallner W, Sengenberger R, Strick R, Strissel PL, Meurer B, Beckmann MW, Schlembach D // Clin Sci (Lond). 2007. - №112(1). - P.51-57.

150.Wathen, KA. Maternal serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth

retardation/Wathen KA, Tuutti E, Stenman UH, Alfthan H, Halmesmaki E, Finne P, Ylikorkala O, Vuorela P //J Clin Endocrinol Metab.2006. - №91. -P.180-184.

151. Wiliams, M.A. Plasma Tumor Necrosis Factor-a Solube Receptor p55 (sTNF p55) Concentration in Eclamptic, Preeclamptic and Normotensive Pregnant Women / Wiliams M.A., Mahomed K., Farrand A. et al.llth World Congress of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. -2010.-P.572.

152.Willett, CG. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer / Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E et al. // Nat Med. - 2004. -№10. - P. 145-7.

153. Wilson, B.I. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results nom cohort study II / Wilson B.I., Watson M.S., Prescott O.I. et al. BMJ. 2003.-V.326.-P.845.

154.Witlin, AG. The effect of magnesium sulfate therapy on the duration of labor in women with mild preeclampsia at term: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Witlin, AG. Friedman SA, Sibai BM // Am J Obstet Gynecol. - 1997. №176(3). -P.623-7.

155.Wolf, M. Circulating levels of the antiangiogenic marker sFLT-1 are increased in first versus second pregnancies / Wolf M, Shah A, Lam C, Martinez A, Smirnakis KV, Epstein FH, Taylor RN, Ecker JL, Karumanchi SA, Thadhani R// Am J Obstet Gynecol. - 2005. - №193. -P.16-22.

156. Wulff, C. Prevention of thecal angiogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor Trap R1R2.116. Wulff C, Wilson H, Wiegand SJ, Rudge JS, Fräser HM. Endocrinology. - 2002. - №143. P. 2797-2807.

157. Yu, L. Interaction between bevacizumab and murine VEGF-A: a reassessment 131/ Yu L, Wu X, Cheng Z, Lee CV, LeCouter J, Campa C, Fuh G, Lowman H, Ferrara N. // Invest Ophthalmol Vis Sei. - 2008. - №49(2). -P.522-527.

158. Zhou, Y. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated / Zhou, Y., Mc. Master, M., Woo, K., Janatpour, M., Perry, J., Karpanen, T., Alitalo, K., Damsky, C. and Fisher, S. J. // Am. J. Pathol. — 2002. - №3. - P. 33-37.

159.Zygmynt, M. Angiogenesis and vasculogenesis in prehnancy 119 / M Zygmynt, Herr P., Munstedt K. et al. Obstst Gynecol. - 2003. - №110. - P. 1018