Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Соколян, Анжела Владимировна

• Соколян, Анжела Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соколян, Анжела Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные аспекты этиологии, патогенеза и диагностики хронической венозной недостаточности у беременных.

1.2. Ангиогенные факторы роста при физиологически и патологически протекающей беременности.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп.

3.2. Характеристика венозной системы у обследуемых пациенток.

3.3. Содержание сосудистых факторов роста в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и в послеродовом периоде.

3.4. Динамика ангиогенных факторов роста в сыворотке крови при хронической венозной недостаточности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью»

Актуальность проблемы

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одной из самых распространенных экстрагенитальных патологий, встречающихся во время беременности. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний беременных ХВН занимает одно из ведущих мест и составляет 45 - 65%.

Клинические проявления варикозной болезни в 70- 90% случаев впервые проявляются у женщин во время беременности. Это объясняется одновременным действием нескольких провоцирующих факторов, возникающих в период гестации: увеличением объема циркулирующей крови; компрессией нижней полой и подвздошных вен, что приводит к повышению давления в венах нижних конечностей в 2-3 раза н, соответственно, увеличением нагрузки на венозную систему нижних конечностей; гормональной перестройкой; замедлением кровотока; изменением микроциркуляции и гемостаза [22,95].

Пристальное внимание к проблеме ХВН абсолютно оправдано, т.к. нарушения венозного оттока являются не только причиной ухудшения самочувствия пациенток, отеков нижних конечностей, но могут привести к развитию острого варикозного тромбофлебита, представляющего нередко реальную опасность здоровью матери и плода [10].

В связи с прогрессом современного акушерства и перинатологии возникают новые возможности для диагностики и профилактики материнских и перинатальных осложнений у пациенток с ХВН.

В последние годы многочисленные исследования мировой литературы посвящены факторам роста, которым придается большое значение как ранним маркерам антенатальной патологии плода. Факторы роста являются биологически активными соединениями, стимулирующими деление и дифференцировку клеток, в том числе кровеносных сосудов и железистой ткани, и контролирующими этот процесс с начальных этапов развития плаценты [4,52,53,60,75].

Известно также, что стимуляция пролиферативпого действия факторов роста может происходить посредством воздействия стероидных гормонов [109]. Тесная взаимозависимость факторов роста и гормонов в регуляции митотических процессов, определяющих, в том числе, развитие эмбриональных тканей, обусловливает их несомненную значимость в период гестации.

Одним из компонентов репродуктивной системы является плацента, представляющая собой уникальную ткань, формирование и старение которой проходит в течение сравнительно короткого времени. Поэтому интенсивный рост ее клеточных структур должен быть скоординирован с развитием сосудистой системы [60,61,142].

Отклонения в механизмах регуляции формирования полноценной сосудистой системы хориона относят к ведущим факторам патогенеза основных видов акушерской патологии. Основную роль в пролиферации клеточных компонентов эндотелия сосудов играют факторы роста, специфически экспрессированные во время пролиферативной фазы клеточного цикла [81,144].

В настоящее время описано несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы женщины. Особое внимание заслуживают: плацентарный фактор роста (РЬвР), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (УБвР) и рецептор -1 сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕСР1^-1), которые относятся к семейству сосудистых факторов роста и являются ключевыми маркерами ангиогенеза [3,60,61,72,118].

Учитывая, что в основе патогенеза ХВН, а так же различных патологий беременности лежит эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся нарушением продукции факторов роста, исследования молекулярных механизмов регуляции системы факторов роста являются актуальными, способствуя появлению новых эффективных методов прогнозирования и ранней диагностики осложнений гестационного процесса у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей. Данные методы диагностики, в свою очередь, позволят разработать и своевременно провести патогенетически обоснованную комплексную терапию акушерских осложнений у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Цель исследования

Совершенствование прогнозирования и профилактики акушерских осложнений на основе изменений продукции ангиогенных факторов роста у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности и послеродового периода у беременных с хронической венозной недостаточностью.

2. Определить уровни УЕОР, УЕОРЯ-1 и РЬОР в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и в послеродовом периоде.

3. Изучить динамику ангиогенных факторов роста у пациенток с ХВН в течение беременности в сравнении со здоровыми пациентками и выявить взаимосвязь между уровнем ангиогенных факторов роста и клинической стадией хронической венозной недостаточности.

4. Провести сравнительный анализ динамики ангиогенных факторов роста у беременных с хронической венозной недостаточностью при акушерских осложнениях: плацентарной недостаточности и преэклампсии.

5. Разработать критерии ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью.

Научная новизна

Определены факторы риска развития тромботических осложнений у беременных и родильниц с ХВН и на основе полученных данных выделены показания для проведения динамического ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести плацентарной недостаточности с клинической стадией ХВН.

Впервые изучена динамика ангиогенных факторов роста у беременных в зависимости от клинической стадии ХВН, выявлено отсутствие значимых изменений данных факторов на системном уровне при исследуемых стадиях ХВН С! -С3.

Проведен анализ изменений уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течение беременности, а так же в послеродовом периоде у женщин с ХВН. Выявлена закономерность изменения уровня УЕСРК-1 и РЬвИ с увеличением срока гестации и уровня УЕвР и УЕОРК-1 в послеродовом периоде. Оценен относительный риск развития синдрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, основанный на определении уровня содержания в плазме крови УБСРИ.-! и РЬОР на ранних сроках гестации.

Практическая значимость

Применение в акушерской практике метода ультразвукового ангиосканирования позволит своевременно диагностировать тромботические осложнения у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностью, проводить динамическое наблюдение за ними, оценивать эффективность проводимой терапии и определять тактику лечения, ведения беременности и родов.

Предложены ранние маркеры для прогнозирования таких осложнений беременности как плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода и преэклампсия. Определение уровня ангиогенных маркеров может быть внедрено в практику, с целью формирования группы риска по развитию акушерской патологии и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. В течение беременности происходит прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев, что сопровождается нарушением гемодинамики и развитием тромботических осложнений в 12% случаев и акушерских осложнений в 44% случаев.

Между плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода и клинической стадией ХВН выявлена прямая корреляционная зависимость

2. В течение беременности происходит постепенный рост показателей ангиогепного (РЬвР) и антиангиогенпого факторов роста (УЕСР11~1) в сыворотке крови. Сохранение постоянного баланса между данными факторами является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. В послеродовом периоде происходит изменение данного баланса в сторону активации процессов ангиогенеза.

4. Патологическое течение беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью сопровождается нарушением соотношения между про- и антиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации, что лежит в основе прогнозирования развития таких акушерских осложнений как синдром задержки развития плода и преэклампсия.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова и Апробационной комиссии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 14 ноября 2008 г.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Росмедтехнологии. Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 151 страницах компьютерного текста, содержит 13 рисунков, 24 таблицы. Библиографический указатель включает в себя 144 источников, из них 36 отечественных и 108 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Соколян, Анжела Владимировна

выводы

1. В течение беременности отмечается прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев. По данным ультразвукового ангиосканирования у пациенток с ХВН выявлено увеличение диаметра вен нижних конечностей в течение беременности в 1,35 раз больше по сравнению со здоровыми пациентками.

2. Течение беременности у пациенток с ХВН осложняется: в 30,7%) случаев - угрозой прерывания I половины беременности, и в 44% случаев угрозой прерывания II половины беременности. В 12% случаев развивались тромботические осложнения: в 2,7% -тромбофлебитом осложнилось течение беременности и в 9,3% случаев - послеродовой период.

3. У беременных с ХВН в 38,7%) случаев отмечается нарушение кровотока в маточно-плацентарном комплексе, что в 12,8% случаев сопровождается развитием синдрома задержки развития плода. Степень тяжести плацентарной недостаточности находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести ХВН (11=0,42, при р=0,04).

4. В течение беременности отмечалось повышение уровней 8УЕОРЯ-1 и РЬОИ как у пациенток с ХВН, так и у здоровых беременных. Выявлена прямая корреляционная зависимость между зУЕОРК-1 и РЬвР со сроком беременности (Я=0,45; при р<0,01).

5. В послеродовом периоде отмечается снижение уровней зУЕОРЯ-1 и РЬвР в сыворотке крови, и повышение уровеня УЕОР. Обратная корреляционная зависимость между УЕОБ и бУЕОРК-1 (Ы=-0,53 при р=0,01), указывает на изменение в соотношении про- и антиангиогенных факторов роста в послеродовом периоде в сторону активации ангиогенеза. После абдоминального родоразрешения уровень УЕОБ в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (р< 0, 01).

6. При патологическом течении беременности у пациенток с ХВН отмечается выраженный дисбаланс между активаторами и ингибиторами ангиогенеза начиная с 1 триместра. Уровень коэффициента соотношения зУЕОР11-1/РЬОР составил: при физиологическом течении беременности - 12,0±1,7, при плацентарной недостаточности - 16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8, а при преэклампсии- 45,8 ± 7,6.

7. При определении в 1 триместре беременности в сыворотке крови уровня РЬвР <178 пг/мл риск развития преэклампсии у пациенток с ХВН повышается в 3 раза (Ш1 - 2.57; 95% С1 1.21-5.46, при р<0,05). У пациенток с уровнем бУЕОРК-1 > 3700 пг/мл риск развития внутриутробной задержки плода повышается в 2 раза - 1.97; 95% С1 1.98-4.94, при р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию акушерских и тромботических осложнений необходимо относить беременных с ХВН при наличии:

• клинической стадии ХВН Сз;

• возраста старше 30 лет;

• количества родов больше 2х;

• наследственных тромбофилических мутаций;

• отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (привычное невынашивание, преэклампсия, эклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода).

2. В обследование беременных с ХВН необходимо включать:

- тщательный сбор и анализ анамнестических данных;

- ультразвуковое исследование матки и плода;

- допплерометрию с 24 недель беременности;

- кардиотокографию с 32 недель беременности; обследование на наличие маркеров тромбофилии (наследственные и приобретенные);

- выявление аутоиммунных нарушений (АФА, антитела к ХГЧ);

- динамический контроль за параметрами гемостазиограммы: в 1 триместре беременности каждые 3 недели, во 2 и 3 триместрах

- каждые 2 недели; в послеродовом периоде на 3-4 сутки после родов;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде.

В течение беременности целесообразно проведение трехкратного исследования: 1 - на сроке 8-10 недель; 2 - на сроке 20-24 недель и 3 - на сроке 32-36 недели беременности. В послеродовом периоде УЗ ангиосканирование необходимо проводить на 4-5 сутки, причем после абдоминального родоразрешения данное исследование показано всем пациенткам с ХВН, а после самопроизвольных родов - пациенткам с ХВН, относящимся к группе повышенного риска по развитию тромботических осложнений.

3. Тщательный контроль за состоянием венозной системы беременных с ХВН, с повышенным риском развития тромботических осложнений, с помощью УЗ ангиосканирования, позволит своевременно выявить данные осложнения и снизить риск развития тромбоэмболии (ТЭ) у данного контингента пациенток.

4. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, относящихся к группе риска, целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров ангиогенеза -зУЕОРЯ-1 и РЬСБ на ранних сроках гестации (1 триместр). Беременных с ХВН с исходно высоким уровнем зУЕСРЯ-! в сыворотке крови (>3700 пг/мл) необходимо выделять в группу риска по развитию синдрома задержки развития плода, а с низким уровнем РЬОБ в сыворотке крови в I триместре (<178 пг/мл) - в группу риска по развитию преэклампсии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соколян, Анжела Владимировна, 2009 год

1. Блощинская, И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистогоэндотелия в развитии гестоза Текст. / И.А. Блощинская // Рос. вести, акуш.-гинек.—2003.-№4.-С. 7-10.

2. Блощинская, И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелияпри физиологической беременности и гестозе Текст. / И.А. Блощинская, Т.А. Петричко, И.М. Давидович // Журн. акут, и женск.бол,-2003.-Т.52, Вып. 1.-С 26-32.

3. Бурлев, В.А., Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляциирепродуктивной системы у женщин Текст. / В.А. Бурлев, C.B. Павлович //Проблемы репродукции. 1999. - № 5. - с. 6-14.

4. Бурлев, В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза припролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы Текст. / В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. 2006. - №3. - С. 34-40.

5. Бурлев, В.А. Ангиогенная ремодуляция: оценка тяжести внутриутробногоинфицирования плода у беременных Текст. / В.А.Бурлев [и др.] //Проблемы репродукции.-2007.- №4. С.90-96.

6. Венцковский, Б.М. Гестозы: Руководство для врачей Текст. / Б.М. Венцковский [и др.] М: Мед. информ. Агенство.- 2005.-е. 108-110.

7. Золотухин, И.А. Особенности лечения и профилактики хроническойвенозной недостаточности нижних конечностей и ее осложнений при беременности Текст. / И.А. Золотухин // Русский медицинский журнал.-2005.-Т. 13.-Xq 17. С.1131-118.

8. Золотухин, И.А. Диагностика и лечение хронической венознойнедостаточности у женщин Электрон, ресурс. / И.А. Золотухин, В.10. Богачев Электрон, дан. - [Б.м.]. - Consilium Medicum - 2007.- №5. -Режим доступа: www.consilium-medicum.com.

9. Кан, Н. Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций Текст.: дис. .докт. мед. наук: 14.00.01/ М., НЦАГ и П; Кан Наталья Енкыновна; паучн. коне. В.И. Кулаков-Москва, 2005.-254с.- Библиогр.: с. 217-254.

10. Каралкин, В.А. Патогенез и диагностика хронической венознойнедостаточности. Современный взгляд на проблему (лекция) Текст. / В.А. Каралкин, А.В. Альбицкий, А.Н. Кузнецов// Терапевтический архив. -2004. -№10. -С.63-68.

11. Кулаков, В.И. Генетическая предрасположенность к варикозной болезни у беременных: возможное подтверждение? Текст. / В.И. Кулаков [и др.] // Проблемы беременности.- 2003. №7. - С. 31-35.

12. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье проблемы и решения / В.И. Кулаков Текст. // Мать и дитя: материалы 8-го Всерос. науч. форума.-М., 2006. С. 3-4.

13. Макацария, А.Д. Новая концепция патогенеза основных формосложнений беременности Текст./ А.Д. Макацария [и др.] //Мать и дитя: материалы 7-го Рос. форума.- М., 2005.- С. 137-138.

14. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Рус. мед. журн. Спец. выпуск.- 2006.- С. 211.

15. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей Текст. / А.П. Милованов. -М.: Медицина, 1999.- С. 293, 366.

16. Мурашко A.B. Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности при беременности Текст. / A.B. Мурашко // Проблемы беременности. -2000. -№2. -С.16-20.

17. Мурашко, A.B. Тромбофилические отклонения у беременных,страдающих хронической венозной недостаточностью Текст. / A.B. Мурашко, А.В.Елизарова, A.C. Очан //Акушерство и гинекология. 2001. -№ 4.- С.38-39.

18. Мурашко, A.B. Хроническая венозная недостаточность у беременных

19. Текст.: дис. .докт. мед. наук: 14.00.01/М., РАМН, НЦАГ и П; Мурашко Андрей Владимирович; науч. коне. В.И. Кулаков, А.И. Кириенко. -Москва, 2004. 234 е.- Библиогр.: с. 195-218.

20. Орлов, A.B. Клинико-диагностическое значение факторов роста,интерлейкинов и вазоактивных компонентов в оценке характера осложнений беременности в I триместре Текст./ A.B. Орлов [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - №2. - с. 4-6.

21. Орлов, A.B. Роль факторов роста в патогенезе неразвивающейсябеременности Текст./ A.B. Орлов [и др.] //Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - № 3. - с.7-9.

22. Орлов, A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложненнойбеременности Текст.: автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.01/ ФГУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии. Ростов-на Дону, 2006.-48 е.- Библиогр.: с.48-48.

23. Патсаев, Т.А. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста вдинамике беременности, осложненной преэклампсией Текст./ Т.А. Патсаев //Журнал акушерства и женских болезней,- 2005.- Т.54.- №3. -С. 67-69.

24. Радзинский, В.Е. Некоторые аспекты патогенеза гестоза и задержки роста плода Текст./ В.Е. Радзинский [и др.] // Мать и дитя: материалы 7-го форума. М., 2005.- С. 217-218.

25. Савельев, B.C. Флебология: Руководство для врачей Текст./ В.А. Гологорский, А.И. Кириенко.- М.: Медицина.- 2001.- 641с.

26. Савельев, B.C. ФЛЕБОЛОГИЯ Хроническая венозная недостаточностьнижних конечностей как общемедицинская проблема Электрон, ресурс./ B.C. Савельев [и др.]. Электрон, дан. // Consilium Medicum — 2004. - №6. - Режим доступа: www.consilium-medicum.com.

27. Сидорова, И.С. Гестоз Текст./ И.С. Сидорова.- М.: Медицина, 2003.1. С.244.

28. Стойко, Ю.М. Рецидивы варикозной болезни вен нижних конечностей:современное состояние проблемы Электрон, ресурс./ Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымович. Электрон. данУ/СопвШит Medicum - 2005.-№6.- Режим доступа: www.consilium-medicum.com.

29. Шевченко, Ю.Л. Основы клинической флебологии Текст./ Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткина.- М.: Медицина. 2005. - 312с.

30. Шульгина, Л.Э. Ультразвуковое исследование в дифференциальной диагностике острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей Текст./Л.Э. Шульгина, Ю.П. Костина, Е.А. Решетникова //Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006.- №5.- С.76-83.

31. Ahmed, A.S. Angiogenesis and intrauterine growth restriction Text./ A.S. Ahmed, J.M. Perkins //Baillieres Clinic. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol.14. -№6. -p.981-998.

32. Anderson, J.R. Risk factors for Venous Thromboemolism Text./ J.R.

33. Anderson, F.A. Spencer// Circulation. -2003.- V.107. -p. 1-9.

34. Anim-Nyame, N. A longitudinal study of resting peripheral blood flow innormal pregnancy and pregnancies complicated by chronic hypertension and pre-eclampsia Text./ N. Anim-Nyame [et al.] // Cardiovasc. Res.- 2001. -Vol. 50; №3.-p.603-609.

35. Anthony, F.W. Variation in detection of VEGF in maternal serum byimmunoassay and the possible influence of binding proteins Text. / F.W. Anthony [et al.] //Ann. Clin. Biochem.- 1997.-34.-p. 276-280.

36. Bahlmann, F. Diagnosis and therapy of leg and pelvic deep vein thrombosis inpregnancy Text./ F. Bahlmann [et al.]// Zentralbl. Gynakol. -2000. Vol. 122; №7.- p. 374-382.

37. Bamigboye, A.A. Interventions for varicose veins and leg oedema inpregnancy Text./ A.A. Bamigboye, R. Smyth// Cochrane Database Syst Rev. 2007.- Vol. 24; №1.

38. Banks, R.E. Evidence for the existence of a novel pregnancy-associated solublevariant of the vascular endothelial growth factor receptor, Fit-1 Text./ R.E. Banks [et al.] //Mol. Hum. Reprod.- 1998.- Vol. 4.-p. 377-386.

39. Bartha, J.L. Fluman chorionic gonadotropin and vascular endothelial growthfactor in normal and complicated pregnancies Text./ J.L. Bartha [et al.] //Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.5. - p.995-999.

40. Beebe-Dimmer, J.L. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins Text./ J.L. Beebe-Dimmer [et al.] //Ann. Epidemiol. 2005. -Vol.15; №3.-p.l75-184.

41. Bergan, J.J. Chronic venous disease Text./ J.J Bergan [et al.] // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355; №5. - p. 488-498.

42. Boivin, P. Pregnancy-induced changes in lower extremity superficial veins: anultrasound scan study Text./ P. Boivin, A. Cornu-Thenard, Y. Charpak //J. Vase. Surg. 2000. - Vol.32; №3. - p. 570-574.

43. Bollinger, A. Microvascular changes in venous disease: an update Text./ A. Bollinger [et al.] //Angiology. 1997. - Vol. 48. - p. 27-32.

44. Bromen, K. Should sex specific differences in venous diseases be explained bypregnancies and hormone intake? Text. /K. Bromen [et al.] //Gesundheitswesen. 2004. - Vol.66; №3. - p. 170-174.

45. Bujold, E. Evidence supporting that the excess of the sVEGFR-1 concentrationin maternal plasma in preeclampsia has a uterine origin Text./ E. Bujold [et al.] // J. Matern.Fetal. Neonatal. Med. 2005. - Vol.18; №1. - p. 9-16.

46. Cannigia, I. Oxygen and placental development during the first trimester:implications for the pathophysiology of pre-eclampsia Text./1. Cannigia [et al.] // Placenta. 2000. - Vol. 14. - p. 525-530.

47. Cario-Toumaniantz, C. Identification of differentially expressed genes inhuman varicose veins: involvement of matrix gla protein in extracellular matrix remodeling Text./ C. Cario-Toumaniantz [et al.] //J. Vase. Res. 2007. Vol. 44; №6. - p. 444-459.

48. Carmeliet, P. Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions Text./ P. Carmeliet [et al.] //Nat. Med. 2001. -Vol.7; №5. - p.575-583.

49. Carpentier, P.H. Prevalence, risk factors, and clinical patterns of chronic venous disorders of lower limbs: a population-based study in France Text./ P.H. Carpentier [et al.] // J. Vase. Surg. 2004. - Vol.40; №4. - p. 650-659.

50. Chabrier, P.E. Growth factors and vascular wall Text./ P.E. Chabrier// Int. Angiol.- 1996.-Vol. 15; №2.-p. 100-103.

51. Chaiworapongsa, T. Low maternal concentrations of soluble vascularendothelial growth factor receptor-2 in preeclampsia and small for gestational age Text./ T. Chaiworapongsa [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2008. Vol.21; №1. - p.41-52.

52. Chaiworapongsa, T. The maternal plasma soluble vascular endothelial growthfactor receptor-1 concentration is elevated in SGA and the magnitude of the increase relates to Doppler abnormalities in the maternal and fetal circulation

53. Text./ T. Chaiworapongsa et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2008. -Vol. 21; №1.-p. 25-40.

54. Chark, D. E. //Angiogenesis Text./ D. E. Chark, D.S. Chasnock-Jones.1999.-№2.-p. 309-318.

55. Chamock-Jones, D.S. Placental vascular morphogenesis Text./ D.S.

56. Charnock-Jones, G.J. Burton// Baillieres. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol.14; №6. - p. 953-968.

57. Coleridge-Smith, P. New initiatives in phlebology Text./ P. Coleridge-Smith, A.W. Bradbury // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. -2003.- Vol. 25, №4. -p. 285286.

58. Debieve, F.Vascular endothelial growth factor and placenta growth factorconcentration in Down's syndrome and control pregnancies Text./ F. Debieve [et al.] //Mol. Hum. Reproduction . 2001.- Vol.7.- №8. - p. 765-770.

59. Dindelli, M. Epidemiolodical analisis of the incidence of varicose pathology in pregnancy Text./ M. Dindelli [et al.] //Ann Obstet. Ginecol. Med. Perinat. -1990. Vol. 111. №4. - p. 257-264.

60. Dindelli, M. Risk factors for varicose disease before and during pregnancy

61. Text./ M. Dindelli et al.] //Angiology. 1993. - Vol. 44. - №5. - p. 361-367.

62. Dormandy, J.A. Influence of blood cells -and blood flow on venousendothelium Text./J.A. Dormandy// Int. Angiol. -1996.-Vol.15; №2. -p. 119123.

63. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor:a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy Text./ H.F. Dvorak //J. Clin. Oncol.- 2002. -Vol.20; №21. -p.4368-4380.

64. Eldor, A. Unexplored territories in the nonsurgical patient: a look at pregnancy.

65. Text./ A. Eldor//Semin. Hematol. -2001.- Vol.38; (2 Suppl 5).- p. 39-48.

66. Eriksson, A. Placenta growth factor-1 antagonizes VEGF-induced angiogenesisand tumor growth by the formation of functionally inactive P1GF-1/VEGF heterodimers Text./ A. Eriksson [et al.]// Cancer Cell. -2002.- Vol. 1; №l.-p. 99-108.

67. Espinoza, J. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor Text./ J. Espinoza [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. -Vol.196; № 6.-p.614.

68. Espinoza, J. Unexplained fetal death: another anti-angiogenic state Text./ J. Espinoza [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2007. - Vol. 20; № 7. -p. 495 - 507.

69. Fan, X. VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization ofendometrium Text./ X. Fan [et al.] // FASEB J. -2008.- №7.-p. 3571-3580.

70. Ferrara, N. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivationof the VEGF gene Text./ N. Ferrara [et al.] //Nature. -1996. Vol. 380; № 6573. -p.439- 442.

71. Ferrara, N. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis

72. Text./ N.Ferrara, H.P. Gerber//Acta. Haematol. -2001.- Vol.106. №4. -p. 148-156.

73. Fowkes, F.G. Prevalence and risk factors of chronic venous insufficiency

74. Text./ F.G. Fowkes, C.J. Evans, A.J. Lee // Angiology. -2001. Vol.52; (Suppl l).-p. 5-15.

75. Ghosh, D. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (PLGF) in conceptus and endometrium during implantaition in the rhesus monkey Text./ D. Ghosh [et al.]//Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol.6. - p. 935-941.

76. Goldberg-Cohen, I. A 40-bp RNA element that mediates stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by HuR Text./ I. Goldberg-Cohen, H. Furneauxb, A.P. Levy //J. Biol. Chem. -.2002,- Vol.277; №16. p. 1363513640.

77. Golledge, J. Pathogenesis of varicose veins Text./ J.Golledge, F.G. Quigley //

78. Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003 - Vol. 25(4) - p. 319-324.

79. Herr, F. Possible angiogenic roles of insulin-like growth factor II and itsreceptors in uterine vascular adaptation to pregnancy Text./ F. Herr [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. Vol. 88; №10. - p.4811-4817.

80. Hornig, C. Release and complex formation of soluble VEGFR-1 fromendothelial cells and biological fluids Text./ C. Hornig [et al.] //Lab. Invest.-2000.-Vol.80.-p.443-454.

81. Plowlader, M.H. Symptoms of chronic venous disease and association withsystemic inflammatory markers Text./ M.H. Howlader, P. D. Coleridge Smith // J.Vasc. Surg.- 2003.- Vol. 38.-P. 950-954.

82. Howlader, M.H. Microangiopathy in chronic venous insufficiency: quantitativeassessment by capillary microscopy Text./ M.H. Howlader, P.D. Smith //Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. -2003.- Vol. 26; №3. -p.325-331.

83. Howlader, M.H. Relationship of plasma vascular endothelial growth factor to

84. CEAP clinical stage and symptoms in patients with chronic venous disease. Text./ M.H. Howlader, P.D. Coleridge Smith // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2004. - Vol. 27; №1. - p. 89-93.

85. Jacob, M.P. Extracellular matrix remodeling in the vascular wall Text./ M.P. Jacob [et al.] //Pathol. Biol. (Paris). -2001. Vol. 49; №4. -p. 326-332.

86. James, A.H. Thrombosis, thrombophilia, and thromboprophylaxis in pregnancy

87. Text./ A.H. James, L.R. Brancazio, T.L. Ortel.// Clin. Adv. Hematol. Oncol. -2005.-Vol.3.-N3.-p. 187-97.

88. Jawien, A. The influence of environmental factors in chronic venousinsufficiency Text./ A. Jawien //Angiology. 2003. - Vol. 54; (Suppl 1). -p. 19-31.

89. Jünger, M. Microcirculatory dysfunction in chronic venous insufficiency (CVI)

90. Text./ M. Jünger et al.] //Microcirculation. 2000. - Vol.7(6 Pt 2).-p. 3-12.

91. Kaaja, R.J. Manifestations of chronic disease during pregnancy Text./ R.J. Kaaja, I.A. Greer // JAMA. 2005. - Vol. 294; № 21. - p. 2751-2757.

92. Kingdom, J.S. Oxygen and placental vascular development Text./ J. Kingdom, P. Kaufmann //Adv. Exp. Med. Biol. 1999. - Vol. 474. - p. 259275.

93. Kingdom J.S. Development of the placental villous tree and its consequencesfor fetal growth Text./ J. Kingdom [et al.] //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000. - Vol. 92. - p. 35-43.

94. Kirsch, D. Changes in the extracellular matrix of the vein wall: The cause in primary varicosis Text./ D. Kirsch [et al.] //Vasa 2000. - Vol.29, -p. 173177.

95. Krasinski, Z. Pregnancy as a risk factor in development of varicose veins in women Text./ Z. Krasinski [et al.] // Ginekol. Pol. 2006. - Vol.77; №6. - p. 441-449.

96. Kumazaki, K. Expression of vascular endothelial growth factor, placentalgrowth factor, and their receptors Flt-1 and KDR in human placenta under pathologic conditions Text./ K. Kumazaki [et al.] //Hum. Pathol. -2002. -Vol. 33; №11. — p.1069-1077.

97. Labropoulos, N. Nonsaphenous superficial vein reflux Text./ N. Labropouloset al. //J. Vase. Surg. 2001. - Voi.34; №5. - p. 872-877.

98. Lagattolla, N.R. Growth factors, tissue and urokinase-type plasminogenactivators in venous ulcers Text./ N.R. Lagattolla [et al.] //Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris) 1995. - Vol. 44. - p. 299-303.

99. Maynard, S.E. Excess placentae soluble fms-like tyrosine kinase l(sFLTl) maycontribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia Text./ S.E. Maynard [et al.] //J.Clin. Invest. 2003. - Vol.14. -p. 649-658.

100. Michiels, C. Role of the endothelium and blood stasis in the appearance of varicose veins Text./ C. Michiels, N. Bouaziz, J. Remacle // Int. Angiol. -2002.-Vol.21. P. 1-8.

101. Miller, V.M. Pharmacological assessment of adrenergic receptors in human varicose veins Text./ V.M. Miller, K.S. Rud, P. Gloviczki //Int. Angiol. -2000. -Vol. 19; №2.-p.l76-183.

102. Nicolaides, A.N. Investigaition of Chronic Venous Insufficitncy A Consensus Statement Text./ A.N. Nicolaides //Circulation. -2000.-p. 102.

103. Pabinger, I. Thrombosis during pregnancy: risk factors, diagnosis and treatment Text./ I. Pabinger, H. Grafenhofer//Pathophysiol. Haemost. Thromb. -2002.- Vol. 32; №5.-p. 322-324.

104. Pabinger, I. /Pregnancy-associated thrombosis Text./ I. Pabinger, H. Grafenhofer//Wien Klin. Wochenschr. -2003.- 14; 115(13-14). p. 482-484.

105. Pardoe H.D. Is the epidermis the source of the angiogenic stimulus in chronic venous disease Text./H.D. Pardoe, P.D. Coleridge Smith, J.H. Scurr //Phlebology. 1996. -Vol. 4.-p. 171.

106. Rabhi, Y. Lower limb vein enlargement and spontaneous blood flow ' echogenicity are normal sonographic findings during pregnancy Text./ Y. Rabhi [et al.] //J. Clin. Ultrasound. -2000.- Vol. 28; №8.-p. 407-413.

107. Regnault, T.R. Placental development in normal and compromised pregnancies a review Text./ T.R. Regnault [et al.] //Placenta. - 2002. - Vol. 23 Suppl A.-p. 119-129.

108. Regnault, T.R. Placental expression of VEGF, P1GF and their receptors in a model of placental insufficiency-intrauterine growth restriction Text./ T.R. Regnault [et al.] //Placenta. 2000. - Vol. 23; №2. - p. 132-144.

109. Reyes, M.E. Treatment to pregnant women with deep venous thrombosis experience at Instituto Nacional de Perinatologia Text./ M.E. Reyes [et al.]//Ginecol. Obstet. Mex. 2008,-Vol. 76; № 5. - p. 249-255.

110. Robertson, L. Epidemiology of chronic venous disease Text./ L. Robertson, C. Evans, F.G. Fowkes//Phlebology. -2008,- Vol. 23; №3.-p.l03-l 11.

111. Sansilvestri-Morel P. Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from human varicose veins Text./ P. Sansilvestri-Morel [et al.] //J. Vase. Res. 2001. - Vol. 38; №6. -p. 560-568.

112. Sansilvestri-Morel, P. Chronic venous insufficiency: dysregulation of collagen synthesis Text./ P. Sansilvestri-Morel [et al.] //Angiology.- 2003.- Vol. 54; Suppl 1.-p. 13-18.

113. Schmidt, M. Altered angiogenesis in preeclampsia: evaluation of a new test system for measuring placental growth factor Text./ M. Schmidt [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med.-2007. Vol.45. - №11. - p. 1504-1510.

114. Shoab, S.S. Increassed plasma vascular endothelial growth factor among patients with chronic venous disease Text./ S.S. Shoab, J.H. Scurr, P.D. Coleridge-Smith// J. Vase. Surg. 1998. - Vol. 28. - № 3 - p. 535-540.

115. Smith, P.C. The causes of skin damage and leg ulceration in chronic venous disease Text./ P.C. Smith//Int. J. Low Extrem. Wounds. 2006. - Vol.5. -№3.-p. 160-168.

116. Smith, P.D. Update on chronic-venous-insufficiency-induced inflammatory processes Text.: Review/ P.D. Smith //Angiology. -2001. Vol. 52; Suppl 1.-p. 35-42.

117. Somers, P. The histopathology of varicose vein disease Text./ P. Somers, M. Knaapen //Angiology. 2006. - Vol. 57. - №5. - p. 546-555.

118. Sparey, C. Serial colour flow duplex scanning of the veins of the lower limb throughout pregnancy Text./ C. Sparey [et al.]//Br. J. Obstet. Gynaecol. -1999. Vol.106. - №6. - p.557-562.

119. Stansby, G. Women, pregnancy, and varicose veins Text./ G. Stansby// Lancet.-2000.-Vol.355.- №9210.- p. 1117-1118.

120. Struckmann, J.R. Venous muscle pump function during pregnancy. Assessment by ambulatory strain-gauge plethysmography Text./ J.R. Struckmann [et al.] //Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1990. - Vol. 69. - № 3. -P.209-215.

121. Sugino, N. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy Text./ N. Sugino [et al.] //Reproduction. 2002.- Vol. 123;№3.-p.379-387.

122. Tidwell, S.C. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia Text./ S.C. Tidwell [et al.]//Am. J. Obstet. Gynecol. -2001,- Vol.l84;№ 6.- p. 1267-1272.

123. Tsenga, J.J. Differential expression of vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in placentae from pregnancies complicated by placenta accreta Text./ J.J. Tsenga [et al.] //Placenta. 2006. -Vol. 27.-№l.-P.70-78.

124. Virgini-Magalhäes, C.E. Use of microcirculatory parameters to evaluate chronic venous insufficiency Text./ C.E. Virgini-Magalhäes [et al.] //J. Vase. Surg. -2006. Vol. 43; №5.-p. 1037-1044.

125. Vuorela, P. Expression of vascular endothelial growth factor in human placenta Text./ P. Vuorela [et al.] //Biol. Reprod . 1997. - Vol.56. - P. 489494.

126. Vuorela, P. Vascular endothelial growth factor is bound in amniotic fluid and maternal serum Text./ P. Vuorela [et al.] //Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. -№5.-P. 1346-1351.

127. Wali, M.A. Changes of elastic and collagen fibers in varicose veins Text./ M. A. Wali, R.A. Eid //Int. Angiol. 2002. - Vol.21. - P. 337-343.

128. Wallner, W. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction Text./ W. Wallner [et al.] //Clin. Sei. (Lond). -2007.- vol.112; №1.- p.51-57.

129. Wang, H. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in endometrial carcinoma Text./ H. Wang, G. Chen, B. Zhang //Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -2002.- Vol. 31;№5.-p. 391-395.

130. Welch, P.C. Correlations of placental perfusion and P1GF protein expression in early human pregnancy Text./ P.C. Welch [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. -2006.- Vol. 194; № 6.-p. 1625-1629.

131. Wikström, A.K. Early postpartum changes in circulating pro- and anti-angiogenic factors in early-onset and late-onset pre-eclampsia Text./ A.K. Wikström [et al.] //Acta Obstet Gynecol Scand. -2008. Vol. 87; №2. -p. 146153.

132. Zygmynt, M. Angiogenesis and vasculogenesis in pregnancy Text./ M. Zygmynt [et al.] //Obstst. Gynecol. 2003. -Vol. 110. - №3. - P. 10-18. /