Роль полиморфизма генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, G1082A, C819T) и ФНО-альфа (G308A) в патогенезе коклюша у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Епифанцева, Наталья Владимировна

• Епифанцева, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Епифанцева, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Внедрение в практику.

Апробация основных положений работы.

Положения выносимые на защиту.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. 1.Клинико-эпидемиологические аспекты коклюша.

1. 2.Патогенез коклюша.

1. 3.Состояние иммунной системы при инфекционной патологии.

1. 4.Влияние полиморфизма генов на продукцию цитокинов при инфекционной патологии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2. 1.Материалы исследования.

2. 2.Методы исследования.

2.2.1. .Методы лабораторной диагностики

2.2.1.1 .Иммуноферментный анализ.

2.2.1.2.Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

2.2.1.3.Полимеразная цепная реакция.

2.2.2.Способы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1.Полиморфизм генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ

С592А, С1082А, С819Т), ФНО-а (С308А).

3.1.1 .Частота встречаемости полиморфных маркеров (С 589 Т) гена ИЛ-4, (С? 308 А) гена ФНО-а и {в 1082 А, С 819 Т, С 592 А) генаИЛ-10.

3.2.0пределение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при коклюше.

3.2.1 .Система цитокинов — краткие сведения.

3.2.2.Содержание противовоспалительных цитокинов.

3.2.3.Содержание провоспалительных цитокинов.

3.2.4 Уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при неосложнённом и осложнённом пневмонией течении коклюша в зависимости от возраста.

3. 3.Определение гуморального иммунитета при коклюше.

3.3.1.Система гуморальной защиты.

3.3.20пределение уровня общего и секреторного.

3.3.3Определение уровня ^М, подклассов

3. 4.Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия.

3.4.1Число лейкоцитов и лимфоцитов у больных коклюшем.

3.4.2Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия.

3.4.3Корреляционная связь между числом ЛТА и концентрацией цитокинов.

3. 5.Особенности клеточного и гуморального иммунитета у детей с коклюшем, имеющих мутантные гены.

3.5.1.Особенности клинического течения коклюша при наличии полиморфных маркеров в генах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, G1082A, C819T) и ФНО-альфа (G308A) в патогенезе коклюша у детей»

В структуре заболеваемости детей управляемыми инфекциями коклюш всегда занимал одно из ведущих мест [43, 44, 45]. С момента первого описания и до 40-х годов XX столетия коклюш характеризовался повсеместной распространённостью, тяжестью течения, высокими показателями заболеваемости и смертности [68]. После внедрения вакцинации наблюдалось резкое снижение заболеваемости и случаев летальности, как в России так и за рубежом [58, 68, 81]. Тем не менее, несмотря на более чем 40-летнее использование в мире АКДС-вакцины, до настоящего времени сохраняются сезонные подъемы заболеваемости, которые регистрируются как у непривитых, так и привитых детей. Среди заболевших формируются очаги с большим количеством случаев; увеличивается число тяжелых и среднетяжелых форм заболеваний среди непривитых детей; растет заболеваемость взрослого населения [43, 68]. Наибольшую опасность коклюш представляет на 1-м году жизни, когда заболевание наиболее часто протекает с осложнениями. В данном возрасте высокий риск развития энцефалопатий [47, 78, 112], относительно высокая смертность, пик летальности приходится на возраст 3-6 месяцев [43]. А также присоединение вторичной бактериальной флоры с развитием, в первую очередь, пневмоний. Такой риск заболеваемости, особенно у детей первых месяцев жизни, связан с отсутствием формирования пассивного иммунитета.

С середины 80-х годов наблюдается рост и распространение коклюша. В 1994г. в мире переболело коклюшем около 40 миллионов человек, из которых у 5 миллионов развилась пневмония, у 30 тысяч - неврологические осложнения, 360 детей умерло [43, 56, 68]. На данное время ежегодно в мире заболевает коклюшем около 60 млн. человек [6, 45, 46]. Это связано с тем, что произошло сокращение числа привитых детей из-за опасности возникновения осложнений на введение вакцины АКДС. Уменьшение охвата детей прививками привело к эпидемическому подъему заболеваемости коклюшем и увеличению числа летальных исходов [12, 47]. Также коклюшем болеют дети, привитые по Национальному Календарю прививок. В странах Европы, Канаде, США и Австралии, как и в России регистрируется подъём заболеваемости коклюшем, несмотря на высокий охват детей прививками в этих странах (до 95% и выше) [81]. Заболеваемость среди данной группы связана с угасанием поствакцинального иммунитета через пять лет после первичной вакцинации и однократной ревакцинации [6, 12, 38].

В связи с этим большое внимание направлено на изучение патогенетических аспектов заболевания, лабораторную диагностику, лечение и профилактику. В основе патогенеза коклюша, как и любого инфекционного заболевания, лежит не только действие бактерии и продуцируемых токсинов, но и особенности макроорганизма. В первую очередь это относится к иммунному ответу, в котором после взаимодействия токсических, ферментных факторов патогенности инфекционных возбудителей с иммуннокомпетентными клетками продуцируется ряд цитокинов, обеспечивающих их кооперацию и формирование реакций адаптации и дезадаптации [19, 97]. Функция медиаторов иммунного ответа во многом зависит от аллельных вариантов генов цитокинов и рецепторов к ним [59, 90]. Гены интерлейкинов обладают чрезвычайно высокой степенью полиморфизма, причем количество полиморфных участков в одном гене может достигать нескольких десятков и располагаться они могут как в кодирующих экзонах, так и в интронах и, что особенно важно, в промоторных регуляторных зонах структуры гена [80, 90]. Полиморфные молекулы влияют на иммунный ответ и развитие воспалительных реакций. Однако, несмотря на широкомасштабные работы по генетическому полиморфизму регуляторных молекул при различных инфекционных заболеваниях, исследования почти I не коснулись коклюшной инфекции, при которой патогенез осложнений имеет свои особенности.

В связи с этим, изучение полиморфизма цитокинов, принимающих участие в механизмах миграции клеток, регуляции межклеточных взаимодействий у больных при коклюше, а также поиски генетических и иммунологических маркеров развития осложнений представляется перспективным в теоретическом и практическом отношениях. Выявление ассоциации коклюша с определенным генотипом, в конечном итоге, может дать возможность для создания базы данных, позволяющей прогнозировать риск развития инфекционного заболевания и провести профилактику развития осложнений.

Цель и задачи исследования ,

Цель исследования: изучить состояние иммунитета при коклюше у детей, выявить роль полиморфизма генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, С1082А, С819Т) и ФНОа (С308А) в развитии осложненных и неосложненных форм коклюшной инфекции.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи

1. Исследовать частоту полиморфных вариантов генов ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10, ассоциации аллелей и генотипов у детей с коклюшной инфекцией, с осложненным и неосложненным его течением.

2. Определить концентрацию провоспалительных (ИЛ-1р, ЯА ИЛ-| 1, ИЛ-8, ФНОа), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.

3. Оценить состояние гуморального иммунитета по уровню иммуноглобулинов А, М, О с подклассами у больных коклюшем с неосложненным и осложненным пневмонией течением.

4. Изучить лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у детей с неосложненным и осложненным течением коклюшной инфекции.

5. Выяснить связи полиморфных маркеров генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, G1082A, С819Т) и ФНОа (G308A) с лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией, продукцией провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов у детей с i неосложненным и осложненным течением коклюша.

Научная новизна

Установлено, что среди больных коклюшем, независимо от варианта течения заболевания, частота носителей генотипа Т/Т участка (С589Т) гена ИЛ-4 выше, чем в группе здоровых детей. При осложненном пневмонией течении повышено количество носителей аллелей А и генотипа А/А G1082A гена ИЛ-10.

Выявлено, что наличие полиморфных маркеров участка G1082A ИЛ-10 ассоциировано со сниженным образованием лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов у детей с коклюшной инфекцией.

Обнаружено, что носители Т/Т варианта (С589Т) гена ИЛ-4 и А/А варианта участка G1082A ИЛ-10 имеют более высокий уровень данных интерлейкинов и иммуноглобулинов (IgM, slgA) в сравнении с нормальным гомозиготным и гетерозиготным вариантами. Носители генотипа А/А участка С592А гена ИЛ-10 отличаются гипопродукцией ИЛ-4, ИЛ-10, IgM.

Теоретическая и практическая значимость работы.

В результате исследования получены новые сведения о роли полиморфизма генов ИЛ-4, ИЛ-10 в иммунопатогенезе коклюшной инфекции. Установлена взаимосвязь полиморфных маркеров с лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией, продукцией ИЛ-ip, ИЛ-IRA, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10 и гуморальным иммунитетом.

Исследование распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов ИЛ-4 (С589Т), ИЛ-10 (С592А, G1082A), позволяет выявить наличие ассоциаций аллелей и генотипов с риском развития заболевания и его осложнений. Полученные сведения о наличии полиморфизма генов ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНОа могут быть включены в генетический паспорт индивидуумов и совместно с другими полиморфизмами использоваться для оценки риска развития осложнений коклюша. I

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, детских инфекций Читинской государственной медицинской академии.

Апробация основных положений работы

Основные результаты работы были представлены на научнопрактической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Современные аспекты инфекционной патологии» (Астрахань

2009), 9 общероссийском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва 2010),

8 конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва 2009), научною практической студенческой конференции «Медицина завтрашнего дня» (Чита 2008), научно-практической конференции с международным участием «Естественные науки: достижения нового века» (Шарджа, ОАЭ, 2011). По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в т.ч 3 статьи в научных рецензируемых журналах, определённых ВАК Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов

ИЛ-4 и ИЛ-10 ассоциировано с развитием коклюша и бактериальных осложнений. Частота встречаемости генотипа Т/Т участка (С589Т) гена ИЛ-4 при коклюше выше. Осложненное пневмонией течение коклюша чаще наблюдается у обладателей гомозиготных вариантов А/А участка 01082А гена ИЛ-10, в отличие от здоровых и детей с неосложненным течением коклюша.

2. При коклюше отмечается высокий уровень лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНОа, ЯА ИЛ-1, ИЛ-8) и низкая концентрация ИЛ-4, независимо от возраста! и течения заболевания. У детей до года, на фоне коклюша, повышается продукция всех классов иммуноглобулинов, в то время как, среди детей старше года уровень не превышает показателей здоровых детей, а продукция б^А, подкласса С2 имеет тенденцию к снижению. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия коррелирует с уровнем цитокинов.

3. У носителей полиморфных маркеров гена ИЛ-4 (С589Т) и гена ИЛ-10 (в 1082А) продукция противовоспалительных цитокинов и ^М, б^А более высокая, в сравнении с носителями нормальных гомозигот и гетерозигот. Сниженное образование лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов ассоциировано с полиморфизмом гена ИЛ-10 (01082А). Дети с полиморфным гомозиготным вариантом гена ИЛ-10 (С592А) отличаются гипопродукцией ИЛ-10, ИЛ-4 и 1§М. I

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Епифанцева, Наталья Владимировна

Выводы

1. При неосложненном течении коклюша частота встречаемости генотипа Т/Т гена ИЛ-4 (С589Т) составляет 25%, при осложнённом — 31%. У больных с коклюшем, осложненным пневмонией, частота встречаемости полиморфного гомозиготного варианта А/А гена ИЛ-10 (G1082A) составляет 41%.

2. В группе детей, болеющих коклюшем, в возрасте до 1 года повышается концентрация провоспалительных цитокинов и ИЛ-10. Среди больных детей старше 1 года увеличивается продукция ИЛ-1(3, RA ИЛ-1,

ИЛ-8 и ФНО-а в 2-3 раза, при этом снижается уровень ИЛ-4 и ИЛ-10.

3. У детей, болеющих коклюшем, в возрасте до 1 года, повышается в плазме концентрация IgM, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, slgA, a старше 1 года — уменьшается содержание секреторного IgA и IgG2.

4. У детей с коклюшем, независимо от возраста и течения заболевания усиливается образование лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов. При этом показатель ЛТА имеет отрицательную корреляцию с содержанием ИЛ-IRA, ИЛ-4 и ИЛ-10. При осложненном течении заболевания I проявляется обратная, а при неосложненном - прямая связь с t концентрацией ИЛ-ip и ФНОа. - <

5. Больные коклюшем — носители гомозиготного генотипа Т/Т гена ИЛ-4 (С589Т) и А/А ИЛ-10 (G1082A), по сравнению с другими вариантами генотипа этих цитокинов, — характеризуются гиперпродукцией ИЛ-4 и ИЛ-10, повышением концентрации IgM, slgA и снижением лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. I

6. При коклюше у детей с генотипом А/А полиморфизма гена ИЛ-10 (С592А) наблюдается низкий уровень противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и концентрации Ig M. I

Практические рекомендации

1. С целью улучшения качества диагностики, лечения и профилактики заболевания, бактериальных осложнений исследование полиморфных маркеров в генах противовоспалительных цитокинов необходимо включать в алгоритм исследования контактных и больных коклюшем.

2. Осуществлять медико-генетическое консультирование детей из группы риска, особенно в возрасте до года с неблагоприятным преморбидным фоном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Епифанцева, Наталья Владимировна, 2011 год

1. Анализ генома. Методы / под ред. К.Дейвиса. — М. : Мир, 1990. 246 с.

2. Бабаченко И.В. Клинико-лабораторные особенности коклюшной инфекции у детей в современных условиях : автореф. дис. . док. мед. наук / И.В. Бабаченко. — 2007. 39 с.

3. Бабаченко И.В. Особенности клинического течения коклюшно-хламидийной инфекции / И.В. Бабаченко, Т.А. Каплина, В.Н. Тимченко // Материалы третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. М., 2004- С.29.

4. Бабаченко И.В. иммуногенетические основы применения иммунокоррегирующих препаратов в терапии детей, больных коклюшной инфекцией / И.В. Бабаченко, Н.Э. Ярв, Н.М. Калинина // Детские инфекции: материалы конгресса. 2007. — С.44-45.

5. Бутыльский А.Н. Особенности иммунитета и гемостаза у здоровых и ВИЧ-инфицированныхжителей Читинской области : автореферат дис. канд. мед. наук / А.Н. Бутыльский . Чита, 2007. - 21 с.

6. Вакцины для профилактики коклюша. Новости ВОЗ // Педиатрическая фармакология. — 2008. Т.5, №1. - С. 91-94.

7. Витковский Ю.А. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 135-136.

8. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. 1999. - №4. - С. 35-37.

9. Влияние различных активаторов кровяных пластинок на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / М.А. Аветисян и др.// Материалы Всероссийской 63-й итоговой научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова. — 2004. С. 22.

10. Ю.Гавришева H.A. Инфекционный процесс Клинические и патофизиологические аспекты / H.A. Гавришева, Т.В. Антонова. -СПб. : Специальная литература, 1999. 255с.

11. П.Гейер Д. Подлинная история вакцинации от коклюша — грязное наследие? Электронный ресурс. / Дэвид Гейер, Марк Гейер. — 2002. -Режим доступа: http www.medline.ru.

12. Герасимова А.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика современного коклюша. / А.Г. Герасимова, М.С. Петрова, Н.Т. Тихонова // Вакцинация. 2004. - №5 (35). - С. 8-9.

13. Громова А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А.Ю. Громова, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. — Т.4, №2.-С. 3-12.

14. Дуйсебеков М.М. Патогенетические критерии риска развития воспалительных осложнений после ушиба головного мозга : автореф. дис. канд. мед. наук / М.М. Дуйсебеков. 2009. - 22 с.

15. Железникова Г.Ф. Роль цитокинов в патогенезе и диагностике инфекционных заболеваний // Инфекционные болезни. — 2008. Т.6, №3. - С. 70-76.

16. Жеребцова C.B. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при ишемической болезни сердца : автореф. дисс. канд. мед. наук / C.B. Жеребцова. -2008. -21с.

17. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г.I

18. Лифляндский, В.И. Маринкин СПб.: ФОЛИАНТ, 2003. - 432с.

19. Зима А.П. Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции автореф. дисс. док. мед. наук/ А.П. Зима. 2008. - 43 с.

20. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция / П.Е. Игнатов. — М. : Время, 2002.-352с.

21. Интерфероновый статус при коклюше у детей / О.П. Попова и др. // Детские инфекции : материалы конгресса. 2007. - С.129.

22. Инфекционные болезни у детей / В.Н. Тимченко, JT.B. Быстрякова. -СПб. : СпецЛит, 2001 560 с.

23. Инфекционные болезни у детей : пер. с анг. / под ред. Марри. — М. : Практика, 2006. 928 с.

24. Каратаев Г.И. Мигрирующие генетические элементы Bordetella pertussis как эпидемиологический и генетический маркёры. / Г.И.

25. Каратаев, И.Г. Сивов, JI.H. Синяшинна // Вестник Российской1академии медицинских наук. 2000. - №1. - С. 34-38.

26. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. // Иммунология. 1995. - №3 - С.30-44.

27. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -Фолиант, 2008. 552 с.

28. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы. / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев СПб. : Гиппократ, 1992 -. 256 с.

29. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. СПб. : Диалект, 2006. — 304 с.

30. Коклюш: клиника, диагностика, лечение Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.osp.ru.

31. Коненков В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. -2008.-№1.-С.6-10.

32. Коррекция состояния иммунитета и гемостаза при рожистомвоспалении. / А.Н. Емельянова и др. // Сибирский медицинскийжурнал. -2008. -№1.~ С. 93-95.

33. Крамарёва С.О. 1нфекцшш хвороби у дггей / С.О. Крамарёва. К. : МОРЮН, 2003.-480с.

34. Кузник Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, Н.Н Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. -2005. №2. -С. 3-16.

35. Кузник Б.И. Молекулы и лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, A.B. Солпов // Вестник гематологии. 2006. - №2. - С. 42-52.

36. Кузник Б.И. Общая гематология: гематология детского возраста: учебное пособие / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. Ростов н/Д. : Феникс, 2007. - 573с.

37. Лыткина И.Н. Заболеваемость коклюшем в Москве и организация мероприятий по его снижению // И.Н. Лыткина, Г.Г. Чистякова, H.H. Филатов // Вакцинация. 2004. - №5. - С. 8-9.

38. Медуницн Н.В. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней / Н.В. Медуницын, В.И. Покровский. М. :

39. ГЭОТАР Медиа, 2005 - 512с.

40. Мешкова Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей / Р.Я. Мешкова. Смоленск, 1998. - 1'32с.

41. Мироманова H.A. Особенности иммунитета и гемостаза у детей при некоторых инфекционных заболеваниях, отягощенных и неотягощённых тромбофилией : автореф. дис. кан. мед. наук / H.A. Мироманова. — 2006. — 21с.

42. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов интерлейкина — 4 у телеутов, шорцев и европеоидов Кемеровской области / A.B. Остапцева и др. // Медицинская иммунология. — 2006. Т.8, № 5-6. — С.737-740.

43. Панасенко JI.M. Исследование цитокинов у больных коклюшем с осложнённым и неосложнённым течением Электронный ресурс. / JI.M. Панасенко, Е.И. Краснова. Режим доступа: http: // www. vector, nsc. ru.

44. Панасенко JI.M. Содержание противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови больных коклюшем / JI.M. Панасенко, Е.М. Краснова, B.C. Ширинский // Аллергология. 2005. - №3. - С. 40-43.

45. Панасенко JI.M. Содержание прововоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови больных коклюшем / JI.M. Панасенко, Е.М. Краснова // Инфекционные болезни. 2005. - №3 - С. 36-39.

46. Петрова М.С. Клинико-морфологические параллели при коклюше у детей / М.С. Петрова, Г.С. Крючкова, Е.И. Келли // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2003. №4. - С.38-41.

47. Полиморфизм генов ИЛ 1В (+3953) и TNFA (-308) в патогенезе ревматоидного артрита / O.A. Герцог и др. // Цитокины и воспаление 2005. - Т.4, №1. - С.52-57.

48. Попова О.П. Клиника коклюша и серологические варианты коклюшного микроба в современных условиях / О.П. Попова, М.С. Петрова, Г.Г. Чистякова // Эпидемиология и инфекционные болезни.2005. №1. — С.44-46.

49. Попова О.П. Эпидемиология коклюша в Подмосковье // Эпидемиология и инфекционные болезни / О.П. Попова, Т.О. Селезнева, В.И. Милюкова. 1999. - № 1. - С. 32-35.I

50. Принципы формирования нормативных значений иммунологических показателей / О.О. Обухова и др. // Проблемы клинической медицины. 2007. - №4. - С. 98-101.

51. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов IL-1В, IL-1RN и IL-10 у человека при персистенции микоплазм (Mycoplasma hominis) / O.A. Чернова и др. // Цитокины и воспаление. 2008. - Т.7, №4. - С. 11-14.

52. Реактогенность ацеллюлярной коклюшной вакцины и возможность её использования у детей старшего возраста / М.Г. Галицкая и др. ИI

53. Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т.5, №1. — С. 14-19.

54. Ройт А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл.- М. : Мир, 2000 592 с.

55. Рыдловская A.B. Функциональный полиморфизм гена TNF А и патология / A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №3. - С.4-10.

56. Селезнёва Т.О. Коклюш: современные проблемы и пути их решения Электронный ресурс. / Т.О. Селезнева. Режим доступа: http: // medi. ru.

57. Сенников C.B. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний / C.B. Сенников, А.Н. Силков, В.А. Козлов // Иммунология.— 2002. №4. — С. 243-248.

58. Сиземов А.Н. Коклюш: клиника, диагностика, лечение. / А.Н. Сиземов, Е.В. Комелева // Лечащий врач. 2005. - №7. - С. 82-87.

59. Симбирцев A.C. Биология семейства IL-1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - №3. - С. 9-16.

60. Симбирцев A.C. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова, A.B. Рыдловская // Медицинский академический журнал. — 2006. Т. 6, №1. - С. 144-149.

61. Симбирцев A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы // Физиология и патология иммунной системы.-2004. №10. - С. 3-9.

62. Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, К.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №5. - С. 3-10.

63. Симбирцев A.C. Цитокины новая система защитных реакций организма // Цитокины и воспаление - 2002. - №3. — С. 9-17.

64. Смольникова М.В. Цитокины и СПИД Электронный ресурс. / М.В. Смольникова, В.И. Коненков. 2005. - Режим доступа: http: // www.labmedica.ru.I

65. Солпов A.B. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2002. №1. — С. 34-36.

66. Солпов A.B. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии : автореф. дис. . канд. мед. наук/ A.B. Солпов. — 2005. — 24с.

67. Т|имченко В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций (справочник) / В.Н. Тимченко. СПб. : Элби-СПБ, 2007. - 384 с.

68. Тимченко В.Н.-Эволюция коклюшной инфекции / В.11. Тимченко, И.В. Бабаченко, Г.Я. Ценева. СПб. : Элби-СПб, 2005. - 192с.

69. Тимчук Л.Э.Роль функционального полиморфизма генов IL-lß и IL-IRA в иммунопатогенезе и лечении хронического гнойного риносинусита : автореф. дисс.канд. мед. наук / Л.Э. Тимчук. -СПб., 2007.-21с.

70. Фогель Ф. Генетика человека. Проблемы и подходы / Ф. Фогель, А. Мотульски. М. : Мир, 1990. - Т 2.-378 с.71 .Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей / В.Ф. Учайкин. М. : ГЭОТАР - МЕД, 2002. - 824 с.

71. Физиология человека :■ в 3 т. : пер. с анг. / под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. 3-е изд. - М. : Мир, 2005. - Т.2. -314 с. :

72. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты- в противоинфекционной защите организма Электронный ресурс. / И;С. Фрейдлин, -1996.-Режим доступа: http://www. pereplet.ru., ; .

73. Хаитов P.M. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие клетки иммунной: системы. / P.M. Хаитов, В.М. Минько, A.A. Ярилин // Успехи современной биологии. — 2005. №4. -С. 348-359.

74. Хаитов Р.М Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М. : Медицина, 2000. 432 с.

75. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. — 2001. — № 4.-С. 4-6. '

76. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. М. : ВИНИТИ РАН, 2001. - 223с.i

77. Харит С.М. Специфическая профилактика коклюша: проблемы и перспективы / С.М. Харит, O.JI. Воронина, Е.А. Лакоткина // Вопросы современной педиатрии. 2007. - Т.6, №2. - С.71-77.

78. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении Электронный ресурс. / Е.Б. Жибурт [и др.]. Режим доступа: http: // medi.ru.

79. Шевченко В.А. Генетика человека / В.А. Шевченко, H.A. Топорнина, Н.С. Стволинская. М. : Владос, 2002. - 240 с.

80. Шинкарёв A.C. Современные штаммы Bordetella pertussis: иммунобиологические свойства и совершенствование вакцины / A.C. Шинкарёв, Н.У. Мерцалова, И.К. Мазурова // Микробиология. — 2007. №4. - С. 20-25.

81. Янбаева Д.Г. Полиморфные варианты генов провоспалительныхцитокинов ' как маркеры предрасположенности к хроническойiобструктивной болезни легких / Д. Г. Янбаева и др. // Пульмонология. 2004. - № 5 . - С.117-22.

82. Ярилин A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. М. : Медицина, 1999.-720с.i

83. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. 1997. - №5. — С.7-14.

84. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease / W.P. Arend // Cytokine and Growth Factor Reviews. 2002. - Vol. 13. - P. 323-340.

85. Association between 11-4 genotype and IL-4 production in the Japanese population / H. Nakashima et al. // Genes and Immunity. 2002. — Vol. 3.-P. 107-109. i

86. Bardak Y. The demonstration of serum interleukin 6-8, tumor necrosis factor- alpha, complement, and immunoglobulin levels in Behcet's disease with ocular involvement / Y. Bardak, B.C. Aridogan // Ocul. Immunol. Infiamm. 2004. - Vol. 12(1). - P. 53-58.

87. Cavallo MG. Cytokines and autoimmunity / M.G. Cavallo, P. Rozzilli, R. Thorpe // Clin Exp Immunol. 1994. - Vol. 96. - P. 1-7.

88. Cytokine gene polymorphism in human disease: on line databases / J. Bidwell et all. // Genes and Immunity. 1999. - Vol. 1. - P. 3-19.

89. Cytokine gene polymorphism in human disease: on line databases,i

90. Supplement 2.1 / N. Haukim et al. // Genes & Immunity. 2006. - Vol. 3.-P. 313-330.

91. Cytokine gene polymorphism and heart transplant rejection / P. Turner et al. //Transplantation. 1997. - Vol.64. -P.776-779.

92. Cytokine polymorphisms and susceptibility to severe infectious diceases / J-D. Chihe et all. // Sepsis. 2001. - Vol.4 - P. 209-215

93. Dudek A. Platelet factor 4 promotes adhesion of hematopoetic progenitor cells and binds IL-8 / A. Dudek, I. Nesmelova, K. Majo // Blood. 2003.-Vol. 101. -P.4687-4692.

94. Effects of a polymorphism in the human TNF-a promoter on transcriptional activation /A.G. Wilson et al. // PNAS. 1997. - Vol.94. -P. 3195-3199.

95. Emsley P. Structure of Bordetella pertussis virulence factor P.69 pertactin Electronic resource. // Paul Emsley [et all]. 1996. - Access mode: http //www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/.

96. Gasser O. Activated polymorphonuclear neutrophils disseminate antiinflammatory microparticles by ectocytosis / O. Gasser, J. A. Schifferli I I Blood. 2004. - Vol. 104(8). - P. 2543-2548.

97. Gear A.R. Platelet chemokines and chemokine receptors: linking hemostasis, inflammation and host defence // A. R Gear, D. Camerini // Microcirc.-2003. Vol. 10. - P. 335-350.

98. Gregersen P.K. Genetics of autoimmune diseases — disorders of immune homeostatis / P.K. Gregersen, T.W. Behrens // Genetics. — 2006. — Vol. 7. -P. 917-927.

99. Hajeer A.H. TNF-a gene polymorphism: clinical and biological implications / A.H. Hajeer, I.V. Hutchinson // Microscopy research and technique. 2000. - Vol. 50. - P. 216-228.

100. Haplotyping of TNFa gene promoter using melting temperature analysis: detection of a novel -856 G/A mutation / Y. Song et al. // Tissue Antigens. 2005. Vol. 66. - P. 284-290.

101. Hawrylowich C.M. Platelet-derived interleukin-1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production / C.M. Hawrylowich, G.L. Howells, M. Feldmann // J. Exp. Med. 1991. - Vol. 174. -№ 4. -P. 785-790.

102. IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms / A. Cantagrel et al. // Arthr. Rheum. 1999. - Vol. 42 (6).-P. 1093-1100.

103. Paula S. Influence of CR3 (CDllb/CD18) Expression on Phagocytosis of Bordetella pertussis by Human Neutrophils Electronic resource. / Paula S. Mobberley-Schuman, Alison A. Weiss. — 2005. -Access mode: http //www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/.

104. IL-10 gene'promoter in rheumatoid arthritis / A.N. Hajeer et al. // Scand J. Rheumatol. 1998. - Vol.27. - P. 142-145.

105. IL-10 polymorphism is associated with increased incidence of severe sepsis / Q Shu et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2003. - Vol. 116, N 11. -P. 1756-1759.

106. Influence of interleukin 4 and 10 on haemostasis / A. Solpov et all. // Thrombosis and Haemostasis. Suppl. Abstr. XVII Congress of the ISTH. Washington D.C. August. 1999. - Vol. 14-21. - P. 110.

107. Interleukin 1 receptor antagonist: role in biology / W.P. Arend et all. // Annual Reviews of Immunology. - 1998. - Vol. 16. - P. 27-55.

108. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism in patients with rheumatoid arthritis in India / S. Grover et all. // Indian Journal of Medical Research. - 2006. - Vol. 123'. - P. 815-820.

109. Interleukin lp and receptor antagonist (IL-IRA) gene polymorphisms and the prediction of the risk of end-stage renal disease / P.C. Manchanda et al. // Biomarkers. - 2006. - Vol. 11. - P. 164-173.

110. Kuznik B.I. Immunoglobulins and Hemostrasis / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol.Rev. 1996. - Vol. 7, Part 2. - P. 43 - 70.

111. Leef M. Protective Immunity to Bordetella pertussis Requires Both B Cells and CD4+ T Cells for Key Functions Other than Specific Antibody Production Electronic resource. / Mary Leef, Karen L. 2000. - Access mode: http //www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/.

112. Monocyte-related cytokines in acute myocardial infarction / H. Tashiro et al. //Am. Heart J. 1995. - Vol. 130. - P. 446-452.

113. Mout R. Repeat polymorphisms in the interleukin — 4 gene / R. Mout, R. Willemze, J.E. Landegent // Nucleic Acids Research. 1991. -Vol. 19., №13.-P. 3763.

114. Nickiin M.J.H. A physical map of the region encompassing the human interleukin la, interleukin — lp and interleukin — 1 receptor antagonist genes / M.J.H. Nicklin, A. Weith, G.F. Duff // Genomics. -1994.-Vol. 19.-P. 596-601.

115. Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterisation of circulating T lymphocytes in ischemic heart disease / A. Mazzone et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 145, (20). - P. 369.

116. Platelet-leukocyte-endothelial cell interactions after middle cerebral artery occlusion and reperfiision / M. Ishikawa et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2004. - Vol. 24(8). - P. 907-915.

117. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix under flow conditions: Role of platelet aggregation, integrins. and non-integrin receptors / A. Solpov et al. // Thromb Haemost. — 2006. Vol. 95.-P. 1-7.

118. Proinflammatory interleukin-1 cytokines increase mesangial cell hexokinase activity and hexokinase II isoform abundance Electronic resource. / Navin Taneja [et all]. 2004. - Access mode: http //www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/.

119. The influence of -238 and -308 TNF- alpha polymorphisms on the pathogenesis and response to treatment in rheumatoid arthritis / C. Lianos et al.//Revista medica de Chile.-2005.-Vol. 133.-P. 1089-1095.

120. TNF-a gene 1031 T/C polymorphism in Turkish patients with Behcet's disease / A. Akman et all. // British Journal of Dermatology. — 2006. Vol. 155. - P. 350-356.

121. Torre D. Acute-phase proteins and levels of interleukin IB, interleukin 6, tumor necrosis factor alpha, and interleukin 8 in children with pertussis Electronic resource. / D. Torre, C. Zeroli. 1996. - Access mode: http //www.ncbi. nlm.nih.gov/sites/.

122. Santilla S. Presence of the IL-1RA allele' 2 (IL1RN*2) is associated with enhcanced IL-lp prodaction in vitro / S. Santilla, M. Hurme // Scandinavian Journal of Immunology. 1998. — Vol. 47. — P. 195-198.

123. Single base polymorphism at —511 in the human interleukin-1 beta gene (IL1 beta) / F.S. Di Giovine et all. // Hum. Mol. Genet. 1992. -Vol. 1,N6.-P. 450.

124. Skoog T. Allele- specific chromatin remodeling of; the tumor necrosis factor-cc promoter / T. Skoog, A. Hamsten, P. Eriksson // Biocemical and Biophysical Research Communications. — 2006. Vol. 351.-P. 777-783.

125. Solpov A. Influence of monocyte on lymphocyte-platelet adhesion / A. Solpov // Thrombosis and Ha.emostasis. Suppl. - Abstr. XIX Congress of the International ' Society on Thrombosis and Haemostasis. Birmingham,UK July, 2003. - P. 60.

126. Stromal cell-derived factor-1 and macrophage-derived chemokine: 2 chemokines that activate platelets / M.A. Kovalska et all. // Blood.2000.-Vol. 96.-P. 50-57.

127. Vitkovsky Yu. Cytokine effects on lymphocyte-platelet adhesion / Yu. Vitkovsky, A.Solpov, B. Kuznik // Haemostasis. 2002. - Suppl.-17. -International Congress on Thrombosis. - Bologna. - P. 155.

128. Vitkovsky Yu. Cytokine influence on lymphocyte-platelet adhesion / Yu. Vitkovsky, A. Solpov, B. Kuznik // Thrombosis and Haemostasis.2001. P. 2711.