Роль мелатонина в патогенезе наружного генитального эндометриоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Тхазаплижева Саимат Шауаловна

• Тхазаплижева Саимат Шауаловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Тхазаплижева Саимат Шауаловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Мелатонин. Биосинтез и метаболизм. Рецепторы мелатонина

1.2 Биологические эффекты мелатонина

1.3 Наружный генитальный эндометриоз: современные представления о патогенезе

1.4 Медикаментозная терапия НГЭ

1.5 Новые направления в лечении НГЭ. Возможности применения мелатонина в

терапии заболевания

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общеклинические методы

3.2 Определение уровня гормонов

3.3 Исследование уровня сульфатной формы мелатонина в суточной моче

3.4 Эндоскопический метод исследования

3.5 Морфологическое исследование

3.5.1 Иммуногистохимическое исследование

3.5.2 Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

3.5.3 Цифровая микроскопия и морфометрия

3.6 Экспериментальная модель эндометриоза

3.7 Генетическое исследование

3.7.1 Полимеразная цепная реакция

3.7.2 Гидролиз ПЦР продукта ферментами рестрикции

3.7.3 Электрофорез и визуализация результатов

3.8 Статистические методы

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Клиническая характеристика больных НГЭ

4.1.1 Результаты гормонального обследования

4.2 Результаты определения метаболита мелатонина в суточной моче

4.3 Результаты проведения пробы с мелатонином

4.4 Результаты иммуногистохимического исследования

4.5 Оценка влияния мелатонина на очаги эндометриоза в хирургически индуцированной модели у крыс

4.6 Результаты оценки эффективности влияния мелатонина на выраженность болевого синдрома, изменения психо-эмоционального фона и реализацию репродуктивной функциии у больных НГЭ

4.7 Результаты генетического исследования

ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль мелатонина в патогенезе наружного генитального эндометриоза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. Это обусловлено как высокой частотой встречаемости заболевания, так и многообразием его клинических проявлений: болевой синдром, бесплодие, невынашивание беременности, рецидивирующий характер заболевания. Эндометриоз обнаруживается у 70% пациенток, обращающихся к врачу с жалобами на болевой синдром, встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста, и у 35-50% пациенток, страдающих бесплодием [6]. Заболевание является причиной снижения качества жизни больных, изменений психоэмоционального фона, сексуальной дисфункции. Окончательная диагностика эндометриоза основывается на основании результатов лапароскопического исследования, которое является «золотым стандартом» в диагностике и лечении данного заболевания, однако относится к инвазивным методам. Эндометриоз рассматривается как сложное мультифакториальное заболевание, формирующиеся на фоне нарушенного гормонального и иммунного гомеостазов [9], лечение которого требует междисциплинарного подхода, так как процесс может поражать не только органы репродуктивной системы, а также кишечник, мочевой пузырь, диафрагму. На сегодняшний день нет универсального метода, который бы гарантировал полное излечение и отсутствие рецидивов НГЭ. Несмотря на существующие методы комбинированного лечения, эндометриоз характеризуется высокой частотой рецидивов, что приводит к повторным хирургическим вмешательствам. Наряду с хирургическим удалением очагов, патогенетически обоснованная гормональная терапия занимает ведущее место в алгоритме лечения больных [9].

Однако, следует отметить недостатки существующих схем гормономодулирующей терапии: невозможность наступления беременности на фоне лечения большинством препаратов, обладающих антигонадотропным

действием, наличие серьезных побочных эффектов и неэффективность стандартных схем лечения у части больных. В связи с этим, дальнейшее изучение патогенеза заболевания, поиск новых препаратов с терапевтическим эффектом в отношении эндометриоза или описание таких эффектов у существующих лекарственных средств, является важной и актуальной задачей в современной гинекологии. Таким препаратом, с потенциально лечебным эффектом НГЭ, является мелатонин.

Мелатонин - гормон шишковидной железы (эпифиза), синтезирующийся практически во всех живых организмах и обладающий суточным ритмом секреции [24]. Источники секреции мелатонина и его рецепторы находят в каждой системе организма человека [40]. Было доказано, что рецепторы к мелатонину присутствуют во многих органах репродуктивной системы, таких как молочная железа, миометрий, клетки гранулезы и тека-клетки яичников [29]. Известно, что мелатонин является мощным антиоксидантом, и может подавлять образование молекул адгезии H.L. Yang et al. [77]. В исследованиях на лабораторных животных было обнаружено, что мелатонин обладает противоопухолевым, «онкостатическим» действием. Установлено, что экзогенное введение мелатонина приводят к снижению частоты возникновения опухолей, тогда как пинеалэктомия обладает стимулирующим действием на рост опухолей [22]. Известно, что мелатонин снижает активность ароматазы, повышает экспрессию эстроген-сульфотрансферазы, что позволяет говорить об антиэстрогенном влиянии гормона эпифиза [22].

В работе T.J. Ness описывается терапевтический эффект приема 10 мг мелатонина в сутки в течение 8 недель для лечения эндометриоз-ассоциированной боли. В крови отмечено снижение уровня фактора роста нервов BDNF (который ассоциирован с болевым синдромом и повреждением нервных волокон) [71].

Данные эффекты гормона эпифиза позволяют рассматривать возможность применения мелатонина в лечении эндометриоза, развитие которого сопровождается эстрогензависимой воспалительной реакцией, изменением

выработки и рецепторной активности стероидных гормонов, оксидативным стрессом, избыточной пролиферацией, неоангиогенезом.

Цель исследования: оценить роль мелатонина в патогенезе наружного генитального эндометриоза и разработать схемы комбинированной терапии с его применением.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Охарактеризовать клиническое течение и психо-эмоциональный статус у больных наружным генитальным эндометриозом.

2. Определить уровень сульфатной формы мелатонина в моче больных наружным генитальным эндометриозом в зависимости от степени распространенности заболевания.

3. Охарактеризовать влияние мелатонина на гонадотропную функцию гипофиза и гормональную функцию яичников.

4. Оценить экспрессию мелатониновых рецепторов в эндометриоидных гетеротопиях, эутопическом эндометрии больных наружным генитальным эндометриозом и в эндометрии женщин контрольной группы.

5. Оценить влияние мелатонина на очаги эндометриоза в экспериментальной модели у крыс.

6. Оценить эффективность влияния мелатонина на выраженность болевого синдрома, изменения психо-эмоционального фона и реализацию репродуктивной функции у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

7. Разработать схему применения мелатонина как в комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

8. Определить особенности полиморфизмов генов ЫАТ2, GSTM1, GSTТ1, СУР1Б1 в зависимости от эффективности терапии мелатонином.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Установлено достоверное снижение уровня 6-сульфатоксимелатонина сульфата в суточной моче у больных НГЭ по сравнению с контрольной группой, наиболее выраженное при I степени распространенности заболевания. При иммуногистохимическом исследовании впервые выявлено, что у пациенток с НГЭ относительная площадь экспрессии рецепторов мелатонина MTR1А и MTR1В в эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях в секреторную фазу менструального цикла была достоверно ниже при сопоставлении со значениями группы контроля. Впервые проведен корреляционный многофакторный сравнительный анализ между относительной площадью экспрессии рецепторов мелатонина MTR1А и MTR1В в эндометриоидных гетеротопиях и степенью распространенности НГЭ. У пациенток с более высокой степенью распространенности НГЭ в эндометриоидных гетеротопиях наблюдалась достоверная тенденция к снижению ко-экспрессии рецепторов мелатонина MTR1А и MTR1В.

Впервые выявлен положительный дозозависимый эффект применения мелатонина на эндометриоидные гетеротопии в экспериментальной модели эндометриоза у самок крыс линии Вистар. Определено, что применение мелатонина в высоких дозах является наиболее эффективным в отношении резорбции и регресса эндометриоидных очагов.

На основании проведенной работы впервые установлено, что применение мелатонина в составе комбинированной гормональной терапии является эффективным и патогенетически обоснованным методом терапии наружного генитального эндометриоза (получен патент на изобретение «Способ лечения наружного генитального эндометриоза» Патент RU 2693050 С1 от 11.09.2018).

Результаты проведенного генетического обследования впервые продемонстрировали, что наличие аллеля дикого типа (Ы) гена ЫЛТ2 и генотипа ОБТЫ10/0 у больных НГЭ ассоциировано с плохой переносимостью и возникновением побочных эффектов на фоне лечения мелатонином.

При анализе частот сочетанных генотипов ЫЛТ2 и СУР1Б1 впервые обнаружено, что фенотип «быстрого» ацетилирования по ЫЛТ2 в сочетании с низкой каталитической активностью СУР1Б1 встречался чаще у пациенток с плохой переносимостью мелатонина. Плохая переносимость препарата при сочетании генотипов НЛТ2Н/Н, Б1/Ы, Б2/Ы, 83/Ы и СУР1Б1 С/С может быть обусловлена достаточным уровнем синтеза эндогенного мелатонина у больных НГЭ и недостаточно быстрой инактивацией экзогенного мелатонина.

Практическая значимость

Установлено, что 86% пациенток с НГЭ имеют болевой синдром различной степени выраженности, при этом у 82% больных отмечены симптомы тревоги и депрессии, что обуславливает необходимость медикаментозной коррекции данных симптомов.

На основании проведенной пробы с мелатонином в дозе 6 мг в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла отмечено достоверное снижение уровня гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) в крови, что свидетельствует об антигонадотропном эффекте применяемой дозы препарата. Впервые определено, что наиболее информативным показателем при изучении рецепторов мелатонина MTR1А и МТЯ1В в эутопическом эндометрии больных НГЭ и в эндометриоидных гетеротопиях является определение относительной площади экспрессии.

Впервые в клинической практике проведено лечение наружного генитального эндометриоза с применением мелатонина в дозе 6 мг (обладающей антигонадотропным действием) в составе стандартной гормональной терапии. Установлено, что у больных НГЭ комбинированная схема лечения (гормональная терапия с использованием мелатонина 6 мг/сутки в течение 6 месяцев) обладает большей эффективностью в уменьшении интенсивности болевого синдрома, в улучшении психо-эмоционального состояния и повышения частоты наступления беременности у пациенток с бесплодием по сравнению со стандартной гормональной терапией (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона или диеногест

2 мг). На основании результатов генетического исследования установлено, что у больных НГЭ, имеющих аллель дикого типа (Ы) гена ЫЛТ2 и генотип ОБТЫ10/0, назначение мелатонина нецелесообразно, в связи с наличием многочисленных побочных эффектов на фоне его применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с НГЭ отмечено достоверное снижение уровня 6-сульфатоксимелатонина сульфата в суточной моче по сравнению с контрольной группой, наиболее выраженное при заболевании I степени распространенности по классификации R-AFS, что является одним из «пусковых механизмов», способствующих манифестации заболевания.

2. Мелатонин в дозе 6 мг обладает антигонадотропным эффектом, что подтверждается достоверным снижением уровня гонадотропинов при проведении пробы. Отмечен достоверный дозозависимый эффект мелатонина на резорбцию или уменьшение площади эндометриоидных гетеротопий на основании экспериментально индуцированного эндометриоза у крыс линии Вистар.

3. При НГЭ в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях отмечено достоверное снижение относительной площади суммарной экспрессии рецепторов мелатонина MTR1А и МТЯ2В по сравнению с экспрессией в эндометрии группы контроля, что может быть связано с прямым влиянием мелатонина на очаг эндометриоза и эндометрий. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между относительной площадью ко-экспрессии рецепторов мелатонина (MTR1A+MTR1B) и степенью распространенности заболевания.

4. Комбинированное применение мелатонина и гормональной терапии характеризуется более достоверным снижением выраженности болевого синдрома, улучшением психо-эмоционального фона и более высокой частотой наступления беременности у больных НГЭ по сравнению со стандартной схемой гормональной терапии.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

Материалы работы доложены на Всероссийской конференции «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины» (получен диплом II степени), Москва, 2018; на Международной конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2019», Санкт-Петербург, 2019; на XIX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя», Москва, 2019; на 5 конгрессе SEUD (Society of Endometriosis and Uterine Disorders), Монреаль (Канада), 2019; на Всероссийской конференции «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины», Москва, 2019; на XIV международномнаучном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 2019.

По теме исследовательской работы опубликовано 23 печатные работы, в том числе 4 - в ведущих рецензируемых научных изданиях.

Данная работа является победителем конкурса грантов для студентов ВУЗов, расположенных на территории Санкт-Петербурга, аспирантов ВУЗов, молодых ученых, молодых кандидатов наук в соответствии с распоряжением Комитета по науке и высшей школе от 05.12.2014 г. № 161. Диплом - серия ПСП № 14525.

Также по теме настоящего исследования получен патент на изобретение («Способ лечения наружного генитального эндометриоза» Патент RU 2693050 С1 от 11.09.2018 / Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Тхазаплижева С.Ш. - 6 c.).

Разработанный метод комплексной терапии НГЭ внедрен в работу отдела гинекологии и эндокринологии, поликлинического отделения ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д.О. Отта», в практическую деятельность гинекологического отделения СПб ГБУЗ "Городская больница № 26", а также в учебный процесс кафедры и клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО "Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова" Минздрава России.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен подбор пациенток, включенных в исследование, сбор анамнеза, клиническое обследование, анализ лабораторных данных, ведение пациенток с НГЭ, участвовал в качестве ассистента в проведении лапароскопических операций, а также осуществлял сбор биологического материала для лабораторных исследований. Автор лично участвовал в создании экспериментальной модели эндометриоза, как на этапе отбора животных (в соответствующую стадию эстрального цикла), так и, непосредственно, в самих хирургических операциях, и осуществлении послеоперационного ухода за животными, при введении препаратов и выведении животных из эксперимента. Гистологическое, иммуногистохимическое, генетическое исследования проведено автором совместно с сотрудниками лабораторий. Анализ материала, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов, сопоставление с данными, полученными раннее, формулировка теоретических выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования к публикации проведены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 12 отечественных источников и 81 иностранных. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 31 рисунком.

При осуществлении данной работы были соблюдены все общие требования «Правил лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденные приказом Министерства Здравоохранения РФ № 708н от 23.08.2010 г. и Европейской конвенции от 22.09.2010.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Мелатонин. Биосинтез и метаболизм. Рецепторы мелатонина

Мелатонин - гормон шишковидной железы, открытый в 1958 г. американским дерматологом Йельского университета Аароном Лернером, который занимался поисками эффективных косметических осветляющих средств для лечения пигментных дерматозов. В своей лаборатории Лернер привлек к работе известного американского биохимика Джулиуса Аксельрода и совместными усилиями группы биохимиков, дерматологов и эндокринологов, переработав десятки тысяч шишковидных желез крупного рогатого скота, получил несколько граммов вещества, оказывающего мощное осветляющее воздействие на кожу лягушек. Так был открыт новый гормон - мелатонин, название которому было дано в связи с вышеописанным свойством. Джулиус Аксельрод был удостоен в 1970 году Нобелевской премии.

Мелатонин - гормон индоламинового типа, синтезируемый секреторными клетками эпифиза, из серотонина под действием N - ацетилтрансферазы (NAT) и оксиндол-О-метилтрансферазы [4]. Серотонин в значительных концентрациях обнаруживается в шишковидной железе, синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана путем 5-гидроксилирования, а затем декарбоксилирования получившегося гидрокситриптофана. Серотонин в шишковидной железе ацетилируется, затем N-ацетил-серотонин впоследствии метилируется до образования мелатонина, с помощью фермента гидроксииндол-O-метилтрансфераза (HIOMT) [4]. Следует отметить, что именно оксиндол-О-метилтрансфераза является основным фактором, определяющим производство мелатонина и, по сути, его ограничивающим [33,53].

Мелатонин, циркулирующий в крови, метаболизируется в печени в результате двушаговой реакции [4,61]. Вначале он подвергается 6-гидроксилированию, а затем коньюгации с сульфатом или глюкуронидом. 6-гидроксимелатонинсульфат (6-сульфатоксимелатонин) и 6-гидоксимелатонин глюкуронид затем экскретируются с мочой [4,61].

У человека основным метаболитом мелатонина является 6-сульфатоксимелатонин. Уровень экскреции этого метаболита в плазме крови и моче отражает качественные и количественные аспекты секреции мелатонина. Данный фактор позволяет часто использовать как для анализа ритма эндогенного мелатонина, так и для исследования фармакокинетических свойств гормона, введенного, например, в форме таблеток или капсул [61]. Следует отметить, что при инъекции мелатонина или введении его перорально, содержание гормона эпифиза в крови быстро растет, а затем почти сразу снижается за счет поглощения его тканями [60]. Синтезируемый в сетчатке мелатонин инактивируется другим способом, отличным от варианта утилизации эпифизарного мелатонина [20]. Вначале мелатонин в сетчатке подвергается диацетилированию до 5-метокситриптамина, катализируемому арилациламидазой. Затем 5-метокситриптамин метаболизируется до образования 5-метоксииндолацетиловой кислоты или превращения в 5-метокситриптофол [68]. Поэтому мелатонин, синтезируемый и утилизируемый в сетчатке, не вносит вклад в характеристику уровня данного гормона в циркулирующей крови, определяемого по продуктам экскреции.

Вероятно, это связано с наличием многочисленных нейронных проводящих путей, связывающих ганглиозные клетки сетчатки и эпифиз. Информация от сетчатки глаза первично передается на нейроны супрахиазматического ядра гипоталамуса. Данная область мозга хорошо известна, как область-координатор биологических цирхоральных и циркадных реакций. Далее нервные волокна из гипоталамуса спускаются к спинному мозгу, а затем переключаются на нейронах верхнего шейного симпатического узла, от которого в составе постганглионарных нейронов поднимаются обратно к эпифизу. Таким образом, шишковидная железа является аналогичной мозговому слою надпочечников, в том смысле, что преобразовывает сигналы, поступающие со стороны симпатической нервной системы в гормональный ответ [53].

Известно, что существует эндогенный суточный ритм продукции мелатонина (пик выработки приходится около 2-4 часов ночи с последующим

снижением), существенное влияние на которое оказывает воздействие света -подавление синтеза данного гормона тем больше, чем ярче свет. Свет - главный сигнал окружающей среды, регулирующий биосинтез мелатонина, и он воздействует на продукцию гормона двумя способами. Свет (как в видимой части спектра, так и в невидимой области, до УФ - излучения А-типа) подавляет активность ^ацетилтрансферазы и снижает содержание мелатонина и его секрецию до базального уровня в любое время суток [55]. Вспышки света регулируют осциллятор, генерирующий ритм продукции мелатонина, в зависимости от фазы либо усиливая, либо ослабляя продукцию [82]. Например, воздействие вспышки света ранней ночью вызывает снижение нарастающего уровня гормона (задержку фазы), тогда как вспышка света, примененная поздней ночью, обусловливая снижение уровня мелатонина, вызывает сдвиг фазы ритма вперед. Воздействие вспышки света днем не влияет на циркадианную ритмику образования мелатонина.

У человека уровень эпифизарного мелатонина плавно растет, начиная со времени наступления сумерек, и достигает максимума в середине ночи, а затем плавно снижается к рассвету до дневного уровня. Максимальный уровень мелатонина в плазме крови часто обнаруживается между 2:00 и 3:00 часами. Вечером постепенное увеличение концентрации уровня гормона эпифиза в крови приводит к возрастанию плотности рецепторов мелатонина МТ1 на поверхности нейронов СХЯ гипоталамуса [76].

Мелатонин также является центральным эндогенным синхронизатором биологических ритмов и оказывает свое влияние на органном, клеточном и субклеточном уровнях, путем связывания с собственными рецепторами, находящимися на органах-мишенях [70]. Секреция мелатонина происходит синхронизировано с циклом день/ночь, при этом пик концентрации приходится на ночное время суток. Продукция мелатонина напрямую зависит от освещенности. Так, в светлое время наблюдаются низкие концентрации мелатонина в плазме, которые увеличиваются до пиковых значений в темноте. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина. Пиковые уровни

концентрации гормона в плазме крови у взрослых, составляют от 60 до 70 пг/мл ночью, а в дневные часы около 10 пг/мл [69].

Мелатонин обладает высокой растворимостью в липидах и воде, что облегчает проход через клеточные мембраны. После высвобождения в кровоток он легко проникает в различные жидкости, ткани и клеточные компартменты (слюна, моча, спинномозговая жидкость, фолликуллярная жидкость, сперма, амниотическая жидкость и молоко) [40].

В литературе представлены и другие внеэпифизарные источники синтеза мелатонина, такие как энтерохромафинные клетки желудочно-кишечного тракта, которые были открыты профессором Н.Т.Райхлином и И.М.Кветным. За ведущую роль в открытии внеэпифизарных источников синтеза мелатонина в 1981 году профессору И.М. Кветному была присуждена премия Ленинского комсомола, а в 1996 году - самая престижная профессиональная награда в области клеточной биологии - премия и серебряная медаль Пирса, Королевского микроскопического общества Великобритании.

Помимо шишковидной железы мелатонин также производят и депонируют ткани сетчатки, хрусталика, яичники, костный мозг, энтерохромаффинные клетки ЖКТ. Однако, плазменную концентрацию мелатонина создает именно эпифиз, а гормон, содержащийся в клетках других различных тканей и органов, реализует свое действие исключительно местно [53].

Эффекты мелатонина в организме опосредованы двумя путями, через специфические рецепторы мелатонина и нерецепторные пути. Мелатонин -гормон, имеющий как мембранные, так и ядерные рецепторы. Мембранные рецепторы мелатонина MTR1 (Melatonin ReceptorlA) и MTR2 (Melatonin Receptor 1B) принадлежат к семейству рецепторов, связанных с гуанин-нуклеотид соединяющим регуляторным белком (G-белкам) [69]. Активация МТ1-рецептора приводит к ингибированию цАМФ, за счет увеличения внутриклеточного кальция [93]. Связывание с MTR2 рецептором приводит к ингибированию и цАМФ и цГМФ. MTR1 рецепторы связаны с репродуктивными и метаболическими функциями мелатонина, а МТК2-рецепторы участвуют в регуляции циркадных

ритмов и высвобождении допамина в сетчатке, вазодилятации [93]. Мелатонин при активации МТR1 или МТЯ2 ингибирует аденилатциклазу, через ингибирование цАМФ и, как следствие, вызывает ингибирование протеинкиназы А, что, в конечном итоге, приводит к изменению транскрипции генов. По такому пути мелатонин регулирует антиоксидантную транскрипцию генов [41]. Активация МТЯ2 рецепторов вызывает активацию еще и других сигнальных путей, включающих фосфолипазу, митоген-активируемую протеинкиназу. Эти пути контролируют такие процессы как транскрипция генов, метаболизм, пролиферация, подвижность и апоптоз клеток [93].

Мелатонин может проявлять свои эффекты также через ядерные ROR рецепторы. Один из путей, реализующихся через эти рецепторы - это активация транскрипции генов антиоксидантных ферментов. А по данным недавних исследований, механизм активации антиоксидантных рецепторов мелатонин может реализовать и через мембранные рецепторы МТR1 и МТЯ2 [69,93].

У человека действие мелатонина осуществляется посредством активации двух высокоаффинных рецепторов, связанных с G-белками, МТ1 (Ме11а) и МТ2 (Ме11Ь). Эти рецепторы имеют разную молекулярную структуру, фармакологические характеристики и хромосомную локализацию. Рецепторы МТ1 и МТ2 представляют собой белки, состоящие из 350 и 362 аминокислот соответственно, с молекулярной массой 39-40 кДа. Данные рецепторы несут сайт гликозилирования на Оконце, сайты фосфорилирования для протеинкиназы С, казеинкиназы 1 и 2 и протеинкиназы А, которые могут принимать участие в регуляции функций рецепторов, что продемонстрировано и для других рецепторов, связанных с G-белками [70]. Рецепторы мелатонина МТ1 и МТ2 составляют обособленную группу внутри суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками.

Передача сигнала при помощи рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2 осуществляется за счет связывания гетеротримерных Gi-белков, состоящих из а, в и у-субъединиц. Активация этих рецепторов приводит к диссоциации G-белка на а-субъединицу и Ру-димер, который взаимодействует с различными

эффекторными молекулами, участвующими в клеточном сигналинге [93]. Эффекторная система, на которую действует мелатонин через рецепторы МТ1 и МТ2, включает аденилатциклазу, фосфолипазу С, фосфолипазу А2, калиевые каналы и потенциально гуанилатциклазу и кальциевые каналы [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тхазаплижева Саимат Шауаловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Эндометриозы: руководство для врачей / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. - 2-е изд. - Москва: Медицина, 2006. - 416 с.

2. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Э.К.Айламазян, В.В.Потин, М.А. Тарасова [и др.]. - 3-е изд. -Москва: МЕДпресс-информ,2007. - 496 с.

3. К вопросу о патогенезе наружного генитального эндометриоза / К.В. Слесарь, Н.В. Ермолова, В.А. Линде [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2013. - № 1. - С. 18-22.

4. Рапопорт, С.И. Мелатонин: теория и практика / С.И. Рапопорт, В.А. Голиченкова. - Москва: Медпрактика-М, 2009.

5. Толибова, Г.Х. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико-морфологического исследования: учебное пособие для врачей / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, М.А. Клещев. - Санкт-Петербург: ГПАБ, 2016. - 43 с.

6. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация (Проект) // Москва, 2020.

7. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация: Федеральные клинические рекомендации по ведению больных / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, И.А. Аполихина [и др.]. - Москва, 2013. - 65 с.

8. Эндометриоз: теории происхождения / А.В. Кононов, С.И. Мозговой, Е.И. Мозговая, Д.Г. Новиков // Омский научный вестник. - 2008. - № 1. - С. 32-36.

9. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017.

10. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и

выбор терапии: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / М.И. Ярмолинская. - Санкт-Петербург, 2009.

11. Ярмолинская, М.И. Наружный генитальный эндометриоз и бесплодие: учебное пособие / М.И. Ярмолинская. - Санкт-Петербург, 2013. - 63 с.

12. Ярмолинская, М.И. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза / М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 2. - С.92-100.

13. Achieving clinically meaningful response in endometriosis pain symptoms is associated with improvements in health-related quality of life and work productivity: analysis of 2 phase III clinical trials / R.M. Pokrzywinski, A.M. Soliman, J. Chen [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2019; Nov 22. pii: S0002-9378(19)32634-1. doi: 10.1016/j.ajog.2019.11.1255.

14. Acien, P. Endometriosis: a disease that remains enigmatic / P. Acien, I. Velasco // ISRN Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol.2013. - P.242149. doi: 10.1155/2013/242149.

15. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress. A review / R.J. Reiter, D.X. Tan, C. Osuna, E. Gitto // J. Biomed. Sci. - 2000. - Vol.7, N 6. -P.444-458. DOI: 10.1007/bf02253360.

16. Alpay, Z. Female infertility and free radicals: potential role in adhesions and endometriosis / Z. Alpay, G.M. Saed, M.P. Diamond // J. Soc. Gynecol. Investig. -2006. - Vol.13, N 6. - P.390-398. DOI: 10,1016 / j.jsgi.2006.05.002

17. Barbieri, R.L. Why are there delays in the diagnosis of endometriosis?/ R.L. Barbieri // OBG Management. - 2017. - Vol.29, N 3. - P.8-11.

18. Bondy, S.C. Mechanisms Underlying Tumor Suppressive Properties of Melatonin / S.C. Bondy, A. Campbell // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol.19, N 8. -pii: E2205. doi: 10.3390/ijms19082205.

19. Burney, R.O. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis / R.O. Burney, L.C. Giudice //Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 3. - P.511-519. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.

20. Cahill, G.M. Retinal melatonin is metabolized within the eye of xenopus laevis / G.M. Cahill, J.C. Besharse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol.86, N 3. - P.1098-1102. DOI: 10.1073/pnas.86.3.1098.

21. Cassone, V.M. Time and time again: the phylogeny of melatonin as a transducer of biological time / V.M. Cassone, A.K. Natesan // J. Biol. Rhythms. 1997. -Vol.12, N 6. - P.489-497. DOI: 10.1177/074873049701200602.

22. Challenges in the development of novel therapeutic strategies for treatment of endometriosis / A. Vanhie, C. Tomassetti, K. Peeraer [et al.] // Expert opin. Ther. Targets. - 2016. - V.20, N 5. - P. 593-600. doi: 10.1517/14728222.2016.1118461.

23. Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger / D.X. Tan, R.J. Reiter, L.C. Manchester [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol.2, N 2. - P.181-197. DOI: 10.2174/1568026023394443.

24. Claustrat, B. The basic physiology and pathophysiology of melatonin /

B. Claustrat, J. Brun, G. Chazot //Sleep Med. Rev. - 2005. - Vol.9, N 1. - P. 11-24. DOI: 10.1016/j.smrv.2004.08.001.

25. Direct action of melatonin in human granulosa-luteal cells / M.M. Woo,

C.J. Tai, S.K. Kang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.86, N 10. -P.4789-4797. DOI: 10,1210 / jcem.86.10.7912

26. Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis / H. Ota, S. Igarashi, M. Sasaki, T. Tanaka // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.16, N 3. - P.561-566. DOI: 10.1093/humrep/16.3.561.

27. Early endometriosis invades the extracellular matrix / M.D. Spuijbroek, G.A. Dunselman, P.P. Menheere, J.L. Evers // Fertil. Steril. - 1992. - Vol.58, N 5. -P.929-933. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)55437-5.

28. Effect of pinealectomy on immune parameters in rats with Staphylococcus aureus infection / E. Beskonakli, S. Palaoglu, S. Aksaray [et al.]// Neurosurg. Rev. -2001. - Vol. 24, N 1. - P.26-30.

29. Effects of melatonin and prolactin in reproduction: review of literature /

F. Tenorio, J. Simöes Mde, V.W. Teixeira, Â.A. Teixeira // Rev. Assoc. Med. Bras. -2015. - Vol. 61, N 3. - P. 269-274. doi: 10.1590/1806-9282.61.03.269.

30. Effects of melatonin on plasma S-nitrosoglutathione and glutathione in streptozotocin-treated rats / F.M. Görgün, E. Kökoglu, M.K. Gümü§ta§ [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2004. - Vol.67, N 13. - P.979-986. DOI: 10.1080/15287390490447278.

31. Effects of melatonin on progesterone production by human granulosa lutein cells in culture / A. Brzezinski, T. Fibich, M. Cohen [et al.] // Fertil. Steril. - 1992. -Vol.58, N 3. - P.526-529.

32. Effects of pinealectomy and melatonin supplementation on endometrial explants in a rat model / O. Koc, B. Gunduz, A. Topcuoglu [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol.153, N 1. - P.72-76. doi:10.1016/j.ejogrb.2010.06.012.

33. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / A. Schwertner, C.C. Conceiçao Dos Santos, G.D. Costa [et al.] // Pain. - 2013. - Vol.154, N 6. - P.874-881. doi: 10.1016/j.pain.2013.02.025.

34. Endometriosis and the neoplastic process / R. Varma, T. Rollason, J.K. Gupta, E.R. Maher // Reproduction. - 2004. - Vol.127, N 3. - P.293-304. DOI: 10.1530/rep. 1.00020.

35. Endometriosis in monozygotic twins / R.M. Hadfield, H.J. Mardon, D.H. Barlow, S.H. Kennedy //Fertil. Steril. - 1997. - Vol.68, № 5. - P.941-942.

36. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities / F. Parazzini,

G. Esposito, L. Tozzi [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. -Vol.209. - P.3-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021.

37. Evaluation of risk factors associated with endometriosis / R. Hemmings, M. Rivard, D.L. Olive [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol.81, N 6. - P.1513-21. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2003.10.038.

38. Expression of several components of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems in endometriosis / J. Gilabert-Estelles, A. Estelles, J. Gilabert // Hum. Reprod. - 2003. - Vol.18, N 7. - P.1516-1522.

39. Extra pelvic endometriosis: Retrospective analysis on 200 cases in two different countries / M. Matalliotakis, G.N. Goulielmos, I. Kalogiannidis [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - Vol.217. - P.34-37. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.08.019.

40. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions / AcunaD. Castroviejo, G. Escames, C. Venegas [et al.] // Cell. Mol. Life. Sci. - 2014. - Vol.71, N 16. - P.2997-3025. doi: 10.1007/s00018-014-1579-2.

41. Gobbi, G. Differential Function of Melatonin MT(1) and MT(2) Receptors in REM and NREM Sleep / G. Gobbi, S. Comai // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2019. -Vol.10. - P.87. doi:10.3389/fendo.2019.00087.

42. Goenka, L. A peek into the drug development scenario of endometriosis - A systematic review / L. Goenka, M. George, M. Sen // Biomed. Pharmacother. - 2017. -Vol.90. - P.575-585. doi: 10.1016/j.biopha.2017.03.092.

43. Gordts, S. Pathogenesis of deep endometriosis / S. Gordts, P. Koninckx, I. Brosens // Fertil. Steril. - 2017. - Vol.108, N 6. - P.872-885.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.08.036.

44. Grimstad, F.W. A review of the epigenetic contributions to endometriosis / F.W. Grimstad, A. Decherney //Clin. Obst. Gynecol. - 2017. - Vol.60, № 3. - P.467-476. doi: 10.1097/GRF.0000000000000298.

45. He, J. Research progress on oxidative stress in pathogenesis of endometriosis / J. He, X. Zhang //Zhejiang Da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban. - 2018. - Vol.47, N 4. - P. 419-425.

46. Heinosalo, T. Role of hydroxysteroid (17beta) dehydrogenase type 1 in reproductive tissues and hormone-dependent diseases / T. Heinosalo, N. Saarinen, M. Poutanen // Mol. Cell. Endocrinol. - 2019. - Vol.489. - P.9-31. doi: 10.1016/j.mce.2018.08.004.

47. Ilie, I. Cytokines and endometriosis the role of immunological alterations / I. Ilie, R. Ilie //Biotechnology, molecular biology and nanomedicine. - 2013. - Vol.1, N 2.-P.8-19. Доступно по: http://www.researchpub.org/journal/bmbn/bmbn.html.

48. Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients / F. Chishima, S. Hayakawa, K. Sugita [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -2002. - Vol.48, N 1. - P.50-56. DOI: 10.1034/j.1600-0897.2002.01101.x.

49. Increased expression of matrix metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis / T. Collette, R. Maheux, J. Mailloux, A. Akoum // Hum. Reprod. - 2006. - Vol.21, N 12. - P.3059-3067. DOI: 10.1093/humrep/del297.

50. Initial endometriosis showing direct morphologic evidence of metaplasia in the pathogenesis of ovarian endometriosis / W. Zheng, N. Li, J. Wang [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2005. - Vol.24, №№ 2. - P.164-172. DOI:10.1097/01.rct.0000157091.37057.b4.

51. Integrating modern approaches to pathogenetic concepts of malignant transformation of endometriosis / H. Kobayashi, Y. Yamada, N. Kawahara [et al.] // Oncol. Rep. - 2019. - Vol.41, N 3. - P.1729-1738. doi: 10.3892/or.2018.6946.

52. Is there an association between septate uterus and endometriosis? / F. Nawroth, G. Rahimi, C. Nawroth // Hum. Reprod. - 2006. - Vol.21, N 2. - P.542-544. DOI: 10.1093/humrep/dei344.

53. Jain, A. Melatonin - a «magic biomolecule» / A. Jain, M. Bhatnagar // Ann. Neurosci. - 2007. -Vol.14. - P.108-114. Доступно по: https://www.researchgate.net.

54. Kim, J.J. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer / J.J. Kim, T. Kurita, S.E. Bulun //Endocr. Rev. - 2013. -Vol.34, N 1. - P.130-62. doi: 10.1210/er.2012-1043.

55. Light and biological rhythms in man / ed. by L.Wetterberg. - N.-Y.: Elsevier, 2014. - 454 p.

56. Loss of heterozygosity on 10q23. 3 and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial cyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary / N. Sato, H. Tsunoda, M. Nishida [et al.] //Cancer Res. - 2000. - Vol.60, № 24. -P. 7052-7056.

57. Luboshitzky, R. Melatonin and sex hormone interrelationships-a review / R. Luboshitzky, P. Lavie // J. Pediatr. Endocrinol. Metabol. - 1999. - Vol.12, N 3. -P. 355-362.

58. Medical treatment of endometriosis / S. Derouich, L. Attia, O. Slimani [et al.] // Tunis. Med. - 2015. -m Vol.93, N 7. - P.407-412.

59. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation / R.J. Reiter, J.R. Calvo, M. Karbownik [et al.] //Ann. NY Acad. Sci. - 2000. - Vol.917, N 1. - P.376-386. doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05402.x.

60. Melatonin and steroids in human pre-ovulatory follicular fluid: seasonal variations and granulosa cell steroid production / S.M. Yie, G.M. Brown, G.Y. Liu [et al.]//Hum. Reprod. - 1995. - Vol.10, № 1. - P.50-55. DOI: 10.1093/humrep/10.1.50.

61. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland / ed. by J. Arendt. - London: Chapman & Hall, 1995.

62. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications / H. Tamura, Y. Nakamura, A, Korkmaz [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol.92, N 1. -P.328-43. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.05.016.

63. Melatonin causes regression of endometriotic implants in rats by modulating angiogenesis, tissue levels of antioxidants and matrix metalloproteinases / B. Yilmaz, S. Kilic, O. Aksakal //Arch. Gynecol. Obst. - 2015. - Vol.292, N 1. - P.209-216. DOI: 10.1007 / s00404-014-3599-4.

64. Melatonin directly suppresses steroid production by preovulatory follicles in the cyclic hamster / H. Tamura, Y. Nakamura, S. Takiguchi [et al.]// J. Pineal. Res. -1998. - Vol.25, N 3. - P.135-141. DOI: 10.1111/j.1600-079x.1998.tb00551.x.

65. Melatonin reduces LH, 17 beta-estradiol and induces differential regulation of sex steroid receptors in reproductive tissues during rat ovulation / L.G. Chuffa, F.R. Seiva, W.J. Favaro [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol.9. - P.108. doi: 10.1186/1477-7827-9-108.

66. Melatonin, its precursors, and synthesizing enzyme activities in the human ovary / M.T. Itoh, B. Ishizuka, Y. Kuribayashi [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 1999. -Vol. 5, N 5. - P. 402-408. DOI: 10.1093/molehr/5.5.402.

67. Menendez-Menendez, J. Melatonin: An Anti-Tumor Agent in Hormone-Dependent Cancers / J. Menendez-Menendez, C.Martinez-Campa // Int. J. Endocrinol. -2018. - Vol.2018. - 3271948. doi: 10.1155/2018/3271948.

68. Menendez-Pelaez, A. Distribution of melatonin in mammalian tissues: the relative importance of nuclear versus cytosolic localization / Menendez-Pelaez A, Reiter RJ. // J. Pineal. Res. - 1993. - Vol.15, N 2. - P.59-69.

69. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective / J. Liu, S.J. Clough, A.J.Hutchinson [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2016. - Vol.56. -P.361-83. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742

70. Ness, T.J. Not always lost in translation / T.J. Ness // Pain. - 2013. - Vol.154, N 6. - P.775. doi:10.1016/j.pain.2013.03.022.

71. New developments in the medical treatment of endometriosis / M.A. Bedaiwy, S. Alfaraj, P. Yong, R. Casper // Fertil. Steril. - 2017. - Vol.107, N 3. -P.555-565. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.025.

72. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate / H. Tamura, A. Takasaki, I. Miwa [et al.] // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol.44, N 3. - P.280-287. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00524.x.

73. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory / P.R. Koninckx, A. Ussia, L. Adamyan // Fertil. Steril. - 2019. - Vol.111, N 2. - P.327-340. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.10.013.

74. Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones / W.H. Rodgers, L.M. Matrisian, L.C. Giudice //J.Clin. Invest. - 1994. - Vol.94, N 3. - P.946-953.

75. Pharmacologic therapies in endometriosis: a systematic review / S.R. Soares, A. Martínez-Varea, J.J. Hidalgo-Mora, A. Pellicer // Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 3. - P.529-555. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1120.

76. Pishak, V.P. Circadian changes of the density of melatonin receptors 1A in the neurons of the suprachiasmatic nuclei of the rat hypothalamus under conditions of diverse functional activiity of the pineal gland / V.P. Pishak, R.I. Bulyk // Fiziolohichnyi zhurnal(Ukraine). - 2008. - Vol.54, N 4. - С.11-15. DOI: https://doi.org/10.15407/fz54.04.011. Доступно по: https://fz.kiev.ua

77. Pleiotropic roles of melatonin in endometriosis, recurrent spontaneous abortion, and polycystic ovary syndrome / H.L. Yang, W.J. Zhou, C.J. Gu [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2018. - Vol.80, N 1. - P.e12839. doi: 10.1111/aji.12839.

78. Redox regulation and pro-oxidant reactions in the physiology of circadian systems / I. Méndez, O. Vázquez-Martínez, R. Hernández-Muñoz [et al.] //Biochimie. -2016. - Vol.124. - P.178-186. doi: 10.1016/j.biochi.2015.04.014.

79. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin / M. Güney, B. Oral, N. Karahan, T. Mungan //Fertility and sterility. -2008. - Vol.89, N 4. - P.934-942. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.04.023.

80. Relationship between endometriosis stage, characteristics of enodmetriotic lesions and severity of dysmenorrhoea / M. Ye, H. Guo, J. Han [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2015. - Vol.95, N 9. - P.685-688.

81. Role of melatonin in regulating matrix metalloproteinase-9 via tissue inhibitors of metalloproteinase-1 during protection against endometriosis / S. Paul,

A.V. Sharma, P.D. Mahapatra [et al.] // J. Pineal. Res. - 2008. - Vol.44, N 4. - P.439-449. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00547.x.

82. Shift Work, Chronotype, and Melatonin Rhythm in Nurses / P. Razavi, E.E. Devore, A. Bajaj [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2019. - Vol.28, N 7. - P.1177-1186. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-1018.

83. Signorile, P.G. Endometriosis: new concepts in the pathogenesis / P.G. Signorile, A. Baldi // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2010. - Vol.42, N 6. - P.778-780. doi: 10.1016/j.biocel.2010.03.008.

84. Sikora, J. Role of natural killer cell activity in the pathogenesis of endometriosis / J. Sikora, A. Mielczarek-Palacz, Z. Kondera-Anasz //Curr. Med. Chem.

- 2011. - Vol.18, N 2. - P.200-208. DOI: 10.2174/092986711794088416.

85. Sourial, S. Theories on the pathogenesis of Endometriosis / S. Sourial, N. Tempest, D.K. Hapangama // Int. J. Reprod. Med. - 2014 - Vol.2014. - P.179515. doi: 10.1155/2014/179515.

86. Stratton, P. Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications / P. Stratton, K. J. Berkley // Hum. Reprod. Update. -2011. - Vol.17, N 3. - P.327-346. doi: 10.1093/humupd/dmq050.

87. Sveinsdottir, H. Menstruation, objectification and health-related quality of life: a questionnaire study / H. Sveinsdottir // J. Clin. Nurs. - 2018. - Vol.27, N 3-4. -P.e503-e513. doi: 10.1111/jocn.14049.

88. Tanbo, T. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options / T. Tanbo, P. Fedorcsak // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2017. - Vol.96, N 6. - P.659-667. doi: 10.1111/aogs.13082.

89. The effects of letrozole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminary study / G. Yildirim, R. Attar, F. Ozkan [et al.] // Fertil. Steril.

- 2010. - Vol.93, N 6. - P.1787-1792. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.09.021.

90. Velasco, I. Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patients with endometriosis / I. Velasco, J. Rueda, P. Acien //MHR: Basic science of reproductive medicine. - 2006. - Vol. 12, N 6. - P.377-381. DOI: 10.1093/molehr/gal041.

91. Webley, G.E. The circadian pattern of melatonin and its positive relationship with progesterone in women / G.E. Webley, F. Leidenberger // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol.63, № 2. - P. 323-328. DOI: 10.1210/jcem-63-2-323.

92. Yie, S. Melatonin receptors on human granulosa cell membranes / S. Yie, L. Niles, E. Younglai // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1995. - Vol.80, N 5. - P.1747-1749. DOI: 10,1210 / jcem.80.5.7745030

93. Zawilska, J. B. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms / J.B. Zawilska, D.J. Skene, J. Arendt //Pharmacol. Rep. - 2009. -Vol.61, N 3. - P. 383-410. DOI: 10.1016/s1734-1140(09)70081-7.