Рецепторный профиль клеток-мишеней стероидных гормонов и противорецидивная эффективность диеногеста в терапии эндометриоза яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Коцюбинская, Наталия Андреевна

• Коцюбинская, Наталия Андреевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Коцюбинская, Наталия Андреевна

Список сокращений........................................................................................................5

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «ПРОТИВОРЕЦИДИВНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ»...............................................................................14

1.1 Генитальный эндометриоз: классификация и эпидемиология........................14

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе генитального эндометриоза..............................................................................................................17

1.2.1 Этиология генитального эндометриоза.......................................................18

1.2.1.1 Имплантационная теория.....................................................................18

1.2.1.2 Генетическая теория.............................................................................19

1.2.1.3 Метапластическая теория.....................................................................20

1.2.1.4 Эмбриональная теория.........................................................................20

1.2.1.5 Теория стволовой клетки......................................................................21

1.2.2 Патогенез генитального эндометриоза........................................................21

1.2.2.1 Гормональная теория............................................................................21

1.2.2.1 Иммунная теория..................................................................................25

1.3 Современная терапия эндометриоза яичников.................................................28

1.3.1 Гормональная терапия...................................................................................29

1.3.1.1 аГнРГ......................................................................................................29

1.3.1.2 Гестагены...............................................................................................31

1.3.1.2.1. Молекулярный механизм действия гестагенов.........................32

1.3.1.2.2 Диеногест........................................................................................33

1.3.1.3 Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК)..................37

1.3.1.4 Селективные модуляторы рецепторов прогестерона........................39

1.3.1.5 Антигонадотропины.............................................................................40

1.3.2 Негормональная терапия...............................................................................42

1.3.2.1 Нестероидно-противовоспалительная терапия..................................42

1.3.2.2 Антиоксидантная терапия....................................................................43

1.4. Заключение..........................................................................................................44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................................47

2.1. Объекты и материал исследования...................................................................47

2.2 Необходимое оборудование................................................................................48

2.3 Методы исследования..........................................................................................49

2.3.1 Выделение РНК из клинического материала..............................................49

2.3.2 Реакция обратной транскрипции..................................................................50

2.3.3 Полимеразная цепная реакция в реальном времени (PCR-RT)................51

2.3.4 Реакция плавления (Melt Curve)...................................................................52

2.2.4 Выделение мононуклеарной фракции клеток из периферической крови 53

2.2.5 Инкубирование МНФК с лекарственными препаратами..........................53

2.2.6 Статистическая обработка результатов.......................................................54

2.4 Дизайн исследования...........................................................................................54

ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение.............................................56

3.1 Экспрессия генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp), прогестерона (PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B) и генов протеинов, ответственных за инвазию и апоптоз (MMP-9, TIMP1, TIMP2, Bcl-2 и p53) в ткани эндометриоидных образований яичников двух гистологических типов.............................................56

3.2 Экспрессия генов рецепторов стероидных гормонов и генов, ответственных за пролиферацию, инвазию и апоптоз, в эндометриоидной ткани яичников в зависимости от эффективности противорецидивной терапии диеногестом.......65

3.3 Экспрессия генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp) и прогестерона (PGRmCl, mPR, PR-А, PR-B) в ткани первичного эндометриоидного образования яичников и при рецидивировании.....................................................75

3.4 Влияние диеногеста in vitro на экспрессию генов эстрадиола и прогестерона в мононуклеарах периферической крови у женщин репродуктивного возраста без гинекологической патологии (препараты сравнения - левоноргестрел и прогестерон)................................................................................................................79

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................................86

ВЫВОДЫ:......................................................................................................................89

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................90

Список иллюстративного материала.........................................................................110

Список сокращений

О - пороговый цикл амплификации

GAPDH - Glyceraldehyde 3-phosphatedehydrogenase - ген, кодирующий синтез

глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

Bcl-2 - регулятор апоптоза

mER - мембранный рецептор эстрадиола

ERa, ERp - ядерные рецепторы эстрадиола

mPR, PGRшC1 - мембранные рецепторы прогестерона

MMP-9 - матриксная металлопротеиназа - 9

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

шPGES -1 - микросомальная простагландин Е синтаза-1

NGF - фактор роста нервов

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

р53 - регулятор клеточного цикла

PR-A, PR-B - ядерные рецепторы прогестерона

P4 - прогестерон

TIMP1, TIMP2 - тканевой ингибитор металлопротеиназ-1, -2 аГнРГ - агонисты гонадотропин - рилизинг гормонов ДНГ - диеногест ИР - индекс резистентности

КПК - комбинированные пероральные контрацептивы кДНК - комплементарная ДНК ЛНГ - левоноргестрел ЛС - лекарственное средство

МНФК - мононуклеарная фракция клеток периферической крови мРНК (шRNA) - матричная РНК

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ПЦР^Т - полимеразная цепная реакция в реальном времени

РГЛГ - рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона СМРП - селективные модуляторы рецепторов прогестерона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепторный профиль клеток-мишеней стероидных гормонов и противорецидивная эффективность диеногеста в терапии эндометриоза яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Лечение эндометриоза яичников остается актуальной проблемой медицинской науки в связи с широким распространением, неуклонным ростом заболеваемости, отсутствием специфических симптомов и недостаточной эффективностью рекомендуемого медикаментозного лечения.

Эндометриоз — хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее и гормонозависимое заболевание при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [10, 104, 120]. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 12-30% всех женщин и занимает третье место среди гинекологических заболеваний [14, 34, 68, 91, 159, 160].

По клинической классификации различают генитальный и экстрагенитальный типы эндометриоза [109, 137]. Среди всех локализаций генитального эндометриоза поражения яичников занимают первое место [2, 32]. В свою очередь эндометриоз яичников представлен двумя морфогистологическими вариантами - эндометриома (железисто-кистозный) и эндометриоидная киста (кистозный) [12, 23, 24, 29].

Для железисто-кистозного типа характерно наличие в стенке железистых структур, выстланных эпителиальными клетками, а также наличие многорядного пролиферирующего эпителия с большим содержанием призматических клеток и артериол. Эндометриомы отличаются небольшим диаметром образований и сопровождаются выраженным болевым синдромом. Эндометриоидные кисты характеризуются минимальными клинические проявления, нередко -бессимптомным течением и достаточно большим диаметром образований (более 4,5 см). Они представлены лимфо- и гистиоцитарными клеточными элементами с

преобладанием волокнистой соединительной ткани. Выстилающий эпителий при этом бывает фиброзного и дистрофического (регрессивного) типа [24, 29].

Этиология эндометриоза в настоящее время не ясна [1, 4]. Патогенез заболевания связан с нарушением функционирования гипоталамо-гипофизарной системы и развитием относительной/абсолютной, системной/локальной гиперэстрогении [3; 13].

Лечение эндометриоза включает хирургическое удаление очагов и дальнейшую гормональную терапию. Учитывая роль половых гормонов в патогенезе заболевания, основные медикаментозные методы лечения направлены на снижение уровня и активности эстрогена. Традиционным средством противорецидивной терапии эндометриоза яичников являются гестагены, обладающие непрямым антиэстрогенным действием. Гестагены могут применяться в виде монотерапии или в составе комбинированных пероральных контрацептивов (КПК).

В настоящее время гестагеном выбора в лечении эндометриоза любой локализации является диеногест - производное 19-нортестостерона, обладающий мощным прогестагенным и антиандрогенным действием. Высокая клиническая эффективность и безопасность применения диеногеста подтверждены результатами большого количества РКИ [108, 114, 169]. Несмотря на то, что противорецидивная активность диеногеста выше, чем у аГнРГ и даназола, количество рецидивов после его использования (моно или в составе КПК) составляет около 10 % (в течение 1-го года после операции) [95, 168, 183].

Рецидивы эндометриоза яичников обнаруживают чаще всего при обращении пациентки по поводу возвращения болевого синдрома, и, к сожалению, требуют повторного оперативного вмешательства. Раннее выявление рецидивов на стадии бессимптомного течения заболевания может позволить избежать повторного оперативного вмешательства, за счет своевременного назначения дополнительного курса гормональной терапии. В настоящее время в

арсенале практикующего врача отсутствует доступный диагностический инструмент для надежного прогнозирования повторного роста эндометриоза. Единственным предрасполагающим к рецидивированию эндометриоза яичников фактором в настоящее время считается возраст пациенток [3]. Поэтому актуальным является поиск молекулярно-фармакологического маркера рецидивирования эндометриоза яичников у пациенток после комплексного лечения, включающего диеногест.

Необходимыми критериями любого маркера прогноза являются -доступность, информативность, надежность. Данные требования выполняются при изучении транскриптома эндометриоидной ткани, полученной в ходе оперативного удаления очагов в яичниках, в аспекте патогенетически вовлеченных факторов. В патогенезе заболевания доказано участие рецепторов стероидных гормонов (эстрогеновые - mER, ERa, ERp; прогестероновые -PGRmC1, mPR, РR-А, PR-B), матриксных металлопротеиназ (MMP-9) и их ингибиторов - TIMP1 и TIMP2, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и инвазию, а также Bcl-2 и p53, ответственных за апоптоз [26, 50, 57, 126, 130].

Кроме того, в литературе отсутствуют данные по влиянию диеногеста в условиях in vitro.

Поэтому актуальной фармакологической задачей является проведение сравнительного анализа экспрессии основных белковых факторов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и инвазию в эндометриоидной ткани яичника в зависимости от противорецидивного эффекта диеногеста.

Цель исследования: поиск маркера прогноза противорецидивного действия диеногеста в комплексном лечении эндометриоза яичников среди ключевых факторов пролиферации, выживания и инвазии клеток, а также анализ

влияния диеногеста на экспрессию генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в клетках-мишенях in vitro.

Задачи исследования:

1. Сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp) и прогестерона (PGRmCl, mPR, PR-А, PR-B), генов протеинов, ответственных за инвазию и апоптоз (MMP-9, TIMP1, TIMP2, Bcl-2 и p53) в ткани эндометриоидных образований яичников в зависимости от его гистологического типа.

2. Анализ уровня мРНК основных пролиферативных факторов (mER, ERa, ERp, PGRmC1, mPR, PR-А, PR-B, MMP-9, TIMP1, TIMP2, Bcl-2 и p53) в эндометриоидной ткани для выявления молекулярного маркера прогноза эффективности противорецидивной терапии эндометриоза яичников диеногестом.

3. Сравнительный анализ экспрессии генов рецепторов эстрадиола (mER, ERa, ERp) и прогестерона (PGRmC1, mPR, PR-А, PR-B) в ткани первичного эндометриоидного образования яичников и ткани рецидива.

4. Оценка влияния диеногеста in vitro на экспрессию генов эстрадиола и прогестерона в клетках мишенях стероидных гормонов (мононуклеары периферической крови человека) - препараты сравнения: левоноргестрел и прогестерон.

Научная новизна исследования

Впервые выявлена зависимость экспрессии факторов контроля пролиферации, инвазии и апоптоза от гистологического типа эндометриоза яичников.

Впервые выявлен, охарактеризован и предложен для создания алгоритма персонализованного назначения гормональной противорецидивной диеногест-

содержащей терапии эндометриоза яичника маркер прогноза рецидивирования (уровень мРНК гена PGRmC1 в биоптате эндометриоидной ткани).

Впервые проведен сравнительный анализ экспрессии генов стероидных рецепторов в ткани первичного эндометриоидного образования яичников и ткани рецидива для оценки рационального назначения повторной гормональной терапии. Этот результат подтверждает участие рецепторов эстрадиола в патогенезе эндометриоза яичников как промоторов пролиферации гормон-зависимых тканей репродуктивного тракта женщины.

Охарактеризовано влияние классических гестагенов и диеногеста на экспрессию генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в мононуклеарах периферической крови человека.

Практическая значимость

Получено молекулярно-фармакологическое подтверждение

функциональных различий эндометриоидных образований яичников в зависимости от их гистологических типов.

Выявлено, что рецепторный профиль первичной эндометриоидной ткани и рецидивирующей отличаются друг от друга по уровню мРНК рецепторов эстрадиола и не отличаются по уровню мРНК рецепторов прогестерона, что позволяет прогнозировать положительный эффект от повторного курса гестагенами.

В качестве маркера прогноза эффективности противорецидивной терапии диеногестом эндометриоза яичников предложен уровень мРНК гена PGRmC1. Данный маркер может быть использован для составления персонализованного подхода к назначению гормонального лечения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Два морфологических типа эндометриоза яичников: кистозный и железисто-кистозный отличаются друг от друга по уровню экспрессии ключевых факторов пролиферации, выживания и инвазии: при железисто-

кистозном типе эндометриоза яичников снижена экспрессия генов PGRmC1 и Вс1-2, повышена экспрессия гена TIMP1.

Ткань первичного эндометриоза яичников отличается от рецидивирующего по экспрессии эстрогеновых рецепторов (шER, ERa и ERp).

Уровень экспрессии гена PGRmC1 может служить маркером прогноза риска рецидива эндометриоза яичников после терапии диеногест-содержащими препаратами.

Диеногест отличается от классических гестагенов (левоноргестрела и прогестерона) по влиянию на экспрессию стероидных рецепторов в мононуклеарах периферической крови: снижает экспрессию PR-B в 2 раза и не влияет на экспрессию ERa и ERp.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании коллектива сотрудников кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева и сотрудников научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии ФГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова № 03 от 27 сентября 2016 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, 7 из них в рецензируемых журналах. Материалы работы доложены и обсуждены на IX Международной (ХУШ Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2014), на всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова (Рязань, 2015), XI Международной (XX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2016), XX форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2016» (Москва, 2016).

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, описанию методов исследования, изложению результатов работы и их обсуждению, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 192 источника. Работа изложена на 1 11 страницах, иллюстрирована 5 рисунками, содержит 9 таблиц, 10 диаграмм и 3 схемы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «ПРОТИВОРЕЦИДИВНАЯ ТЕРАПИЯ

ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ»

Эндометриоз — хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее и гормонозависимое заболевание при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [10, 104, 109, 120]. Первые научные описания эндометриоза относят к середине XIX века. У^окйашку в 1860 г. впервые подробно описал эндометриоз в виде «шоколадных кист» и «наружного эндометриоза», представив их как эндометриальные железы и стромы, обнаруживаемые вне матки [184]. Термин «эндометриоз» был введен в литературу 1892 г. В.Ве11, но всеобщее признание получил после публикации работ и.Башрвоп в 1927г [162].

1.1 Генитальный эндометриоз: классификация и эпидемиология.

По клинической классификации эндометриоз подразделяют на генитальный и экстрагенитальный (не связанный с органами репродуктивной системы). Генитальный эндометриоз, в свою очередь, бывает внутренний (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно -маточного углубления) [13, 28, 109, 137].

Эндометриоз занимает третье место (после инфекций, передаваемых половым путем, и миомы матки) среди всех гинекологических заболеваний [14, 34] и встречается у 12-30% женщин [68, 91, 120, 137, 159, 160]. Медико-социальная значимость заболевания связана с преимущественным поражением женщин репродуктивного возраста, а также с тем, что эндометриоз всё чаще встречается у подростков: у 6% диагноз подтверждается в возрасте 11-14 лет [21, 163]. Если заболевание диагностировано в молодом возрасте, то есть основания для прогнозирования его тяжёлого течения в последующем [53]. Эндометриоз характеризуется как «упущенное» заболевание, в связи с тем, что от момента

появления первых признаков заболевания до постановки диагноза в среднем проходит от 7-8 лет и более [3, 43, 141, 181]. По данным Международной ассоциации эндометриоза первые симптомы заболевания у 50% пациенток возникают в возрасте до 24 лет, у 21% — до 15 лет, а у 17% — между 15 и 19 годами [53, 117]. Эндометриоз обнаруживается у 50% женщин с дисменореей, у 75% пациенток с хронической тазовой болью и у 25-40% женщин с бесплодием [72, 80].

С каждым десятилетием отмечено возрастание частоты заболевания. По данным официальной статистики распространённость эндометриоза в России неуклонно растёт: по данным Росстат (2010) в 1999 году им страдали 218 из 100 тыс. женщин. Однако прошло 10 лет, и больных стало почти вдвое больше — заболеваемость выросла на 73%. На данный момент им болеет в среднем каждая 10-я женщина репродуктивного возраста [43].

Среди всех локализаций наружного генитального эндометриоза поражения яичников занимают первое место - 70% больных [32, 54]. Вопрос о терминологии эндометриоидных образований яичника до настоящего времени остается открытым. В литературе, как отечественной, так и зарубежной, встречаются термины «эндометриома» и «эндометриоидная киста», многие авторы считают их синонимами. [32, 157, 166]. За рубежом большинство авторов используют обозначение — «эндометриома», что определяется взглядом на патогенез этого заболевания — инвагинацию эпителия с последующей метаплазией. По мнению отечественных авторов, термин «эндометриома» обозначает доброкачественную опухоль, поэтому гистологически и по происхождению более верным было бы рассматривать эндометриоидные образования яичника как эндометриоз, а не опухоль [25]. В отечественной литературе так же полюбился термин — эндометриоидная киста. Однако в результате исследований А.А. Соломатиной и А.В. Пашковой установлено, что терминами «эндометриома» и «эндометриоидная киста» целесообразно обозначать различные гистологические варианты

эндометриоидных образований яичников - железисто-кистозный и кистозный соответственно [24, 29].

Различие данных вариантов заключается в морфологическом строении стенки эндометриоидного образования яичников. Для железисто-кистозного типа характерно наличие в стенке железистых структур, выстланных эпителиальными клетками, наличие высоких призматических клеток многорядного пролиферирующего эпителия с большим содержанием артериол. При кистозном варианте наблюдается лимфо- и гистиоцитарные клеточные элементы с преобладанием волокнистой соединительной ткани. Выстилающий эпителий при этом бывает фиброзного и дистрофического (регрессивного) варианта. Кровоизлияния, дистрофические и фиброзные процессы в эндометриоидных образованиях обусловлены нарушением сосудистой проницаемости, в результате чего происходит отек в подэпителиальной ткани и вокруг сосудов. Отличительной особенностью таких кист является небольшое количество сосудов в строме стенки, вплоть до полного отсутствия. Таким образом, железисто-кистозный вариант гистологического строения стенки эндометриоидного образования обладает высокой пролиферативно-ангиогенной активностью в отличие от кистозного. Согласно результатам проведенных исследований эндометриомы представляют собой образования до 4,0-4,5 см в диаметре с активным низкорезистентным кровотоком в стенке и строме яичника, характеризуются выраженным болевым синдромом, склонностью к рецидивированию, развитием спаечного процесса в малом тазу в сочетании с инфильтративным характером роста наружного эндометриоза. Для эндометриоидных кист характерны минимальные клинические проявления, нередко - бессимптомное течение, больший диаметр образований (более 4,5 см), низкая частота спаечного процесса, сочетания с другими формами наружного эндометриоза и развития рецидивов. [24, 29].

Согласно клиническим рекомендациям в России для эндометриоидных кист яичников используется своя классификация [3]:

• стадия I - мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников без образования кистозных полостей;

• стадия II - эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5-6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза, незначительный спаечный процесс без вовлечения кишечника;

• стадия III - эндометриоидные кисты обоих яичников диаметром не более 5-6см. Эндометриоидные гетеротопии небольшого размера на париетальной брюшине малого таза. Выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника;

• стадия IV - двусторонние эндометриоидные кисты яичников размером более 6 см с распространенным спаечным процессом, с переходом патологического процесса на соседние органы - мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку.

Эндометриоз — заболевание, которое вызывает множество вопросов и затруднений касательно этиопатогенеза патологии, диагностики и лечения. Главная цель, которая стоит перед врачами, наблюдающими пациенток с подозрением на эндометриоз, — это своевременное подтверждение диагноза и назначение результативной противорецидивной терапии. Поэтому поиск наиболее эффективного персонализованного подхода к лечению пациенток с эндометриозом яичников остается актуальной задачей медицинской науки.

1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе генитального эндометриоза

Существующие теории этиопатогенеза эндометриоза можно разделить на 2 основные группы [7]:

1.Теории этиологии

- имплантационная;

- генетическая;

- метапластическая;

- эмбриональная;

- теория эндометриальных стволовых клеток;

2. Теории патогенеза

- гормональная;

- иммунная.

1.2.1 Этиология генитального эндометриоза

Несмотря на то, что эндометриоз начали изучать более 150 лет назад, до сих пор не существует единого мнения об этиологии и патогенезе данного заболевания [4].

1.2.1.1 Имплантационная теория

Среди множества теорий происхождения эндометриоза имплантационная является одной из основных [68, 162]. Смысл данной теории заключается в том, что эндометриоидный очаг образовался в результате транспортной диссеминации или ретроградного заброса эктопического фрагмента эндометрия. Транспортная теория предполагает лимфогенную или гематогенную диссеминацию стволовых клеток эндометрия за пределы слизистой матки. Лимфогенный путь распространения жизнеспособных клеток эндометрия нередкое явление, о чем свидетельствует достаточно частое обнаружение очагов эндометриоза в просвете лимфатических сосудов. Такой тип диссеминации считают одной из важнейших причин возникновения экстрагенитального эндометриоза.

Широкое распространение получила теория ретроградной менструации, впервые предложенная J.A. Sampson в 1921г [162]. Автор предположил, что формирование очагов эндометриоза происходит в результате ретроградного заброса менструальной крови в брюшную полость и дальнейшей имплантации клеток эндометрия на брюшину и окружающие органы. R. Scott в 1950 г. для подтверждения имплантационной теории в клинических экспериментах на приматах хирургическим путем создавал отток менструальной крови в брюшную

полость, вследствие чего развивался генерализованный эндометриоз органов брюшной полости и органов малого таза. Однако данная теория не отвечает на главный вопрос, почему у некоторых женщин после ретроградной менструации развивается эндометриоз, а у других нет, ведь случаи ретроградной менструации отмечены у 76-90% пациенток [55]. Так же, причинами такого заноса могут быть акушерские и гинекологические операции, связанные со вскрытием полости матки (ятрогенная диссеминация).

1.2.1.2 Генетическая теория

Впервые генетическая теория патогенеза эндометриоза была предложена С.Н. Frey (1957) и В. Ranney(1971) [86]. Авторы опирались на многочисленные сообщения о семейной предрасположенности к заболеванию: рассчитано, что риск возникновения эндометриоза возрастает до 12%, если у ближайших родственников обнаружено это заболевание [11, 191]. Изучение однояйцевых близнецов показало, что диагноз эндометриоз был одновременно у 14 пар близнецов из 16, что подтверждает высокую вероятность развития эндометриоза у близких родственников [85, 98, 190].

Согласно генетической концепции при эндометриозе нарушение функции клеток связано с экспрессией дефектных генов в результате мутации. На хромосоме 10q26 выявлен локус, ассоциированный с риском возникновения эндометриоза [146, 178]. В последнее время все чаще генетические аспекты заболевания рассматриваются с позиции эпигенетики. Эпигенетические изменения, играющие роль в патогенезе эндометриоза, включают деметилирование генов — активацию и чрезмерную экспрессию SF1 и ERß, [180]. SF1 — ядерный рецептор, который присутствует в эктопическом эндометрии, но отсутствует в эутопическом эндометрии, является ключевым фактором транскрипции, стимулирующим экспрессию транспортного белка StAR и ароматазы [66, 185]. Связывание SF1 с геном ароматазы приводит к усилению образования эстрадиола, а с помощью ERß эстрадиол стимулирует активность

фермента циклооксигеназы-2, способствуя гиперпродукции ПГЕ2 [51,70]. Полагают, что генетическая предрасположенность к чрезмерной продукции SF1 и ERp может приводить к развитию эндометриоза у женщин в любом возрасте.

1.2.1.3 Метапластическая теория

Метапластическая теория была предложена Н.С. Ивановым (1897) и R. Meyer (1903) [8,9]. Они считали, что развитие эндометриоза происходит вследствие метаплазии клеток мезотелия брюшины или плевры под влиянием воспаления, гормональных нарушений, механической травмы или других воздействий. Сторонники этой теории объясняют метаплазией обнаружение признаков эндометриоза у мужчин, девушек в препубертатном возрасте, а также у женщин с врожденной аплазией матки [45].

1.2.1.4 Эмбриональная теория

Эмбриональная теория предполагает нарушение эмбриогенеза, в результате которого эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков и производных мюллеровых протоков. Косвенно эта теория подтверждается частым сочетанием эндометриоза с врожденными пороками развития органов мочеполовой системы и желудочно -кишечного тракта, при этом важное значение имеют аномалии, вызывающие затруднения нормального оттока менструальной крови из матки во влагалище [118]. Эндометриоз выявляется у 76% пациенток с аномалиями развития мюллеровых протоков и нарушением оттока менструальной крови [144]. P. Signorile с коллегами при патоморфологическом исследовании плодов женского пола на сроках гестации от 14 до 42 недели обнаружили очаги эндометриоза, экспрессирующие СА-125 и эстрогеновые рецепторы, за пределами полости матки: в ректовагинальной перегородке, в области дугласова пространства, непосредственно в толще миометрия, в мышечном слое прямой кишки [170]. Места локализации эктопического эндометрия оказались схожими с таковыми у женщин репродуктивного возраста, страдающих эндометриозом. Это позволило

сделать вывод, что наружный генитальный эндометриоз развивается в результате нарушений, происходящих в процессе эмбрионального развития в период органогенеза.

1.2.1.5 Теория стволовой клетки

Не так давно была предложена новая теория этиологии эндометриоза, которая понимает под собой эктопическую трансформацию стволовых клеток [87]. Согласно этой гипотезе, тканевые или костномозговые плюрипотентные клетки, преодолевая сопротивление местного иммунитета, становятся источниками развития эндометриоза [125, 153]. Эта теория получила широкое распространение и объясняет возникновение заболевания за пределами брюшной полости.

1.2.2 Патогенез генитального эндометриоза

Основными звеньями патогенеза эндометриоидной болезни принято считать нарушение гормонального и иммунного гомеостазов [3, 46].

1.2.2.1 Гормональная теория

Согласно гормональной теории патогенеза заболевания, развитие эндометриоза связано с нарушением функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [3, 13]. Эндометриоз характеризуется относительной или абсолютной гиперэстрогенией. Увеличение количества локального эстрадиола спровоцировано дефицитом экспрессии 170-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (17p-HSD-2-го типа), в результате чего уменьшается превращение эстрадиола в эстрон, а также повышением ароматазной активности, под влиянием которой тестостерон из периферической крови проникают в гетеротопии и трансформируются в эстрадиол. На этом основании эндометриоз относят к гормонозависимым заболеваниям [3, 13]. Это положение подтверждается эффективностью гормональной противорецидивной терапии и

уменьшением встречаемости эндометриоза у пациенток в постменопаузальном периоде [88].

Эффекты половых стероидов на эндометрий во многом зависят от числа и распределения их рецепторов. Согласно классической теории действия стероидов, гормоны связываются со специфическими рецепторами, которые являются внутриклеточными транскрипционными факторами и вызывают положительный или отрицательный эффект на экспрессию генов-мишеней [56]. Поэтому важное место в патогенезе эндометриоза яичников отводится изменениям в экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометриоидных гетеротопиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коцюбинская, Наталия Андреевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авраменко. Н.В. Эндометриоз: патогенез, классификация, диагностика, современные аспекты терапии / Н.В. Авраменко // Патология. - 2014, - №2 (31) - C.4-11.

2. Адамян, Л.В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2011. - Т.17. - №6. - С. 66-77.

3. Адамян, Л.В. Эндометриоз: Диагностика, лечение и реабилитации. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, И.А. Аполихина и др.- Москва - 2013. - С. 9-37.

4. Адамян, Л.В. Молекулярно-биологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия (обзор литературы) / Л.В. Адамян, К.Н. Фархат, З.Н. Макиян, А.М. Савилова // Проблемы репродукции. - 2015. -21(5). - С.8-16.

5. Антонеева, И.И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И.И. Антонеева, С.Б. Петров // Онкология. - 2008. - Т.10. - №.2. - С.234-237.

6. Анциферова, Ю.С. Роль иммунных механизмов в развитии эндометриоидных очагов различной локализации / Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова, Л.В. Посисеева, и др. // Медицинская иммунология. — 2005. — Т.7, №2-3. — С.180-181.

7. Баранов, В.С. Эндометриоз как проблема системной генетики / В.С. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62. - № 1. - С. 7178.

8. Барлоу, В.Р. Происхождение эндометриоза все еще загадка / В.Р. Барлоу // Материалы международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. - 1996. - С.40-47.

9. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза / В.П. Баскаков - Л., Медицина, 1990. - С. 240.

10. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира. - СПб.:Изд-во Н-Л, 2002. - C.452.

11. Гаспаров, А.С. Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения. -А.С. Гаспаров, Е.Д. Дубинская. - М., - 2013., -С.43

12. Дурасова, Е.Н. Клинико-морфологические варианты и молекулярные особенности эндометриоза яичников: дис. ...канд.мед.наук: 14.01.01 / Дурасова Екатерина Николаевна - М.,2011. - С.149

13. Железнов, Б.И. Генитальный эндометриоз / Б.И. Железнов, А.Н. Стрижаков. - М.: Медицина, 1985. - C.160.

14. Захаренко, Н.Ф. Эндометриоз: Поиск Фарматерапевтического Компромисса / Н.Ф. Захаренко, Н.В. Косей // Репродуктивная эндокринология. -2012. - №.2(4). - C.52-56.

15. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С.104.

16. Карахалис, Л.Ю. Опыт использования диеногеста 2 мг (визанны) у пациенток Краснодарского края / Л.Ю. Карахалис, А.Р. Жигаленко // Проблемы репродукции. - №.5. - 2012. - C.41-44.

17. Карева, Е.Н. Молекулярные механизмы действия гестагенов / Е.Н. Карева, Н.Л. Шимановский // Ж. Эксп.иклиническая фармакология. - 2011. -74(4). - C.36-42.

18. Ковалева, Л.А. Особенности терапии эндометриоза (клиническая лекция) / Л.А. Ковалева // Гинекология. - 2013. - Т.15. - № 4. - С.19-22.

19. Кондратьева, П.Г. Апоптоз при наружном генитальном эндометриозе (обзор литературы) / П. Г. Кондратьева, Д. И. Соколов, М. И. Ярмолинская и др. // Вестник санкт-петербургского университета. - 2009. - Сер. 11. - Вып. 4 (акушерство и гинекология. Репродуктология). - С.213-221.

20. Кузнецова, И.В. Генитальный эндометриоз и хроническая тазовая боль (Клиническая лекция) / И.В. Кузнецова, Е.А. Ховрина, А.С. Кирпиков //. Гинекология. - 2010. - №.05. - С.44-51.

21. Леваков, С.А. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении / С.А. Леваков, М.Б. Хамошина // StatusPraesens. - 2012. - С.16.

22. Лищук, В.Д. Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников в прогностическом аспекте. / Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / Лищук Владимир Данилович- М.,1993. - С.23.

23. Михалева, Л.М. Эндометриоз яичника: характеристика гемомикроциркуляторного русла / Л.М. Михалева, Н.Н. Воробьева, М.В. Самсонова. // Арх. патол. - 2006. - №4. - С.20-22.

24. Пашкова, А.В. Клинико-морфологические параметры эндометриоза яичников. Диагностика и терапия: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Пашкова Алла Валерьевна - М., -2004. - С.211

25. Печеникова, В.А. О терминологии и классификации эндометриоидной болезни / В.А Печеникова, Р.А. Акопян // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии - 2012. - 2(38). - С.136-144.

26. Посисеев, Д.В. Изменение уровня экспрессии мРНК ММР-2 и Т1МР-2 в эндометрии женщин с наружным эндометриозом / Д.В. Посисеев, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова и др. // Сборник материалов VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006. - С.489.

27. Прилепская, В.П. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты) / В.П. Прилепская, Л.И. Острейкова // М., 2004. - C.63

28. Прилепская, В.Н. Эндометриоз: от трудностей диагностики к новым возможностям терапии / В.Н. Прилепская, Е.В. Иванова, А.В. Тагиева, А.Б. Летуновская // Гинекология. - 2012. - № 4. - С. 4-8.

29. Савельева, Г.М. Еще раз о терминологии эндометриоидных образований яичника / Г.М. Савельева, А.А. Соломатина, Л.М. Михалева и др. //Акушерство и гинекология. - 2005. - №6. - С.33

30. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров // М.,1999. - С.640.

31. Сергеев, П.В. Фармакологические свойства гестагенов / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. // Фарматека. - 2003. - №8(71).

32. Сидорова, И.С. Особенности терапии эндометриоидных кист яичников / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2011. - Т.5, №1. - С.29-32.

33. Сонова, М.М. Оптимизация лечения наружного генитального эндометриоза с использованием антиоксидантных средств / М.М. Сонова, К.Н. Арсланян, О.Н. Логинова и др. // Материалы конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - 2010. - том.4. - С.163-164

34. Сонова, М.М. Эндометриоз и рак яичников. Есть ли взаимосвязь? Общие патогенетические черты рака яичников и эндометриоза / М.М. Сонова, Л.В. Адамян, К.И. Жорданиа, Ю.Г. Паяниди // Онкогинекология. - 2013. - № 4. -С.30-40.

35. Токмаков, А.А. Внегеномные механизмы действия прогестерона / А.А. Токмаков, Я. Фуками // Цитология. - Т.51. - №5 - 2009. - С.403 - 416

36. Тулетова, А.С. Эффективность применения диеногеста и низкодозированного КОК в лечении генитального эндометриоза / А.С. Тулетова // МЕДИЦИНА. - 2014. - №2. - C.48-50.

37. Унанян А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин /А.Л. Унанян// Акушерство • Гинекология • Репродукция. - 2010. - Том.4. - №.3. - С.6-11

38. Файнзильберг, Л.С. Гарантированная оценка эффективности диагностических тестов на основе усиленного ROC-анализа / Л.С. Файнзильберг, Т.Н. Жук // Управляющие системы и машины. - 2009. - Том.5. - С. 3-13

39. Филиппова, Е.С. Роль перитонеальных факторов в регуляции инвазивности и апоптоза эндометриальных клеток при наружном генитальном эндометриозе: дис. ... канд.мед.наук: 14.03.09 / Филиппова Екатерина Сергеевна -М.,2011

40. Хамошина, М.Б. Ведение пациенток с эндометриозом с позиций мировых и отечественных клинических рекомендаций / М.Б. Хамошина, А.В. Сорокина, М.И. Вахабова, Е.А. Калинина // 31а1шРгае8еш. - 2014. — №2(19). — С. 53-58.

41. Чепрасова Г.П. Природные и синтетические антиоксиданты в комплексной терапии больных генитальным эндометриозом: автореф.дис. ... канд.мед.наук: 14.01.01 / Г. П. Чепрасова - М., 2010. - С.20-21

42. Чернышева, А.Л. Уровень Вс1-2 в неизмененном, гиперплазированном и малигнизированном эндометрии / А.Л. Чернышева, Л.А. Коломиец, И.В. Суходола // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - №.1. - С.21-25

43. Шестакова, И.Г. Эндометриоз: новый консенсус — новые решения. Глобальный консенсус по ведению больных эндометриозом как первый шаг к созданию отраслевых стандартов. Информационный бюллетень / И.Г. Шестакова, И.Д. Ипастова. — М.: Редакция журнала 31а1шРгае8еш, 2014. - С.16.

44. Шорохова, М.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения антигестагена в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Шорохова Мария Андреевна - М., 2009. - С.24.

45. Юренева, С.В. Эндометриоз — заболевание «вне возраста» (от пубертатного периода до постменопаузы) / С.В. Юренева // Проблемы репродукции. - 2011. - №.4. - С.67-74.

46. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии - автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.00 / Ярмолинская Мария Игоревна. - СПб., 2009. - С.41.

47. Ярмолинская, М.И. Опыт применения диеногеста в комбинированном лечении генитального эндометриоза / М.И. Ярмолинская, В.Ф. Беженарь // Фарматека. - №.3 - 2013. - С.48-51.

48. Ярмолинская, М.И. Современные подходы к назначению add-back-терапии больным генитальным эндометриозом / М.И. Ярмолинская, В.М. Денисова // "Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология". - 2015. -№ 4 (36). - С.1-3

49. Alkatout, I. Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment: prospective, randomized, controlled trial / I. Alkatout, L. Mettler, C. Beteta, et al. // J. Minimally Invasive Gynecol. - 2013. - Vol. 20, N 4. - P. 473 - 481.

50. Aresu, L. The role of inflammation and matrix metalloproteinases in equine endometriosis. / L. Aresu, S. Benali, D. Giannuzzi, et al. // JVetSci. - 2012. - 13(2). -P.171-177.

51. Attar, E. Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis / E. Attar, H. Tokunaga, G. Imir, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - 94(2). -P.623-631.

52. Attia, G.R. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis / G.R. Attia, K. Zeitoun, D. Edwards et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2000. - 85. - P.2897—2902.

53. Ballweg, M.L. Big picture of endometriosis helps provide guidance on approach to teens: comparative historical data show endo starting younger, is more severe / M.L. Ballweg // J Pediatr Adolesc Gynecol. - 2003. - 16(3). - P.21-26.

54. Barbieri, R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis / R.L. Barbieri // Am J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol.162. №2. - P.565- 572.

55. Bartosik, D. Endometrial tissue in peritoneal fluid / D. Bartosik, S. Jacobs, L. Kelly // Fertil. Steril. - 1986. - 46(5). - P.796-800.

56. Beato, M. Steroid hormone receptors: An update / M. Beato, J. Klug // Hum Reprod Update. - 2000. - 6. - P.225-236.

57. Becker, C. M. Matrix metalloproteinases are elevated in the urine of patients with endometriosis / C.M. Becker, G. Louis, A. Exarhopoulos, et al. // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 94, N 6. — P. 2343-2346.

58. Bedaiwy, M.A. Abundance and Localization of Progesterone Receptor Isoforms in Endometrium in Women With and Without Endometriosis and in Peritoneal and Ovarian Endometriotic Implants / M.A. Bedaiwy, W. Dahoud, Y. Skomorovska-Prokvolit, et al. // Reprod Sci. - 2015. - 22(9). - P.1153-11.

59. Berkkanoglu, M. Immunology and endometriosis // M. Berkkanoglu, A. Arici / Am J Reprodact Immunol. - 2003. - 50(1). - P.48—59.

60. Berlanda, N. Role of surgery in endometriosis-associated subfertility / N. Berlanda, P. Vercellini, E. Somigliana, et al. // Semin Reprod Med. - 2013. - 31(2). -P.133-143.

61. Braundmeier, A.G. Cytokines regulate matrix metalloproteiruases in human uterine endometrial fibroblast cells through a mechanism that «does not involve increases in extracellular matrix metalloproteinase inducer / A.G. Braundmeier, R.A. Nowak // J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol.56, №3. - P.201-214.

62. Bukulmez, O. Inflammatory status influences aromatase and steroid expression in endometriosis / O. Bukulmez, D.B. Hardy, B.R. Carr // Endocrinology. -2008. - 149. - P.1190—1204.

63. Bulun, S. Endometriosis /S. Bulun // N Engl J Med. - 2009. - 360(3). -P.268-279.

64. Bulun, S.E. Estrogen Receptor-ß, Estrogen Receptor-a, and Progesterone Resistance in Endometriosis / S.E. Bulun, Y.-H. Cheng, M.E. Pavone, et al. // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28, N 1. - P.36 - 43

65. Bulun, S.E. Role of estrogen receptor-ß in endometriosis / S.E. Bulun, D. Monsavais, M.E. Pavone, et al. // Semin. Reprod. Med. - 2012. - 30. - P.39-45.

66. Bulun, S.E. Steroidogenic factor-1 and endometriosis / S.E. Bulun, H. Utsunomiya, Z. Lin, et al. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. - Vol.300, N.1-2. - P.104-108.

67. Bunch, K. Expression patterns of progesterone receptor membrane components 1 and 2 in endometria from women with and without endometriosis / K. Bunch, D. Tinnemore, S. Huff, et al // Reprod Sci. - 2014. - 21(2). - P.190-197.

68. Burney, R.O. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. / R.O. Burney, L.C. Giudice // Fertil Steril. - 2012. - 98(3). - P.511-519.

69. Busacca, M. Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas / M. Busacca, J. Riparini, E. Somigliana, et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - 195(2). - P.421-425.

70. Castro, J. Differential expression of upstream stimulatory factor (USF) 2 variants in eutopic endometria from women with endometriosis: estradiol regulation / J. Castro, G. Araya, P. Inostroza, et al // Biol Res. - 2015. - 48. - P. 56.

71. Chapron, C. Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis / C. Chapron, C. Souza, B. Borghese, et al // Hum. Reprod. - 2011. - Vol.26. - № 8. - P.2028-2035.

72. Child, T.J. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment / T.J. Child, S.L. Tan // Drugs. - 2001. - № 61. - P. 1735-1750.

73. Chishima, F. Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients / F. Chishima, S. Hayakawa, K. Sugita, et al. // Am J Reprod Immunol. - 2002. - 48. - P.50-56

74. Cho, S. Expression of cyclooxygenase-2 in eutopic endometrium and ovarian endometriotic tissue in women with severe endometriosis / S. Cho, S.H. Park, Y.S. Choi, et al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2010. - 69. - P.93-100.

75. Christofolini, D.M. Combination of polymorphisms in luteinizing hormone ß, estrogen receptor ß and progesterone receptor and susceptibility to infertility and endometriosis. / D.M. Christofolini, F.L. Vilarino, F.A. Mafra, et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - 158(2). - P.260-264.

76. Chwalisz, K. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis / K. Chwalisz, M.C. Perez, D. Demanno // EndocrRev. - 2005. - 26(3). - P.423-438.

77. Chwalisz, K. Selective progesterone receptor modulators (SPRMs): a novel therapeutic concept in endometriosis / K. Chwalisz, R. Garg, R.M. Brenner, et al. // AnnNYAcadSci. - 2002. - 955. - P.373-388.

78. Conneely, O.M. Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and B isoforms / O.M. Conneely, J.P. Lydon // Steroids. - 2000. - 65. - P.571-577.

79. Cosson, M. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a prospective, multicenter, randomized study / M.Cosson, D. Querleu, J. Donnez, et al. // Fertility and Sterility. -2002. - Vol. 77. - №. 4. - P.684-692.

80. Cramer, D.W. The epidemiology of endometriosis / D.W. Cramer, S.A. Missmer // Ann. NYAcad. Sci. - 2002. - №955. - P.11-22.

81. De Sanctis, P. Matrix metalloproteinase-3 mRNA: a promising peripheral blood marker for diagnosis of endometriosis / P. De Sanctis, A. Elmakky, A. Farina, et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2011. — Vol. 71, N 2. — P. 118-123.

82. Diep, C.H. Progesterone action in breast, uterine, and ovarian cancers / C.H. Diep, A.R. Daniel, L.J. Mauro, et al. // J Mol Endocrinol. - 2015. - 54(2). P.31-53.

83. Eskenazi, B. Epidemiology of endometriosis / B. Eskenazi, M.L. Warner // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 1997. - №24. - P. 235-258.

84. Fawcett, T. ROC Graphs: Notes and Practical Considerations for Researches / T. Fawcett //Kluwer Acad. Publ. - 2004. - P.38

85. Fraga, M.F. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins / M.F.Fraga, E. Ballestar, M.F. Paz et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. -102(30):10604-9.

86. Frey, C.H. The familian occurrence of endometriosis / C.H. Frey // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1957. - 73. - P.418

87. Gargett, C.E. Uterine stem cells: what is the evidence? / C.E. Gargett // Hum Reprod Update. - 2007. - 13(1). - P.87-101.

88. Gazvani, R. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis / R. Gazvani, A. Templeton // Reproduction. — 2002. — Vol. 123, N.2. — P.217-226.

89. Gerlinger, C. Treatment of endometriosis in different ethnic populations: a meta-analysis of two clinical trials / C. Gerlinger, T. Faustmann, J.J Hassall, C. Seitz // BMC Womens Health. - 2012. - 12(9). - P.1-7.

90. Gilabert-Estelles, J. Expression of angiogenic factors in endometriosis: relationship to fibrinolyticand metalloproteinase systems / J. Gilabert-Estellés, L.A. Ramón, F. España, et al. // Hum Reprod. - 2007. - Vol. 22, N 8. - P. 2120-2127.

91. Giudice, L.C Endometriosis: science and practice / L.C. Giudice, J.L.H. Evers, D.L. Healy. - London: Wiley-Blackwell. - 2012. - P.600.

92. Graesslin, O. Metalloproteinase-2, -7 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and -2 expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium: a clinical-pathological correlation study/ O. Graesslin, A. Cortez, R. Fauvet, et al. // Ann Oncol. - 2006. - 17(4). - P.637-645.

93. Graham, J.D. Physiological action of progesterone in target tissues // J.D. Graham, C.L. Clarcke / Endocrine reviews. - 1997. - 18. - P.502-516.

94. Grandi, G. Does dienogest influence the inflammatory response of endometriotic cells? A systematic review / G. Grandi, M. Mueller, N.A. Bersinger, et al. // Inflamm Res. - 2016. - 65(3). - P.183-192.

95. Granese, R. Gonadotrophin-releasing hormone analogue or dienogest plus estradiol valerate to prevent pain recurrence after laparoscopic surgery for endometriosis: a multi-center randomized trial / R. Granese, A. Perino, G. Calagna et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2015. - 94(6). - P.637-645.

96. Green, S. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A / S. Green, P. Walter, V. Kumar, et al.// Nature. 1986. -320(6058). - P.134-139.

97. Gustafsson, J.A. ERbeta scientific visions translate to clinical uses / J.A. Gustafsson // Climacteric. - 2006. - 9(3). - P.156-160.

98. Hadfield, R.M. Endometriosis in monozygotic twins / R.M. Hadfield, H.J. Mardon, D.H. Barlow et al. // Fertil Steril. - 1997. - 68. - P.941-942.

99. Harada, T. Dienogest: A new therapeutic agent for the treatment of endometriosis / T. Harada, F. Taniguchi // Womens Health (Lond Engl). - 2010. - 6(1). - P.27-35.

100. Hassa, H. Apoptosis patterns in eutopic and ectopic endometrium, adhesions and normal-lookmg peritoneum from women with or without endometriosis / H. Hassa, H.M. Tanir, B. Tekin, et al // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - Vol.280, №2. -P.195-199.

101. Hayashi, A. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis / A. Hayashi, A. Tanabe, S. Kawabe, et al. // J Ovarian Res. - 2012. - 5(1). - P.31.

102. Igarashi, T.M. Reduced expression of progesterone receptor-B in the endometrium of women with endometriosis and in cocultures of endometrial cells exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / T.M. Igarashi, K.L. Bruner-Tran, G.R. Yeaman, et al. // Fertil Steril. - 2005. - 84(1). - P.67-74.

103. Jackson, L.W. Oxidative stress and endometriosis / L.W.Jackson, E.F.Schisterman, R.Dey-Rao et al. // Human Reprod, - 2005. - 20. - P.2014-2020.

104. Johnson, N.P. Consensus on current management of endometriosis / N.P. Johnson, L. Hummelshoj // Hum Reprod. - 2013. - 28(6). - P. 1552-1568.

105. Karita, M. Does advanced-stage endometriosis affect the gene expression of estrogen and progesterone receptors in granulosa cells? / M. Karita, Y. Yamashita, A. Hayashi, et al // Fertil Steril. - 2011. - 95(3). - P.889-894.

106. Katayama, H. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model / H. Katayama, T. Katayama, K. Uematsu, et al. // Hum Reprod. - 2010. - 25(11). - P.2851-2858.

107. Katsuki, Y. Animal studies on the endocrinological profile of dienogest, a novel synthetic steroid / Y. Katsuki, S. Sasagawa, Y. Takano, et al. // Drugs Exp Clin Res. - 1997. - 23(2). - P.45-62.

108. Katsuki, Y. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats / Y. Katsuki, Y. Takano, Y. Futamura, et al. // Eur J Endocrinol. -1998. - 138(2). - P.216-226.

109. Kennedy, S. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis / S. Kennedy, A. Bergqvist, C. Chapron, et al. // Hum Reprod - 2005. -№20. - P.2698-2704.

110. Kettel, L.M. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepristone (RU 486) / L.M. Kettel, A.A. Murphy, A.J. Morales, S.S. Yen // Am J Obstet Gynecol. - 1998. - 178. - P.1151-1156

111. Kettel, L.M. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486) / L.M. Kettel, A.A. Murphy, A.J. Morales, et al // Fertil Steril. -1996. - 65. - P.23-28.

112. Klein, S.L. Sex Hormones and Immunity to Infection / S.L. Klein, C.W. Roberts // Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. - 2010. - P.319.

113. Klipping, C. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest / C. Klipping, I. Duijkers, T. Faustmann, SF. Klein, et a. // Fertil Steril. - 2010. - 94(1). -P.181.

114. Kohler, G. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis / G. Kohler, T. Faustmann, C. Gerlinger, et al. // Int J Gynaecol Obstet. - 2010. - 108. - P.21-25.

115. Köhler, G. Therapy of endometriosis with dienogest [in German] / G. Köhler, G. Göretzlehner, I. Amon // Zentralbl Gynakol. - 1987. - 109(12). - P.795-801

116. Kuiper, G.G. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary / G.G. Kuiper, E. Enmark, M. Pelto-Huikko, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -1996. - 93(12). - P.5925-5930.

117. Laufer, M.R. Adolescent endometriosis: diagnosis and treatment approaches / M.R. Laufer, J. Sanfilippo, G. Rose // J Pediatr Adolesc Gynecol. - 2003. -16(3). - P.3-11.

118. Lebovic, D.I. Immunobiology of endometriosis / D.I. Lebovic, M.D. Mueller, R.N. Taylor // Fertil. Steril. - 2001. - Vol.75. - N.1. - P.1-10.

119. Levin, E.R. Cell localization, physiology, and nongenomic actions of estrogen receptors / E.R. Levin // J Appl Physiol (1985). - 2001. - 91(4). - P.1860-1867.

120. Leyland, N. Endometriosis: diagnosis and management / N. Leyland, R. Casper, Ph. Laberge, et al. // J Obstet Gynaecol (Canada) - 2010. - 32(7). - P.1-28.

121. Lou, Y.H. Expression of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human and nude mouse ectopic endometrium and the effect of estrogen and progestin on their expression / Y.H Lou, X.H. Guo, H. Jiang, Y.F. Xia // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2010. - 30(4). - P.750-754.

122. Maatta, M. Localization of MT1-MMP, TIMP-1, TIMP-2, and TIMP-3 messenger RNA in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. Enhanced expression by endometrial adenocarcinomas is associated with low differentiation / M. Maatta, Y. Soini, A. Liakka, H. Autio-Harmainen // Am J Clin Pathol. - 2000. - 114(3). - P.402-411.

123. Maggiolini, M. The unfolding stories of GPR30, a new membrane-bound estrogen receptor / M. Maggiolini, D. Picard // J Endocrinol. - 2010. - 204(2). - P.105-114.

124. Martini, M. Possible involvement of hMLH1, p16(INK4a) and PTEN in the malignant transformation of endometriosis / M. Martini, M. Ciccarone, G. Garganese, et al. // Int J Cancer. - 2002. - 102. - P.398—406.

125. Maruyama, T. Human uterine stem progenitor cells: their possible role in uterine physiology and pathology / T. Maruyama, H. Masuda, M. Ono, et al. // Reproduction. - 2010. - 140(1). - P.11-22.

126. Matsuzaki, S. Analysis of matrix metalloproteinase-7 expression in eutopic and ectopic endometrium samples from patients with different forms of endometriosis. / S. Matsuzaki, E. Maleysson, C. Darcha // Hum Reprod. - 2010. - 25(3). - P.742-750.

127. McCormack, P.L. Dienogest: a review of its use in the treatment of endometriosis / P.L. McCormack // Drugs. - 2010. - 70(16). - P.2073-2088.

128. Mehasseb, M.K. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis / M.K. Mehasseb, R. Panchal, A.H. Taylor, et al. // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, N 7. - P.2228 - 2235.

129. Melin, A.S. Hormonal and surgical treatments for endometriosis and risk of epithelial ovarian cancer / A.S. Melin, C. Lundholm, N. Malki, et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2013. - Vol. 92. - P. 546-554.

130. Meresman, G.F. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis / G.F. Meresman, S. Vighi, R.A. Buquet, et al // Fertil Steril. - 2000. - 74(4). - P.760-766.

131. Misao, R. Dominant expression of progesterone receptor form B mRNA in ovarian endometriosis / R. Misao, S. Iwagaki, J. Fujimoto, et al. // Horm. Res. - 1999. -Vol. 53. - P.30 - 34.

132. Miyashita, M. Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis / M. Miyashita, K. Koga, M. Takamura, et al // Gynecol Endocrinol. - 2014. - 30(9). - P.644-648.

133. Moberg, C. 133 / C. Moberg, V. Bourlev, N. Ilyasova, M. Olovsson. // Hum Fertil (Camb). - 2015. - 18(1). - P.30-37

134. Momoeda, M. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis / M. Momoeda, T. Harada, N. Terakawa, et al. //J Obstet Gynaecol Res. -2009. - 35(6). - P.1069-1076.

135. Morris, K. Cofilin and slingshot localization in the epithelium of uterine endometrium changes during the menstrual cycle and in endometriosis / K. Morris, I. Ihnatovych, E. Ionetz, et al. // Reprod Sci. - 2011. - 18(10). - P.1014-1024.

136. Mosselman, S. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor / S. Mosselman, J. Polman, R. Dijkema // FEBS Lett. - 1996. -392(1). - P.49-53.

137. Mounsey, A.L. Diagnosis and management of endometriosis / A.L. Mounsey, A. Wilgus, D.C. Slawson // Am. Fam. Phys. - 2006. - №74. - P. 594-600.

138. Nakamura, M. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis / M. Nakamura, Y. Katsuki, Y. Shibutani, T. Oikawa // Eur J Pharmacol. - 1999. - 386(1). - P.33-40.

139. Narayanan, R. Cyclin-Dependent Kinase Activity Is Required for Progesterone Receptor Function: Novel Role for Cyclin A/Cdk2 as a Progesterone Receptor Coactivator / R. Narayanan, A.A. Adigun, D.P. Edwards et al. // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25. № 1. - P. 264-77.

140. Newfield, R.S. Long term mifepristone (Ru486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia / R.S. Newfield, I.M. Spitz, C. Isacson, et al. // ClinEndocrinol (Oxf). - 2001. - 54(3). - P.399-404.

141. Nnoaham, K.E. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries / K.E. Nnoaham, L. Hummelshoj, P. Webster // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 96 (2). - P.366-373.

142. Oettel, M. A 19-norprogestin without 17ß-ethinyl group II: dienogest from a pharmacodynamics point of view / M. Oettel, W. Carol, W. Elger // Drugs Today. -1995. - 31. - P.517-36.

143. Okada, H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro / H. Okada, T. Nakajima, T. Yoshimura, et al. // Mol Hum Reprod. - 2001. - 7(4). - P.341-347.

144. Olive, D.L. Endometriosis and mullerian anomalies / D.L. Olive, D.Y. Henderson // Obstet Gynecol. - 1987. - 69(3 Pt 1). - P.412-415.

145. Osuga, Y. Current concepts of the pathogenesis of endometriosis / Y. Osuga // Reprod. Med. Biol. - 2010. - Vol. 9. - P.1-7.

146. Painter, J.N. High-density fine-mapping of a chromosome 10q26 linkage peak suggests association between endometriosis and variants close to CYP2C19 / J.N. Painter, D.R. Nyholt, A. Morris, et al.// Fertil Steril. - 2011. - 95(7). - P.2236-2240.

147. Parazzini, F. Contraceptive methods and risk of pelvic endometriosis / F. Parazzini, M. Ferraroni, L. Bocciolone, et al // Contraception. - 1994. - 49(1). - P.47-55.

148. Patel, B. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology / B. Patel, S. Elguero, S. Thakore, et al. // Hum Reprod Update. -2015. - 21(2). - P.155-173.

149. Peluso, J.J. Progesterone inhibits apoptosis in part by PGRMC1-regulated gene expression / J.J. Peluso, X. Liu, A. Gawkowska, et al. // Mol Cell Endocrinol. -2010. - 320(1-2). - P.153-161.

150. Peluso, J.J. Progesterone receptor membrane component 1 and its role in ovarian follicle growth / J.J. Peluso // Front Neurosci. - 2013. - 13(7).P.99.

151. Peluso, J.J. Progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1) is the mediator of progesterone's antiapoptotic action in spontaneously immortalized granulosa cells as revealed by PGRMC1 small interfering ribonucleic acid treatment and functional analysis of PGRMC1 mutations / J.J. Peluso, J. Romak, X. Liu // Endocrinology. - 2008. - 149(2). - P.534-543.

152. Petraglia, F. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment / F. Petraglia, D. Hornung, C. Seitz, et al // Arch Gynecol Obstet. - 2012. - 285(1). - P.167-173

153. Pittatore, G. Endometrial adult progenitor stem cells: pathogenetic theory and new antiangiogenic approach for endometriosis therapy / G. Pittatore, A. Moggio, C. Benedetto, et al. //Reprod. Sci. - 2014. - 21(3). - P.296-304.

154. Pru, J.K. PGRMC1 and PGRMC2 in uterine physiology and disease / J.K. Pru, N.C. Clark // Front Neurosci. - 2013. - 19(7). - P.168.

155. Petz, L.N. Differential regulation of the human progesterone receptor gene through an estrogen response element half site and Sp1 sites / L.N. Petz, Y.S. Ziegler, J.R. Schultz, et al // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2004. - Vol.88. - №2. - P. 113-122.

156. Raffi, F The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis / Raffi F, Metwally M, Amer S // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - 97(9). - P.3146-3154.

157. Raffi, F. National survey of the current management of endometriomas in women undergoing assisted reproductive treatment / F. Raffi, R.W. Shaw, S.A. Amer // Hum Reprod. - 2012. - 27(9). - P.2712-2719.

158. Rizner, T.L. Estrogen metabolism and action in endometriosis / T.L. Rizner // Mol. Cell Endocrinol. - 2009. - Vol.307. - N.1-2. - P.8-18.

159. Rocha, A.L. Angiogenesis and endometriosis / A.L. Rocha, F.M. Reis, R.N. Taylor // Obstet Gynecol.Int. - 2013. - P.1-8.

160. Rogers, P.A. Priorities for endometriosis research: Recommendations from an international consensus workshop / P.A. Rogers, T.M. D'Hooghe, A. Fazleabas, et al. // Reprod Sci. - 2009. - 16(4). - P.335-346.

161. Sagsveen, M. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density/ M. Sagsveen, J.E. Farmer, A. Prentice, A. Breeze. // Cochrane Database Syst Rev. - 2003. - (4):CD001297

162. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am. J. Obstet Gynecol.

- 1927. - № 14. - P.422-469.

163. Saridogan, E. Endometriosis in teenagers / E. Saridogan // Womens Health (LondEngl). - 2015. - 11(5) - P.705-709.

164. Sasagawa, S. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile / S. Sasagawa, Y. Shimizu, H. Kami H et al.// Steroids. - 2008.

- 73(2). - P.222-231.

165. Sasagawa, S. Dienogest, a selective progestin, reduces plasma estradiol level through induction of apoptosis of granulosa cells in the ovarian dominant follicle without follicle-stimulating hormone suppression in monkeys / S. Sasagawa, Y. Shimizu, T. Nagaoka, et al. // J Endocrinol Invest. - 2008. - 31(7). - P.636-641.

166. Scurry, J. Classification of ovarian endometriotic cysts / J. Scurry, J. Whitehead, M. Healey // Int J Gynecol Pathol. - 2001. - 20(2). - P.147-154.

167. Selak, V. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis / V. Selak, C. Farquhar, A. Prentice, A. Singla // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - P.1-16

168. Shakiba, K. Surgical treatment of endometriosis: a 7-year follow-up on the requirement for further surgery / K. Shakiba, J.F. Bena, K.M. McGill, et al // Obstet Gynecol. - 2008. - 111(6). - P.1285-1292.

169. Shimizu, Y. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system / Y. Shimizu, S. Mita, T. Takeuchi, et al.// Steroids. - 2011. -76. - P.60-67.

170. Signorile, P.G. Ectopic endometrium in human foetuses is a common event and sustains the theory of mullerianosis in the pathogenesis of endometriosis, a disease that predisposes to cancer / P.G. Signorile, F. Baldi, R. Bussani, et al. // J Exp Clin Cancer Res. - 2009. - 9(28). - P.49.

171. Silva, R.C. Rsal polymorphism of the ERp gene in women with endometriosis / R.C. Silva, I.R. Costa, B.M. Bordin, et al.// Genet Mol Res. - 2011. -10(1). - P.465-470.

172. Stilley, J. A. TIMP1 contributes to ovarian anomalies in both an MMP-dependent and -independent manner in a rat model / J.A. Stilley, K.L. Sharpe-Timms // Biol Reprod. - 2012. - 86(2). - P.47.

173. Sunahori, K. The S100A8/A9 heterodimer amplifies proinflammatory cytokine production by macrophages via activation of nuclear factor kappa B and p38 mitog activated protein kinase in rheumatoid arthritis / K. Sunahori, M. Yamamura, J. Yamana, et al. // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol.8, №3. - P.69.

174. Sutter-Dub, M. T. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types / M.T. Sutter-Dub // Steroids. - 2002. - 67(2). - P.77-93.

175. Tatsumi, H. Lack of stimulatory effect of dienogest on the expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 by endothelial cell as compared with other synthetic progestins / H. Tatsumi, J. Kitawaki, K. Tanaka, et al. // Maturitas. - 2002. - 42(4). - P.287-294.

176. Thomas, E.J. Impact of gestrinone on the course of asymptomatic endometriosis / E.J. Thomas, I.D. Cooke // Br Med J (Clin Res Ed). - 1987. -294(6567). - P.272-274.

177. Trelle, S. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis / S. Trelle, S. Reichenbach, S. Wandel, et al. // BMJ. - 2011. -342. - P.7086-7097.

178. Treloar, S.A. Genomewide linkage study in 1,176 affected sister pair families identifies a significant susceptibility locus for endometriosis on chromosome 10q26 / S.A. Treloar, J. Wicks, D.R. Nyholt, et al. // Am J Hum Genet. - 2005. - 77(3). - P.365-376.

179. Trukhacheva, E. Estrogen receptor (ER) beta regulates ERalpha expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis / E. Trukhacheva, Z. Lin, S. Reierstad, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - 94(2). - P.615-622.

180. Vasquez, Y.M. Endometrial Expression of Steroidogenic Factor 1 Promotes Cystic Glandular Morphogenesis / Y.M. Vasquez, S.P. Wu, M.L. Anderson, et al. // Mol Endocrinol. - 2016. - 30(5). - P.518-532.

181. Vercellini, P. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana //Nat Rev Endocrinol. - 2014. - Vol.10 (5). - P.261-275.

182. Vercellini, P. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis / P. Vercellini, B. Eskenazi, D. Consonni, et al. // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol.17. - № 2. - P.159-170.

183. Vercellini, P. The effect of surgery for symptomatic endometriosis: the other side of the story / P. Vercellini, P.G. Crosignani, A. Abbiati, et al. // Hum Reprod Update. - 2009. - 15(2). - P.177-188.

184. Von Rokitansky C. Ueber uterusdrüsen-neubildung in uterus und ovarialsarcomen / Von Rokitansky // Z Ges Aerzte Wein. - 1860. - Vol. 37. - P.577-581.

185. Xue, Q. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis / Q. Xue, Z. Lin, Y.H. Cheng [etal.] // Biol. Reprod. -2007. - Vol. 77. - N 4. - P. 681 - 687.

186. Yamanaka, K. Dienogest inhibits aromatase and cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 productionin human endometriotic stromal cells in spheroid culture / K.Yamanaka, B. Xu, I. Suganuma, et al. // Fertil. Steril. - 2012. -Vol.97(2). - P.477-482.

187. Yan, Y. Meta-analysis of association between the TP53 Arg72Pro polymorphism and risk of endometriosis based on case-control studies / Y. Yan, R. Wu, S. Li, J. He // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - 189. - P.1-7.

188. Yang, M. The involvement of osteopontin and matrix metalloproteinase- 9 in the migration of endometrial epithelial cells in patients with endometriosis / M. Yang, C. Jiang, H. Chen, et al. //Reprod Biol Endocrinol. - 2015. - 13. - P.95.

189. Yu, X. Expression and significance of ERß and TrkB in endometriosis / X. Yu, H. Ren, T. Liu, et al. // Clin Exp Obstet Gynecol. - 2016. - 43(1). - P.75-81.

190. Zhao, Z.Z. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of familial endometriosis / Z.Z. Zhao, D.R. Nyholt, S. Thomas et al. // Mol Hum Reprod. - 2008. - 14 - P.531-538

191. Zondervan, K.T. The genetic basis of endometriosis / K.T. Zondervan, L.R. Cardon, S.H. Kennedy //Curr.Opin. Obstet. Gynecol. - 2001. - 13. - P.309-314.

192. Zorbas, K.A. Continuous versus cyclic oral contraceptives for the treatment of endometriosis: a system atic review / K.A. Zorbas, K.P. Economopoulos, N.F. Vlahos // Arch. Gynecol. Obstet. - 2015. - Vol.292. - №1. - P.37-43.

Список иллюстративного материала

Рисунок 1. Химическая формула диеногеста (C20H25NO2)....................................34

Рисунок 2. Влияние диеногеста на эпителиальные и стромальные клетки

эндометриоидных гетеротопий (адаптировано по Grandi G, 2016 [94])...............35

Рисунок 3. Влияние диеногеста на провоспалительный цикл [132, 186]................36

Рисунок 4. Кривые амплификации: кДНК на примере генов Gapdh, mER, PR-A . 52

Рисунок 5. Кривые плавления кДНК на примере генов Gapdh, mER, PR-A..........53

Схема 1. Распределение по группам пациенток, включенных в исследование.....55

Схема 2. Методика исследования................................................................................55

Диаграмма 1. Распределение пациенток в зависимости от морфологического типа

эндометриоза яичников (n=82)....................................................................................56

Диаграмма 2. Относительная экспрессия генов рецепторов половых стероидов в эндометриоидной ткани у пациенток с эндометриозом яичников кистозного и

железисто-кистозного типов........................................................................................61

Диаграмма 3. Относительная экспрессия генов Bcl-2, p53, MMP-9, TIMP1 и TIMP2 в эндометриоидной ткани у пациенток с эндометриозом яичников

кистозного и железисто-кистозного типов ................................................................. 63

Диаграмма 4. Распределение пациенток с эндометриозом яичников в зависимости от наличия рецидива заболевания (3 года после окончания комплексного лечения)

......................................................................................................................................... 66

Диаграмма 5. Относительная экспрессия генов рецепторов стероидных гормонов в ткани у пациенток без рецидива и с рецидивом после гормонального лечения . 71 Диаграмма 6. Относительная экспрессии генов белков, ответственных за ремоделирование и апоптоз, в ткани у пациенток без рецидива и с рецидивом

после гормонального лечения ...................................................................................... 72

Диаграмма 7. ROC-кривая для маркера PGRmCl.....................................................73

Схема 3. Алгоритм ведения пациентки с эндометриозом яичников на основе оценки вероятности рецидива после лечения ДИЕНОГЕСТ-содержащими

препаратами...................................................................................................................74

Диаграмма 8. Экспрессия генов рецепторов половых стероидов в эндометриоидной ткани у пациенток с рецидивом эндометриоза яичников и

первичным случаем заболевания.................................................................................78

Диаграмма 9. Экспрессия рецепторов эстрадиола в мононуклеарах периферической крови человека после инкубации с диеногестом,

левоноргестрелом и прогестероном (10-8М; 72 ч, 5% СО2, п=12)............................83

Диаграмма 10. Экспрессия рецепторов прогестерона в мононуклеарах периферической крови человека после инкубации с диеногестом, левоноргестрелом и прогестероном (10-8М; 72 ч, 5% СО2, п=12)............................84