Роль витамина D в патогенезе наружного генитального эндометриоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Денисова Александра Сергеевна

• Денисова Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова Александра Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наружный генитальный эндометриоз: актуальность проблемы, теории возникновения, эпидемиология, классификация, клинические особенности, диагностика, современные возможности терапии

1.2 Витамин D, его биологические эффекты и репродуктивная функция

1.3 Связь витамина D и генитального эндометриоза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИCCЛЕДОВАНИЯ

2.1 Первый раздел исследования. Определение клинического течения заболевания, психоэмоционального состояния больных НГЭ, анализ зависимости между уровнем 25(ОЩО в ПК и ПЖ больных НГЭ и степенью распространенности заболевания

2.1.1 Клинический метод

2.1.2 Гормональное обследование

2.1.3 Исследование уровня 25(ОНр в ПК и ПЖ

2.1.4 Лапароскопическое обследование

2.2 Второй раздел исследования. Анализ полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) у больных наружным генитальным эндометриозом и в популяции

2.3 Третий раздел исследования. Характеристика экспрессии VDR в эндометриоидных гетеротопиях и в эутопическом эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии женщин контрольной группы

2.4 Четвёртый раздел исследования. Оценка влияния витамина D на эндометриоидные имплантаты на экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar

2.5 Пятый раздел исследования. Разработка схем применения и оценка эффективности влияния колекальциферола на эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и психоэмоциональный фон у пациенток с наружным

генитальным эндометриозом

2.6 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.1 Клиническая характеристика больных генитальным эндометриозом

3.1.2 Клиническая характеристика женщин контрольной группы

3.1.3 Результаты гормонального обследования

3.1.4 Результаты определения уровня 25(ОЩО в периферической крови и в перитонеальной жидкости

3.2 Результаты генетического исследования

3.3 Результаты иммуногистохимического исследования

3.4 Результаты оценки влияния колекальциферола на очаги эндометриоза на модели хирургически индуцированного эндометриоза у крыс

3.5 Результаты оценки эффективности применения колекальциферола в составе комбинированной терапии и в качестве монотерапии у больных наружным генитальным эндометриозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль витамина D в патогенезе наружного генитального эндометриоза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность и степень разработанности темы

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) занимает одну из лидирующих позиций как в структуре гинекологической заболеваемости, так и среди причин женского бесплодия. Клинически генитальный эндометриоз характеризуется хронической тазовой болью, дисменореей, диспареунией, бесплодием, аномальными маточными кровотечениями. При глубоком инфильтративном эндометриозе с поражением смежных органов может наблюдаться дизурия и/или дисхезия. Установлено, что хронический эндометриоз-ассоциированный болевой синдром является серьезной проблемой и может отрицательно влиять на психоэмоциональное состояние и качество жизни пациенток [93]. Универсального способа, позволяющего радикально вылечить больных генитальным эндометриозом, в настоящее время не существует [26]. Оптимальным методом лечения заболевания признан комбинированный, предусматривающий одно оперативное вмешательство, максимально приближенное к периоду планирования беременности, выполненное при наличии условий с применением лапароскопического доступа, и последующую длительную противорецидивную медикаментозную терапию. Среди недостатков наиболее часто применяемых препаратов для гормономодулирующей терапии следует отметить отсутствие возможности планирования беременности на момент ее применения в связи с антигонадотропным эффектом, значительное количество побочных эффектов и недостаточную эффективность у части больных.

Учитывая пандемию новой коронавирусной инфекции (COVID-19), позиционируется утверждение о целесообразности отсрочки проведения планового оперативного лечения больных НГЭ, в связи с чем особое значение приобретает медикаментозная терапия генитального эндометриоза.

Одним из перспективных направлений в терапии НГЭ может быть применение витамина D. Термин витамин D объединяет группу сходных по химическому строению секостероидов, из которых наибольшее значение имеют

витамин D2 (эрогокальциферол) и витамин Dз (колекальциферол) [4]. Эргокальциферол поступает в организм человека с пищей, колекальциферол преимущественно синтезируется в коже под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения. В результате двух последовательных реакций гидроксилирования данные биологически малоактивные прегормональные формы способны переходить в наиболее активную гормональную форму - 1,25(ОН)2D (1,25-дигидроксивитамин D, 1,25-дигидроксивитамин Dз или кальцитриол). Традиционные представления о витамине D прежде всего связаны с его влиянием на фосфорно-кальциевый обмен и минеральную плотность костной ткани [62]. Данные эффекты классифицируют как «классические» или «скелетные». Открытие гормональной формы витамина D и неклассических эффектов, среди которых противовоспалительный, антиангиогенный, иммуномодулирующий,

анаболический, липолитический, гипотензивный, антидепрессивный, анальгетический, нормогликемический, а также способность витамина D регулировать клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток и ангиогенез, позволило говорить о витамине D как о стероидном гормоне [20, 60]. Известно, что свои неклассические эффекты кальцитриол оказывает после связывания со специфическими рецепторами витамина D (VDR). Рецепторы витамина D и фермент 1а-гидроксилаза обнаружены в яичниках, матке, плаценте и гипофизе [67], что обуславливает непосредственное влияние витамина D на репродуктивную функцию. Ряд исследований указывают на роль витамина D в развитии и прогрессировании эндометриоза за счет регуляции иммунного ответа, воспалительной реакции, влияния на пролиферацию и апоптоз клеток, ангиогенез, адгезию и инвазию. Применение витамина D у больных НГЭ может оказывать терапевтическое воздействие, положительно влиять на болевой синдром, а также иметь профилактическую эффективность [120]. Именно неклассические эффекты, оказываемые кальцитриолом, позволяют предположить потенциальную роль витамина D в патогенезе генитального эндометриоза и дают объяснение возможному применению колекальциферола в качестве патогенетически обоснованной терапии заболевания.

Цель исследования: оценить роль витамина D в патогенезе наружного генитального эндометриоза, выяснить эффективность лечебного применения колекальциферола и разработать схемы комбинированной терапии НГЭ с его применением.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Охарактеризовать клиническое течение заболевания и психоэмоциональный статус у больных НГЭ.

2. Определить уровень 25(ОЩО в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ) у больных НГЭ, проанализировать зависимость уровня 25(ОЩО в ПК и ПЖ от степени распространенности заболевания.

3. Проанализировать полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR) у пациенток с НГЭ и в популяции.

4. Охарактеризовать экспрессию VDR в эндометриоидных гетеротопиях и в эутопическом эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии женщин контрольной группы.

5. Оценить влияние витамина D на эндометриоидные имплантаты на основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar.

6. Охарактеризовать в динамике эффективность влияния колекальциферола в составе различных схем терапии на эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и психоэмоциональный фон у пациенток с НГЭ.

7. Разработать эффективные схемы применения колекальциферола как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии у пациенток с НГЭ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

У пациенток с НГЭ отмечено достоверное снижение уровня 25(ОЩО в ПК по сравнению с контрольной группой, при этом не выявлено зависимости между уровнем 25(ОЩО в ПК и степенью распространенности заболевания. Впервые

выполнено определение уровня 25(OH)D в ПЖ больных генитальным эндометриозом и выявлена зависимость между уровнем 25(OH)D в ПЖ и степенью распространенности заболевания. Установлено, что распространенные формы НГЭ характеризуются более низким уровнем 25(OH)D в ПЖ по сравнению с легкими формами заболевания.

На основании результатов исследования гена VDR впервые отмечено, что в группе больных НГЭ наиболее часть встречались генотипы G/G (47,3%, n=61) полиморфизма rs154410 (BsmI), C/T (45,7%, n=59) полиморфизма rs2228570 (Fokl) и T/T (49,6%, n=64) полиморфизма rs731236 (Taql). Впервые выявлено, что частота аллеля G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR достоверно выше в группе пациенток с НГЭ по сравнению с популяционной выборкой. Впервые установлено наличие достоверных различий для генотипа G/G у больных НГЭ относительно группы контроля.

На основании результатов иммуногистохимического обследования впервые обнаружена экспрессия VDR в эндометриоидных гетеротопиях. Установлено достоверное снижение относительной площади экспрессии VDR в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению как с эутопическим эндометрием больных НГЭ в пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла, так и с эндометрием женщин контрольной группы в секреторную фазу менструального цикла. Впервые выявлено отсутствие циклических изменений экспрессии VDR в эндометрии пациенток с НГЭ по сравнению с контрольной группой, что может быть одной из причин эндометриоз-ассоциированного бесплодия, обусловленного нарушением рецептивности эндометрия.

Обнаружен положительный дозозависимый эффект применения колекальциферола на эндометриоидные очаги на основании модели экспериментально индуцированного эндометриоза на крысах линии Wistar. Впервые отмечено, что назначение более высоких доз колекальциферола сопровождалось большей частотой регресса и резорбции эндометриодных имплантантов у животных.

В ходе проведенной работы впервые установлено, что применение колекальциферола как в составе комбинированной гормональной терапии, так и в качестве монотерапии, является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения НГЭ и сопровождается более выраженным снижением интенсивности болевого синдрома и улучшением психоэмоционального фона.

Практическая значимость

Установлено, что большинство пациенток с генитальным эндометриозом имеют болевой синдром различной степени выраженности и проявления симптомов тревоги и депрессии, что обуславливает необходимость применения медикаментозной терапии. На основании проведенной работы впервые разработана схема комбинированного лечения НГЭ с применением колекальциферола. Установлено, что комбинированная терапия генитального эндометриоза в сочетании с колекальциферолом (гормональная терапия с колекальциферолом в индивидуальной дозе 4000-10000 МЕ, определенной исходя из начального уровня 25(ОЩО и таблицы изменения его концентрации на основании потребления в день) является более эффективной по сравнению со стандартной гормономодулирующей терапией (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона 3,75 мг или диеногест 2 мг) в отношении уменьшения интенсивности болевого синдрома и стабилизации психоэмоционального фона.

Впервые определено, что риск риск развития НГЭ при наличии генотипа G/G гена VDR шгласно коэффициенту соотношения шансов повышается в 1,9 раза.

Впервые в клинической практике разработана и применена схема лечения НГЭ с применением монотерапии колекальциферолом у больных, имеющих противопоказания к стандартной гормономодулирующей терапии, либо отказавшихся от ее применения.

Методология и методы исследования

Дизайн исследования включил 5 взаимосвязанных разделов. Методология, материалы, методы, объем выборки для каждого из них были определены исходя из задач: 1) охарактеризовать клиническое течение заболевания и психоэмоциональный статус больных НГЭ. Определить уровень 25(ОЩО в ПК и ПЖ больных НГЭ, проанализировать зависимость уровня 25(ОЩО в ПК и ПЖ от степени распространенности заболевания (проспективное когортное исследование) 2) проанализировать полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR) у пациенток с НГЭ и в популяции (ретроспективное исследование), 3) охарактеризовать экспрессию VDR в эндометриоидных гетеротопиях и эутопическом эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии женщин контрольной группы (проспективное и ретроспективное исследование), 4) оценить влияние витамина D на эндометриоидные имплантаты на основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar (проспективное исследование «случай-контроль»), 5) охарактеризовать в динамике эффективность влияния колекальциферола в составе различных схем терапии на эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и психоэмоциональный фон у пациенток с НГЭ. Разработать эффективные схемы применения колекальциферола как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии у пациенток с НГЭ. В работе были использованы следующие методы: клинический, инструментальный, лапароскопический, генетический, морфологический (гистологический и иммуногистохимический), экспериментальный, статистический. При выполнении данной работы были соблюдены все общие требования «Правил лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденные приказом Министерства Здравоохранения РФ № 199н от 01.04.2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и Европейской конвенции от 22.09.2010 г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с НГЭ отмечено достоверное снижение уровня 25(ОЩО в ПК по сравнению с контрольной группой, при этом не выявлено зависимости между уровнем 25(ОЩО в ПК и степенью распространенности заболевания. Обнаружена зависимость между уровнем 25(ОЩО в ПЖ и степенью распространенности заболевания, причем распространенные формы НГЭ характеризуются более низким уровнем 25(ОЩО в ПЖ, что может рассматриваться в качестве фактора риска прогрессирования заболевания.

2. Частота встречаемости аллеля G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR достоверно выше в группе больных НГЭ по сравнению с популяционной выборкой. Согласно коэффициенту соотношения шансов при наличии генотипа G/G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) риск развития НГЭ возрастает в 1,9 раза (OR=1,93CI=1,082-3,450).

3. Выявлено достоверное снижение экспрессии VDR в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению как с эутопическим эндометрием больных НГЭ в пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла, так и с эндометрием женщин контрольной группы в секреторную фазу менструального цикла. Обнаружено отсутствие циклических изменений экспрессии VDR в эндометрии пациенток с НГЭ по сравнению с контрольной группой, что может быть одной из причин эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

4. Отмечен положительный дозозависимый эффект применения колекальциферола на резорбцию и регресс эндометриоидных гетеротопий на основании модели экспериментально индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar, подтвержденный результатами гистологического исследования, что обуславливает патогенетическое обоснование применения колекальциферола в терапии генитального эндометриоза и приоритетное использование в лечении максимально высоких допустимых доз.

5. Комбинированное применение колекальциферола и гормональной терапии характеризуется более выраженным снижением болевого синдрома,

улучшением психоэмоционального фона по сравнению со стандартными схемами гормономодулирующей терапии. При наличии противопоказаний к стандартной гормономодулирующей терапии или при отказе от ее использования, возможно применение колекальциферола в индивидуальной дозе 4000 - 10000 МЕ, подобранной исходя из начального уровня 25(OH)D в ПК и таблицы изменения его концентрации на основании потребления в день, на срок не менее 6 месяцев в качестве монотерапии генитального эндометриоза.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

Материалы работы доложены на Всероссийской конференции «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины», Москва, 2018; на Конференции молодых ученых «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2018» в рамках 9 Международного конгресса «Оперативная гинекология - новые технологии», Санкт-Петербург, 2018; на 2 Всемирном конгрессе по материнской неонатальной медицине (2th World Congress Matemal Neonatal Medicine), Лондон, 2019г.; на III Международной конференции «Гемостаз, тромбоз и репродукция: междисциплинарный подход», Санкт-Петербург, 2019; Всероссийской конференции «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины», Москва, 2019; на XIV Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» «Золотая осень», Санкт-Петербург, 2019; на XV Международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 2020; на 6 Конгрессе общества эндометриоза и заболеваний матки (6th Congress of the Society of endometriosis and uterine disorders - SEUD online week), Франкфурт-на-Майне, 2020; на 14 Всемирном конгрессе по эндометриозу (14th World Congress on Endometriosis (WCE)), Канада, 2021; на Конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2021; на конференции «Гиперпролиферативные заболевания органов репродуктивной системы», 2021. Автор является призером Первого Восточноевропейского конгресса для стажеров в акушерстве и гинекологии (1st Estern European Networking Congress for Trainees in Obstetrics and Gynecology), Рига, 2019.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 7 -в ведущих рецензируемых научных изданиях. Получен патент на изобретение № 2711658 «Способ лечения наружного генитального эндометриоза».

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу отдела гинекологии и эндокринологии, научно-консультативного отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», в практическую деятельность гинекологического отделения СПб ГБУЗ «Городская больница № 26» и гинекологического отделения СПб ГБУЗ «Городская больница № 40», учебный процесс кафедры и клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Личный вклад автора в исследование

Непосредственное участие автор принимал в научно-исследовательской и аналитической частях работы. Автором самостоятельно был выполнен отбор пациенток, включенных в исследование, сбор анамнеза, комплексное обследование и анкетирование больных. Автор являлся ассистентом на операциях, выполненных пациенткам, включенным в основную группу, участвовал в проведении морфологического, иммуногистохимического и генетического исследований, в создании и проведении экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс. Анализ материала, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов, сопоставление с ранее полученными данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы, включающего 26 отечественных источников и 94 иностранных. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 29 рисунков.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наружный генитальный эндометриоз: актуальность проблемы, теории возникновения, эпидемиология, классификация, клинические особенности, диагностика, современные возможности терапии

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) - это хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее, гормонозависимое, доброкачественное заболевание, при котором за пределами полости матки происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию.

Первые упоминания об эндометриозе появились в рукописи древних египтян около 1855 г. до нашей эры. 2500 лет спустя Гиппократ в своих трудах описал характерные для эндометриоза симптомы. В описаниях страданий женщин философами античной культуры, среди которых были Гераклит, Демокрит, Сократ, Платон, Аристотель, прослеживается аналогия с современными представлениями об эндометриозе. Состояние, именуемое древнегреческими учеными «истерией», наиболее вероятно являлось сильной тазовой болью, обусловленной эндометриозом. На протяжении веков мало кто пытался объяснить симптомы «удушья матки» с научной точки зрения, в связи с чем долгое время доминировала теория демонической одержимости. В 1860 г. профессор патологической анатомии Венского университета Карл Фон Рокитанский впервые описал характерные для эндометриоза микроскопические изменения в виде наличия желез и стромы эндометрия в патологических образованиях репродуктивной системы, с чего в научной литературе и начался отсчет истории изучения эндометриоза.

Термин «эндометриоз» в 1892 г. предложил Blair Bell [11]. Вопрос происхождения и патогенеза эндометриоза, несмотря на многолетнюю историю его изучения, остается спорным. Существует ряд теорий происхождения НГЭ [23], но ни одна из них не может быть применена ко всем случаям заболевания.

Выделяют следующие основные теории происхождения эндометриоза:

• имплантационная (транслокационная);

• иммунная;

• гормональная;

• дизонтогенетическая (эмбриональная);

• метапластическая;

• неопластическая;

• генетическая.

Имплантационная теория, предложенная Sampson J. В 1927 г. [97], предполагает, что в результате ретроградной менструации отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия попадают через маточные трубы в брюшную полость, после чего происходит их адгезия к поверхности брюшины и далее -инвазия. Последующая васкуляризация является заключительным этапом формирования эндометриоидного очага [42].

Иммунная теория, или теория дисфункции иммунной системы, характеризуется общими признаками иммунодефицита и аутоиммунизации, приводящими к ослаблению иммунного контроля, что создает условия для имплантации и развития эндометриоидных очагов.

Гормональная теория предполагает снижение концентрации прогестерона в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами, что по мнению Singh K.B. [100], является причиной недостаточной дифференцировки и отторжения эндометриоидной ткани и может способствовать прогрессированию патологического процесса.

Дизонтогенетическая теория предполагает развитие очагов эндометриоза из остатков мюллеровых протоков и первичной почки, а метапластическая теория, в свою очередь, из мультипотентных клеток мезотелия брюшины [107].

Неопластическая теория эндометриоза основана на схожести данного заболевания с опухолевым процессом [55].

Генетическая теория указывает на влияние различных генетических нарушений на механизмы возникновения и распространения очагов эндометриоза, предполагаемые другими теориями.

Таким образом, каждая из теорий происхождения эндометриоза имеет определенное место в развитии патологического процесса, однако, разделение их скорее условно. Многочисленные современные исследования не только открывают новые грани в вопросе патогенеза развития заболевания, но и расширяют возможности терапии.

Эндометриоз, несомненно, является одним из наиболее распространенных заболеваний среди женщин репродуктивного возраста, занимая третье место в структуре гинекологических заболеваний после воспалительных процессов и миомы матки. По разным данным, генитальный эндометриоз поражает от 176 до 256 миллионов женщин во всем мире, не имея тенденции к уменьшению. Однако, учитывая тот факт, что у части больных эндометриоз может протекать бессимптомно, истинную распространенность заболевания определить не представляется возможным.

Генитальный эндометриоз ассоциирован со значительным снижением качества жизни женщин [93] и их семей и накладывает на общество такие же социально-экономические затраты, как и другие хронические заболевания, такие как сахарный диабет 2 типа, болезнь Крона и ревматоидный артрит [53].

За последние 50 лет разработано более 10 классификаций эндометриоза, однако, ни одна из них не признана универсальной. Наиболее широко используется классификация, разработанная в 1979 г. Американским обществом фертильности, основанная на подсчете общей площади поражения в баллах (пересмотр в 1996 г.).

I стадия - минимальный эндометриоз (1-5 баллов);

II стадия - легкий эндометриоз (6-15 баллов);

III стадия - умеренный эндометриоз (16-40 баллов);

IV стадия - тяжелый эндометриоз (более 40 баллов).

Основные жалобы пациенток репродуктивного возраста с эндометриозом представлены широким спектром болевого синдрома, включающим дисменорею, диспареунию, хроническую тазовую боль, дисхезию, дизурию. Эндометриоз-ассоциированная боль связана с увеличением количества воспалительных клеток,

провоспалительных цитокинов в эктопических очагах, повышением экспрессии фактора роста нервов, а также с дисфункцией периферических сенсорных нейронов. Клиническими проявлениями данного заболевания также являются бесплодие, невынашивание беременности, аномальные маточные кровотечения, при тяжелой форме заболевания могут наблюдаться симптомы поражения кишечника, мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

Бесплодие при эндометриозе коррелирует со степенью тяжести заболевания, что наиболее вероятно связано с нарушением функции яичников, снижением овариального резерва и вероятности имплантации плодного яйца за счет изменения рецептивности эндометрия. Данный факт объясняет частоту неэффективных попыток применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при наличии эндометриоза.

«Золотым стандартом» диагностики эндометриоза является лапароскопическая визуализация поражений с последующим гистологическим подтверждением. Известно, что частота гистологической верификации заболевания составляет 70-85%. Положительный результат гистологического исследования подтверждает диагноз, однако, отрицательный - не исключает эндометриоидную болезнь, поскольку исследованию могут быть подвергнуты биоптаты, которые не имеют характерных морфологических признаков эндометриоза [1].

В настоящее время известно, что задержка в постановке диагноза генитального эндометриоза с момента появления первых симптомов составляет 810 лет [30]. Трудности своевременного выявления генитального эндометриоза связаны с отсутствием маркеров неинвазивной диагностики заболевания. Определение уровня СА-125 в периферической крови является наиболее рекомендуемым для ранней диагностики и последующего наблюдения за эффективностью лечения. Механизм повышения данного маркера до сих пор до конца не изучен. Считается, что по сравнению с эндометрием эндометриоидые гетеротопии содержат большее количество СА-125, а локальная воспалительная реакция, сопутствующая эндометриозу, способствует повышенному поступлению

этого маркера в кровь. Другие маркеры, такие как СА 19-9, СА 72-4, имеют большее значение для дифференциальной диагностики эндометриоза и другой патологии [32].

Тщательный анализ анамнеза и жалоб пациенток и традиционный гинекологический осмотр, как правило, позволяют лишь предположить наличие заболевания. Для диагностики эндометриоза широко используют такие инструментальные методы как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза. Диагностическая ценность УЗИ высока как на этапе первичной диагностики, так и при планировании лечения, а также для оценки эффективности терапии в динамике. Применение МРТ имеет ключевое значение при планировании объема хирургического вмешательства у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом [85].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова Александра Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира. - Санкт Петербург: Из-во Н-Л, 2002. - 452 с.

2. Бахарева, И.В. Витамин D и эндометриоз: в поиске новых возможностей / И.В. Бахарева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2018. - Т.18, № 4. - С. 35-43. РР! :10.17116/rosakush201818435.

3. Витамин Р3 (холекальциферол) и тазовая боль, индуцированная эндометриозом яичников / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина [и др.] // Трудный пациент. - 2018. - Т.16, № 4. - С. 34-39.

4. Дефицит витамина Р у взрослых: диагностика, лечение и профилактика: учебное пособие: клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.А. Пигарова [и др.]. -Москва, 2020. - 48 с.

5. Егшатян, Л.В. Неклассические эффекты витамина Р / Л.В. Егшатян // Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т.15, № 1. - С. 12-18.

6. Захарова, И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина Р / И.Н. Захарова, С.В. Яблочкова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - № 2. - С. 20-25.

7. Значение полиморфизма гена рецептора витамина Р в патологии человека / М.А. Бухалко, Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Скрипченко [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т.62, № 6. - С. 23-28.

8. Игенбаева, Е.В. Тревожно-депрессивные расстройства у пациенток с наружным генитальным эндометриозом / Е.В. Игенбаева, Т.В. Узлова, Е.Л. Куренков // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т.98, № 6. -С. 910-912. Р01: 10.17750^т2017-910.

9. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Р у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Я Рожинская, Ж.Е. Белая [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т.62, № 4. - С. 60-84. РР!: 10.14341/ргоЫ201662460-84.

10. Коровина, Н.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. - 2008. - Т.87, № 4. - С. 124-130.

11. Лищук, В. Неизвестные штрихи в истории эндометриоза / В. Лищук // История медицины. - 2013. - Т.41, № 2. - С. 20-23.

12. Мальцев, С.В. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций / С.В. Мальцев, Г.Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2014. - № 9 (85). - С. 12-18.

13. Медикаментозная терапия в лечении эндометриоза / А.А. Попов, Б.А. Слободянюк, Т.Н. Мананникова [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2014. -№ 14. - С. 1010-1013.

14. Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружно-генитальным эндометриозом / E.A. Коган, Е.А.Калинина, А.В. Колотовкина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 47-52.

15. Павлов, Р.В. Уровень цитокинов в перитонеальной жидкости женщин с наружным генитальным эндометриозом / Р.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т.57, № 4. - С. 55-59.

16. Патент 2711658 Российская Федерация, МПК А61К8/67, А61К31/593, А61Р15/00/ Способ лечения наружного генитального эндометриоза: № 20191113822; заявка 16.04.2019; опубл. 20.01.2020 Бюл. № 2 / М.И. Ярмолинская, А.С. Денисова.

17. Подзолкова, Н.М. Наружный генитальный эндометриоз: взгляд репродуктолога / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.В. Коренная // Фарматека. - 2012. - № 12. - C. 64-71.

18. Содержание цитокинов IL-6, IL-8, TNF-a, IL-4 и уровень экспрессии макрофагами CD86 и CD163 в перитонеальной жидкости имеет обратную корреляцию со степенью тяжести наружного генитального эндометриоза /

А.М. Красный, А.А. Садекова, Т.Г. Сефиханов [и др.] // Биомедицинская химия. - 2019. - Т.65, № 5. - С. 432-436. D01:10.18097/PBMC20196505432.

19. Тихомиров, А.Л. Основная линия гормональной терапии и гормональной профилактики эндометриоза на современном этапе развития медицины / А.Л. Тихомиров // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2020. - Т.20, № 3. - С. 90-93. DOI: 10.17116/rosakush20202003190.

20. Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я Шварц. - Москва: Анахарсис, 2005.

21. Шварц, Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция / Г.Я Шварц // РМЖ. - 2009. - Т.17, № 7. - С. 477-486.

22. Эндометриоз: клинические рекомендации / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ). - Москва, 2020.

23. Эндометриоз: теории происхождения / А.В. Кононов, С.И. Мозговой, Е.И. Мозговая [и др.] // Омский научный вестник. - 2008. - Т.1, № 65. -С. 32-36.

24. Эффективность протоколов ЭКО у больных с тяжелой степенью эндометриоза после адъювантной терапии диеногестом / И.Ю. Коган, Д.А. Геркулов, Л.Х. Джемлиханова [и др.] // Проблемы репродукции. -2015. - Т.21, № 2. - С. 39-44. DOI:10.17116/repro201521239-44.

25. Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: дис. ... д-ра мед.наук / М.И. Ярмолинская. - Санкт Петербург, 2009. - 408 с.

26. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017. - 615 с.

27. 1,25 dihydroxyvitamin D3 disorganizes actin fibers in human immortalized uterine leiomyoma cells / S.K. Haider, С. Sharan, S. Goodwin [et al.] // Fértil. Steril. - 2009. - Vol.92, N3. - P. S127-S128. D0I:10.1016/j.fertnstert.2009.07.1167.

28. 1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 Regresses Endometriotic Implantsin RatsbyInhibiting Neovascularization and Altering Regulation of Matrix Metalloproteinase / B. Yildirim, T. Guler, M. Akbulut [et al.] // Postgrad. Med. -2014. - Vol.126, N 1. - P. 104-110. DOI: 10.3810/pgm.2014.01.2730.

29. 25-Hydroxyvitamin D Serum Levels and Endometriosis: Results of a Case-Control Study / L. Buggio, E. Somigliana, M.N. Pizzi [et al.] // Reprod. Sci. -2019. - Vol.26, N 2. - P. 172-177. DOI: 10.1177/1933719118766259.

30. Ahn, S.H. Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities / S.H. Ahn, V. Singh, C. Tayade // Fertil. steril. - 2017. - Vol.107, N 3. - P. 523-532. DOI: 10.1016/i.fertnstert.2017.01.009.

31. Amini, S. Postpartum depression and vitamin D: A systematic review / S. Amini, S. Jafarirad, R. Amani // Crit Rev Food Sci Nutr. - 2019. - Vol.59, N 9. - P. 15141520. DOI:10.1080/10408398.2017.1423276.

32. An update on the biological markers of endometriosis / R. Socolov, D. Socolov, A. Sindilar, I. Pavaleanu // Minerva ginecol. - 2017. - Vol.69, N 5. - P. 462-467. DOI: 10.23736/S0026-4784.17.04046-1.

33. Analysis of VDR gene polymorphism Fok1 in infertile women with endometriosis / F.L. Vilarino, B. Bianco, D.M. Christofolini [et al.] // Rev Bras Ginecol Obstet. - 2011. - Vol.33, N 2. - P. 65-69.

34. Analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in women with and without endometriosis / F.A.L. Vilarino, B. Bianco, T.G. Lerner [et al.] // Hum. Immunology. - 2011. - Vol.72, N 4. - P. 359-363. DQL10.1016/i.humimm.2011.01.006.

35. Analysis of vitamin D-binding protein (VDBP) gene polymorphisms in Korean women with and without endometriosis / M.C. Cho, J.H. Kim, M.H. Jung [et al.] // Clin. Experiment. Reprod. Med. - 2019. - Vol.46, N 3. - P. 132.-139. DOI: 10.5653/cerm.2019.00122.

36. Anxiety and depression in patients with endometriosis: impact and management challenges / A.S. Lagana, V.L. La Rosa, A.M.C. Rapisarda [et al.] // Int J Womens Health. - 2017. - Vol.9. - P. 323. DOI:10.2147/IJWH.S119729.

37. Arneson, W.L. Current methods for routine clinical laboratory testing of vitamin D levels / W.L. Arneson, D.L. Arneson // Laboratory Medicine. - 2013. - Vol.44, N 1. - P. e38-e42. DOL10.1309/LMONOZO27TIN7XFS.

38. Berridge, M.J. Vitamin D and depression: cellular and regulatory mechanisms / M.J. Berridge // Pharmacol. Rev. - 2017. - Vol.69, N 2. - P. 80-92. D01:10.1124/pr.116.013227.

39. BMI and season are associated with vitamin D deficiency in women with impaired fertility: a two-centre analysis / N. Dressler, A. Chandra, L.A. Davila [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - Vol.293, N 4. - P. 907-914. DOI:10.1007/s00404-015-3950-4.

40. Bodnar, L.M. The prevalence of preterm birth and season of conception / L.M. Bodnar, H.N. Simhan // Paediatr. Perinatal. Epidemiol. - 2008. - Vol.22, N 6. - P.538-545. DOI:10.1111/i.1365-3016.2008.00971.x.

41. Bowel endometriosis: diagnosis and management / C. Nezhat, A. Li, R. Falik [et al.] // Am.J. Obst. Gynecol. - 2018. - Vol.218, N 6. - P. 549-562. D0I:10.1016/j.ajog.2017.09.023.

42. Bricou, A. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: why Sampson seems to be right / A. Bricou, R.E. Batt, C. Chapron // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol.138, N 2. -P. 127-134. D0I:10.1016/j.ejogrb.2008.01.014.

43. Casper, R.F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptivepills / R.F. Casper // Fertil. Steril. - 2017. - Vol.107, N 3. - P. 533-536. DOI: 10.1016/j .fertnstert.2017.01.003.

44. Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer: the Physicians' Health Study and a meta-analysis of prospective studies / J.E. Lee, H. Li, A.T. Chan [et al.] // Cancer prevention research. - 2011. - Vol.4, N 5. - P. 735-743. DOI:10.1158/1940-6207.

45. Clinical experience of long-term use of dienogest after surgery for ovarian endometrioma / A. Chandra, A.M. Rho, K. Jeong [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci.

- 2018. - Vol.61, N 1. - P. 111-117. D01:10.5468/ogs.2018.61.1.111.

46. Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study / H.R. Harris, J.E. Chavarro, S. Malspeis [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2013. - Vol.177, N 5. - P. 420-430. DOI: 10.1093/aje/kws247.

47. Differences in 25-hydroxy vitamin D and vitamin D-binding protein concentrations according to the severity of endometriosis / J.C. Baek, J.Y. Jo, S.M. Lee [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2019. - Vol.46, N 3. - P. 125-131. DOI: 10.5653/cerm.2018.00416.

48. Effect of endometriosis on implantation rates when compared to tubal factor in fresh non donor in vitro fertilization cycles / N. Singh, K. Lata, M. Naha [et al.] // J. Hum. Reprod. Sci. - 2014. - Vol.7, N 2. - P. 143-147. D0I:10.4103/0974-1208.138874.

49. Effectiveness of dienogest for treatment of recurrent endometriosis: multicenter data / J.H. Lee, J.Y. Song, K.W. Yi [et al.] // Reprod. Sci. - 2018. - Vol.25, N 10.

- P. 1515-1522. D0I:10.1177/1933719118779733.

50. Effects of 1, 25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis / M. Miyashita, K. Koga, G. Izumi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2016. - Vol.101, N 6. - P. 23712379. D0I:10.1210/jc.2016-1515.

51. Effects of early endometriosis on IVF-ET outcomes / K. Mekaru, C. Yagi, K. Asato [et al.] // Front Biosci. - 2013. - Vol.5. - P. 720-724. DOL1Q.2741/E652.

52. Effects of vitamin D on endometriosis-related pain: a double-blind clinical trial / F. Almassinokiani, S. Khodaverdi, M. Solaymani-dodaran [et al.] // Med Sci Monit. - 2016. - Vol.22. - P.4960-4966. DQL10.12659/MSM.901838.

53. Endometriosis / K.T. Zondervan, C.M. Becker, K. Koga [et al.] // Nat. Rev.s Disease Primers. - 2018. - Vol.4, N 1. - P. 9. D0I:10.1038/s41572-018-0008-5.

54. Endometriosis and miscarriage: systematic review / H. Minebois, A. De Souza, C. Mezan de Malartic [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertile. Senol. - 2017. - Vol.45, N 7-8. - P. 393-399. DOI:10.1016/j.gofs.2017.06.003

55. Endometriosis and the neoplastic process / R. Varma, T. Rollason, J.K. Gupta [et al.] // Reproduction. - 2004. - Vol.127, N 3. - P. 293-304.

56. Endometriosis, especially mild disease: a risk factor for miscarriages / A.S.K. Schwartz, M.M. Wolfler, V. Mitter [et al.] // Fertil. Steril. - 2017. -Vol.108, N 5. - P. 806-814. e2. DOI:10.1016/i.fertnstert.2017.08.025.

57. Endometriosis: absence of recurrence in patients after endometrial ablation / C. Bulletti, D. DeZiegler, M. Stefanetti [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol.16, N 12. - P. 2676-2679. DOI: 10.1093/humrep/16.12.2676.

58. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2014. - Vol.10, N 5. - P.261-275. D0I:10.1038/nrendo.2013.255.

59. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities / F. Parazzini, G. Esposito, L. Tozzi [et al.] // Eur.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - Vol.209. - P. 37. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021.

60. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. BischoffFerrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2011. - Vol.96, N 7. - P. 19111930. DOI: 10.1210/jc.2011-0385.

61. Extragenital endometriosis: Parietal, thoracic, diaphragmatic and nervous lesions. CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines / B. Merlot, S. Ploteau, A. Abergel [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertile. Senol. - 2018. - Vol.46, N 3. - P. 319-325. DQL10.1016/i.gofs.2018.02.001.

62. Gil, A. Vitamin D: classic and novel actions / A. Gil, J. Plaza-Diaz, M.D. Mesa // Ann. Nutr. Metab. - 2018. - Vol.72, N 2. - P. 87-95. DOI: 10.1159/000486536.

63. Guo, S.W. Recurrence of endometriosis and its control / S.W. Guo // Human reproduction update. - 2009. - Vol.15, N 4. - P. 441-461. DQL10.1093/humupd/dmp007.

64. Halder, S.K. 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 reduces TGF-ß3-induced fibrosis-related gene expression in human uterine leiomyoma cells / S.K. Halder, J.S. Goodwin, A. Al-Hendy // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2011. - Vol.96, N 4.

- P. E754-E762. DOI: 10.1210/ic.2010-2131.

65. Halder, S.K. Vitamin D exhibits antiestrogenic effects in human uterine leiomyoma cells / S.K. Halder, S. Goodwin, A. Al-Hendy // Fertil. Steril. - 2010.

- Vol.94, N 4. - P. S219-S220. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.07.852.

66. High prevalence of vitamin D deficiency in infertile women referring for assisted reproduction / L. Pagliardini, P. Vigano, M. Molgora [et al.] // Nutrients. - 2015.

- Vol.7, N 12. - P. 9972-9984. DQL10.3390/nu7125516.

67. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates / L.M. Bodnar, H.N. Simhan, R.W. Powers [et al.] // J. Nutrition. - 2007. - Vol.137, N 2. - P.447-452 DOI: https://DQIorg/10.1093/in/137.2.447.

68. High rate of endometriosis recurrence in young women / I. TanDOI, E. Somigliana, J. Riparini [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2011. - Vol.24, N 6. - P. 376-379. DQI:10.1016/i.ipag.2011.06.012.

69. Holick, M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention / M.F. Holick // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2017. -Vol.18, N 2. - P. 153-165. DOI: 10.1007/s11154-017-9424-1.

70. Hossein-Nezhad, A. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial / A. Hossein-Nezhad, A. Spira, M.F. Holick // PLoS one. - 2013. - Vol.8, N 3. - P. e58725. DOI: 10.1371/iournal.pone.0058725.

71. Hou, Z. Study on the factors associated with clinical pregnancy rate of in- vitro fertilization in endometriosis related infertility / Z. Hou, Y.D. Mao, J.Y. Liu // Zhonghua fu Chan ke za zhi. - 2013. - Vol.48, N 1. - P. 6-10.

72. Is body mass index associated with the incidence of endometriosis and the severity of dysmenorrhoea: a case-control study in China? / Y. Tang, M. Zhao,

L. Lin [et al.] // BMJ open. - 2020. - Vol.10, N 9. - P. e037095. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-037095.

73. Is there a Relationship Between Vitamin D and Endometriosis? An Overview of the Literature / P. Giampaolino, L.D. Corte, V. Foreste [et al.] // Cur. Pharmaceut. Design. - 2019. - Vol.25, N 22. - P. 2421-2427. DOI: 10.2174/1381612825666190722095401.

74. Is there a role for vitamin D in human reproduction? / A. Nandi, N. Sinha, E. Ong [et al.] // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. - 2016. - Vol.25, N 1. P. 15-28. DOI:10.1515/hmbci-2015-0051.

75. Kim, Y.J. Serum anti-Müllerian hormone levels decrease after endometriosis surgery / Y.J. Kim, S.W. Cha, H.O. Kim. // J. Obstet. Gynaecol. - 2017. - Vol.37, N 3. - P. 342-346. DOI: 10.1080/01443615.2016.1239071.

76. Laparoscopic excision of recurrent endometriomas: long-term outcome and comparison with primary surgery / L. Fedele, S. Bianchi, G. Zanconato [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol.85, N 3. - P. 694-699. DOI:10.1016/j.fertnstert.2005.08.028.

77. Lasco, A. Improvement of primary dysmenorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study / A. Lasco, A. Catalano, S. Benvenga // Archiv. Int. Med. - 2012. - Vol.172, N 4. -P. 366-367. DOI: 10.1001 /archinternmed. 2011.715.

78. Length of menstrual cycle and risk of endometriosis: A meta-analysis of 11 case-control studies / M. Wei, Y. Cheng, H.Bu [et al.] // Med. - 2016. - Vol.95, N 9. -P. e2922. DOI: 10.1097/MD.0000000000002922.

79. Lerchbaum, E. Vitamin D and female fertility / E. Lerchbaum, T. Rabe // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.26, N 3. - P. 145-150. DOI:10.1097/GCO.0000000000000065.

80. Low levels of 25-OH vitamin D in women with endometriosis and associated pelvic pain / E. Anastasi, E. Fuggetta, C. De Vito [et al.] // Clin.l Chem. Lab. Med. - 2017. - Vol.55, N 12. - P. e282-e284. DOI: 10.1515/cclm-2017-0016.

81. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus / C. Zhang, C. Qiu, F.B. Hu [et al.] // PLoSone. - 2008. - Vol.3, N 11. - P.e3753. DOI:10.1371/iournal.pone.0003753.

82. Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia / A.W. Shand, N. Nassar, P. Von Dadelszen [et al.] // BJOG. - 2010. - Vol.117, N13. - P.1593-1598. DOI: 10.1111/i.1471-0528.2010.02742.x.

83. Metaanalysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma / S. Gandini, M. Boniol, J. Haukka [et al.] // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol.128, N 6. - P. 14141424. DQI:10.1002/iic.25439.

84. Meta-analysis: serum vitamin D and breast cancer risk / L. Yin, N. Grandi, E. Raum [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol.46, N 12. - P. 2196-2205. DOI: 10.1016/i.eica.2010.03.037.

85. MRI technique for the preoperative evaluation of deep infiltrating endometriosis: current status and protocol recommendation / C. Schneider, F. Oehmke, H.R. Tinneberg, GA. Krombach //Clin. Radiol. - 2016. - Vol.71, N 3. - P. 179-194. DOI: 10.1016/J.crad.2015.09.014.

86. Nuclear receptor, coregulator signaling, and chromatin remodeling pathways suggest involvement of the epigenome in the steroid hormone response of endometrium andabnormalities in endometriosis / Z. Zelenko, L. Aghaianova, J.C. Irwin [et al.] // Reprod. Sci. - 2012. - Vol.19, N 2. - P. 152-162. DOI: 10.1177/1933719111415546.

87. Ovarian endometriosis and vitamin D serum levels / A. Ciavattini, M. Serri, G. Delli Carpini [et al.] // Gynecol.l Endocrinol. - 2017. - Vol.33, N 2. - P. 164167. DOI:10.1080/09513590.2016.1239254.

88. Parker, G.B. Vitamin D and depression / G.B. Parker, H. Brotchie, R.K. Graham // J. Affective Disorders. - 2017. - Vol.208. - P. 56-61. DQI:10.1016/i.iad.2016.08.082.

89. Patient quality of life and symptoms following surgical treatment for endometriosis / A. Comptour, P. Chauvet, M. Canis [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2019. - Vol.26, N 4. - P.717-726. DOI: 10.1016/j.jmig.2018.08.005.

90. Pike, J.W. The vitamin D receptor: new paradigms for the regulation of gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 / J.W. Pike, M.B. Meyer // Rheumatic Dis. Clin. - 2012. - Vol.38, N 1. - P. 13-27. DQI:10.1016/i.rdc.2012.03.004.

91. Polymorphic variants in vitamin D signaling pathway genes and the risk of endometriosis-associated infertility / M. Szczepanska, A. Mostowska, P. Wirstlein [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol.12, N 5. - P. 7109-7115. DOI: 10.3892/mmr.2015.4309.

92. Pregnancy-specific association of vitamin D deficiency and bacterial vaginosis / K.J. Hensel, T.M. Randis, S.E. Gelber [et al.] // Am.J.Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol.204, N 1. - P. 41. DOI:10.1016/i.aiog.2010.08.013.

93. Psychosocial impact of endometriosis: From co-morbidity to intervention / L. Aerts, L. Grangier, I. Streuli [et al.] / Best. Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. - 2018. - Vol.50. - P. 2-10. DOI:10.1016/j.bpobgyn.2018.01.008.

94. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis / M.A. Abbas, M.O. Taha, A.M. Disi [et al.] // Eu. J. Pharmacol. -2013. - Vol.715, N 1-3. - P. 72-75. DOI:10.1016/j.ejphar.2013.06.016.

95. Relative expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor, vitamin D 1a-hydroxylase, vitamin D 24-hydroxylase, and vitamin D 25-hydroxylase in endometriosis and gynecologic cancers / A. Agic, H. Xu, D. Finas [et al.] // Reprod. Sci. - 2007. - Vol.14, N 5. - P. 486-497. DOI: 10.1177/1933719107304565.

96. Role of local bioactivation of vitamin D by CYP27A1 and CYP2R1 in the control of cell growth in normal endometrium and endometrial carcinoma / L. Bergada, J. Pallares, M.V. Arcidiacono [et al.] // Lab.Invest. - 2014. - Vol.94, N 6. -P. 608-622. DOI: 10.1038/labinvest.2014.57.

97. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am. J. Obstet.

Gynecol. - 1927. - Vol.14, N 4. - P. 422-469. DOI: 10.1016/S0002-9378(15)30003-X.

98. Serum anti-Mullerian hormone, prolactin and estradiol concentrations in infertile women with endometriosis / N. Pedachenko, P. Anagnostis, T. Shemelko [et al.] // Gynecol.l Endocrinol. - 2021. - Vol.37, N 2. - P. 162-165. D0L10.1080/09513590.2020.1855634.

99. Serum vitamin D levels and polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / C. He, Z. Lin, S.W. Robb [et al.] // Nutrients. - 2015. - Vol.7, N 6. - P. 4555-4577. D0I:10.3390/nu7064555.

100. Singh, K.B. Coexistence of polycystic ovary syndrome and pelvic endometriosis / K.B. Singh, Y.C. Patel, J. Wortsman // Obstet. gynecol. - 1989. - Vol.74, N 4.

- P. 650-652.

101. Stratton, P. Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications / P. Stratton, K.J. Berkley // Hum. Reprod. Update.

- 2011. - Vol.17. - P. 327-346. D0I:10.1093/humupd/dmq050.

102. Tanbo, T. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options / T. Tanbo, P. Fedorcsak // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2017. - Vol.96, N 6. - P. 659-667. D0I:10.1111/aogs.13082.

103. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis / N. Shigesi, M. Kvaskoff, S. Kirtley [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2019. - Vol.25, N 4. - P. 486-503. D0I:10.1093/humupd/dmz014.

104. The effects of post-surgical administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomized trial / S. Soysal, M.E. Soysal, S. Ozer [et al.] // Hum.an Reprod. - 2004. - Vol.19, N 1. - P. 160-167. D0I:10.1093/humrep/deh035.

105. The selective vitamin D receptor agonist, elocalcitol, reduces endometriosis development in a mouse model by inhibiting peritoneal inflammation / M. Mariani, P. Vigano, D. Gentilini [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol.27, N 7. - P. 2010-2019. DOI: 10.1093/humrep/des 150.

106. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions / M.G. Munro, H.O.D. Critchley, I.S. Fraser [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2018. - Vol.143, N 3. - P. 393-408. DOI:10.1002/ijgo.12666.

107. Theories of endometriosis / D. Vinatier, G. Orazi, M. Cosson [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2001. - Vol.96, N 1. - P. 21-34. DOI: 10.1016/S0301-2115(00)00405-X.

108. Vitamin D and depression: mechanisms, determination and application / C. Geng, A.S. Shaikh, W. Han [et al.] // Asia Pac J Clin Nutr. - 2019. - Vol.28, N 4. -P.689-694. DOI: 10.6133/apjcn.201912_28(4).0003.

109. Vitamin D and endometrium: a systematic review of a neglected area of research / G.C. Cermisoni, A. Alteri, L. Corti [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol.19, N 8. - P. 2320. DOI:10.3390/ijms19082320.

110. Vitamin D and Reproductive Hormones Across the Menstrual Cycle / Q.E. Harmon, K. Kissell, A.M.Z Jukic [et al.] // Hum. Reprod. - 2020. - Vol.35, N 2. - P. 413-423. DOI: 10.1093/humrep/dez283.

111. Vitamin D and the central nervous system / M. Wrzosek, J. Lukaszkiewicz, M. Wrzosek [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2013. - Vol.65, N 2. - P. 271-278. DOI: 10.1016/s1734-1140(13)71003-x.

112. Vitamin D inhibits myometrial and leiomyoma cell proliferation in vitro / M. Blauer, P.H. Rovio, T. Ylikomi [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol.91, N 5.

- P. 1919-1925. DOI: 10.1016/j .fertnstert.2008.02.136.

113. Vitamin D metabolites-relation to age, menopause and endometriosis / D. Hartwell, P. Rodbro, S.B. Jensen [et al.] // Scan. J. Clin. Lab. Invest. - 1990. -Vol.50, N 2. - P. 115-121. DOI: 10.3109/00365519009089142.

114. Vitamin D reserve is higher in women with endometriosis / E. Somigliana, P. Panina-Bordignon, S. Murone [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol.22, N 8.

- P. 2273-2278. DOI:1Q.1Q93/humrep/dem142.

115. Vitamin D supplementation to reduce depression in adults: meta-analysis of randomized controlled trials / U. Gowda, M.P. Mutowo, B.J. Smith [et al.] // Nutrition. - 2015. - Vol.31, N 3. - P. 421-429. DOI:10.1016/i.nut.2014.06.017.

116. Vitamin D: a steroid hormone with progesterone-like activity / G. Monastra, S. De Grazia, L. De Luca [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2018. - Vol.22, N 8. - P. 2502-2512. DOI:10.26355/eurrev-201804-14845.

117. Vitamin D: effect on hematopoiesis and immune system and clinical applications / M. Medrano, E. Carrillo-Cruz, I. Montero [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. -Vol.19, N 9. - P. 2663. DOI: 10.3390/yms19092663.

118. Whether vitamin D was associated with clinical outcome after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis / J. Zhao, X. Huang, B. Hu [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2018. - Vol.16, N 1. - P. 13. DOI: 10.1186/s12958-018-0324-3.

119. Yong, L. Association between body mass index and endometriosis risk: a metaanalysis / L. Yong, Z. Weiyuan // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, N 29. - P. 46928. DOI:10.18632/oncotarget.14916.

120. Zhang, L. Research progress on roles of vitamin D in endometriosis / L. Zhang, X. Zhang / Zheiiang da xue xue bao. - 2018. - Vol.47, N 4. - P. 413-418.