Наружный генитальный эндометриоз: новые направления комбинированной терапии с применением ретиноевой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сейидова Чимназ Идаят кызы

• Сейидова Чимназ Идаят кызы
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сейидова Чимназ Идаят кызы

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наружный генитальный эндометриоз: актуальность проблемы, теории возникновения, механизмы развития и прогрессирования заболевания, современные стратегии комбинированного лечения

1.2 Влияние генитального эндометриоза на течение беременности и исход родов

1.3 Витамин А, его метаболизм и биологические роль в организме человека

1.4 Применение витамина А при беременности и в послеродовом периоде

1.5 Связь витамина А и генитального эндометриоза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИCCЛЕДОВАНИЯ

РАЗДЕЛ 1 (Ретроспективное когортное исследование, N=191)

РАЗДЕЛ 2 (Проспективное когортное исследование)

РАЗДЕЛ 3 (Проспективное когортное исследование)

РАЗДЕЛ 4 (Проспективное и ретроспективное когортное исследование)

РАЗДЕЛ 5 (Проспективное исследование методом «случай-контроль»)

2.1 Первый раздел исследования. Анализ клинической характеристики, акушерско-гинекологического анамнеза, течения беременности и исхода родов у больных с НГЭ. Оценка влияния гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки на частоту осложнений гестационного процесса

2.2 Второй раздел исследования. Определение уровней фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8 в периферической крови в I триместре беременности у женщин с различными формами НГЭ

2.3 Третий раздел исследования. Определение уровня ретинола в периферической крови и перитонеальной жидкости больных НГЭ и анализ зависимости между его

уровнем и степенью распространенности заболевания

2.3.1 Хирургическое обследование и лечение

2.3.2 Основные принципы забора перитонеальной жидкости

2.4 Четвертый раздел исследования. Оценка уровня экспрессии ЯАЯ-а в эндометриоидных гетеротопиях, в эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии женщин контрольной группы

2.5 Пятый раздел исследования. Эффективность применения витамина А в отношении эндометриоидных имплантатов на экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar (in vivo), а также влияние витамина А на выраженность болевого синдрома при эндометриозе в составе комбинированной терапии заболевания

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.1 Анализ клинической характеристики, акушерско-гинекологического анамнеза, течения беременности и исхода родов у больных с НГЭ

3.1.2 Оценка влияния гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки на частоту осложнений гестационного процесса

3.2 Результаты определения уровней фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8 в периферической крови в I триместре беременности у женщин с различными формами НГЭ

3.3 Результаты определения уровня ретинола в периферической крови и перитонеальной жидкости больных НГЭ. Оценка вариабельности его уровня в зависимости от степени распространенности заболевания

3.4 Результаты оценки экспрессии RAR-a в эндометриоидных гетеротопиях, в эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии женщин контрольной группы

3.5 Результаты оценки влияния ретинола на эндометриоидные имплантаты на основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у крыс линии Wistar (in vivo), оценки эффективности применения витамина А в составе комбинированной терапии эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома у пациенток с НГЭ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наружный генитальный эндометриоз: новые направления комбинированной терапии с применением ретиноевой кислоты»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность и степень разработанности темы

Эндометриоз - мультифакториальное, рецидивирующее заболевание с хроническим течением, характеризующееся присутствием эндометрий -подобного эпителия и/или стромы за пределами полости матки, приводящее к развитию болевого синдрома, бесплодия и негативно влияющее на качество жизни. Согласно гайдлайну Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology - ESHRE) «Эндометриоз» 2022 г., точная распространенность заболевания неизвестна. По данным литературных источников, частота данной патологии среди пациенток репродуктивного возраста варьирует в пределах от 2 до 10%, у инфертильных женщин эндометриоз подтверждается в 50% случаев [20, 55]. В настоящее время 190 миллионов женщин репродуктивного возраста и девочек-подростков во всем мире страдают эндометриозом [55], что является крайне тревожным фактом в условиях неблагоприятной демографической ситуации. Для пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) характерны дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, а также нециклическая тазовая боль, которые при отсутствии своевременной коррекции приводят к развитию хронической тазовой боли (ХТБ), что, в свою очередь, позволяет рассматривать эндометриоз, как социальную проблему [25]. Среди групп лекарственных препаратов, применяемых в качестве медикаментозной терапии НГЭ, наиболее эффективной для преодоления эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома является гормономодулирующая терапия. На основании гайдлайна ESHRE «Эндометриоз», 2022 год, [55], рекомендуется назначение следующих групп препаратов -прогестагенов, внутриматочной системы с левоноргестрелом (LNG-IUS), подкожного имплантата с этоногестрелом, комбинированных оральных контрацептивов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), антагонистов ГнРГ, даназола и ингибиторов ароматазы (например, летрозола). Все

вышеперечисленные гормональные методы лечения приводят к клинически значимому уменьшению болевого синдрома по сравнению с плацебо (при использовании визуальных аналоговых шкал для оценки дисменореи и хронической тазовой боли), однако имеют ряд побочных эффектов, а также ограничены по длительности применения метода. Многогранность патогенетических механизмов развития заболевания, вариабельность клинической симптоматики, а также отсутствие единой концепции терапии эндометриоза, диктуют необходимость поиска современных способов коррекции данной патологии. Изолированное использование хирургического или медикаментозного методов в настоящее время не рассматривается в качестве «золотого стандарта» терапии и современной стратегией лечения заболевания является разработка персонифицированного, комплексного подхода у пациенток с НГЭ. Одним из перспективных направлений может быть ретинол.

Витамин А - циклический непредельный одноатомный спирт, растворимый в большинстве органических растворителей. «Жирорастворимый витамин A относится к группе ретиноидов. В организме человека витамин A может существовать в различных формах: спирта (ретинол), альдегида (ретиналь) и кислоты (ретиноевая кислота); кроме того, известны эфиры этих соединений и их пространственные изомеры» [6]. «Изменение уровней витамина А и метаболитов ретиноевой кислоты могут вносить вклад в патогенез эндометриоза. Полностью транс-ретиноевая кислота (или третиноин) предотвращает пролиферацию эндометриоидных кист одновременно с локальным снижением продукции эстрадиола» [90]. «Ретиноевая кислота действует паракринным образом, стимулируя дифференцировку и противодействуя эстрадиол ^2)-зависимой пролиферации эпителиальных клеток эндометрия. Кроме того, ретиноевая кислота индуцирует выработку фермента 17в-гидроксистероиддегидрогеназа 2 (НSD17В2), который превращает биологически активный эстрадиол ^2) в слабый эстрон ^1). В эндометриоидных стромальных клетках выявлен более низкий уровень прогестероновых рецепторов, что приводит к сниженному образованию ретиноевой кислоты» [68].

Цель исследования: повышение эффективности лечения наружного генитального эндометриоза на этапе прегравидарной подготовки на основании изучения роли ретиноевой кислоты в патогенезе заболевания и разработки новых направлений патогенетически обоснованной терапии.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Предоставить клиническую характеристику и проанализировать акушерско-гинекологический анамнез, течение беременности и исход родов у больных с НГЭ.

2. Определить уровни фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) в периферической крови в I триместре беременности у пациенток с НГЭ в анамнезе.

3. Оценить влияние гормономодулирующей терапии у пациенток с НГЭ на этапе прегравидарной подготовки на течение беременности, исход родов и частоту осложнений.

4. Определить уровень ретинола в периферической крови и перитонеальной жидкости у пациенток с различными формами НГЭ на этапе прегравидарной подготовки.

5. Оценить экспрессию рецептора ретинола-а (ЯЛЯ-а) в эндометриоидных гетеротопиях и в эндометрии у пациенток с НГЭ.

6. Оценить эффективность применения витамина А на основании хирургически индуцированной модели эндометриоза у крыс линии Wistar.

7. Разработать схему применения ретинола в составе комбинированной терапии НГЭ и оценить её эффективность.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые выполнено определение уровня витамина А в перитонеальной жидкости (ПЖ) больных генитальным эндометриозом и выявлена обратная зависимость между уровнем ретинола в ПЖ и степенью распространенности

заболевания. Отмечена тенденция к увеличению уровня ретинола, как в перитонеальной жидкости, так и в периферической крови (ПК) в первую фазу менструального цикла у больных с эндометриозом по сравнению с данными показателями в группе контроля. Уровень ретинола в сыворотке крови у больных НГЭ не превышает верхней границы референсных значений. Впервые установлено увеличение уровня ретинола в 2 раза в ПК по сравнению с показателями в перитонеальной жидкости в группе пациенток с НГЭ на статически значимом уровне (р<0,001).

Впервые на основании результатов иммуногистохимического исследования определена экспрессия рецептора ретинола-а в эндометриоидных гетеротопиях и эндометрии пациенток с НГЭ. Впервые установлено снижение экспрессии рецептора ретинола-а в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению как с эутопическим эндометрием больных НГЭ, так и с эндометрием пациенток контрольной группы.

На основании экспериментальной модели эндометриоза на крысах линии Wistar отмечена полная резорбция эндометриоидных гетеротопий у лабораторных животных, получавших ретинол, также подтвержденная результатами гистологического исследования, что не уступало по эффективности гормономодулирующей терапии диеногестом 2 мг. Получен патент на изобретение № RU 2816983 а от 08.04.2024г.

Практическая значимость

Проведена оценка шансов развития осложнений гестационного процесса у пациенток с НГЭ в анамнезе с использованием модели однофакторной логистической регрессии. Наличие НГЭ увеличивает шансы возникновения задержки роста плода (ЗРП) в 3,65 раза, угрожающих преждевременных родов в третьем триместре в 2,72 раза, преэклампсии в 4,93 раза, умеренной преэклампсии в 4,57 раза, преждевременных родов в 4,0 раза, родоразрешения путем операции кесарева сечения в 3,34 раза, рождения детей с низкой оценкой

по шкале Апгар в 3,65 раза. Впервые изучено влияние гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки на риски возникновения акушерских осложнений. Применение диеногеста в дозировке 2 мг на этапе прегравидарной подготовки в 4,19 раза снижает риск возникновения ЗРП, в 2,7 раза снижает риск возникновения преждевременных родов, в 5 раз снижает риск возникновения преэклампсии, в 2,4 раза снижает риск рождения детей с низкой оценкой по шкале Апгар и в 3,6 раза снижает риски родоразрешения путем операции кесарева сечения по сравнению с пациентками, не получавшими гормономодулирующую терапию. Применение аГнРГ на этапе прегравидарной подготовки уменьшает риск возникновения кровотечения в послеродовом периоде в 1,4 раза. Полученные данные могут быть использованы для разработки эффективных методов прегравидарной подготовки, направленных на снижение риска акушерских осложнений у больных с НГЭ.

Впервые отмечено статически значимое снижение интенсивности болевого синдрома у 92% пациенток с НГЭ через 3 месяца применения комбинированной терапии с включением витамина А в дозировке 1500 мкг/сут., что на 22% больше по сравнению со стандартной гормономодулирующей терапией.

В I триместре беременности у пациенток с НГЭ отмечена тенденция к повышению уровня провоспалительного цитокина ФНО-альфа в периферической крови по сравнению с группой контроля, причем наиболее высокие значения наблюдались при угрозе прерывания беременности, что позволяет рассматривать повышение данного цитокина в качестве предиктора угрозы прерывания беременности и обосновывает своевременное назначение сохраняющей терапии.

Методология исследования

Дизайн диссертационной работы включает 5 последовательных этапов (рисунок 1).

1 этап

Ретроспективное исследование

(анализ клинической характеристики, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения беременности и исхода родов у пациенток с НГЭ, влияния гормональной терапии на частоту осложнений гестационного процесса)

Основная группа Контрольная группа (п=140)_(п=51)

этап

Проспективное когортное исследование

(определить уровень витамина А в периферической крови и перитонеальной жидкости у пациенток с НГЭ и проанализировать зависимость уровня витамина А от степени распространенности заболевания)

Основная группа Контрольная группа (п=38)_(п=10)

2 этап

Проспективное когортное исследование

(определить уровни фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и ИЛ-8 в периферической крови в I триместре беременности у пациенток с НГЭ в анамнезе)

Основная группа Контрольная группа (п=49)_(п=37)

4 этап

Проспективное и ретроспективное исследования

(охарактеризовать экспрессию рецептора ретинола-а (КЛИ-а) в эндометриоидных гетеротопиях и эутопическом эндометрии больных НГЭ, и в эндометрии женщин контрольной группы)

Основная группа Контрольная группа (п=28)_(п=10)

5 этап

(определить эффективность применения ретинола на основании экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза

у крыс линии Wistar в зависимости от получаемой терапии - in vivo)

Группа А Группа В Группа С

(оценить эффективность применения витамина А в составе различных схем терапии на эндометриоз-ассоциированный болевой синдром у пациенток с НГЭ. Разработать эффективные схемы применения витамина А на этапе прегравидарной подготовки у пациенток с НГЭ)

Основная группа Группа сравнения

_(n=28)_(n=115)_

Рисунок 1 - Дизайн диссертационного исследования

Всего в исследование было включено 255 больных с НГЭ.

Основные методы, использованные при выполнении диссертационной работы: клинический, инструментальный, лапароскопический, морфологический (гистологический и иммуногистохимический), экспериментальный, статистический. Выполнение экспериментальной части работы проводилось с соблюдением общих требований Закона № 498 «Об ответственном обращении с животными» от 27.12.2018, положения «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей», ГОСТ 33216-2014 «Руководства по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТ 33215-2014 «Руководства по содержанию и уходу за лабораторными животными».

Научная работа выполнялась в рамках темы ФНИ НИОКТР: 10210628121543-3.2.2 «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими

и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств». Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология, пункту 1 «Исследования по изучению эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний», пункту 5 «Экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщин в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику». Проведение научного исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии

и репродуктологии им. Д.О. Отта» (протокол № 104 от 23.10.2020 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациентки с НГЭ в анамнезе относятся к группе высокого риска по развитию акушерских осложнений (угроза прерывания беременности, преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода, рождение детей с низкой оценкой по шкале Апгар), ассоциированных с патогенезом заболевания. Частота применения вспомогательных репродуктивных технологий и родоразрешения путем операции кесарева сечения выше у больных НГЭ на статистически значимом уровне. Выявлено достоверное повышение уровня провоспалительного цитокина ФНО-альфа в периферической крови в I триместре беременности у пациенток с НГЭ, наиболее выраженное при угрозе прерывания беременности по сравнению с группой контроля, что может служить причиной осложнений гестационного процесса.

2. Применение гормономодулирующей терапии у больных с НГЭ на этапе прегравидарной подготовки снижает частоту осложнений беременности и улучшает исход родов на статически значимом уровне. Применение диеногеста в дозировке 2 мг на этапе прегравидарной подготовки снижает риск ЗРП, риск возникновения преждевременных родов и преэклампсии, риск рождения детей

с низкой оценкой по шкале Апгар по сравнению с пациентками, не получавшими гормономодулирующую терапию. Применение аГнРГ на этапе прегравидарной подготовки уменьшает риск возникновения кровотечения в послеродовом периоде. На фоне применения гормономодулирующей терапии отмечалось достоверное снижение частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения.

3. У пациенток с НГЭ отмечается увеличение уровня ретинола в периферической крови и в перитонеальной жидкости по сравнению со значениями в контрольной группе, однако не превышающего в периферической крови верхнюю границу референсных значений. Снижение уровня витамина А обратно пропорционально степени распространенности НГЭ. Уровень экспрессии рецептора ретинола-а (ЯЛЯ-а) был снижен в эндометриоидных гетеротопиях больных НГЭ при сравнении с его экспрессией в эндометрии пациенток с НГЭ и эндометрии пациенток контрольной группы. В конечном итоге нарушается метаболизм витамина А ввиду его неполноценного связывания с рецептором. Полученные данные обосновывают роль ретинола в патогенезе генитального эндометриоза.

4. При проведении экспериментальной части диссертационного исследования было получено, что применение ретинола приводит к полной резорбции эндометриоидных имплантатов, что подтверждается результатами гистологического исследования и обосновывает применение витамина А в качестве перспективного направления терапии генитального эндометриоза. Включение ретинола в схему терапии НГЭ через 3 месяца характеризуется снижением выраженности эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома у 92% пациенток с НГЭ (по результатам опросника ВАШ Мак- Гилла), что на 22% больше по сравнению со стандартной гормональной терапией и обосновывает целесообразность применения ретинола в комбинированном лечении у пациенток с различной степенью распространенности заболевания.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

Материалы работы доложены на XVI Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» «Золотая осень», Санкт-Петербург, 2020; Региональном собрании акушеров-гинекологов «От науки к практике» при поддержке РОАГ, Санкт-Петербург, 2023; Научно-практической школе «Эндометриоз и миома матки», Санкт-Петербург, 2023; XVIII Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 2023; Научно-практической школе «Эндометриоз и миома матки», Санкт-Петербург, 2024.

По тематике диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, все входят в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, включённых Высшей аттестационной комиссией России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных результатов исследования, получен 1 патент на изобретение.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу консультативно-диагностического и гинекологического отделений ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Личный вклад автора при реализации диссертационного исследования

Автором выполнены научно-исследовательская и аналитическая части работы, проводился отбор пациенток с учетом критериев включения и исключения, ретроспективный анализ амбулаторных карт пациенток консультативно-диагностического отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Автор участвовал в выполнении экспериментального исследования: создании экспериментальной модели хирургически - индуцированного эндометриоза у крыс; в проведении иммуногистохимического исследования с последующей цифровой микроскопией и морфометрией. Автором самостоятельно проведен статистический анализ полученных данных, формулировка основных выводов

и положений, а также разработка практических рекомендаций. Диссертант принимал участие в подготовке публикаций и выступлений на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из следующих глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований, состоящие из 5 разделов, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 25 отечественных и 97 иностранных источников. Все разделы диссертационного исследования представлены на 113 страницах машинописного текста, работа иллюстрирована 4 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Наружный генитальный эндометриоз: актуальность проблемы, теории возникновения, механизмы развития и прогрессирования заболевания, современные стратегии комбинированного лечения

«Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) - хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее, гормонозависимое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, сходной по морфологической структуре и функциям с эндометрием» [55]. Каждая десятая женщина в мире страдает эндометриозом, а общая распространенность заболевания на сегодняшний день составляет 190 млн. пациенток репродуктивного возраста и девочек-подростков во всем мире. Материальные затраты при лечении эндометриоза сопоставимы с затратами на терапию таких хронических заболеваний, как сахарный диабет, болезнь Крона и ревматоидный артрит [122]. Отсутствие высокоспецифических и чувствительных биомаркеров неинвазивной диагностики, многогранная симптоматика заболевания, а также неспособность современных методов визуализации однозначно подтвердить или исключить эндометриоз, приводят как к задержке постановки диагноза в среднем на 8-12 лет, так и к несвоевременному назначению патогенетически обоснованной терапии [122].

«Существует несколько теорий возникновения эндометриоза: трансплантационная, целомической метаплазии, гематогенной диссеминации, неопластическая, эндокринная (гормональная), иммунологическая и другие» [22]. В последнее десятилетие обсуждается роль в развитии эндометриоза стволовых клеток [31], генетических мутаций и эпигенетических факторов, к которым можно отнести факторы внешней среды и др. [97]. «Следует признать, что ни одна из существующих теорий происхождения эндометриоза не может полностью объяснить патогенез заболевания» [99].

«Наибольшую значимость среди всех теорий занимает имплантационная теория, предложенная J. Sampson в 1927 г. [99], согласно которой эндометриоз возникает вследствие ретроградного заброса менструальной крови, следовательно, отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия попадают через маточные трубы в брюшную полость, после чего происходит их адгезия к поверхности брюшины и далее - инвазия. Последующая васкуляризация является заключительным этапом формирования эндометриоидного очага» [35].

«Выделяют три клинические формы заболевания:

• перитонеальный эндометриоз - эндометриодные очаги, расположенные на поверхности брюшины малого таза или яичников (в некоторых случаях очаги затрагивают обе локализации);

• кисты яичников - эндометриомы;

• солидные образования с включениями жировой и мышечно-фиброзной ткани (глубокий инфильтративный эндометриоз).

Во всех трех клинических формах имеется вероятность инфильтративного роста, что необходимо оценивать в каждом конкретном случае. Общей особенностью данных образований являются следующие гистологические характеристики: наличие эндометриальных стромальных и эпителиальных клеток, персистирующие кровоизлияния в очаге и признаки воспаления» [72, 85].

Болевой синдром является наиболее ранним, частым и достаточно специфичным симптомом эндометриоза, нарушающим качество жизни пациенток, что позволяет рассматривать эндометриоз, как социальную проблему. «Основными клиническими проявления эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома являются дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия, и при отсутствии своевременной коррекции формируется хроническая тазовая боль с последующей центральной сенситизацией. Хроническая тазовая боль - это боль в области нижних отделов живота и поясницы, длительностью более 6 месяцев. Известно, что 90% пациенток с эндометриозом предъявляют жалобы на дисменорею, у 76%

отмечена диспареуния, у 77% больных - хроническая тазовая боль, у 66% наблюдается дисхезия и у 15% - гематохезия» [107].

«Распространенность патологического процесса может не соответствовать выраженности болевого синдрома, а также локализации самих очагов, подтвержденных лапароскопически. По данным литературных источников, рецидив ХТБ после хирургического лечения возникает в 28,7% случаев, отсутствие эффекта от хирургического лечения в 34,3%» [105]. Вследствие чего, хирургический метод лечения эндометриоза не рассматривается в качестве «золотого стандарта терапии заболевания». «Сложности отмечаются и при назначении гормональной терапии, которая направлена на устранение и/или на снижение активности эндометриоидных гетеротопий и биохимического болевого стимула. Продемонстрирована наиболее высокая эффективность в уменьшении болевого синдрома при наружном генитальном эндометриозе на фоне применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, которые согласно гайдлайну ESHRE относятся ко 2- ой линии терапии, уменьшающих выраженность боли в 4 раза» [59]. «Рецидив болевого синдрома возникает в среднем через 18 месяцев после окончания курса лечения аГнРГ. В соответствии с клиническими рекомендациями РОАГ «Эндометриоз», 2024 [20] и рекомендациями ESHRE 2022, в качестве первой линии терапии рекомендуется применение гестагенов в непрерывном режиме. Золотым стандартом лечения эндометриоза и ассоциированной с ним ХТБ принято считать диеногест 2 мг/сут., который демонстрирует высокую эффективность [21]. Помимо пероральных форм прогестагенов, левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) и этоногестрел-содержащий подкожный имплант также нашли свое применение в терапии эндометриоз- ассоциированной боли. Использование подкожного импланта или ЛНГ-ВМС значительно уменьшает выраженность эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома в течение двухлетнего применения [73]. Продолжается поиск негормональных препаратов, способных купировать болевой синдром при эндометриозе. Наиболее распространенные и доступные -нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Согласно гайдлайну

ESHRE Эндометриоз 2022 г., доказательств использования данной группы для купирования эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома недостаточно, так как они представлены только в одном рандомизированном клиническом исследовании [55]. Однако их использование в сочетании с хирургическим лечением и/или гормональной терапией, вероятно, способно предотвратить формирование осложнений ХТБ (периферической и центральной сенситизации), поэтому НПВП могут быть предложены для лечения эндометриоз -ассоциированной тазовой боли. Помимо НПВП есть данные о применении различных нейромодуляторов (антидепрессантов, противосудорожных препаратов), которые, в отличие от анальгетиков, воздействуют на центральные механизмы боли. По данным исследований эффективность этих групп препаратов не превосходит эффект плацебо, а их использование ограничивается развитием дозозависимых побочных эффектов» [60].

Вторым, не менее значимым, симптомом эндометриоза является бесплодие [62, 66]. У здоровых пациенток репродуктивного возраста фертильность, определяемая как месячный коэффициент плодовитости (МРЯ), составляет примерно 15-20%, однако при наличии эндометриоза этот показатель может быть снижен до 2-10% [109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сейидова Чимназ Идаят кызы, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Борисова, Е.О. Назначение витаминов во время беременности / Е.О. Борисова // Лечебное дело. - 2010. - № 3. - С. 20-29.

2. Витамин А в акушерстве: фундаментальные и клинические исследования / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Н.К. Тетруашвили [и др.] // Медицинский алфавит. Современная гинекология. - 2019. - Т. 1, № 1. - С. 2-10. DOI: 10.33667/2078-5631-2019-1-1(376)-59-69.

3. Витамины и минеральные вещества: полный справочник для врачей / [сост. Т.П. Емельянова]. - Санкт-Петербург : Весь, 2001. - 565 с. - ISBN 5-266-00133-X.

4. Громова, О.А. Дозирование витамина А при беременности / О.А. Громова, И.Ю. Торшин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9, № 2. - С. 86-95.

5. Женское бесплодие. Клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов, ООО «Российская ассоциация репродукции человека (РАРЧ)». - 2024. - 91 с. URL: http://disuria.ru>_ld/14/1497_kr24N97N98Z31MZ.pdf.

6. Махова, А.А. Коррекция витаминного статуса у беременных / А.А. Махова, М.Л. Максимов // РМЖ. Мать и дитя. - 2014. - № 14. -С. 1014-1018.

7. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Клинические рекомендации / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов», одобрены Минздравом России (РОАГ). 2020. URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-nedostatochnyi-rost-ploda-trebuiushchii-predostavlenija-meditsinskoi-pomoshchi/.

8. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения в Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08. / Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. Москва, 2009. URL:

https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/402716140/?ysclid=m4metu3xms5168 59015.

9. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 3.1 / [Коллектив авторов]. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2024. - 124 с.

10. Преждевременные роды / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ), Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов (АААР), Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. - 2022. - 42 с. URL: file:///C:/Users/Library2/Downloads/Преждевременные%20роды.pdf.

11. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов, ООО «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов (ААР)», Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов, Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2021. URL: https://globus-med.center/site/media/files/standarts/ clinic-rek-16. pdf?ysclid=m4mdlik0xn168358568.

12. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. / С.В. Волкова, М.З. Абитова, Л.М. Михалева [и др.] // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т.8, № 3. - С. 110-114. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13018.

13. Резолюция совета экспертов «Индивидуализированный подход к микронутриентной поддержке беременности» // Акушерство и гинекология. -2020. - № 11. - С. 248-250. DOI: 10.18565/aig.2020.11.248-250

14. Ретинол и эндометриоз - все ли однозначно в патогенезе? / М.И. Ярмолинская, Ч.И. Сейидова, Н.Н. Ткаченко [и др.] // Фарматека. - 2023. -Т.30, № 4/5. - C. 60-66. DOI: 10.18565/pharmateca.2023.4-5.60-66.

15. Сейидова, Ч.И. Витамин А и беременность - мифы и реальность, перспективы применения при эндометриозе (обзор литературы)/ Ч.И. Сейидова,

М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2021. - Т. 70, № 6. - C. 139-146. DOI: 10.17816/J0WD72297.

16. Сейидова, Ч.И. Влияние гормономодулирующей терапии на этапе прегравидарной подготовки на течение беременности и родов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в анамнезе / Ч.И. Сейидова, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2023. - Т. 72, № 6. - C. 105-114. DOI: 10.17816/JOWD622745.

17. Содержание хемокинов и цитокинов в перитонеальной жидкости больных с наружным генитальным эндометриозом различной степени тяжести / Д.И. Соколов, П.Г. Кондратьева, М.И. Ярмолинская [и др.] // Медицинская иммунология. - 2007. - Т.9, № 1. - С. 85-90.

18. Спиричев, В.Б. Обогащение пищевых продуктов витаминами и минеральными веществами. Наука и технология / В.Б. Спиричев, Л.Н. Шатнюк, В.М. Позняковский; под общ. ред.В.Б. Спиричева. - Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2004. - 547 с.

19. Шамитова, Е.Н. Витамин А и его роль в организме человека / Е.Н. Шамитова, А.А. Серебрякова, А.А. Жукова // Международный студенческий научный вестник. - 2019. - № 3. - С. 15-16.

20. Эндометриоз. Клинические рекомендации / ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» (РОАГ). - 2024. URL: file:///C:/Users/User/ Downloads/Эндометриоз-4.pdf.

21. Ярмолинская, М.И. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом / М.И. Ярмолинская, М.С. Флорова // Проблемы репродукции. - 2017. - Т.23. № 1. - С.70-79. DOI: 0.17116/repro201723170-79.

22. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Санкт Петербург: Эко-Вектор, 2017. - 615 с.

23. Ярмолинская, М.И. Значение генитального эндометриоза в патогенезе бесплодия / М.И. Ярмолинская, В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т.62, № 6. - C. 67-77. DOI: 10.17816/JOWD62667-77.

24. Ярмолинская, М.И. Оценка эффективности применения диеногеста на этапе прегравидарной подготовки на течение беременности и исход родов у пациенток с эндометриозом / М.И. Ярмолинская, Ч.И. Сейидова // Проблемы репродукции. - 2024. - Т.30, № 5. - С.118-125. https://doi.org/10.17116/repro202430051118.

25. Ярмолинская, М.И. Эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и новые возможности терапии / М.И. Ярмолинская, А.К. Беганова, А.С. Ревенко // Гинекология. - 2022. - Т.24, № 6. - C. 444-450. DOI: 10.26442/20795696.2022. 6.201975.

26. A membrane receptor for retinol binding protein mediates cellular uptake of vitamin A / R. Kawaguchi, J. Yu, J. Honda [et al.] // Science. - 2007. - Vol.315 (5813). - P. 820-825. D0I:10.1126/science.1136244.

27. A systematic review on endometriosis during pregnancy: diagnosis, misdiagnosis, complications and outcomes / U. Leone Roberti Maggiore, S. Ferrero, G. Mangili [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol.22, N 1. - P. 70-103. DOI: 10.1093/humupd/dmv045.

28. Adverse effects of endometriosis on pregnancy: a case-control study / M. Miura, T. Ushida, K. Imai [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2019. - Vol.19, N 1. - P. 373. DOI: 10.1186/s12884-019-2514-1.

29. Aghajanova, L. Molecular evidence for differences in endometrium in severe versus mild endometriosis / L. Aghajanova, L.C. Giudice // Reprod. Sci. - 2011.

- Vol.18, N 3. - P. 229-251. DOI: 10.1177/1933719110386241.

30. Altered retinoid uptake and action contributes to cell survival in endometriosis / M.E. Pavone, S. Reierstad, H. Sun [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2010. - Vol.95, N 11. - P. E300-309. DOI: 10.1210/jc.2010-0459.

31. An endometriosis classification, designed to be validated / P. Koninckx, A. Ussia, L. Adamyan [et al.] // Gynecologic Surgery. - 2010. - Vol.8, N 1. - P. 1-6. https://doi.org/10.1007/s10397-010-0626-8.

32. Assessing Research Gaps and Unmet Needs in Endometriosis / S. As-Sanie, R. Black, L.C. Giudice [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol.221, N 2. -P. 86-94. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.02.033.

33. Association of Pelvic Inflammatory Disease with Risk of Endometriosis: A Nationwide Cohort Study Involving 141,460 Individuals / F.W. Tai, C.Y. Chang, J.H. Chiang [et al.] // J. Clin. Med. - 2018. - Vol.7, N 11. - P. 379. DOI: 10.3390/jcm7110379.

34. Barra, F. The use of retinoic acid for the treatment of endometriosis / F. Barra, S. Ferrero // Arch. Gynecol. Obstet. - 2018. - Vol.298, N 1. - P. 231-232. DOI: 10.1007/s00404-018-4774-9.

35. Bricou, A. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: why Sampson seems to be right / A. Bricou, R.E. Batt, C. Chapron // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol.138, N 2. - P. 127134. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2008.01.014.

36. Brosens, I. Defective myometrial spiral artery remodelling as a cause of major obstetrical syndromes in endometriosis and adenomyosis / I. Brosens, R. Pijnenborg, G. Benagiano // Placenta. - 2013. - Vol.34, N 2. - P. 100-105. DOI: 10.1016/j.placenta.2012.11.017.

37. Qakiroglu, Y. Retinoid Metabolism in Endometriosis / Y. Qakiroglu, R. Confino, M.E. Pavone // J. Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. - 2017. -Vol.9, N 4. - P. 232-238. DOI: 10.5301/jeppd.5000309.

38. Cha, J. Mechanisms of implantation: strategies for successful pregnancy / J. Cha, X. Sun, S.K. Dey // Nat. Med. - 2012. - Vol.18, N 12. - P. 1754-67. DOI: 10.1038/nm.3012.

39. Chantalat, E. Estrogen Receptors and Endometriosis / E. Chantalat, M.-C. Valera, C. Vaysse // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol.21. - P. 2815. https://doi.org/10.3390/ijms21082815.

40. Circulating retinol-binding protein 4 levels in gestational diabetes mellitus: A meta-analysis of observational studies / Q.-T. Huang, Q. Huang, W. Luo [et al.] //

Gynecol. Endocrinol. - 2015. - Vol.31. - P. 337-344. DOI: 10.3109/09513590.2015.1005594.

41. Clagett-Dame, M. Vitamin A in reproduction and development / M. Clagett-Dame, D. Knutson // Nutrients. - 2011. - Vol.3, N 4. - P. 385-428. DOI: 10.3390/nu3040385.

42. Contribution of JAK2 and STAT3 variants to the genetic susceptibility of recurrent spontaneous miscarriage in a Tunisian population / S. Messaoudi, S. Hizem, M.A. Al-Sulaiti [et al.] // Genet Test Mol. Biomarkers. - 2013. - Vol.17, N 1. - P. 35-9. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0201.

43. D'Ambrosio, D.N. Vitamin A metabolism: an update / D.N. D'Ambrosio, R.D. Clugston, W.S. Blaner // Nutrients. - 2011. - Vol.3, N 1. - P. 63-103. DOI: 10.3390/nu3010063.

44. Dawson, M.I. The importance of vitamin A in nutrition / M.I. Dawson // Curr. Pharm. - 2000. - Vol.6, N 3. - P. 311-325. DOI: 10.2174/138161200340119.

45. Dienogest treatment after ovarian endometrioma removal in infertile women prior to IVF / V. Muller, I. Kogan, M. Yarmolinskaya [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol.33, Suppl.1. - P. 18-21. DOI: 10.1080/09513590.2017. 1415676.

46. Diet and endometriosis risk: a literature review / F. Parazzini, P. Vigano, M. Candiani [et al.] // Reprod. BioMed Online. - 2013. - Vol.26, N 4. - P. 323-336. DOI: 10.1016/j.rbmo.2012.12.011.

47. Du, H. The Role of Hox Genes in Female Reproductive Tract Development, Adult Function, and Fertility / H. Du, H.S. Taylor // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2015. - Vol.6, N 1. - P. a023002. DOI: 10.1101/cshperspect.a023002.

48. Endometriosis and adverse pregnancy outcomes: a Nationwide Population-based study / H.J. Lim, J. Sun, B. Min [et al.] // J. Clin. Med. - 2023. - Vol.12, N 16. -P. 5392. DOI: 10.3390/jcm12165392.

49. Endometriosis and obstetrics complications: a systematic review and meta-analysis / F. Zullo, E. Spagnolo, G. Saccone [et al.] // Ferti. Steril. - 2017. - Vol.108, N 4. - P. 667-672. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.019.

50. Endometriosis and pregnancy: a single institution experience / M.G. Porpora, F. Tomao, A. Ticino [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2020.

- Vol.17, N 2. - P. 401. DOI: 10.3390/ijerph170204012020.

51. Endometriosis and Risk of Adverse Pregnancy Outcomes / L.V. Farland, J. Prescott, N. Sasamoto [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2019. - Vol.134, N 3. - P. 527536. DOI: 10.1097/AOG.000000000000341l.

52. Endometriosis and the Role of Pro-Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in Pathophysiology: A Narrative Review of the Literature / I.E. Oalä, M.I. Mitranovici, D.M. Chiorean [et al.] // Diagnostics. - 2024. - Vol.14, N 3. - P. 312. DOI: 10.3390/diagnostics14030312.

53. Endometriosis diagnosis, staging and typology and adverse pregnancy outcome history / K.C. Schliep, L.V. Farland, A.Z. Pollack, [et al.] // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2022. - Vol.36, N 6. - P. 771-781. DOI: 10.1111/ppe.12887.

54. Endometriosis increases the risk of obstetrical and neonatal complications / J.F. Berlac, D. Hartwell, C.W. Skovlund [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2017.

- Vol.96, N 6. - P. 751-760. DOI: 10.1111/aogs.13111.

55. ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis / C.M. Becker, A. Bokor, O. Heikinheimo [et al.] // Hum. Reprod. Open. - 2022. -Vol.2022, N 2. - hoac009. DOI: 10.1093/hropen/hoac009.

56. Estrogen receptor-alpha (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women / B.A. Lessey, W.A. Palomino, K.B. Apparao [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. - Vol.4, Suppl.1(Suppl 1). - P. S9. DOI: 10.1186/1477-7827-4-S1-S9.

57. Evaluation of long-term efficacy and safety of dienogest in patients with chronic cyclic pelvic pain associated with endometriosis / A. Maiorana, M. Maranto, V. Restivo [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2024. - Vol.309, N 2. - P. 589-597. DOI: 10.1007/s00404-023-07271-7.

58. Expression of retinoic acid receptors in human endometrial carcinoma / K. Tanabe, H. Utsunomiya, M. Tamura [et al.] // Cancer Sci. - 2008. - Vol.99, N 2. -P. 267-71. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00684. x.

59. Ferrero, S. Current and emerging treatment options for endometriosis / S. Ferrero, G. Evangelisti, F. Barra // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2018. -Vol.19, N 10. - P. 1109-1125. DOI: 10.1080/14656566.2018.1494154.

60. Gabapentin for chronic pelvic pain in women (GaPP2): a multicentre, randomised, double- blind, placebo-controlled trial / A.W. Horne, K. Vincent, C.A. Hewitt [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol.396. - P. 909-917. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31693-7.

61. Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells / Y. Yamagata, K. Nishino, E. Takaki [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol.9, N 1. - P. e83612. DOI: 10.1371/journal.pone.0083612.

62. Giudice, L.C. Clinical practice. Endometriosis / L.C. Giudice // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.362, N 25. - P. 2389-2398. DOI: 10.1056/NEJMcp1000274.

63. Gutierrez-Mazariegos, J. Evolution of retinoic acid receptors and retinoic acid signaling / J. Gutierrez-Mazariegos, M. Schubert, V. Laudet // Subcell. Biochem. - 2014. - Vol.70. - P. 55-73. DOI: 10.1007/978-94-017-9050- 5_4.

64. Han, S.J. The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor coregulators in the pathogenesis of endometriosis / S.J. Han, B.W. O'Malley // Hum. Reprod. Update. -2014. - Vol.20, N 4. - P. 467-484. DOI: 10.1093/humupd/dmu002.

65. Increased Expression of Retinol- Binding Protein 4 in Ovarian Endometrioma and Its Possible Role in the Pathogenesis of Endometriosis / J.C. Lee, S.H. Kim, Y.S. Oh [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol.22, N 11. - P. 5827. DOI: 10.3390/ijms22115827.

66. Infertility and reproductive disorders: impact of hormonal and inflammatory mechanisms on pregnancy outcome / S. Vannuccini, V.L. Clifton, I.S. Fraser [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol.22, N 1. - P. 104-15. DOI: 10.1093/humupd/dmv044.

67. Johnson, E.J. Beta-Carotene / E.J. Johnson, R.M. Russell // Encyclopedia of Dietary Supplements. - 2nd ed. - London: Informa Healthcare, 2010. - P. 115-20.

68. Kim, J.J. Progesterone action in endometrial cancer, endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer / J.J. Kim, T. Kurita, S.E. Bulun // Endocr. Rev. - 2013. -Vol.34, N 1. - P. 130-162. DOI: 10.1210/er.2012-1043.

69. Kim, S.G. Primiparous singleton women with endometriosis have an increased risk of preterm birth: Meta-analyses / S.G. Kim, H.G. Seo, Y.S. Kim // Obstet. Gynecol. Sci. - 2017. - Vol.60, N 3. - P. 283-288. DOI: 10.5468/ogs.2017.60.3.283.

70. Koninckx, P.R. Endometriosis and pregnancy outcome / P.R. Koninckx, E. Zupi, D.C. Martin // Fertil. Steril. - 2018. - Vol.110, N 3. - P. 406-7. DOI: 10.1016/j.fert- nstert.2018.06.029.

71. Lu, H. Retinoic acid regulates endometriotic stromal cell growth through upregulation of Beclin1 / H. Lu, S. Li, Q. Wu // Arch. Gynecol. Obstet. - 2018. -Vol.297, N 1. - P. 93-99. DOI: 10.1007/s00404-017- 4549-8.

72. Management of Endometriosis in the Infertile Patient / E. Somigliana, P. Vigano, L. Benaglia [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2017. - Vol.35, N 1. - P. 3137. DOI: 10.1055/s-0036-1597125.

73. Margatho, D. Endometriosis-associated pain scores and biomarkers in users of the etonogestrel-releasing subdermal implant or the 52-mg levonorgestrel-releasing intrauterine system for up to 24 months / D. Margatho, N.M. Carvalho, L. Bahamondes // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2020. - Vol.25, N 2. - P. 133-140. DOI: 10.1080/13625187.2020.1725461.

74. Maternal supplementation with retinyl palmitate during immediate postpartum period: potential consumption by infants / D.S. Bezerra, K.F. Araujo, G.M. Azevedo [et al.] // Rev. Saude. Publica. - 2009. - Vol.43, N 4. - P. 572-579. DOI: 10.1590/s0034- 89102009005000039.

75. Obstetric complications after laparoscopic excision of posterior deep infiltrating endometriosis: a case-control study / K. Nirgianakis, M.L. Gasparri, A.-P. Radan [et al.] // Fertil. Steril. - 2018. - Vol.110, N 3. - P. 459-466. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.

76. Opposing effects of retinoic acid on cell growth result from alternate activation of two different nuclear receptors / T.T. Schug, D.C. Berry, N.S. Shaw [et al.] // Cell. - 2007. - Vol.129, N 4. - P. 723-33. DOI: 10.1016/j.cell.2007.02.050.

77. Possible involvement of signal transducer and activator of transcription-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis / F. Itoh, Y. Komohara, K. Takaishi [et al.] // Fertil. Steril. - 2013.

- Vol.99, N 6. - P. 1705-1713. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.01.133.

78. Pregnancy after Endometriosis: Maternal and Neonatal Outcomes according to the Location of the Disease / S. Uccella, P. Manzoni, A. Cromi [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2019. - Vol.36(S 02). - P. S91-S98. DOI: 10.1055/s-0039-1692130.

79. Pregnancy-related complications in patients with endometriosis in different stages / K. Shadjoo, A. Gorgin, N. Maleki [et al.] // Contracept. Reprod. Med. - 2024.

- Vol.9, N 1. - P. 23. DOI: 10.1186/s40834-024-00280-0.

80. Priyadarshani, A.M.B. Insights of hypercarotenaemia: A brief review / A.M.B. Priyadarshani // Clin. Nutr. ESPEN. - 2018. - Vol.23. - P. 19-24. DOI: 10.1016/j.clnesp.2017.12.002.

81. Progesterone resistance in endometriosis: A pathophysiological perspective and potential treatment alternatives / H.C. Tang, T.C. Lin, M.H. Wu [et al.] // Reprod. Med. Biol. - 2024. - Vol.23, N 1. - P. e12588. DOI: 10.1002/rmb2.12588.

82. Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in endometriosis / Y. Wu, E. Strawn, Z. Basir [et al.] // Epigenetics. - 2006. - Vol.1, N 2. - P. 106-111. DOI: 10.4161/epi.1.2.2766.

83. Proposal for targeted, neo-evolutionary-oriented secondary prevention of early-onset endometriosis and adenomyosis. Part II: medical interventions / P. Vercellini, V. Bandini, P. Vigano [et al.] // Hum. Reprod. - 2024. - Vol.39, N 1. -P. 18-34. DOI: 10.1093/humrep/dead206.

84. RBP4-STRA6 Pathway Drives Cancer Stem Cell Maintenance and Mediates High-Fat Diet- Induced Colon Carcinogenesis / S. Karunanithi, L. Levi, J. DeVecchio [et al.] // Stem Cell Rep. - 2017. - Vol.9. - P. 438-450. DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.06.002.

85. Recurrence of ovarian endometrioma in adolescents after conservative, laparoscopic cyst enucleation / S.Y. Lee, M.L. Kim, S.J. Seong [et al.] // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2017. - Vol.30, N 2. - P. 228-233. DOI: 10.1016/j.jpag.2015.11.001.

86. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment / F. Petraglia, D. Hornung, C. Seitz [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol.285, N 1. - P. 167-173. DOI: 10.1007/s00404-011-1941-7.

87. Regulation of retinoic acid synthetic enzymes by WT1 and HDAC inhibitors in 293 cells / Y. Li, L. Wang, W. Ai [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2017. -Vol.40, N 3. - P. 661-672. DOI: 10.3892/ijmm.2017.3051.

88. Reproductive, obstetric, and perinatal outcomes of women with adenomyosis and endometriosis: a systematic review and meta-analysis / J. Horton, M. Sterrenburg, S. Lane [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2019. - Vol.25, N 5. -P. 592-632. DOI: 10.1093/humupd/dmz012.

89. Retinoic acid (RA) regulates 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometrium: interaction of RA receptors with specificity protein (SP) 1/SP3 for estradiol metabolism / Y.H. Cheng, P. Yin, Q. Xue [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.93, N 5. - P. 1915-23. DOI: 10.1210/jc.2007-1536.

90. Retinoic acid biosynthesis is impaired in human and murine endometriosis / K. Pierzchalski, R.N. Taylor, C. Nezhat [et al.] // Biol. Reprod. - 2014. - Vol.91, N 4. -P. 84. DOI: 10.1095/biolreprod.114.119677.

91. Retinoic acid has the potential to suppress endometriosis development / Y. Yamagata, E. Takaki, M. Shinagawa [et al.] // J. Ovarian Res. - 2015. - Vol.8. -P. 49. DOI: 10.1186/s 13048-015-0179-6.

92. Retinoic acid increases the expression of p53 and proapoptotic caspases and sensitizes keratinocytes to apoptosis / P. Mrass, M. Rendl, M. Mildner [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol.64, N 18. - P. 6542-6548. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1129.

93. Retinoic acid receptors: from molecular mechanisms to cancer therapy / A. Di Masi, L. Leboffe, E. de Marinis [et al.] // Mol. Aspects Med. - 2015. - Vol.41. -P. 1-115. DOI: 10.1016/j.mam.2014.12.003.

94. Retinoic acid suppresses growth of lesions, inhibits peritoneal cytokine secretion, and promotes macrophage differentiation in an immunocompetent mouse model of endometriosis / F. Wieser, J. Wu, Z. Shen [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. -Vol.97, N 6. - P. 1430-1437. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.03.004.

95. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction / F. Kimura, A. Takebayashi, M. Ishida [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2019. - Vol.45, N 5. -P. 951-960. DOI: 10.1111/jog.13937.

96. Ribeiro, K.D.S. Efeito da suplementaçâo com vitamina A sobre a concentraçâo de retinol no colostro de mulheres atendidas em uma maternidade pública / K.D.S. Ribeiro, K.F. Araújo, R. Dimenstein // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2009. -Vol.55, N 4. - P. 452-457. DOI: 10.1590/s0104-42302009000400022.

97. Risk factors associated with endometriosis among infertile Iranian women / A. Moini, E. Malekzadeh, E. Amirchaghmaghi [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2013. -Vol.9, N 3. - P. 506-514. https://dx.doi.org/10.5114/aoms.2013.35420.

98. Role of retinoic acid-metabolizing cytochrome P450s, CYP26, in inflammation and cancer / F. Stevison, J. Jing, S. Tripathy [et al.] // Adv. Pharmacol. -2015. - Vol.74. - P. 373-412. DOI: 10.1016/bs.apha.2015.04.006.

99. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1927. - Vol.14, N 4. - P. 422-469. DOI: 10.1016/S0002-9378(15)30003-X.

100. Schindler, A.E. Dienogest in long-term treatment of endometriosis / A.E. Schindler // Int. J. Womens Health. - 2011. - Vol.3. - P. 175-184. DOI: 10.2147/IJWH.S5633.

101. Shao, W. Impact of dienogest pretreatment on IVF-ET outcomes in patients with endometriosis: a systematic review and meta-analysis / W. Shao, Y. Li, Y. Wang // J. Ovarian Res. - 2023. - Vol.16, N 1. - P. 166. DOI: 10.1186/s13048-023-01245-8.

102. Sitruk-Ware, R. The use of newer progestins for contraception / R. Sitruk-Ware, A. Nath // Contraception. - 2010. - Vol.82, N 5. - P. 410-417. DOI: 10.1016/j.contraception.2010.04.004.

103. Steroidogenic factor-1 and endometriosis / S.E. Bulun, H. Utsunomiya, Z. Lin [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. - Vol.300. - P. 104-108. DOI: 10.1016/j.mce.2008.12.012.

104. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium from women with endometriosis have reduced decidualization capacity / P.A. Klemmt, J.G. Carver, S.H. Kennedy [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol.85, N 3. - P. 564-572. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.08.046.

105. Surgical outcomes in patients with endometriosis: a systematic review / S.S. Singh, K. Gude, E. Perdeaux [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Canada. - 2020. -Vol.42, N 7. - P. 881-888. DOI: 10.1016/j.jogc.2019.08.004.

106. The activity of class I, II, III and IV alcohol dehydrogenase isoenzymes and aldehyde dehydrogenase in ovarian cancer and ovarian cysts / K. Orywal, W. Jelski, M. Zdrodowski [et al.] // Adv. Med. Sci. - 2013. - Vol.58, N 2. - P. 216-220. DOI: 10.2478/ams-2013-0012.

107. The Association Between Gastrointestinal Symptoms and Transvaginal Ultrasound Findings in Women Referred for Endometriosis Evaluation: A Prospective Pilot Study / L.C. Ben-Meir, D. Soriano, M. Zajicek [et al.] // Ultraschall. Med. - 2022. -Vol.43, N 5. - P. e81-e89. DOI: 10.1055/a-1300-1887.

108. The Impact of Endometriosis on Pregnancy / P. Tsikouras, E. Oikonomou, A. Bothou [et al.] // J. Pers. Med. - 2024. - Vol.14, N 1. - P. 126. DOI: 10.3390/jpm14010126.

109. Tomassetti, C. Endometriosis and infertility: Insights into the causal link and management strategies / C. Tomassetti, T. D'Hooghe // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2018. - Vol.51. - P. 25-33. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.06.002.

110. Transcriptional repression of peri-implantation EMX2 expression in mammalian reproduction by HOXA10 / P.J. Troy, G.S. Daftary, C.N. Bagot [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2003. - Vol.23, N 1. - P. 1-13. DOI: 10.1128/MCB.23.1.1-13.2003.

111. Van Landendonckt, A. Oxidative stress and peritoneal endometriosis / A. Van Landendonckt, F. Casanas-Roux, J. Donnez // Fertil. Steril. - 2002. - Vol.77. -P. 861-870. DOI: 10.1016/S0015-0282(02)02959-X.

112. Variables associated with endometriosis-related pain: a pilot study using a visual analogue scale / M. Cozzolino, M.E. Coccia, G. Lazzeri [et al.] // Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetricia/RBGO Gynecology and Obstetrics. - 2019. -Vol.41, N 3. - P. 170-175. DOI: 10.1055/s-0039-1679879.

113. Vitamin A acid: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in the topical treatment of acne vulgaris / R.C. Heel, R.N. Brogden, T.M. Speight [et al.] // Drugs. - 1977. - Vol.14, N 6. - P. 401-419. DOI: 10.2165/00003495197714060-00001.

114. Vitamin A and wound healing / R. Zinder, R. Cooley, L.G. Vlad [et al.] // Nutr. Clin. Pract. - 2019. - Vol.34, N 6. - P. 839-849. DOI: 10.1002/ncp.10420.

115. Vitamin A supplementation during puerperium: systematic review / M.F. De Caminha, M. Batista Filho, T.F. Fernandes [et al.] // Rev. Saude. Publica. -2009. - Vol.43, N 4. - P. 699-706. DOI: 10.1590/s0034-89102009005000038.

116. Wang, X. Retinoic acid enhances the production of IL-10 while reducing the synthesis of IL-12 and TNF-alpha from LPS-stimulated monocytes/macrophages / X. Wang, C. Allen, M. Ballow // J. Clin. Immunol. - 2007. - Vol.27, N 2. - P. 193-200. DOI: 10.1007/s10875-006-9068-5.

117. Women with Endometriosis - Who Is at Risk for Complications Associated with Pregnancy and Childbirth? A Retrospective Case-Control Study / T.M. Gruber, L. Ortlieb, W. Henrich [et al.] // J. Clin. Med. - 2024. - Vol.13, N 2. - P. 414. DOI: 10.3390/jcm13020414.

118. Women with endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet / J. Mier-Cabrera, T. Aburto-Soto, S. Burrola-Mendez [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - Vol.7. - P. 54. DOI: 10.1186/1477-7827-7-54.

119. Yilmaz, B.D. Endometriosis and nuclear receptors / B.D. Yilmaz, S.E. Bulun // Hum. Reprod. Update. - 2019. - Vol.25, N 4. - P. 473-485. DOI: 10.1093/humupd/dmz005.

120. Yoo, H.S. Cyp26a1 supports postnatal retinoic acid homeostasis and glucoregulatory control / H.S. Yoo, M.A. Cockrum, J.L. Napoli // J. Biol. Chem. -2023. - Vol.299, N 5. - P. 104669. DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104669.

121. Zhang, H. Expression profiles of p53, p21, bax and bcl-2 proteins in all-trans-retinoic acid treated primary and metastatic melanoma cells / H. Zhang, I. Rosdahl // Int. J. Oncol. - 2004. - Vol.25, N 2. - P. 303-308.

122. Zondervan, K.T. Endometriosis / K.T. Zondervan, C.M. Becker, S.A. Missmer // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol.382, N 13. - P. 1244-1256. https://doi.org/10.1056/NEJMra1810764.