Значение углеводного и липидного обменов в патогенезе генитального эндометриоза и разработка патогенетически обоснованной терапии с включением бигуанида метформина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Флорова Маргарита Сергеевна

• Флорова Маргарита Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Флорова Маргарита Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

1.2 Этиология

1.3 Классификация

1.4 Генетика эндометриоза

1.5 Особенности метаболизма половых стероидных гормонов при эндометриозе

1.6 Особенности реакции иммунной системы при эндометриозе

1.7 Инсулиноподобный фактор роста при эндометриозе

1.8 Клиническая картина

1.9 Индекс массы тела у больных эндометриозом

1.10 Углеводный и липидный обмен у больных эндометриозом

1.11 Гормональная терапия эндометриоза

1.12 Экспериментальные модели эндометриоза

1.12 Возможности применения метформина в терапии наружного генитального

эндометриоза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Состав исследования

2.2 Клиническая часть

2.2.1 Общеклинические методы

2.2.2 Лабораторные методы

2.2.3 Эндоскопический метод

2.2.4 Морфологическое исследование

2.2.5 Иммуногистохимическое исследование

2.2.6 Генетическое исследование

2.3 Экспериментальная модель

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика больных с наружным генитальным эндометриозом

3.2 Клиническая характеристика женщин контрольной группы

3.3 Результаты гормонального обследования и определения уровня IGF-I в крови

3.4 Результаты обследования углеводного обмена

3.5 Результаты обследования липидного профиля

3.6 Результаты анализа экспрессии гена FABP4 в эктопическом и эутопическом эндометрии и уровня FABP4 в сыворотке крови у больных НГЭ по сравнению с контрольной группой

3.7 Результаты анализа экспрессии рецепторов инсулина и рецептора IGF-I в эутопическом эндометрии и эндометриоидной гетеротопии по сравнению с контрольной группой

3.8 Результаты исследования эффективности метформина на основании экспериментальной модели эндометриоза у крыс лини Wistar

3.9 Результаты медикаментозной терапии наружного генитального

эндометриоза

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение углеводного и липидного обменов в патогенезе генитального эндометриоза и разработка патогенетически обоснованной терапии с включением бигуанида метформина»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) рассматривается как хроническое и рецидивирующее заболевание, которое значительно снижает качество жизни больных и препятствует реализации репродуктивных планов, что делает его важной социальной, демографической и экономической проблемой. Согласно различным данным, популяционная распространенность эндометриоза составляет 6-10%, среди женщин с бесплодием достигает 50% [94; 113], а у пациенток с хронической тазовой болью - более 60% [102]. Отмечается значительная задержка с постановкой диагноза, что усугубляет характер течения заболевания [43]. НГЭ характеризуется разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами нормальной локализации - в основном на брюшине малого таза, а также в яичниковой ткани и ректовагинальной перегородке. Современные исследования находят всё новые подтверждения системной природы эндометриоза, затрагивающей все уровни от генома и эпигенома до микробиома и метаболома [71]. С начала столетия наблюдается значительный рост числа исследований с использованием омиксных технологий, которые в будущем, вероятно, позволят прояснить патогенез данного заболевания, способствовать определению новых терапевтических целей, прогнозированию ответа на терапию, разработке индивидуальных протоколов лечения и повышению эффективности лечения заболевания.

На основании проведённых ранее исследований были выявлены особенности обмена липидов у части пациенток с эндометриозом [214], которые характеризуются повышением уровня общего холестерина за счёт атерогенных фракций, нарушением липидного метаболома, проявляющимся изменениями ряда фосфолипидов [51], ацилкарнитинов [70].

Предполагаемой причиной таких нарушений является изменение экспрессии ряда генов, играющих ключевую роль в метаболизме. Например, гена, кодирующего белок, связывающий жирные кислоты (fatty acid binding protein,

A-FABP). Ранее было показано изменение экспрессии этого гена при хирургическом индуцировании эндометриоза у мышей [95].

Также одним из возможных механизмов прогрессирования эндометриоза является рост эутопического эндометрия под влиянием ростовых факторов, в том числе инсулина [143] и инсулиноподобного фактора роста (IGF) [112].

В настоящее время консервативное лечение эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома основано на уменьшении выработки эстрогенов и индукции аменореи, что приводит к подавлению роста эктопического эндометрия и предотвращает прогрессирование заболевания [158]. Однако, после медикаментозного или хирургического лечения рецидив эндометриоза наблюдается в 21,5% случаев через 2 года и у 40-50% пациенток через 5 лет [101].

Большинство вариантов гормонального лечения эндометриоза носят контрацептивный характер, что обусловлено блокированием гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и подавлением овуляторной функции. Кроме того, связанная с гормональной терапией атрофия эндометрия препятствует имплантации эмбрионов. Это представляет собой проблему для пациенток с симптомным эндометриозом, которые планируют беременность. Несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что проведение курса супрессии яичников медикаментозной терапией не приводит к увеличению частоты наступления самостоятельной беременности [202].

Таким образом, поиск новых направлений в медикаментозной терапии эндометриоза остаёт актуальной задачей современной гинекологии.

Одним из перспективных направлений терапии является применение сахароснижающего препарата из класса бигуанидов - метформина. Это обусловлено наличем у метформина ряда дополнительных эффектов: антипролиферативного, противовоспалительного, гиполипидемического и гипоинсулинемического [182], а также способности препарата воздействовать на метаболизм и синтез половых гормонов через снижение уровня овариальной ароматазы [145] и повышение чувствительности рецепторов к прогестерону [147].

Степень разработанности темы исследования

Исследования взаимосвязи эндометриоза и нарушений углеводного обмена немногочислены и противоречивы. В кросс-секциональном исследовании, проведенном в США в 2002 году, эндометриоз не был связан с сахарным диабетом 2 типа (СД) [195], однако национальные исследования населения в Тайване показали, что женщины с эндометриозом чаще страдают сахарным диабетом 2 типа, среди женщин с эндометриозом 7,5% страдали СД 2 типа по сравнению с 5,8% в группе без эндометриоза (7,5% у пациенток с эндометриозом и 5,8% у пациенток без данного заболевания) [218]. В 2021 году был проведен дополнительный анализ результатов известного проспективного исследования здоровья американских медсестер. Среди женщин с нормальной массой тела, сохранённой фертильностью и без гестационного сахарного диабета в анамнезе была установлена ассоциация между эндометриозом и достоверным повышение риска развития СД 2 типа. При анализе всех вошедших в исследование пациенток без разделения на группы, взаимосвязи между эндометриозом и СД 2 типа обнаружено не было [14]. По результатам поиска на Pubmed по запросам «нарушение толерантности к глюкозе», «нарушение гликемии натощак» и «эндометриоз» нами не было найдено публикаций.

Литературные данные в настоящий момент недостаточно освещают вопросы экспрессии рецепторов инсулина и инсулиноподобных ростовых факторов в эндометрии здоровых пациенток и их изменения при гинекологических и соматических заболеваниях.

Исследования IGF-I при эндометриозе сосредоточены на анализе плазмы крови, перитонеальной жидкости и полиморфизме генов, кодирующих синтез данного ростового фактора. В ряде работ было установлено повышение содержания IGF-I в перитонеальной жидкости больных НГЭ и высказано предположение об его участии в развитии болевого синдрома при эндометриозе. Однако единственное исследование уровня экспрессии IGF-I в эндометрии и

эндометриоидных гетеротопиях, проведенное в 1997 году на небольшой выборке, носило поисковый характер [50].

Ме1о Л.Б. и соавт. обнаружили, что пациентки с эндометриозом имеют неблагоприятный липидный профиль по сравнению с пациентками без эндометриоза [6]. Уровень холестерина был на 30% выше по сравнению с показателем контрольной группы. Содержание всех фракций холестерина было выше у женщин с эндометриозом, однако наиболее существенной была разница для уровней липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые были на 38% выше у женщин с эндометриозом, по сравнению с контрольной группой.

В 2010 году на экспериментальной модели эндометриоза на крысах было показано уменьшение размера эндометриоидных гетеротопий под воздействием метформина. Эффективность такой терапии была аналогична эффективности ингибитора ароматазы - летрозола [196]. Аналогичное исследование, проведенное Yilmaz В. и соавт., показало, что метформин значительно уменьшает размер экспериментально индуцированных эндометриоидных имплантатов у крыс путем снижения уровня васкулоэндотелиального фактора роста и матриксной металопротеиназы-9, на фоне увеличении уровня супероксиддисмутазы и тканевого ингибитора матриксной металопротеиназы-2 [197].

Два проспективных исследования по клиническому применению метформина продемонстрировали значительное снижение частоты симптомов, связанных с эндометриозом, таких как дисменорея, боль в области таза и диспареуния. Более того, метформин, по-видимому, не оказал отрицательного влияния на овуляцию, в отличие от других современных методов лечения, обладающих антигонадотропным эффектом, препарат не препятствовал наступлению беременности [87, 163].

Таким образом, метформин является перспективным препаратом, применение которого может быть патогенетически обосновано при эндометриозе.

Цель исследования

Цель исследования - изучить углеводный и липидный обмены у больных наружным генитальным эндометриозом и обосновать применение метформина в терапии заболевания.

Задачи исследования

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Охарактеризовать клиническое течение наружного генитального эндометриоза.

2. Оценить углеводный обмен и липидный профиль у больных НГЭ, взаимосвязь с клиническим течением заболевания, гормональным статусом и антропометрическими данными пациенток.

3. Оценить экспрессию гена белка, связывающего жирные кислоты (FABP4), рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста I (IGF I) в эндометриоидных гетеротопиях, эндометрии, определить содержание IGF I и FABP4 в сыворотке крови у больных НГЭ.

4. Оценить эффективность бигуанида метформина в терапии эндометриоза на основании хирургически-индуцированной экспериментальной модели эндометриоза у крыс линии Вистар.

5. Оценить клиническую эффективность метформина как в комбинированной терапии НГЭ, так и в режиме монотерапии.

6. Разработать показания к назначению метформина у больных НГЭ и наиболее эффективные схемы его применения.

Методология исследования

Научная работа выполнена в рамках фундаментального научного исследования по теме «Разработка стратегий диагностики, терапии генитального эндометриоза и опухолей женского репродуктивного тракта» (№ гос.рег. темы:

0558-2019-0003). Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИ АГиР (протокол № 80 от 10.11.2016 г.).

Выполнено проспективное когортное исследование с использованием системного подхода к анализу полученных результатов. Систематизированы клинико-анамнестические данные, использованы лапароскопический, гистероскопический, лабораторный, морфологический, иммуногистохимический, статистический методы исследования, а также выполнена экспериментальная модель хирургически индуцированного эндометриоза на грызунах. При осуществлении данной работы были соблюдены все общие требования «Правила лабораторной практики в РФ» (Good Laboratory Practice), утвержденные Приказом Министерства здравоохранения и социального развития 01.04.2016 г. N 199 н.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование липидного, углеводного и гормонального профилей у пациенток с эндометриозом с сопоставлением с клинической картиной заболевания. Впервые выявлено значительное повышением уровня стимулированного инсулина у больных эндометриозом по сравнению с уровнем в группе контроля. У 35,4% обследованных пациенток с НГЭ отмечено нарушение липидного обмена, преимущественно за счет повышения фракции липопротеинов низкой плотности (29,1%). Впервые установлено, что при наличии эндометриоза шансы формирования гиперхолестеринемии увеличиваются в 3,01 раза (95% ДИ 1,16-7,8; p=0,019), шансы дислипидемии в 3,59 раза (95% ДИ 1,15-11,1; p=0,021). Впервые выявлено достоверное повышение уровня экспрессии гена белка, связывающего жирные кислоты (FABP4) в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с аналогичным показателем в эндометрии как пациенток с НГЭ, так и у женщин контрольной группы. Впервые проведенное исследование уровня белка, связывающего жирные кислоты (A-FABP) в сыворотке крови больных эндометриозом, не показало статистически значимых различий по сравнению с уровнем в контрольной группе.

На основании результатов иммуногистохимического исследования впервые установлено, что у пациенток с эндометриозом экспрессия рецепторов к инсулину в эутопическом эндометрии и в эндометриоидной гетеротопии снижена по сравнению с аналогичным показателем в эндометрии контрольной группы. Впервые выявлено достоверное повышение экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста I в эндометрии больных эндометриозом по сравнению с аналогичным показателем в эндометриоидной гетеротопии и эндометрии контрольной группы.

Отмечен положительный терапевтический эффект применения метформина в экспериментальной модели эндометриоза на крысах линии Вистар, приводящий к достоверному уменьшению размера или полной резорбции эндометриоидных очагов по сравнению с контрольной группой.

Разработан дифференцированный подход к назначению различных дозировок метформина, как в режиме монотерапии, так и в комбинации со стандартной гормональной терапией.

Практическое значение исследования

Впервые обоснована необходимость оценки углеводного и липидного обменов у пациенток с эндометриозом для своевременного выявления отклонений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии.

На основании полученных данных впервые установлено, что добавление метформина к стандартной гормональной терапии приводило к уменьшению дисменореи у достоверно большего числа пациенток и более выраженному по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) уменьшению хронических тазовых болей.

Впервые выявлено, что сочетание метформина и гормональной терапии (Диеногест 2 мг) у больных НГЭ сопровождается достоверным снижением болевого синдрома (выраженность дисменореи снизилась в 2,6 раза, хронической тазовой боли - в 2,5 раза, диспареунии - в 1,3 раза) по сравнению со стандартной схемой гормономодулирующей терапии (85,3% и 79,1% пациенток соответственно) в течении шести месяцев наблюдения.

Применение метформина у пациенток с НГЭ в режиме монотерапии также приводит к уменьшению болевого синдрома (53,8% пациенток отметили снижение выраженности дисменореи в 1,8 раз, хронической тазовой боли - в 1,9 раз, диспареунии - в 2,2 раза), однако менее выраженному, чем при комбинированной терапии.

По теме настоящего исследования получен патент на изобретение («Способ лечения наружного генитального эндометриоза» Патент RU 2727299 от 21.07.2020 / Ярмолинская М.И., Флорова М.С.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Метаболизм у больных НГЭ репродуктивного возраста, имеющих ИМТ в референсном интервале от 18,5 до 25 кг/м2, характеризуется достоверным повышением уровня стимулированного инсулина и более высокой частотой встречаемости дислипидемии, повышенной экспрессией гена белка, связывающего жирные кислоты (РЛБР4) в эндометриоидных гетеротопиях и повышенным уровнем экспрессии рецепторов инсулиноподобного фактора роста I в эутопическом эндометрии, что обосновывает включение в терапию НГЭ препарата, оказывающего влияние на углеводный и жировой обмены.

2. Полученные на основании хирургически-индуцированной модели эндометриоза у крыс данные свидетельствуют об эффективности метформина в терапии эндометриоза, сопоставимой с терапией диеногестом, что подтверждается полной резорбцией или достоверным уменьшением площади эндометриоидных имплантатов.

3. Комбинированное лечение НГЭ с применением метформина способствует более выраженному уменьшению эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома по сравнению со стандартной гормональной терапией диеногестом 2 мг.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы обследования и лечения внедрены и используются в практической работе научно-консультативного отделения, Центра «Диагностики и лечения эндометриоза», гинекологического отделения I с оперативным блоком и гинекологического отделения II ФГБНУ «НИИ АГиР им.Д.О.Отта», гинекологического отделения СПб ГБУЗ «Городская больница № 26» и гинекологического отделения СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного района», а также внедрены в учебный процесс кафедры и клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Апробация работы

Основное содержание диссертационной работы отражено в 1 2 печатных работах, из них 5 в ведущих рецензируемых изданиях. Получен 1 патент на изобретение.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 18 Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии, Италия, Флоренция, 2018 год, 4 конгрессе Общества эндометриоза и заболеваний матки (SEUD), Италия, Флоренция, 2018 год, Всероссийской Конференции «Междисциплинарные аспекты репродуктивной медицины», Москва, 2018 и 2019 года, 5 конгрессе Общества эндометриоза и заболеваний матки ^ЕЦО), Монреаль, Канада, 2019 год, 3 Международной конференции «Гемостаз, тромбоз и репродукция», Санкт-Петербург, 2019 год, Первом Восточно-европейском конгрессе для обучающихся акушерству и гинекологии, 2019 год, Латвия, Рига, IV Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 2019 год, на 6ом конгрессе Общества эндометриоза и заболеваний матки ^ЕЦО), Франкфурт-на-Майне, 2020 год, на 14ом Всемирном конгрессе по эндометриозу ^СЕ), 2021 год.

Личное участие автора

Диссертант принимал участие в планировании исследования: составлении его дизайна, сборе анамнеза и клиническом обследовании и ведении пациенток, ассистировал в проведении лапароскопических операций, осуществлял сбор материала для лабораторных исследований. Автор проводил отбор участниц исследования согласно критериям включения и исключения. Диссертант лично участвовал в создании экспериментальной модели эндометриоза, ассистировал непосредственно в хирургических операциях, самостоятельно вводил препараты согласно разработанному дизайну исследования, участвовал в выведении животных из эксперимента и последующей оценке полученных результатов. Автор самостоятельно выполнял микроскопическое исследование препаратов для иммуногистохимического исследования, с последующим анализом снимков с использованием специального программного обеспечения.

Диссертантом создана компьютерная база данных, проведена статистическая обработка и интерпретация показателей, формулировка теоретических выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов к публикации и их представление.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.4 «Акушерство и гинекология». Темой диссертации является ранняя диагностика и своевременная терапия гинекологического заболевания - эндометриоза, способствующая улучшению здоровья популяции и качества жизни женщины. Проведенная работа соответствует областям исследования, указанным в паспорте специальности: исследование патогенеза гинекологических заболеваний, экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 9 отечественных источников и 211 иностранных. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эндометриоз - патологический процесс, формирующийся на фоне нарушенных гормонального и иммунного гомеостаза, характеризуется ростом и развитием ткани, схожей по структуре и функции с эндометрием, за пределами границ его нормальной локализации [9].

1.1 Эпидемиология

Распространенность наружного генитального эндометриоза трудно оценить, поскольку у женщины с этим заболеванием порой отсутствуют симптомы, а имеющиеся методы визуализации имеют низкую чувствительность для диагностики малых форм эндометриоза [16]. Золотым стандартом диагностики является лапароскопия с гистологическим подтверждением [75]. Используя этот стандарт, исследователи сообщили, что ежегодная частота эндометриоза, диагностированного хирургическим путем, составляет 1,6 случаев на 1000 женщин в возрасте от 15 до 49 лет [114]. У женщин без симптомов распространенность эндометриоза колеблется от 2% до 22%, в зависимости от изучаемой популяции [76; 137; 153]. Однако из-за его связи с бесплодием и болью в области малого таза эндометриоз встречается чаще в подгруппах женщин с этими жалобами. Сообщается, что у женщин с бесплодием распространенность заболевания составляет от 20% до 50% , а у женщин с хронической тазовой болью - от 40% до 50% [113; 215].

Установлено, что низкая масса тела положительно коррелирует с риском развития эндометриоза [32; 185].

1.2 Этиология

Окончательная причина возникновения эндометриоза остается неизвестной. Имплантационная теория описывает ретроградную менструацию через маточные трубы [188], когда менструальная кровь и фрагменты эндометрия попадают в

брюшную полость и имплантируются на брюшину малого таза или яичники, создавая субстрат для развития патологического процесса. Доказательством служит развитие эндометриоза у новорожденных бабуинов после хирургической облитерации полового тракта [39]. Однако, важно отметить, что ретроградная менструация наблюдается у большинства женщин [184]. Таким образом, иммунологические и ангиогенные компоненты, вероятно, способствуют сохранению имплантата. Другая гипотеза, теория стволовых клеток, подразумевает наличие недифференцированных клеток эндометрия в базальном слое. Эти клетки могут дифференцироваться в эпителиальные, стромальные и сосудистые клетки, поскольку эндометрий регулярно регенерируется в каждом цикле. При попадании за пределы полости матки, например, при ретроградной менструации, эти стволовые клетки могут вызывать эндометриоз [196]. Также нельзя исключить аберрантное лимфатическое или сосудистое распространение тканей эндометрия [128]. Появление экстрагенитального эндометриоза поддерживает эту теорию [207]. Наконец, случаи, когда перитонеальные имплантаты не обнаружены, но отмечены только изолированные забрюшинные поражения, подразумевают лимфатическое распространение [156].

Другая теория касается целомической метаплазии и предполагает, что париетальная брюшина является плюрипотентной и может подвергаться метапластической трансформации в тканях, гистологически идентичных нормальному эндометрию. Этот процесс может также лежать в основе развития эндометриоза у девочек в препубертатном периоде и у мужчин, которых лечили эстрогенами по поводу рака предстательной железы [139; 201].

Эндометриоз может иметь различную локализацию в малом тазу. Чаще всего эндометриоз возникает в пузырно-маточном или маточно-прямокишечном пространствах, на яичниках и крестцово-маточных связках. Кроме того, могут поражаться ректовагинальная перегородка, мочеточники и мочевой пузырь и, реже, перикард, хирургические рубцы, плевра. В одном из систематических обзоров было показано, что эндометриоз был выявлен на всех органах, кроме селезенки [138]. Эндометриоидные кисты являются наиболее одним из наиболее

распространенных проявлений эндометриоза. Основными теориями их возникновения являются инвагинация эндометриоидных имплантов в кору яичников, целомическая метоплазия и вторичное вовлечение в процесс развития эндометриоза функциональных кист яичников [62].

Эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием с аберрантным ростом эктопической ткани эндометрия. Между эктопическим и эутопическим эндометрием наблюдаются значимые молекулярные различия. Нарушенные молекулярные механизмы при этом заболевании еще предстоит полностью определить. Тем не менее, вероятные причины включают локальную гиперэстрогеию и резистентность к прогестерону внутри имплантатов, локальное воспаление, сопровождающееся снижением иммунного клиренса, местную инвазию и неоангиогенез, и генетическую предрасположенность.

1.3 Классификация

Первичным методом диагностики эндометриоза является визуализация эндометриоидных поражений с помощью лапароскопии с гистологическим подтверждением или без него. Степень эндометриоза может широко варьироваться у разных людей, для количественного измерения заболевания в настоящий момент используется пересмотренная классификация Американского общества фертильности, 1996 г. (рисунок 1) [23].

Во время операции оценивается наружный генитальный эндометриоз в области брюшины, яичников, фаллопиевых труб и дугласова пространства. Описываются размеры и количество гетеротопий, локализация, наличие спаечного процесса, облитерация позадиматочного пространства. На этих участках присваиваются баллы путем оценки площади имплантата, степень инвазии, морфологии и степени эндометриоз-ассоциированного спаечного процесса. Кроме того, эндометриоидные поражения морфологически классифицируются как белые, красные или черные. Согласно данной классификации, выделяются четыре стадии эндометриоза: I стадия (минимальная), II стадия (легкая), III стадия (умеренная) и IV стадия (тяжелая). Преимущества этой классификации - ее широкое внедрение,

простота использования и простота понимания. Однако классификация имеет некоторые ограничения. Она не учитывает наличие бесплодия и болевого синдрома [17; 67].

ЭНДОМЕТРИОЗ (гетеротопии) <1 см 1-3 см >3 см

Брюшина поверхностный 1 2 4

глубокий 2 4 6

Яичники правый поверхностный 1 2 4

глубокий 4 16 20

левый поверхностный 1 2 4

глубокий 4 16 20

ОБЛИТЕРАЦИЯ ПОЗАДИМАТОЧНОГО ПРОСТРАНСТВА частичная полная

4 40

СПАЙКИ <1/3 запаяно 1/3-2/3 запаяно >2/3 запаяно

Яичники правый пленчатые 1 2 4

плотные 4 8 16

левый пленчатые 1 2 4

плотные 4 8 16

Трубы правая пленчатые 1 2 4

плотные 4* 8* 16

левая пленчатые 1 2 4

плотные 4* 8* 16

Примечание: * - полностью запаянный фиыбриальный отдел трубы оценивать "16" стадия 1-(1-5); стадия III - (16-40);

стадия II - (6-15), стадия IV - (>40)

Рисунок 1 - Пересмотренная классификация Американского общества фертильности (r-AFS)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Флорова Маргарита Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Роль ростовых факторов в патогенезе эндометриоза / М. С. Флорова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68, № 3. - P. 71-80.

2. Роль системы инсулин/инсулиноподобный фактор роста в патогенезе генитального эндометриоза / М. С. Флорова, М. И. Ярмолинская, Н. Н. Ткаченко [et al.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2021. - Т. 70, №3. - C. 65-74. doi: 10.17816/J0WD58194

3. Сравнительная оценка эффективности перспективных препаратов для таргетной терапии эндометриоза на основании экспериментальной модели заболевания / М. И. Ярмолинская, M. A. Петросян, M. С. Флорова [и др.] // Гинекология. - 2018. - Т. 20. №5. - C. 46-51. doi: 10.26442/2079-5696_2018.5.46-51

4. Флорова, М. С. Перспективы использования метформина в терапии эндометриоза / М. С. Флорова, М. И. Ярмолинская, В. В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 2. - P. 67-76. doi: 10.17816/J0WD66267-76

5. Ярмолинская, M. И. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом / M. И. Ярмолинская, М. С. Флорова // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23,№ 1. - P. 70-79. doi: 10.17116/repro201723170-79

6. Ярмолинская, М. И. Эффективность использования метформина в терапии генитального эндометриоза / М. И. Ярмолинская, М. С. Флорова // Доктор.ру. - 2021. - Т. 20, № 6. - P. 62-67.

7. Эндометриоз. Клинические рекомендации / Российское общество акушеров-гинекологов. 2020. URL: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology

8. Ярмолинская, М. И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и

выбор терапии: дис.....д-ра мед.наук. / М.И.Ярмолинская. - Санкт

Петербург,2009. - 408 p. URL: https://www.dissercat.com/content/genitalnyi-

endometrioz-vliyanie-gormonalnykh-immunologicheskikh-i-geneticheskikh-faktorov-

na

9. Ярмолинская, М. И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М. И. Ярмолинская, Э. К. Айламазян. - Санкт Петербург : Эко-вектор, 2017. - 615 p.

10. A clinical score can predict associated deep infiltrating endometriosis before surgery for an endometrioma / M. C. Lafay Pillet, C. Huchon, P. Santulli [et al.] // Human Reproduction. - 2014. - Vol. 29, № 8. - P. 1666-1676. doi: 10.1093/humrep/deu128

11. A comparison between the effects of metformin and megestrol on simple endometrial hyperplasia / F. Sharifzadeh, S. Aminimoghaddam, M. Kashanian [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2017. - Vol. 33, № 2. - P. 152-155. doi: 10.1080/09513590.2016.1223285

12. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis / G. Köhler, T. A. Faustmann, C. Gerlinger [et al.] // International Journal of Gynecology Obstetrics. - 2010. - Vol. 108, № 1. - P. 21-25. doi: 10.1016/j.ijgo.2009.08.020

13. A prospective study of body size during childhood and early adulthood and the incidence of endometriosis / A. F. Vitonis, H. J. Baer, S. E. Hankinson [et al.] // Human Reproduction. - 2010. - Vol. 25, № 5. - P. 1325-1334. doi: 10.1093/humrep/deq039

14. A prospective study of endometriosis and risk of type 2 diabetes / L. V. Farland, W. J. Degnan, H. R. Harris [et al.] // Diabetologia. - 2021. - Vol. 64, № 3. - P. 552-560. doi: 10.1007/s00125-020-05347-6

15. A prospective study of insulin-like growth factor 1, its binding protein 3, and risk of endometriosis / F. Mu, S. E. Hankinson, E. Schernhammer [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2015. - Vol. 182, № 2. - P. 148-156. doi: doi/10.1093/aje/kwv037

16. ACR appropriateness Criteria® infertility / D.J. Wall, M.C. Javitt, P. Glanc et al. // Ultrasound. Q. 2015. - Vol.31, N 1. - P. 37-44. doi:10.1097/RUQ.0000000000000132

17. Adamson, G. D. Endometriosis Fertility Index - is it better than the present staging systems? / G. D. Adamson // Current Opinion in Obstetrics Gynecology. - 2013.

- Vol. 25, № 3. - P. 186-192. doi: 10.1097/GC0.0b013e32836091da

18. Adamson, G. D. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system / G. D. Adamson, D. J. Pasta // Fertility and Sterility. -2010. - Vol. 94, № 5. - P. 1609-1615. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.09.035

19. Adenosine-mono-phosphate-activated protein kinase-independent effects of metformin in T-cells / M. Zarrouk, D. K. Finlay, M. Foretz [et al.] // PLoS ONE. - 2014.

- Vol. 9, № 9. - P. e106710. doi: 10.1371/journal.pone.0106710

20. Advances in pharmacotherapy for treating endometriosis. / E. Tafi, U. Leone Roberti Maggiore, F. Alessandri [et al.] // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2015. -Vol. 16, № 16. - P. 2465-83. doi: 10.1517/14656566.2015.1085510

21. Alternative activation of macrophages in rhesus macaques (Macaca mulatta) with endometriosis. / K. A. Smith, C. B. Pearson, A. M. Hachey [et al.] // Comparative medicine. - 2012. - Vol. 62, № 4. - P. 303-10.

22. Ameliorative effects of quercetin and metformin and their combination against experimental endometriosis in rats / N. Jamali, F. Zal, Z. Mostafavi-Pour [et al.] // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol. 28, № 3. - P. 683-692. doi:10.1007/s43032-020-00377-2

23. American Society for Reproductive. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 / American Society for Reproductive // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 67, № 5. - P. 817-821.

24. Anti-inflammatory M2, but not pro-inflammatory Ml macrophages promote angiogenesis in vivo / N. Jetten, S. Verbruggen, M. J. Gijbels [et al.] // Angiogenesis. -2014. - Vol. 17, № 1. - P. 109-118. doi:10.1007/s10456-013-9381-6

25. Antiproliferative effect of metformin on the endometrium - a clinical trial / A. D. Tabrizi, M. S. Melli, M. Foroughi [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention.

- 2015. - Vol. 15, № 23. - P. 10067-10070. doi:10.7314/APJCP.2014.15.23.10067

26. Aromatase and endometriosis: estrogens play a role / S. Ferrero, V. Remorgida, C. Maganza [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2014. - Vol. 1317, № 1. - P. 17-23. doi:10.1111/nyas.12411

27. Association of body mass index with severity of endometriosis in Korean women / K. W. Yi, J.-H. Shin, M. S. Park [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2009. - Vol. 105, № 1. - P. 39-42. doi:10.1016/j.ijgo.2008.11.001

28. Autoimmunity to endometrium and ovary in endometriosis. / S. Mathur, M. R. Peress, H. O. Williamson [et al.] // Clinical and experimental immunology. - 1982. - Vol. 50, № 2. - P. 259-66.

29. Bajaj P. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study / P. Bajaj // The Journal of Pain. - 2003. - Vol. 4, № 7.

- P. 372-380. doi:10.1016/S1526-5900(03)00720-X

30. Bisphenol-A exposure in utero leads to epigenetic alterations in the developmental programming of uterine estrogen response / J. G. Bromer, Y. Zhou, M. B. Taylor [et al.] // The FASEB Journal. - 2010. - Vol. 24, № 7. - P. 2273-2280. doi:10.1096/fj.09-140533

31. Body mass index in endometriosis / S. Ferrero, P. Anserini, V. Remorgida, N. Ragni // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 2005.

- Vol. 121, № 1. - P. 94-98. doi:10.1016/j.ejogrb.2004.11.019

32. Body size and endometriosis: results from 20 years of follow-up within the Nurses' Health Study II prospective cohort / D. K. Shah, K. F. Correia, A. F. Vitonis, S.

A. Missmer // Human Reproduction. - 2013. - Vol. 28, № 7. - P. 1783-1792. doi:10.1093/humrep/det120

33. Bozdag, G. Recurrence of Endometriosis: Risk Factors, Mechanisms and Biomarkers / G. Bozdag // Women's Health. - 2015. - Vol. 11, № 5. - P. 693-699. doi:10.2217/whe.15.56

34. Bruner-Tran, K. Dioxin and endometrial progesterone resistance / K. Bruner-Tran, T. Ding, K. Osteen // Seminars in Reproductive Medicine. - 2010. - Vol. 28, № 01.

- P. 059-068. doi:10.1055/s-0029-1242995

35. Bulun, S. E. Endometriosis / S. E. Bulun // New England Journal of Medicine.

- 2009. - Vol. 360, № 3. - P. 268-279. doi:10.1056/NEJMra0804690

36. Can postoperative GnRH agonist treatment prevent endometriosis recurrence? A meta-analysis / Q. Zheng, H. Mao, Y. Xu [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2016. - Vol. 294, № 1. - P. 201-207. doi:10.1007/s00404-016-4085-y

37. Chmurzynska, A. Fetal programming: link between early nutrition, DNA methylation, and complex diseases / A. Chmurzynska // Nutrition Reviews. - 2010. -Vol. 68, № 2. - P. 87-98. doi:10.1111/j.1753-4887.2009.00265.x

38. Comparison of revised American Fertility Society and ENZIAN staging: a critical evaluation of classifications of endometriosis on the basis of our patient population / D. Haas, R. Chvatal, A. Habelsberger [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011.

- Vol. 95, № 5. - P. 1574-1578. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.01.135

39. D'Hooghe, T. M. Clinical relevance of the baboon as a model for the study of endometriosis / T. M. D'Hooghe // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 68, № 4. - P. 613-625. doi:10.1016/S0015-0282(97)00277-X

40. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis / T. J. Wilson, P. J. Hertzog, D. Angus [et al.] // Fertility and Sterility. - 1994. - Vol. 62, № 5. - P. 1086-1088. doi:10.1016/S0015-0282(16)57082-4

41. Deficient 17p-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometriosis: failure to metabolize 17^-estradiol / K. Zeitoun, K. Takayama, H. Sasano [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 1998. - Vol. 83, № 12.

- p. 4474-448O. doi:10.1210/jcem.83.12.5301

42. Developmental origins of health and disease: brief history of the approach and current focus on epigenetic mechanisms / P. Wadhwa, C. Buss, S. Entringer, J. Swanson // Seminars in Reproductive Medicine. - 2009. - Vol. 27, № 05. - P. 358-368. doi:10.1055/s-0029-1237424

43. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences / G. Hudelist, N. Fritzer, A. Thomas [et al.] // Human reproduction.

- 2012. - Vol. 27, № 12. - P. 3412-3416. doi:10.1093/humrep/des316

44. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review / M. de P. Andres, L. A. Lopes, E. C. Baracat, S. Podgaec // Archives of Gynecology and Obstetrics.

- 2015. - Vol. 292, № 3. - P. 523-529. doi:10.1007/s00404-015-3681-6

45. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced by tumor necrosis factor-a or interleukin-1p / S. Mita, Y. Shimizu, A. Sato [et al.] // Fertility and Sterility.

- 2014. - Vol. 101, № 2. - P. 595-601.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.10.038

46. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis—a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial / T. Harada, M. Momoeda, Y. Taketani [et al.] // Fertility and Sterility. -2009. - Vol. 91, № 3. - P. 675-681. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.12.080

47. Dienogest mediates midkine suppression in endometriosis / K. Nirgianakis, G. Grandi, B. McKinnon [et al.] // Human Reproduction. - 2016. - Vol. 31,№ 9. - P. 19811986. doi:10.1093/humrep/dew180

48. Dienogest reduces HSD1701 expression and activity in endometriosis / T. Mori, F. Ito, H. Matsushima [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2015. - Vol. 225, № 2. - P. 69-76. doi:10.1530/J0E-15-0052

49. Different proteomics analysis indicates metformin as a novel therapy to ameliorate endometrial receptivity of endometriosis / X. Huang, W. Huang, L. Xiao, Y. Long // Fertility and Sterility. - 2020. - Vol. 114, № 3. - P. e549-e550. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.09.083

50. Differential expression of IGF-I and IGF-II in eutopic and ectopic endometria of women with endometriosis and in women without endometriosis / M. Sbracia, F. Scarpellini, E. Zupi [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1997. -Vol. 37, № 4. - P. 326-329. doi:10.1111/j.1600-0897.1997.tb00238.x

51. Discovery of phosphatidic acid, phosphatidylcholine, and phosphatidylserine as biomarkers for early diagnosis of endometriosis / J. Li, Y. Gao, L. Guan [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol. 9. - P.14. doi:10.3389/fphys.2018.00014

52. Does minimal endometriosis reduce fecundity? / F. J. Rodriguez-Escudero, J. L. Neyro, B. Corcostegui, J. A. Benito // Fertility and Sterility. - 1988. - Vol. 50, № 3. -P. 522-524. doi:10.1016/S0015-0282(16)60146-2

53. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates / P. Kuivasaari, M. Hippeläinen, M. Anttila, S. Heinonen // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, № 11. - P. 3130-3135. doi:10.1093/humrep/dei176

54. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease / P. D. Gluckman, M. A. Hanson, C. Cooper, K. L. Thornburg // New England Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 359, № 1. - P. 61-73. doi:10.1056/NEJMra0708473

55. Effect of metformin on insulin-like growth factor (IGF) I and IGF-binding protein I in polycystic ovary syndrome / V. De Leo, A. la Marca, R. Orvieto, G. Morgante // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, № 4. - P. 1598-1600. doi:10.1210/jcem.85.4.6560

56. Effect on insulin sensitivity of Implanon vs. GnRH agonist in women with endometriosis / A. Cagnacci, A. Tirelli, M. Cannoletta [et al.] // Contraception. - 2005. -Vol. 72, № 6. - P. 443-446. doi:10.1016/j.contraception.2005.05.021

57. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats / Y. Katsuki, Y. Takano, Y. Futamura [et al.] // European Journal of Endocrinology. -1998. - Vol.138, N 2. - P.216-226. doi:10.1530/eje.0.1380216

58. Effects of metformin on mammalian target of rapamycin in a mouse model of endometrial hyperplasia / E. Erdemoglu, M. Güney, S. G. Giray [et al.] // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 2009. - Vol. 145, № 2. - P. 195-199. doi:10.1016/j.ejogrb.2009.04.034

59. Endometriosis-associated nerve fibers, peritoneal fluid cytokine concentrations, and pain in endometriotic lesions from different locations / B. McKinnon, N. A. Bersinger, C. Wotzkow, M. D. Mueller // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 97, № 2. - P. 373-380. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.11.011

60. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? / M. Kvaskoff, F. Mu, K. L. Terry [et al.] // Human Reproduction Update. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 500-516. doi: 10.1093/ije/dyp175

61. Endometriosis: Correlation between histologic and visual findings at laparoscopy / A. J. Walter, J. G. Hentz, P. M. Magtibay [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2001. - Vol. 184, № 7. - P. 1407-1413. doi:10.1067/mob.[phone]

62. Endometriosis: novel etiopathogenetic concepts and clinical perspectives / M. Vignali, M. Infantino, R. Matrone [et al.] // Fertility and Sterility. - 2002. - Vol. 78, № 4. - P. 665-678. doi:10.1016/S0015-0282(02)03233-8

63. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana, L. Fedele // Nature Reviews Endocrinology. - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. 261-275. doi:10.1016/j .fertnstert.2012.07.1129

64. Endometriosis: The prevalence of endometrial immunoglobulin G antibodies in patients with endometriosis / O. A. Odukoya, N. Wheatcroft, A. P. Weetman, I. D. Cooke // Human Reproduction. - 1995. - Vol. 10, № 5. - P. 1214-1219. doi:10.1093/oxfordjournals.humrep.a136121

65. Endometriosis / K. T. Zondervan, C. M. Becker, K. Koga [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - Vol. 4, № 1. - P. 9. doi:10.1038/s41572-018-0008-5

66. Endometriosis and body fat distribution. / S. E. McCann, J. L. Freudenheim, S. L. Darrow [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 1993. - Vol. 82, № 4(pt.1). - P. 545549.

67. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization/ P. Vercellini, L. Trespidi, O. De Giorgi [et al.] // Fertility and Sterility. - 1996. - Vol. 65, № 2. - P. 299-304. doi:10.1016/S0015-0282(16)58089-3

68. Endometriosis and Risk of Coronary Heart Disease / F. Mu, J. Rich-Edwards, E. B. Rimm [et al.] // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. - 2016. - Vol. 9, № 3. - P. 257-264. doi:10.1161/circoutcomes.115.002224

69. Endometriosis in monozygotic twins / R. M. Hadfield, H. J. Mardon, D. H. Barlow, S. H. Kennedy // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 68, № 5. - P. 941-942. doi:10.1016/S0015-0282(97)00359-2

70. Endometriosis is associated with aberrant metabolite profiles in plasma / S. Letsiou, D. P. Peterse, A. Fassbender [et al.] // Fertility and Sterility. - 2017. - Vol. 107, № 3. - P. 699-706.e6. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.12.032

71. Endometriosis research in the -omics era / G. N. Goulielmos, M. Matalliotakis, C. Matalliotaki [et al.] // Gene. - 2020. - Vol. 741. - P. 144545. doi:10.1016/j.gene.2020.144545

72. Endometriosis risk in relation to naevi, freckles and skin sensitivity to sun exposure: the French E3N cohort / M. Kvaskoff, S. Mesrine, F. Clavel-Chapelon, M.-C. Boutron-Ruault // International Journal of Epidemiology. - 2009. - Vol. 38, № 4. - P. 1143-1153. doi:10.1093/ije/dyp175

73. Environmental epigenomics, imprinting and disease susceptibility / J. J. Heindel, K. A. McAllister, L. Worth, Jr., F. L. Tyson // Epigenetics. - 2006. - Vol. 1, № 1. - P. 2-7. doi:10.4161/epi.1.1.2642

74. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities / F. Parazzini, G. Esposito, L. Tozzi [et al.] // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 2017. - Vol. 209. - P. 3-7. doi:10.1016/j.ejogrb.2016.04.021

75. ESHRE guideline: management of women with endometriosis / G. A. J. Dunselman, N. Vermeulen, C. Becker [et al.] // Human Reproduction. - 2014. - Vol. 29, № 3. - P. 400-412. doi:10.1093/humrep/det457

76. Eskenazi, B. Epidemiology of endometriosis / B. Eskenazi, M. L. Warner // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 1997. - Vol. 24, № 2. - P. 235258. doi:10.1016/S0889-8545(05)70302-8

77. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis / H. Dassen, C. Punyadeera, R. Kamps [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 22, № 12. - P. 3148-3158. doi:10.1093/humrep/dem310

78. Estrogen receptor P modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis / S. J. Han, S. Y. Jung, S. P. Wu [et al.] // Cell. -2015. - Vol. 163, № 4. - P. 960-974. doi:10.1016/j.cell.2015.10.034

79. Expectant management and hydrotubations in the treatment of endometriosis-associated infertility / D. L. Olive, G. F. Stohs, D. A. Metzger, R. R. Franklin // Fertility and Sterility. - 1985. - Vol. 44, № 1. - P. 35-41. doi:10.1016/S0015-0282(16)48674-7

80. Expression analysis of the genes involved in estradiol and progesterone action in human ovarian endometriosis / T. Smuc, M. R. Pucelj, J. Sinkovec [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2007. - Vol. 23, № 2. - P. 105-111. doi:10.1080/09513590601152219

81. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium1 / J. Kitawaki, T. Noguchi, T. Amatsu [et al.] // Biology of Reproduction. - 1997. - Vol. 57, № 3. - P. 514-519. doi:10.1095/biolreprod57.3.514

82. Expression of steroidogenic factor 1 (SF-1) and steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in endometriosis is associated with endometriosis severity / Y. Tian, B. Kong, W. Zhu [et al.] // Journal of International Medical Research. - 2009. - Vol. 37, № 5. - P. 1389-1395. doi:10.1177/147323000903700513

83. Expression of the insulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues / K. D. Boehm, M. Daimon, I. G. Gorodeski [et al.] // Molecular Reproduction and Development. - 1990. - Vol. 27, № 2. - P. 93-101. doi:10.1002/mrd.1080270203

84. Ezaki, K. Immunohistologic localization of estrone sulfatase in uterine endometrium and adenomyosis / K. Ezaki // Obstetrics Gynecology. - 2001. - Vol. 98, № 5. - P. 815-819. doi:10.1016/S0029-7844(01)01554-X

85. FABP4 reversed the regulation of leptin on mitochondrial fatty acid oxidation in mice adipocytes / L. Gan, Z. Liu, W. Cao [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 13588. doi:10.1038/srep13588

86. Fatty acid binding protein 4 is a target of VEGF and a regulator of cell proliferation in endothelial cells / H. Elmasri, C. Karaaslan, Y. Teper [et al.] // The FASEB Journal. - 2009. - Vol. 23, № 11. - P. 3865-3873. doi:10.1096/fj.09-134882

87. Foda, A. A. Metformin as a new therapy for endometriosis, its effects on both clinical picture and cytokines profile / A. A. Foda, I. A. A. Aal // Middle East Fertility Society Journal. - 2012. - Vol. 17, № 4. - P. 262-267. doi:10.1016/j.mefs.2012.09.001

88. Gazvani, R. Effect of interleukin-8 (IL-8), anti-IL-8, and IL-12 on endometrial cell survival in combined endometrial gland and stromal cell cultures derived from women with and without endometriosis / R. Gazvani, L. Smith, P. A. Fowler // Fertility and Sterility. - 2002. - Vol. 77, № 1. - P. 62-67. doi:10.1016/S0015-0282(01)02954-5

89. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis / R. O. Burney, S. Talbi, A. E. Hamilton [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148, № 8. - P. 3814-3826. doi:10.1210/en.2006-1692

90. Genetic factors contribute to the risk of developing endometriosis / H. Stefansson, R. T. Geirsson, V. Steinthorsdottir [et al.] // Human Reproduction. - 2002. -Vol. 17, № 3. - P. 555-559. doi:10.1093/humrep/17.3.555

91. Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample / S. A. Treloar, D. T. O'Connor, V. M. O'Connor, N. G. Martin // Fertility and Sterility. - 1999. - Vol. 71, № 4. - P. 701-710. doi:10.1016/S0015-0282(98)00540-8

92. Gezer, A. Progestin therapy in endometriosis / A. Gezer, E. Oral // Women's Health. - 2015. - Vol. 11, № 5. - P. 643-652. doi:10.2217/whe.15.42

93. Gibson, J. M. Regulation of IGF bioavailability in pregnancy / J. M. Gibson // Molecular Human Reproduction. - 2001. - Vol. 7. - № 1. - P. 79-87. doi:10.1093/molehr/7.1.79

94. Giudice L. C. Endometriosis / L. C. Giudice, L. C. Kao // Lancet. - 2004. -Vol. 364, № 9447. - P. 1789-1799. doi:10.1210/jcem.79.6.7527408

95. Goetz, T. G. Low body mass index in endometriosis is promoted by hepatic metabolic gene dysregulation in mice / T. G. Goetz, R. Mamillapalli, H. S. Taylor // Biology of Reproduction. - 2016. - Vol. 95. - № 6. - P.115. doi:10.1095/biolreprod. 116.142877

96. Grimberg, A. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth control and carcinogenesis / A. Grimberg, P. Cohen // Journal of Cellular Physiology. - 2000. - Vol. 183,- № 1. - P. 1-9. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(200004)183:1<1::AID-JCP1>3.0.C0;2-J

97. Growth in infancy and bone mass in later life / C. Cooper, C. Fall, P. Egger [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1997. - Vol. 56, № 1. - P. 17-21. doi:10.1136/ard.56.1.17

98. Grummer, R. Animal models in endometriosis research / R. Grummer // Human Reproduction Update. - 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 641-649. doi:10.1093/humupd/dml026

99. Guo, S.-W. Epigenetics of endometriosis / S.-W. Guo // Molecular Human Reproduction. - 2009. - Vol. 15, № 10. - P. 587-607. doi:10.1093/molehr/gap064

100. Guo, S.-W. Nuclear Factor-KB (NF-kB): An Unsuspected Major Culprit in the Pathogenesis of Endometriosis That Is Still at Large? / S.-W. Guo // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2007. - Vol. 63, № 2. - P. 71-97. doi:10.1159/000096047

101. Guo, S.-W. Recurrence of endometriosis and its control / S.-W. Guo // Human Reproduction Update. - 2009. - Vol. 15, № 4. - P. 441-461. doi:10.1093/humupd/dmp007

102. Guo, S.-W. The prevalence of endometriosis in women with chronic pelvic pain. / S.-W. Guo, Y. Wang // Gynecologic and obstetric investigation. - 2006. - Vol. 62, № 3. - P. 121-30. doi: 10.1159/000093019

103. Gurates, B. Endometriosis: The ultimate hormonal disease / B. Gurates, S. E. Bulun // Seminars in Reproductive Medicine. - 2003. - Vol. 21, № 2. - P. 125-134. doi:10.1055/s-2003-41319

104. Han, S. J. The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor coregulators in the pathogenesis of endometriosis / S. J. Han, B. W. O'Malley // Human Reproduction Update. - 2014. - Vol. 20, № 4. - P. 467-484. doi:10.1093/humupd/dmu002

105. Hansen K. A. Genetics and genomics of endometriosis / K. A. Hansen, K. M. Eyster // Clinical Obstetrics Gynecology. - 2010. - Vol. 53, № 2. - P. 403-412. doi:10.1097/GRF.0b013e3181db7ca1

106. Hediger, M. L. Association of endometriosis with body size and figure / M. L. Hediger, H. J. Hartnett, G. M. Buck Louis // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 84, № 5. - P. 1366-1374. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.05.029

107. Hey-Cunningham, A. J. Angiogenesis lymphangiogenesis and neurogenesis in endometriosis / A. J. Hey-Cunningham // Frontiers in Bioscience. - 2013. - Vol.5, № 3. - P. E682. doi:10.2741/E682

108. Hormonal contraception in women with endometriosis: a systematic review / G. Grandi, F. Barra, S. Ferrero [et al.] // The European Journal of Contraception Reproductive Health Care. - 2019. - Vol. 24, № 1. - P. 61-70. doi:10.1080/13625187.2018.1550576

109. Howard, F. M. Endometriosis and mechanisms of pelvic pain / F. M. Howard // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 540-550. doi:10.1016/j.jmig.2009.06.017

110. Howard F. M. The role of laparoscopy in the chronic pelvic pain patient / F. M. Howard // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 2003. - Vol. 46, № 4. - P. 749-766. doi:10.1097/00003081-200312000-00004

111. "I Can't Get No Satisfaction": deep dyspareunia and sexual functioning in women with rectovaginal endometriosis / P. Vercellini, E. Somigliana, L. Buggio [et al.] // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 98, № 6. - P. 1503-1511.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.07.1129

112. IGF-I stimulates ER0 and aromatase expression via IGF1R/PI3K/AKT-mediated transcriptional activation in endometriosis / Y. Zhou, C. Zeng, X. Li [et al.] // Journal of Molecular Medicine. - 2016. - Vol. 94, № 8. - P. 887-897.

113. Ilangavan, K. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners / K. Ilangavan, E. Kalu // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 93, № 3. - P. e10.

114. Incidence of pelvic endometriosis in rochester, minnesota, 1970-1979 / D. E. Houston, K. L. Noller, L. J. Melton [et al.] // American Journal of Epidemiology. -1987. - Vol. 125, № 6. - P. 959-969.

115. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin / S. L. Bowker, S. R. Majumdar, P. Veugelers, J. A. Johnson // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 2. - P. 254-258.

116. Increased peritoneal and endometrial gene expression of biologically relevant cytokines and growth factors during the menstrual phase in women with endometriosis / C. Kyama, L. Overbergh, S. Debrock [et al.] // Fertility and Sterility. -2006. - Vol. 85, № 6. - P. 1667-1675.

117. Increased Pressure Pain Sensitivity in Women With Chronic Pelvic Pain / S. As-Sanie, R. E. Harris, S. E. Harte [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2013. - Vol. 122, № 5. - P. 1047-1055.

118. Increased Production of 17^-Estradiol in Endometriosis Lesions is The Result of Impaired Metabolism / B. Delvoux, P. Groothuis, T. D'Hooghe [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2009. - Vol. 23, № 2. - P. 276-276.

119. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain / B. D. McKinnon, D. Bertschi, N. A. Bersinger, M. D. Mueller // Trends in Endocrinology Metabolism. - 2015. - Vol. 26, № 1. - P. 1-10.

120. Inflammatory Status Influences Aromatase and Steroid Receptor Expression in Endometriosis / O. Bukulmez, D. B. Hardy, B. R. Carr [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 3. - P. 1190-1204.

121. Inhibition of steroid sulphatase activity in endometriotic implants by 667 COUMATE: a potential new therapy / A. Purohit, L. Fusi, J. Brosens [et al.] // Human Reproduction. - 2007. - Vol. 23, № 2. - P. 290-297.

122. Insulin-like growth factor system gene expression in human endometrium during the menstrual cycle. / J. Zhou, B. A. Dsupin, L. C. Giudice, C. A. Bondy // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 1994. - Vol. 79, № 6. - P. 1723-1734.

123. Insulin-like growth factors (IGFs), IGF-binding proteins (IGFBPs), and IGFBP-3 protease activity in the peritoneal fluid of patients with and without endometriosis / J. G. Kim, C. S. Suh, S. H. Kim [et al.] // Fertility and Sterility. - 2000. -Vol. 73, № 5. - P. 996-1000.

124. Insulin and IGF-1 induce different patterns of gene expression in mouse fibroblast NIH-3T3 cells: identification by cDNA microarray analysis / J. Dupont, J. Khan, B.-H. Qu [et al.] // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142, № 11. - P. 4969-4975. doi:10.1210/endo.142.11.8476

125. Insulin resistance/hyperinsulinemia and cancer mortality: the Cremona study at the 15th year of follow-up / G. Perseghin, G. Calori, G. Lattuada [et al.] // Acta Diabetologica. - 2012. - Vol. 49, № 6. - P. 421-428. doi:10.1007/s00592-011-0361-2

126. Interleukin-8 induces proliferation of endometrial stromal cells: a potential autocrine growth factor1 / A. Arici, E. Seli, H. B. Zeyneloglu [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 1998. - Vol. 83, № 4. - P. 1201-1205. doi:10.1210/jcem.83.4.4743

127. Jacobson, V. C. The autotransplantation of endometrial tissue in the rabbit / V. C. Jacobson // Archives of Surgery. - 1922. - Vol. 5, № 2. - P. 281. doi:10.1001/archsurg. 1922.01110140067002

128. Jerman, L. F. The role of the lymphatic system in endometriosis: a comprehensive review of the literature / L. F. Jerman, A. J. Hey-Cunningham // Biology of Reproduction. - 2015. - Vol. 92, № 3. doi:10.1095/biolreprod.114.124313

129. Kennedy, S. Familial endometriosis / S. Kennedy, H. Mardon, D. Barlow // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 1995. - Vol. 12, № 1. - P. 32-34. doi:10.1007/BF02214126

130. Langendonckt, A. Van. Oxidative stress and peritoneal endometriosis / A. Van Langendonckt, F. Casanas-Roux, J. Donnez // Fertility and Sterility. - 2002. - Vol. 77, № 5. - P. 861-870. doi:10.1016/S0015-0282(02)02959-X

131. Liu, Y. Association between body mass index and endometriosis risk: a meta-analysis / Y. Liu, W. Zhang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 29. - P. 4692846936. doi:10.18632/oncotarget. 14916

132. Lumeng, C. N. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization / C. N. Lumeng, J. L. Bodzin, A. R. Saltiel // Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117, № 1. - P. 175-184. doi:10.1172/JCI29881

133. Lymphocyte subsets in endometriosis. / N. Gleicher, W. P. Dmowski, I. Siegel [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 1984. - Vol. 63, № 4. - P. 463-466.

134. Macer, M. L. Endometriosis and infertility / M. L. Macer, H. S. Taylor // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2012. - Vol. 39, № 4. - P. 535549. doi:10.1016/j.ogc.2012.10.002

135. Macrophage-derived insulin-like growth factor-1 is a key neurotrophic and nerve-sensitizing factor in pain associated with endometriosis / R. Fors ter, A. Sarginson, A. Velichkova [et al.] // The FASEB Journal. - 2019. - Vol. 33, № 10. - P. 11210-11222. doi:10.1096/fj.201900797R

136. Macrophage phenotype as a predictor of constructive remodeling following the implantation of biologically derived surgical mesh materials / B. N. Brown, R. Londono, S. Tottey [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2012. - Vol. 8, № 3. - P. 978-987. doi:10.1016/j.actbio.2011.11.031

137. Mahmood, T. A. Prevalence and genesis of endometriosis / T. A. Mahmood, A. Templeton // Human Reproduction. - 1991. - Vol. 6, № 4. - P. 544-549. doi:10.1093/oxfordjournals.humrep.a137377

138. Markham, S. M. Extrapelvic endometriosis / S. M. Markham // Modern Approaches to Endometriosis. - Dordrecht : Springer Netherlands, 1991. - P. 151-182. doi:10.1007/978-94-011 -3864-2_9

139. Marsh, E. E. Endometriosis in premenarcheal girls who do not have an associated obstructive anomaly / E. E. Marsh, M. R. Laufer // Fertility and Sterility. -2005. - Vol. 83, № 3. - P. 758-760. doi:10.1016/j.fertnstert.2004.08.025

140. McCormack, P. L. Dienogest / P. L. McCormack // Drugs. - 2010. - Vol. 70, № 16. - P. 2073-2088. doi:10.2165/11206320-000000000-00000

141. Menendez, J. A. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis / J. A. Menendez, R. Lupu // Nature Reviews Cancer. - 2007. - Vol. 7, № 10. - P. 763-777. doi:10.1038/nrc2222

142. Metabolic imprinting, programming and epigenetics - a review of present priorities and future opportunities / B. Hanley, J. Dijane, M. Fewtrell [et al.] // British Journal of Nutrition. - 2010. - Vol. 104, № 1(suppl.). - P. S1-S25. doi:10.1017/S0007114510003338

143. Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients / S. Marianna, P. Alessia, C. Susan [et al.] // Molecular BioSystems. - 2017. - Vol. 13, № 6. - P. 1213-1222. doi:10.1039/C7MB00181A

144. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients / J. M. M. Evans, L. A. Donnelly, A. M. Emslie-Smith [et al.] // BMJ. - 2005. - Vol. 330, № 7503. - P. 1304-1305. doi:10.1136/bmj.38415.708634.F7

145. Metformin inhibits aromatase via an extracellular signal-regulated kinase-mediated pathway / S. Rice, L. Pellatt, K. Ramanathan [et al.] // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150, № 10. - P. 4794-4801. doi:10.1210/en.2009-0540

146. Metformin inhibits StAR expression in human endometriotic stromal cells via AMPK-mediated disruption of CREB-CRTC2 complex formation / J.-N. Xu, C. Zeng, Y. Zhou [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 2014. - Vol. 99, № 8. - P. 2795-2803. doi:10.1210/jc.2014-1593

147. Metformin promotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in endometrial cancer cells / Y. Xie, Y. Wang, L. Yu [et al.] // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2011. -Vol. 126, № 3-5. - P. 113-120. doi:10.1016/j.jsbmb.2010.12.006

148. Metformin reduces lipid accumulation in macrophages by inhibiting FOXO1-mediated transcription of fatty acid-binding protein 4 / J. Song, P. Ren, L. Zhang [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - Vol. 393, № 1. - P. 89-94. doi:10.1016/j.bbrc.2010.01.086

149. Metformin regresses endometriotic implants in rats by improving implant levels of superoxide dismutase, vascular endothelial growth factor, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and matrix metalloproteinase-9 / B. Yilmaz, A. Sucak, S. Kilic [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 202, № 4. - P. 368.e1-368.e8. doi:10.1016/j.ajog.2009.10.873

150. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission / H. A. Hirsch, D. Iliopoulos, P. N. Tsichlis, K. Struhl // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, № 19. - P. 7507-7511. doi:10.1158/0008-5472.can-09-2994

151. Missmer, S. A. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S. A. Missmer // American Journal of Epidemiology. - 2004. - Vol. 160, № 8. - P. 784-796. doi:10.1093/aje/kwh275

152. Modulation of the IGF system and proliferation in human endometrial stromal cells by metformin: a dose-dependent effect / M.-L. Jung, T. Renke, O. Nowak [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2015. - Vol. 292, № 2. - P. 465-472. doi:10.1007/s00404-015-3650-0

153. Moen, M. H. Epidemiology of endometriosis in a Norwegian county / M. H. Moen, B. Schei // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 1997. - Vol. 76, № 6. - P. 559-562. doi:10.3109/00016349709024584

154. Monocyte-mediated enhancement of endometrial cell proliferation in women with endometriosis / D. P. Braun, A. Muriana, H. Gebel [et al.] // Fertility and Sterility. - 1994. - Vol. 61, № 1. - P. 78-84. doi:10.1016/s0015-0282(16)56456-5

155. Monocyte chemotactic protein-1 concentration in peritoneal fluid of women with endometriosis and its modulation of expression in mesothelial cells / A. Arici, E. Oral, E. Attar [et al.] // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 67, № 6. - P. 1065-1072. doi:10.1016/S0015-0282(97)81440-9

156. Moore, J. G. The clinical implications of retroperitoneal endometriosis / J. G. Moore, M. A. Binstock, W. A. Growdon // American Journal of Obstetrics and

Gynecology. - 1988. - Vol. 158, 6. - P. 1291-1298. doi:10.1016/0002-9378(88)90359-6

157. Murphy, L. J. A role for the insulin-like growth factors as estromedins in the rat uterus / L. J. Murphy, L. C. Murphy, H. G. Friesen // Transactions of the Association of American Physicians. - 1987. - Vol. 100. - P. 204-14.

158. New developments in the medical treatment of endometriosis / M. A. Bedaiwy, S. Alfaraj, P. Yong, R. Casper // Fertility and Sterility. - 2017. - Vol. 107, № 3. - P. 555-565. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.12.025

159. Nikschick, S. Carbohydrate metabolism during treatment of endometriosis with the progestin dienogest / S. Nikschick, G. Köhler, E. Männchen Exp Clin Endocrinol. 1989. Vol.94, N 1-2. P.211-214. doi:10.1055/s-0029-1210899

160. Nisolle, M. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities / M. Nisolle, J. Donnez // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 68, № 4. - P. 585-596. doi:10.1016/S0015-0282(97)00191-X

161. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis / C. Allen, S. Hopewell, A. Prentice, D. Gregor // Cochrane Database Syst Rev. 2009. -N 2. - P.CD004753. doi:10.1002/14651858.CD004753.pub3

162. Olive, D. L. Peritoneal macrophages and infertility: the association between cell number and pelvic pathology / D. L. Olive, J. B. Weinberg, A. F. Haney // Fertility and Sterility. - 1985. - Vol. 44, № 6. - P. 772-777. doi:10.1016/S0015-0282(16)49036-9

163. Omer, N. Effect of metformin treatment on some blood biomarkers in women with endometriosis / N. Omer, M. Taher, H. Aljebory // Iraqi J. Pharm. Sci. -2016. - Vol. 25, № 1. - P. 28-36. doi:10.13140/RG.2.2.17301.99042

164. Opoku-Anane, J. Prevalence of endometriosis in adolescent girls with chronic pelvic pain not responding to conventional therapy. Have we underestimated? /

J. Opoku-Anane, M. R. Laufer // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2012. - Vol. 25, № 2. - P. e50-e51. https://doi.org/10.1016/jjpag.2011.12.007

165. Overexpression of nerve growth factor in peritoneal fluid from women with endometriosis may promote neurite outgrowth in endometriotic lesions / M. L. Barcena de Arellano, J. Arnold, F. Vercellino [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95, № 3. - P. 1123-1126. doi:10.1016/j .fertnstert.2010.10.023

166. Pain symptoms associated with endometriosis / L. Fedele, S. Bianchi, L. Bocciolone [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 1992. - Vol. 79, 5 (pt. 1). - P. 767-9.

167. Pelvic pain and quality of life of women with endometriosis during quadriphasic estradiol valerate/dienogest oral contraceptive / G. Grandi, A. Xholli, A. Napolitano [et al.] // Reproductive Sciences. - 2015. - Vol. 22, № 5. - P. 626-632. doi:10.1177/1933719114556488

168. Peritoneal fluid concentrations of the cytokine RANTES correlate with the severity of endometriosis / O. Khorram, R. N. Taylor, I. P. Ryan [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1993. - Vol. 169, № 6. - P. 1545-1549. doi:10.1016/0002-9378(93)90433-J

169. Peritoneal fluid interleukin-1p and tumor necrosis factor in patients with benign gynecologic disease / H. Mori, M. Sawairi, M. Nakagawa [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1991. - Vol. 26, № 2. - P. 62-67. doi:10.1111/j.1600-0897.1991.tb00972.x

170. Peritoneal natural killer cytotoxicity and CD25+CD3+ lymphocyte subpopulation are decreased in women with stage III-IV endometriosis / H.-N. Ho, K.-H. Chao, H.-F. Chen [et al.] // Human Reproduction. - 1995. - Vol. 10, № 10. - P. 26712675. doi:10.1093/oxfordjournals.humrep.a135765

171. Prevalence of endometriosis diagnosed by laparoscopy in adolescents with dysmenorrhea or chronic pelvic pain: a systematic review / E. B. Janssen, A. C. M. Rijkers, K. Hoppenbrouwers [et al.] // Human Reproduction Update. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 570-582. doi:10.1093/humupd/dmt016

172. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappaB inactivation in endometriotic stromal cells / S. Horie, T. Harada, M. Mitsunari [et al.] // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 83, № 5. - P. 1530-1535. doi:10.1016/j.fertnstert.2004.11.042

173. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis / G. R. Attia, K. Zeitoun, D. Edwards [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, № 8. - P. 2897-2902. doi:10.1210/jcem.85.8.6739

174. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol / S. E. Bulun, Y.-H. Cheng, P. Yin [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2006. - Vol. 248, № 1-2. - P. 94-103. doi:10.1016/j.mce.2005.11.041

175. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis / Q. Xue, Z. Lin, Y.-H. Cheng [et al.] // Biology of Reproduction. -2007. - Vol. 77, № 4. - P. 681-687. doi:10.1095/biolreprod.107.061804

176. Prostaglandin E 2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells 1 / L. S. Noble, K. Takayama, K. M. Zeitoun [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 1997. - Vol. 82, № 2. - P. 600-606. doi:10.1210/jcem.82.2.3783

177. Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis / E. Attar, H. Tokunaga, G. Imir [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. - 2009. - Vol. 94, № 2. - P. 623-631. doi:10.1210/jc.2008-1180

178. Reduced expression of biomarkers associated with the implantation window in women with endometriosis / Q. Wei, J. B. St. Clair, T. Fu [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91, № 5. - P. 1686-1691. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.02.121

179. Regulation of steroidogenic acute regulatory protein expression and progesterone production in endometriotic stromal Cells / S.-J. Tsai, M.-H. Wu, C.-C. Lin [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2001. - Vol. 86, № 12. - P. 5765-5773. doi:10.1210/jcem.86.12.8082

180. Relating pelvic pain location to surgical findings of endometriosis / A. L. Hsu, N. Sinaii, J. Segars [et al.] // Obstetrics Gynecology. - 2011. - Vol. 118, № 2. - P. 223-230. doi:10.1097/AOG.0b013e318223fed0

181. Relative weight at ages 10 and 16 years and risk of endometriosis: a case-control analysis / C. M. Nagle, T. A. Bell, D. M. Purdie [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24, № 6. - P. 1501-1506. doi:10.1093/humrep/dep048

182. Rena G. The mechanisms of action of metformin / G. Rena, D. G. Hardie, E. R. Pearson // Diabetologia. - 2017. - Vol. 60, № 9. - P. 1577-1585. doi:10.1007/s00125-017-4342-z

183. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis / C. Chapron, L. Marcellin, B. Borghese, P. Santulli // Nature Reviews Endocrinology. -2019. - Vol. 15, № 11. - P. 666-682. doi:10.1038/s41574-019-0245-z

184. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis / J. Halme, M. G. Hammond, J. F. Hulka [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 1984. - Vol. 64, № 2. - P. 151-4.

185. Risk factors associated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the ENDO Study / C. M. Peterson, E. B. Johnstone, A. O. Hammoud [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 208, № 6. - P. 451.e1-451.e11. doi:10.1016/j.ajog.2013.02.040

186. Role of estrogen receptor-ß in endometriosis / S. Bulun, D. Monsavais, M. Pavone [et al.] // Seminars in Reproductive Medicine. - 2012. - Vol. 30, № 1. - P. 3945. doi:10.1055/s-0031-1299596

187. Role of metformin in inhibiting estrogen-induced proliferation and regulating ERa and ERß expression in human endometrial cancer cells / J. Zhang, H. Xu, X. Zhou [et al.] // Oncology Letters. - 2017. - Vol. 14, № 4. - P. 4949-4956. doi:10.3892/ol.2017.6877

188. Sampson, J. A. Metastatic or embolic endometriosis, due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the venous circulation. / J. A. Sampson // The American Journal of Pathology. - 1927. - Vol. 3, № 2. - P. 93-110.43.

189. Satyaswaroop, P.G. Distribution of progesterone receptor, estradiol dehydrogenase, and 20 alpha-dihydroprogesterone dehydrogenase activities in human endometrial glands and stroma: progestin induction of steroid dehydrogenase activities in vitro is restricted to the glandular epithelium / P. G. Satyaswaroop, D. J. Wartell, R. Mortel // Endocrinology. - 1982. - Vol. 111, № 3. - P. 743-749. doi:10.1210/endo-111-3-743

190. Seli, E. Endometriosis: interaction of immune and endocrine systems. / E. Seli, A. Arici // Seminars in reproductive medicine. - 2003. - Vol. 21,№ 2. - P. 135-44. doi:10.1055/s-2003-41320

191. Serum and peritoneal fluid levels of IGF I and II and insulinlike growth binding protein-3 in endometriosis / T. Gurgan, O. Bukulmez, H. Yarali [et al.] // The Journal of Reproductive Medicine. - 1999. - Vol. 44, № 5. - P. 450-454.

192. Serum concentrations of insulin-like growth factor-1, soluble tumor necrosis factor receptor-1 and angiogenin in endometriosis patients / A.-M. Steff, D. Gagné, M. Pagé [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2004. - Vol. 51, № 2. - P. 166-173. doi:10.1046/j.8755-8920.2003.00138.x

193. Siddle, K. Signalling by insulin and IGF receptors: supporting acts and new players / K. Siddle // Journal of Molecular Endocrinology. - 2011. - Vol. 47, № 1. - P. R1-R10. doi:10.1530/JME-11-0022

194. Simmen, R. C. M. Reversal of fortune: estrogen receptor-P in endometriosis / R. C. M. Simmen, A. S. Kelley // Journal of Molecular Endocrinology. - 2016. - Vol. 57, № 2. - P. F23-F27. doi:10.1530/JME-16-0080

195. Sinaii N. High rates of autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases among women with endometriosis: a survey

analysis / N. Sinaii // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17, № 10. - P. 2715-2724. doi:10.1093/humrep/17.10.2715

196. SSEA-1 isolates human endometrial basal glandular epithelial cells: phenotypic and functional characterization and implications in the pathogenesis of endometriosis / A. J. Valentijn, K. Palial, H. Al-lamee [et al.] // Human Reproduction. -2013. - Vol. 28, № 10. - P. 2695-2708. doi:10.1093/humrep/det285

197. Steele, R.W. Immunologic aspects of human endometriosis / R.W. Steele, W.P. Dmowski, D.J. Marmer // American Journal of Reproductive Immunology. - 1984. - Vol. 6, № 1. - P. 33-36. doi:10.1111/j.1600-0897.1984.tb00106.x

198. Steroidogenic enzyme and key decidualization marker dysregulation in endometrial stromal cells from women with versus without endometriosis / L. Aghajanova, A. Hamilton, J. Kwintkiewicz [et al.] // Biology of Reproduction. - 2009. -Vol. 80, № 1. - P. 105-114. doi:10.1095/biolreprod. 108.070300

199. Stilley, J.A.W. Cellular and molecular basis for endometriosis-associated infertility / J.A.W. Stilley, J.A. Birt, K.L. Sharpe-Timms // Cell and Tissue Research. -2012. - Vol. 349, № 3. - P. 849-862. doi:10.1007/s00441-011-1309-0

200. Systematic review of endometriosis pain assessment: how to choose a scale? / N. Bourdel, J. Alves, G. Pickering [et al.] // Human Reproduction Update. - 2015. -Vol. 21, № 1. - P. 136-152. doi:10.1093/humupd/dmu046

201. Taguchi, S. Bladder endometriosis developed after long-term estrogen therapy for prostate cancer / S. Taguchi, Y. Enomoto, Y. Homma // International Journal of Urology. - 2012. - Vol. 19, № 10. - P. 964-965. doi:10.1111/j.1442-2042.2012.03064.x

202. Tanbo, T. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options / T. Tanbo, P. Fedorcsak // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2017. - Vol. 96, № 6. - P. 659-667. doi:10.1111/aogs.13082

203. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level / I. Ben Sahra, K. Laurent, A. Loubat [et al.] // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, № 25. - P. 3576-3586. doi:10.1038/sj.onc.1211024

204. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis / N. Shigesi, M. Kvaskoff, S. Kirtley [et al.] // Human Reproduction Update. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 486-503. doi:10.1093/humupd/dmz014

205. The effects of metformin and letrozole on endometriosis and comparison of the two treatment agents in a rat model / G. Oner, B. Ozcelik, M. T. Ozgun [et al.] // Human Reproduction. - 2010. - Vol. 25, № 4. - P. 932-937. doi:10.1093/humrep/deq016

206. The elusive and controversial roles of estrogen and progesterone receptors in human endometriosis / R. Shao, S. Cao, X. Wang [et al.] // American journal of translational research. - 2014. - Vol. 6, № 2. - P. 104-13.

207. The groin: an unusual location of endometriosis—a multi-institutional clinicopathological study / N. Mourra, A. Cortez, M. Bennis [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 2015. - Vol. 68, № 7. - P. 579-581. doi:10.1136/jclinpath-2014-202812

208. The M2 polarization of macrophage induced by fractalkine in the endometriotic milieu enhances invasiveness of endometrial stromal cells. / Y. Wang, Y. Fu, S. Xue [et al.] // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2014. - Vol. 7, № 1. - P. 194-203.

209. The role of inflammation, oxidative stress, angiogenesis, and apoptosis in the pathophysiology of endometriosis: basic science and new insights based on gene expression / M. Samimi, M. H. Pourhanifeh, A. Mehdizadehkashi [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234, № 11. - P. 19384-19392. doi:10.1002/jcp.28666

210. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases / F. Frasca, G. Pandini, L. Sciacca [et al.] // Archives of Physiology and Biochemistry. -2008. - Vol. 114, № 1. - P. 23-37. doi:10.1080/13813450801969715

211. Therapeutic effect of metformin in the treatment of endometrial cancer (Review) / N. Mu, T. Xu, M. Gao [et al.] // Oncology Letters. - 2020. - Vol. 20, № 5. -P. 1-1. doi:10.3892/ol.2020.12017

212. Transforming growth factor ß1 (TGFß1) and progesterone regulate matrix metalloproteinases (MMP) in human endometrial stromal cells / H. Itoh, A. H. Kishore, A. Lindqvist [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. -Vol. 97, № 6. - P. E888-E897. doi:10.1210/jc.2011-3073

213. Treatment of pain associated with deep endometriosis: alternatives and evidence / S. Ferrero, F. Alessandri, A. Racca, U. Leone Roberti Maggiore // Fertility and sterility. - 2015. - Vol. 104, № 4. - P. 771-792. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.08.031

214. Unfavorable lipid profile in women with endometriosis / A. S. Melo, J. C. Rosa-e-Silva, A. C. J. de S. Rosa-e-Silva [et al.] // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 93, № 7. - P. 2433-2436. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.08.043

215. Validation study of nonsurgical diagnosis of endometriosis / B. Eskenazi, M. Warner, L. Bonsignore [et al.] // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 76, № 5. - P. 929935. doi:10.1016/S0015-0282(01)02736-4

216. Velasco, I. Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patients with endometriosis / I. Velasco // Molecular Human Reproduction. - 2006. -Vol. 12, № 6. - P. 377-381. doi:10.1093/molehr/gal041

217. Women who are not exposed to spermatozoa and infertile women have similar rates of stage I endometriosis / R. Matorras, F. Rodriguez, J.-I. Pijoan [et al.] // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 76, № 5. - P. 923-928. doi:10.1016/S0015-0282(01)02833-3

218. Women with endometriosis have higher comorbidities: analysis of domestic data in Taiwan / S.-W. Teng, H.-C. Horng, C.-H. Ho [et al.] // Journal of the Chinese Medical Association. - 2016. - Vol. 79, № 11. - P. 577-582. doi:10.1016/j.jcma.2016.04.006

219. Zhuo, Z. Metformin targeting autophagy overcomes progesterone resistance in endometrial carcinoma / Z. Zhuo, A. Wang, H. Yu // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2016. - Vol. 294, № 5. - P. 1055-1061. doi:10.1007/s00404-016-4148-0

220. Zondervan, K. T. The genetic basis of endometriosis / K. T. Zondervan, L. R. Cardon, S. H. Kennedy // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2001. -Vol. 13, № 3. - P. 309-314. doi:10.1097/00001703-200106000-00011