Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Рейснер, Екатерина Алексеевна

• Рейснер, Екатерина Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рейснер, Екатерина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I

Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Классификация, риск малигнизации и состояние эндокринной системы у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в периоде перименопаузы.

1.2. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия.

1.3. Методы диагностики и контроля за эффективностью проводимой терапии гиперпластических процессов эндометрия, используемые в современной гинекологии.

ГЛАВА II

Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклиническое исследование.

2.2.2. Ультразвуковое исследование.

2.2.3. Эндоскопические методы исследования.

2.2.4.Морфологические методы исследования.

2.2.5.Методика исследования гормонального статуса.

2.2.6.Метод зимографии.

2.2.7. Иммуногистохимические исследования.

2.8.Математическая обработка результатов.

ГЛАВА III

Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде (результаты собственных исследований).

3.1. Диагностика системной активности ММП-2 и ММП-9 у больных гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе.

3.2. Особенности тканевой активности ММП-2 и ММП-9 при различных типах гиперпластических процессов эндометрия.

ГЛАВА IV

Системная и тканевая активность желтиназ у больных с аденокарциномой эндометрия (результаты собственных исследований).

ГЛАВА V

Гормональная регуляция активности ММП-2 и ММП-9 больных с гиперпластическими процессами эндометрия в периоде перименопаузы (результаты собственных исследований).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе»

Проблема гиперпластических процессов эндометрия в течение многих десятилетий привлекает пристальное внимание в связи с высоким риском малигнизации этих наиболее распространенных патологических процессов в матке у женщин в любом возрасте. Частота ГПЭ значительно возрастает к периоду перименопаузы (13,21,77).

Отмечается рост заболеваемости ГПЭ, который связывают как с увеличением продолжительности жизни, так и с неблагоприятной экологической обстановкой, ростом числа хронических соматических заболеваний и снижением иммунитета у женщин.

Известно, что фоном для развития рака эндометрия в периоде перименопаузы могут стать существующие в течение длительного времени и часто рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия (1,12,17)

Проблемы патогенеза и ранней диагностики патологических состояний эндометрия в настоящее время активно изучаются и довольно широко освещены в литературе последних лет. Однако многие вопросы патогенеза, своевременного выявления гиперпластических процессов эндометрия остаются недостаточно изученными. Также актуальной остается проблема выбора способов динамического контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии данных патологических процессов.

Основными методами диагностики ГПЭ на современном этапе являются цитологическое исследование аспирата из полости матки, трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза, гидросонография и гистероскопия. Однако окончательно верифицировать диагноз можно только после гистологического исследования эндометрия, полученного при раздельном диагностическом выскабливании слизистой оболочки матки.

С целью скрининга патологии эндометрия и контроля за проводимой терапией ГПЭ применяется цитологическое исследование аспирата из полости матки. Данный метод позволяет определить выраженность пролиферативных изменений эндометрия, но не дает четкого представления о его патоморфологической структуре (25,26).

Также для ранней диагностики и поиска более эффективных методов определения состояния эндометрия в динамике на фоне проводимой гормональной терапии большое внимание уделяется использованию ряда дополнительных методов исследования, таких как: цитогенетические, морфометрические, цитоморфологические, морфофункциональные, методы анализа светооптической структуры хроматина интерфазных ядер (1,15).

Однако все эти методы нельзя назвать рутинными в силу того, что объектом исследования во всех случаях является ткань эндометрия, и, следовательно, необходимо проведение инвазивных процедур, в том числе раздельного диагностического выскабливания слизистой матки под контролем гистероскопии.

Учитывая тот факт, что подбор гормональной терапии ГПЭ зависит от множества показателей, в том числе от возраста пациентки и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, в процессе лечения возможна смена тактики и схемы проводимой терапии. Именно в этих случаях особенно необходимо определение оптимального метода контроля за лечением, так как не всегда возможным и целесообразным является получение представлений о морфологии эндометрия при выскабливании слизистой матки.

При гиперпластических процессах эндометрия происходит дискоординация деятельности всех ферментных систем. Нарушение или сдвиг адаптации звена взаимосвязи между многочисленными клеточными элементами в эндометрии приводит к изменению эпителиально-стромальных взаимоотношений и, как следствие, к развитию патологического процесса.

Основным элементом стромы эндометрия являются фибробласты, взаимоотношение которых с эпителиальными клетками маточных желез реализуется через продукты их специфической секреции, а именно, коллаген и эластин, протеогликаны и гликопротеины. Эти фибриллярные белки являются не только опорным каркасом для эпителия, но и играют важную информационную роль в индукции морфогенеза, выполняют трофическую функцию, оказывают влияние на рост, размножение клеток. Таким образом, фибробласты стромы следует рассматривать в качестве одной из важнейших клеточных модуляций в сложной системе поддержания гомеостаза в эндометрии — через продукты специфической секреции они участвуют в регуляции роста, размножения и функционирования железистого эпителия.

ММП 2 и ММП-9, являясь ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования, участвуют во всех процессах клеточной пролиферации, дифференциации, миграции, апоптоза и ангиогенеза (16,26,28,33,37).

ММП синтезируются, главным образом, клетками стромы репродуктивной системы, в том числе фибробластоподобными клетками стромы эндометрия, и, образуют целостную связь между гормональными влияниями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и комплексными клеточными и субклеточными изменениями женских половых органов при физиологических и патологических процессах.

Изучена экспрессия металлопротеиназ 2-й и 9-й в эндометрии во время менструального цикла, при имплантации, во время беременности, родов и послеродовой инволюции, а также в яичниках (16). Однако нет данных об уровне этих регуляторов клеточных и межклеточных взаимодействий при гиперпластических процессах эндометрия.

Таким образом, актуальность работы определяется высокой распространенностью гиперпластических процессов эндометрия, необходимостью их раннего выявления, определения тактики ведения больных ГПЭ и четкого контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии, а также отсутствием данных об активности ММП при ГПЭ и отсутствием данных о гормональной регуляции синтеза ММП в эндометрии при данных процессах.

Цель и задачи исследования

Целью нашего исследования явилось изучение системы матриксных металлопротеиназ для оптимизации диагностики гиперпластических процессов эндометрия и совершенствования тактики ведения больных с различными типами гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

В рамках цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Выявить показатели активности ММП-2 и ММП-9 у практически здоровых женщин в перименопаузе.

2. Изучить роль матриксных металлопротеиназ 2-ой и 9-й в развитии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде, а также в диагностике данных патологических процессов.

3. Определить зависимость активности ММП-2 и ММП-9 от уровня прогестерона при различных типах гиперпластических процессов и аденокарциноме эндометрия.

4. Определить возможности исследования активности ММП-2 и ММП-9, как маркеров эффективности проводимой гормональной терапией гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

Научная новизна

В данной работе впервые выявлены новые аспекты патогенеза различных видов гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде, отражающие изменения в системе ферментов, участвующих в поддержании гомеостаза в эндометрии, и, следовательно, влияющих на все этапы клеточной пролиферации и дифференцировки; впервые установлено значение активности ММП-2 и ММП-9 для диагностики различных видов гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе; изучена гормональная регуляция активности ММП-2 и ММП-9 при гиперпластических процессах эндометрия, а также установлена возможность использования метода определения активности ММП-2 и ММП-9 как скрининг-контроля за состоянием эндометрия на фоне гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациентов перименопаузального периода.

Практическая значимость:

Использование метода определения сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 при обследовании больных с патологией эндометрия в перименопаузе способствует решению вопросов комплексной диагностики гиперпластических процессов эндометрия.

Также доказана целесообразность определения уровней ММП-2 и ММП-9 в оценке эффективности проводимой комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия.

Внедрение

Методика скринингового контроля за проводимой гормональной терапией гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального периода внедрена в практику клиники акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, гинекологического отделения родильного дома № 1 г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на второй и третьей международных конференциях молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва 15 марта 2008 г. и 15 марта 2009 г.), а также на научно-клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета и сотрудников родильного дома № 3 г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 научных работ, из них 3 в центральной медицинской печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 21 отечественных и 96 иностранных источников, иллюстрирована 19 таблицами, 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Рейснер, Екатерина Алексеевна

выводы

1. Нормальная активность ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови у практически здоровых женщин в перименопаузе составляет «1+» и «1,13+» соответственно.

2. Различные типы гиперпластических процессов эндометрия у больных периода перименопаузы сопровождаются повышенной активностью ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и в тканях эндометрия. Наибольшая сывороточная и тканевая активность желатиназ наблюдается у больных атипической гиперплазией эндометрия(«2,66+» и«2,91+» в сыворотке крови; «3,50» и «4,52» в эндометрии), наименьшая - у больных простой гиперплазией эндометрия без атипии («2,41+» и «2,57+» в сыворотке; «2,42» и «3,42» в эндометрии). Аденокарцинома эндометрия высокой степени дифференцировки характеризуется всегда высокой активностью ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и в тканях, определение которой у больных различными типами гиперпластических процессов эндометрия позволяет отнести их в группу риска по развитию рака эндометрия.

3. У всех больных гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе наблюдается обратная связь между активностью желатиназ и концентрацией прогестерона в плазме крови: наибольшей активности желатиназ соответствует наименьшая концентрация прогестерона в плазме крови. Самая низкая концентрация прогестерона отмечается у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и с аденокарциномой эндометрия.

4. Высокая активность ММП-2 и ММП-9 в тканях и сыворотке крови больных гиперпластическими процессами эндометрия позволяет рассматривать эти ферменты, как одно из звеньев патогенеза этих патологических состояний эндометрия. Включение в комплекс исследований патологических состояний эндометрия в перименопаузальном периоде методов определения активности ММП-2 и ММП-9 способствует получению наиболее полной информации о структурно-функциональном состоянии железистого и стромального компонентов эндометрия и повышает точность диагностики при различных пролиферативных процессах в эндометрии, а также научно обосновано для выбора тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

5. Показатели сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 могут быть использованы в качестве маркеров эффективности проводимой терапии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больных с патологическими процессами эндометрия в перименопаузальном периоде наряду с клиническими и морфологическими методами исследования рекомендуется включить определение активности ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови методом зимографии. Это позволяет с высокой достоверностью определить степень ремоделирования эпителиального и стромального компонентов эндометрия, что необходимо при построении индивидуального прогноза и выборе тактики ведения больных с пролиферативными процессами эндометрия.

2. Определение активности ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови методом зимографии позволяет определить степень перестройки всех компонентов эндометрия при различных типах гиперпластических процессов эндометрия и выделить группы риска по развитию рака эндометрия.

3. У больных с комплексной гиперплазией эндометрия без атипии наблюдается высокая активность ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови, что делает возможным их включение в группу высокого риска по развитию рака эндометрия.

4. Исследование активности желатиназ может быть рекомендовано в качестве одного из маркеров эффективности проводимой терапии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

5. Определение сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 методом зимографии может быть рекомендовано для использования в гинекологических стационарах и женских консультациях в комплексе с клиническими и морфологическими методами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рейснер, Екатерина Алексеевна, 2010 год

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. Медицина, 1998.

2. Барсуков А.Н., Норманн Т.И. Клинико-биохимические параллели у больных ГПЭ и раком тела матки.//Ж. здравоохранение республики Беларусь,1992 №9.

3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.В. Эндометриоидная болезнь. СПб., 2002.

4. Бочкарева Н.В. Особенности рецепции эстрогенов при ГПЭ и РЭ. Автреф. На соискание уч.степени д.м.н., Томск., 2007, стр. 1-40.

5. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запортан В.И., Кузнецова М.Н.,Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. Руководство по эндокринной гинекологии, М., Медицинское информационное агенство, 1997г.,-768 стр.

6. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1993.

7. Киселев В.П., Лященко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. Димитрейд График Групп, 2005

8. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / /Бюллетень СО РАМН.-2005 2 (116). - стр.82-91.

9. Кондриков Н.И. «Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин» автореф. дисс. на соиск.уч.степ.к.м.н.- М. 1991.-стр. 1-45.

10. Кондриков Н.И. Структурнро-функциональная основа гиперпластических изменений эндометрия женщин: Дисс. докт. мед. Наук.-М.,1991.-270-315 стр.

11. Пальцев М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы. Молекулярная медицина 2004; 4: 3-8.

12. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., уч. пособие «Гинекология». — М.:, Гэотар-Медиа,2005.- стр.1- 430.

13. Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян A.JI. Новый взгляд на происхождение эн-дометриоза (в сочетании с миомой матки). «Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения)» под редакцией Сидоровой И.С. МИА, 2002.

14. Сметник В.П., Тумилович Л.Г., Неоперативная гинекология, 1997 г., С-пб. стр. 1-345.

15. Соболева Г.М., Шуршалина A.B., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотке крови. //Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2006. -142.-стр.210-213.

16. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты. Медицина, 1996.

17. Унанян А.Л. Сочетание миомы матки с внутренним эндометриозом. Вопросы патогенеза и диагностики сочетанной патологии: Дис. канд. мед. наук. М., 2001; 147.

18. Хасигов П.З., Подобед О.В., Грачева Т.С. и др. Роль металлопротеиназ и их ингибиторов в процессах опухолевой инвазии и метастазировании. Биохимия 2003; 68(7): 869-76.

19. Хасигов П.З., Подобед О.В., Кцоева С.А. Металлопротеиназы матрикса нормальных тканей человека// Биохимия.- 2001.-66.-стр. 167-179.

20. Чернуха Г.Е. «Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте» автореф. дисс .на соиск.уч.степ.д.м.н. - М. 1999.-стр. 1-27.

21. A polymerase chain reaction assay for non-random X chromosome inactivation identifies monoclonal endometrial cancers and precancers. G. L. Mutter, M. L. Chaponot, and J. A. Fletcher. Am J Pathol. 1995 February; 146(2): 501-508.

22. Abscess in Adenomyosis Mimicking a Malignancy in a 54-Year-Old Woman. Rezzan Erguvan, Mehmet M. Meydanli, Alpay Alkan, Mehmet N. Edali, Hasan Gokce, and Ay§e Kafkasli. Infect Dis Obstet Gynecol. 2003; 11(1): 59-64.

23. Activity of matrix metalloproteinase-9 is elevated in sera of patients with systemic lupus erythematosus.A FABER-ELMANN, Z STHOEGER, A TCHERNIACK, M DAYAN, and E MOZES.Clin Exp Immunol. 2002 February; 127(2): 393-398.

24. Acute actions and novel targets of matrix metalloproteinases in the heart and vasculature. A K Chow, J Cena, and R Schulz.Br J Pharmacol. 2007 September; 152(2): 189-205.

25. An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis. Enrico Giraudo, Masahiro Inoue, and Douglas Hanahan.J Clin Invest. 2004 September 1; 114(5): 623-633.

26. An Ultrastructural Analysis of Collagen in Tissue Engineered Arteries Shannon L. M. Dahl, Megann E. Vaughn, and Laura E. Niklason Ann Biomed Eng. Author manuscript; Ann Biomed Eng. 2007 October; 35(10): 17491755.

27. Approach to diagnosis and management of abnormal uterine bleeding. Deanna E. Telner and Difat Jakubovicz. Can Fam Physician. 2007 January; 53(1): 58-64.

28. Aromatase in human endometrial carcinoma and hyperplasia. Immunohistochemical, in situ hybridization, and biochemical studies. K. Watanabe, H. Sasano, N. Harada, M. Ozaki, H. Niikura, S. Sato, and A. Yajima. Am J Pathol. 1995 February; 146(2): 491-500.

29. Association between dietary fiber and endometrial cancer: a dose-response meta-analysis. Elisa V Bandera, Lawrence H Kushi, Dirk F Moore, Dina M Gifkins, and Marjorie L McCullough. Am J Clin Nutr. 2007 December; 86(6): 1730-1737.

30. Barbieri R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2000; 162(2): 565-7.

31. Cancer of the endometrium: current aspects of diagnostics and treatment. Karsten Münstedt, Phillip Grant, Joachim Woenckhaus, Gabriele Roth, and Hans-Rudolf Tinneberg. World J Surg Oncol. 2004; 2: 24.

32. Carcinoma of endometrium and polycystic ovaries in a 22-year-old patient. J. D. Cirns, A. J. Noble, and M. E. Bryant. Can Med Assoc J. 1967 June 3; 96(22): 1473-1476.

33. CD14 Mediates Cross Talk between Mononuclear Cells and Fibroblasts for Upregulation of Matrix Metalloproteinase 9 by Borrelia burgdorferi. Zhihui Zhao, Rhonda Fleming, Bilaal McCloud, and Mark S. Klempner.Infect Immun. 2007 June; 75(6): 3062-3069.

34. Chinni S.R., Sarcar F.H. Act inactivation is a key event in indole-3-carbinol induced apoptosis in PC-3 cell. Clin Cancer Res 2002; 8(4): 1228-36.

35. Chung J.N., Han J.H., Hwang E.J., Seo J.Y., Cho K.H., Kim K.H., Youn J.L., Eun H.C. Dual mechanisms of green tea extract (EGCG)-induced cell survival in human epidermal keratinocytes. FASEB J, 2003; 17(13): 1913-5.

36. Collagen fibrillogenesis: fibronectin, integrins, and minor collagens as organizers and nucleators Karl E Kadler, Adele Hill, and Elizabeth G Canty-Laird.Curr Opin Cell Biol. 2008 October; 20(5-24): 495-501.

37. Collagen reorganization at the tumor-stromal interface facilitates local invasion Paolo P Provenzano, Kevin W Eliceiri, Jay M Campbell, David R Inman, John G White, and Patricia J Keely BMC Med. 2006; 4: 38.

38. Continuous combined hormone replacement therapy and endometrial hyperplasia : Risk of developing cancer is very low. David F Archer. BMJ. 2002 August 3; 325(7358): 231-232.

39. Curry T.E., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes? And impact through the ovarian and uterine reproductive cycle// J. Endocrinol. Rev.-2003.-24. p.428-465.

40. Delayed minocycline inhibits ischemia-activated matrix metalloproteinases 2 and 9 after experimental stroke. Livia S Machado, Anna Kozak, Adviye Ergul, David C Hess, Cesario V Borlongan, and Susan C Fagan.BMC Neurosci. 2006; 7: 56.

41. Deligdisch L., Endometrial Hyperplasia and endometrial adenocarcinoma// In: the uterus, ed. By Altcheck A., Deligdisch L. Springerverlag, 1994.-p.84-101. (153)

42. Diagnosis of premalignant endometrial disease. G L Mutter. J Clin Pathol. 2002 May; 55(5): 326-331.

43. Diagnostic immunopathology. Edit. Colvin R.B., Bhan A.K., M. Cluskey R.T. 2 ed. Raven Press, New York, 1995.

44. Dietary lipids and endometrial cancer: the current epidemiologic evidence. Elisa V. Bandera, Lawrence H. Kushi, Dirk F. Moore, Dina M. Gifkins, and Marjorie L. McCullough. Cancer Causes Control. 2007 September; 18(7): 687-703.

45. Effect of Fibroblast Activation Protein and a2-Antiplasmin Cleaving Enzyme on Collagen Types I, III and IV .Victoria J. Christiansen, Kenneth W. Jackson, Kyung N. Lee, and Patrick A. McKee Arch Biochem Biophys. 2007 January 15; 457(2): 177-186

46. Elena I. Deryugina, and James P. Quigley et 2X.II Proc Natl Acad Sei U S A.-2007 .-18; 104(51)-p. 20262-20267.

47. Endometrial disease after treatment with oestrogens and progestogens in the climacteric. M E Paterson, T Wade-Evans, D W Sturdee, M H Thom, and J W Studd. Br Med J. 1980 March 22; 280(6217): 822-824.

48. Endometrial polyps in 2 African pygmy hedgehogs. Irene D. Phillips, Jacqueline J. Taylor, and Andrew L. Allen. Can Vet J. 2005 June; 46(6): 524-527.

49. Fassina G., Vena R., Morini M. et al. Mechanisms of inhibition of tumor angio-genesis and vascular tumor growth by Epigallocatechin-3-Gallate. Clinical Cancer Research 2004; 10: 4865-73.

50. Fibroblast-derived MT1-MMP promotes tumor progression in vitro and in vivo. Wenyue Zhang, Lynn M Matrisian, Kenn Holmbeck, Catherine C Vick, and Eben L Rosenthal.BMC Cancer. 2006; 6: 52.

51. Fibronectin-a4p 1 Integrin Interactions Regulate Metalloproteinase-9 Expression in Steatotic Liver Ischemia and Reperfusion Injury Carolina Moore, Xiu-Da Shen, Feng Gao, Ronald W. Busuttil, and Ana J. Coito. Am J Pathol. 2007 February; 170(2): 567-577.

52. Functional basis for the overlap in ligand interactions and substrate specificities of matrix metalloproteinases-9 and -2.Xiaoping Xu, Zhihua Chen, Yao Wang, Yoshishige Yamada, and Bjorn Steffensen. Biochem J. 2005 November 15; 392(Pt 1): 127-134.

53. Galectin-3 Is a Downstream Regulator of Matrix Metalloproteinase-9 Function during Endochondral Bone Formation.Nathalie Ortega, Danielle J. Behonick, Céline Colnot, Douglas N.W. Cooper, and Zena Werb. Mol Biol Cell. 2005 June; 16(6): 3028-3039.

54. Hormone replacement therapy and the endometrium. K Feeley and M Wells. J Clin Pathol. 2001 June; 54(6): 435^140.

55. VOORHORST, and René H. VERHEIJEN. Cancer. 2005 June 1; 103(11): 23042312.

56. Inclusion of MUC1 (Ma695) in a panel of immunohistochemical markers is useful for distinguishing between endocervical and endometrial mucinous adenocarcinoma.

57. Inflammatory macrophage migration requires MMP-9 activation by plasminogen in mice.Yanqing Gong, Erika Hart, Aleksey Shchurin, and Jane Hoover-Plow.J Clin Invest. 2008 September 2; 118(9): 3012-3024.

58. Inhibition of MMP-2 gelatinolysis by targeting exodomain-substrate interactions. Xiaoping Xu, Zhihua Chen, Yao Wang, Lynda Bonewald, and Bjorn Steffensen.Biochem J. 2007 August 15; 406(Pt 1): 147-155.

59. Jones J.L., Clemmons D.R., Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions.// Endocrin. Rev.-1995.-Vol.6- p.3-34.

60. Koks C.A., Groothuis P.G., Slaats P. et al. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in antegradely shed menstruum and peritoneal fluid. Fertil. Steril. 2000; 73: 604-12.

61. Kurman R.J., Norris H.J. Endometrial hyperplasia and related cellular changes// Blaustein's pathology of the female genital tract, New York, Springerverlag, 1995.-p.411-437.

62. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apoE-deficient mice.Peter J. Gough, Ivan G. Gomez, Paul T. Wille, and Elaine W. Raines.J Clin Invest. 2006 January 4; 116(1): 59-69.

63. Managing the menopause. Helen Roberts. BMJ. 2007 April 7; 334(7596): 736-741.

64. Matrix Development in Self-Assembly of Articular Cartilage.Gidon Ofek, Christopher M. Revell, Jerry C. Hu, David D. Allison, K. Jane GrandeAllen, and Kyriacos A. Athanasiou.PLoS ONE. 2008; 3(7): e2795.

65. Pathophysiology and management of endometrial hyperplasia and carcinoma. Y. S. Fu, J. C. Gambone, and J. S. Berek. West J Med. 1990 July; 153(1): 50-61.

66. PGE2-induced metalloproteinase-9 is essential for dendritic cell migration.Jui-Hung Yen, Tanzilya Khayrallina, and Doina Ganea.Blood. 2008 January 1; 111(1): 260-270.

67. Practice tips. Endometrial biopsy. M. Greiver. Can Fam Physician. 2000 February; 46: 308-309.

68. Prediction of endometrial carcinoma by subjective EIN diagnosis. Jonathan L. Hecht, Tan A. Ince, Jan P.A. Baak, Heather E. Baker, Maryann W. Ogden, and George L. Mutter. Mod Pathol. 2005 March; 18(3): 324-330.

69. Rational Imaging: Imaging the endometrium in postmenopausal bleeding. A Sahdev. BMJ. 2007 March 24; 334(7594): 635-636.

70. Regression of latent endometrial precancers by progestin infiltrated intrauterine device. Anne 0rbo, Cecil E. Rise, and George L. Mutter. Cancer Res. 2006 June 1; 66(11): 5613-5617.

71. Rodgers W.H., Matrisian L.M., Giudice L.C. et. al. Patterns of matrix metallopro-teinase expression in endometrium imply differential function and regulation by steroid hormones. J. Clin. Invest. 1994; 94: 946-53.

72. Shonback U., Mach F. T Lymphocytes Induce Endothelial Cell Matrix Metalloproteinase Expression by a CD40L-Dependent Mechanism : Implications for Tubule Formation//Am J Pathol.- 1999 154(l)-p. 229-238.

73. Spatio-temporal expression of MMP-2, MMP-9 and tissue kallikrein in uteroplacental units of the pregnant guinea-pig (Cavia porcellus).Jenny Corthorn, Sergio Rey, Cecilia Chacon, and Gloria Valdes.Reprod Biol Endocrinol. 2007; 5:27.

74. Study of the collagen structure in the superficial zone and physiological state of articular cartilage using a 3D confocal imaging technique Jian P Wu, Thomas B Kirk, and Ming H Zheng. J Orthop Surg. 2008; 3: 29.

75. Suppression of local invasion of ameloblastoma by inhibition of matrix metalloproteinase-2 in vitro.Anxun Wang, Bin Zhang, Hongzhang Huang, Leitao Zhang, Donglin Zeng, Qian Tao, Jianguang Wang, and Chaobin Pan.BMC Cancer. 2008; 8: 182.

76. Suppression of matrix metalloproteinase-9 transcription by transforming growth factor-p is mediated by a nuclear factor-KB site.Kenji Ogawa, Feifei Chen, Chenzhong Kuang, and Yan Chen.Biochem J. 2004 July 15; 381(Pt 2): 413-422.

77. Synergy between a plasminogen cascade and MMP-9 in autoimmune disease.Zhi Liu, Ning Li, Luis A. Diaz, Michael Shipley, Robert M. Senior, and Zena Werb.J Clin Invest. 2005 April 1; 115(4): 879-887.

78. Thaer Khoury, Dongfeng Tan, Jianmin Wang, Marilyn Intengan, Jun Yang, Sadir Alrawi, Peisha Yan, and James C Byrd. BMC Clin Pathol. 2006; 6: 1.

79. Thalidomide influences growth and vasculogenic mimicry channel formation in melanoma. Shi wu Zhang, Man Li, Yanjun Gu, Zhiyong Liu, Shaoyan Xu, Yanfeng Cui, and Baocun Sun.J Exp Clin Cancer Res. 2008; 27(1): 60.

80. The extracellular protease matrix metalloproteinase-9 is activated by inhibitory avoidance learning and required for long-term memory. Vanja Nagy,

81. Ozlem Bozdagi, and George W. Huntley.Learn Mem. 2007 October; 14(10): 655664.

82. The initial steps of ovarian cancer cell metastasis are mediated by MMP-2 cleavage of vitronectin and fibronectin.Hilary A. Kenny, Swayamjot Kaur, Lisa M. Coussens, and Ernst Lengyel.J Clin Invest. 2008 April 1; 118(4): 13671379

83. Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 (TIMP-2) regulates myogenesis and pi integrin expression in vitro. Gentian Lluri, Garret D. Langlois, Paul D. Soloway, and Diane M. Jaworski.Exp Cell Res. 2008 January 1; 314(1): 11-24.

84. TLR3 and TLR4 expression in healthy and diseased human endometrium. Svenja Allhorn, Carsten Boing, Andrea A Koch, Rainer Kimmig, and Isabella Gashaw. Reprod Biol Endocrinol. 2008; 6: 40.

85. Ultrasound imaging versus morphopathology in cardiovascular diseases. Coronary collateral circulation and atherosclerotic plaque Giorgio Baroldi, Riccardo Bigi, and Lauro Cortigiani Cardiovasc Ultrasound. 2005; 3: 6.

86. Veselovskaya M.V., Polymorphic variants of a surfactant protein C gene in patients with chronic obstructive pulmonary disease//European resp. Journal- 2006 28-p.523.