Роль факторов роста и экстрацеллюлярного матрикса в патогенезе простой и пролиферирующей миомы матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Баракова-Безуглая, Мария Евгеньевна

• Баракова-Безуглая, Мария Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баракова-Безуглая, Мария Евгеньевна

Введение.

Глава I. Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки обзор литературы).

Глава II. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования.

Глава Ш. Результаты собственных исследований.

3.1. Особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки.

3.2 Данные ультрозвукового исследования и цветного доплеровского картирования при прстой и пролиферирующей миоме матки.

3 .3. Результаты гистологического исследования простой и пролиферирующей миомы матки.

3.4 Компьютерное морфометрическое исследование простых и пролиферирующих миом.

3.5. Данные иммуноморфологического исследования.

Глава IV: Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль факторов роста и экстрацеллюлярного матрикса в патогенезе простой и пролиферирующей миомы матки»

Актуальность

Проблема миомы матки у женщин всех возрастных периодов продолжает оставаться в центре внимания отечественных и зарубежных исследователей. Это обусловлено тем, что миома матки и её осложнения остаются одной из основных причин радикальных операций в современной гинекологической практике. Миома матки является причиной бесплодия, маточных кровотечений, нарушения функции тазовых органов (8, 69).

От 60% до 96% всех оперативных вмешательств по поводу миомы матки приходится на радикальные операции - ампутацию и экстирпацию матки, которые приводят к потере менструальной и репродуктивной функции женщины, а так же к выраженным нарушениям в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, вегето-сосудистым и психоэмоциональным сдвигам.

Несмотря на значительный прогресс в изучении миомы матки, ряд ключевых вопросов пато- морфогенеза этой патологии остаются недостаточно изученными.

До настоящего времени нерешенным остается вопрос, является ли миома матки опухолью или представляет собой очаговую гиперплазию. А.Л.Тихомиров (1998) (53) рассматривает миому как дисрегенераторный пролиферат поврежденного миометрия. Тем не менее, авторы указывают на то, что у 20% больных присутствуют признаки истинного роста опухоли (16,53).

В настоящее время выделяют протую и пролиферирующую миому матки (34, 64, 65). Причем отмечается, что пролиферирующие миомы встречаются в 2 раза чаще у больных с быстрорастущими опухолями.

Остается открытым вопрос о механизме роста того или иного типа миомы.

Большое внимание уделяется изучению гормонального влияния на возникновение и рост миомы матки.

До недавнего времени одной из основных теорий патогенеза миомы матки была эстрогенная теория. Согласно этой теории, ведущее место в возникновении и росте миомы занимает гиперэстрогения (6, 9, 19, 36, 58). Позже появились данные, что у 2/3 больных гормональные показатели не отличаются от нормы. Следовательно, гиперэстрогенияю нельзя рассматривать как основной патогенетический фактор в развитии этой опухоли.

В современной литературе появились данные о том, что прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы (42, 69,109, 129,163).

Широко представленны данные и о роли других гормонов ( андрогенов, пролактина) в патогенезе миомы матки (13, 15, 55, 144).

Углубленные исследования реакции клеток на гормональные воздействия позволили выявить систему местных специфических факшров, осуществляющих контроль роста и дифференцировки различных видов клеток. Среди факторов межклеточного взаимодействия важное место занимают факторы роста. Посредством факторов роста клетки обмениваются сигналами, осуществляя пара- и аутокринную регуляцию. Вместе с гомонами они составляют молекулярную основу многих важных процессов (67, 137, 157, 158, 159, 164). Причем на определенном этапе, гормональное воздействие уже не играет ведущей роли, т. к. контроль за пролиферацией клеток регулируется межклеточными взаимодействиями.

Все это диктует необходимость более детального исследования пато- и морфогенза не с традиционной точки зрения. Глубокое понимание этого процесса позволит повысить эффективность лечения, направленного на коррекцию факторов роста в ткани.

Цель исследования:

Выявить особенности клинического течения, морфологии и морфогенеза простой и пролиферирующей миомы матки, оценить роль факторов роста в их патогенезе.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения простой и пролиферирующей миомы матки.

2. Выявить особенности кровоснабжения миометрия и миоматозных узлов при простой и пролиферирующей миоме маггки с помощью цветового доплеровского картирования.

3. Выявить особенности морфологии и морфогенеза миоматозных узлов при простой и пролиферирующей миоме матки.

4. Изучить пролиферативную активность миоцитов неизмененного миометрия, простой и пролиферирующей миомы матки с помощью морфометрического (компьютерная плоидометрия) и иммуноморфологическая (экспрессия ядерного антигена к 67) методов исследования.

5. Оценить роль факторов роста (сосудисто-эндотелиального и трансформирующего) в патогенезе различных морфологических типов миомы матки, а так же их взаимодействие с компонентами экстрацеллюлярного матрикса.

Научная новизна темы:

Впервые выявлены особенности и этапы морфогенеза зон роста простой и пролиферирующей миомы матки. В простой моме зоны роста располагались периваскулярно и были небольшими по размеру. В пролиферирующих миомах зоны роста так же располагались периваскулярно, но их отличали большие размеры и почти полное отсутствие ЭЦМ. Принципиальным отличием простых миом от пролиферирующих стало раннее накопление в простых миомах ЭЦМ, что говорит о том, что миоциты в них обладают выраженной синтетической активностью, что обусловлено соответствующим балансом факторов роста. С изменением баланса в системе факторов роста, уже частично склерозированные зоны роста могут вновь стать активироваться и стать основой для формирования новых активных зон роста. Таким образом, может произойти трансформация простой миомы в пролиферирующую и наоборот. В связи с этим, нами впервые обнаружена закономерность продукции ТФР(5 (который является фактором блокировки клеточного роста), СЭФР (который регулирует неоангиогенез и пролиферативную активность клеток) и взаимодействие их с компонениами ЭЦМ, в частности с фибронектином.

Показатели плоидности, площади ядер и индекса пролиферативной активности миоцитов простых и пролиферирующих миом выявило их принципиальное отличие от клеток неизмененного миометрия. Содержание паратриплоидных клеток в простых миомах было в 2,5 раза больше, выявлены также паратетрагаюидные клетки, отсутствующие в норме. Последние могут являться признаками опухолевого роста, что является доказательством опухулевой, а не гиперпластической природы миомы матки.

Основываясь на результатах с маркером пролиферации клеток Ki 67 выявлено, число пролиферирующих миоцитов небольшое как в простой так и пролиферирующей миоме, что говорит о доброкачественности процесса. Но вместе с тем, это отражает необходимость выделения различных морфологических вариантов, т. к. в простых миомах митотическая активность в 5-10 раз меньше, чем у пролиферирующих.

Практическая значимость.

Работа показала целесообразность выделения простой и пролиферирующей миомы матки для определения дальнейшей лечебной тактики.

Так у больных в позднем репродуктивном периоде, когда чаще всего встречается простая миома матки, показана консервативная миомэктомия. В зависимости от того или иного морфологического типа миомы и возраста пациентки врачебная тактика может включать в себя: консервативную миомэктомию, радикальное оперативное лечение с использованием в до- и (или) послеоперационном периоде гормональной терапии, либо консервативную терапию и тщательное наблюдение за состоянием пациентки.

Целесообразно использование современных морфометрических, иммуноморфологических технологий для выявления того или иного морфологического типа миомы и выбора адекватного метода лечения и рационального объёма оперативного вмешательства.

Положения, выносимые на защиту:

1, Простая и пролиферирцющая миомы относятся к доброкачественным опухолям женских половых органов и, по-видимому, возможна трансформация простой миомы в пролиферирующую и наоборот.

2. В результате определенных воздействий может изменяться баланс в системе факторов роста, что приводит к изменению морфологического типа миомы.

3. Рост простой миомы происходит за счет накопления ЭЦМ, увеличение в размерах пролиферирующей миомы обусловлено пролиферацией миоцитов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 167 источников: отечественных 65 и 102 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Баракова-Безуглая, Мария Евгеньевна

Выводы:

1. Целесообразно выделение двух клинико-морфологических типов миом: простой и пролиферирующей миом, что отражает их различный пролиферативный потенциал, клинические, морфологические и молекулярно-биологические особенности.

2. Для простой миомы матки характерно наличие единичных миоматозных узлов (69,6%) преимущественно субсерозной локализации (73,2%), указание в анамнезе на воспалительные заболевания гениталий (53,6%) и различную патологию шейки матки (35,7%).

Для пролиферирующей миомы матки типичны множественные (76,1%) узлы субмукозной (84,8%) и интрамуральной (71,7%) локализации, нарушение менструальной функции по типу гиперполименореи, и метроррагии (95,6%), сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия (60,8%) и эндометриозом (47,8%).

3. Метод цветового доплеровского картирования необходимо использовать для диагностики простой и пролиферирующей миомы матки.

Простая миома характеризуется «бедным» внутриопухолевым кровотоком с регистрацией цветовых сигналов по периферии узла и отсутствием их в центре, со средним уровнем сосудистого сопротивления, ИР - 0,58±0,06.

Пролиферирующую миому матки отличает наличие неоваскуляризации. При ЦДК регистрируется большое количество цветовых сигналов как по периферии так и в центре узла. Кровоток характеризуется высокой скоростью и низким уровнем сосудистой резистентности, ИР - 0,35±0,06.

4. Зоны роста простой и пролиферирующей миомы принципиально различны. В простых миомах зоны роста немногочисленны и характеризуются небольшими размерами, но выраженным накоплением экстрацеллюлярного матрикса. В пролиферирующих миомах зоны роста множественные, имеют большие размеры, но отличаются минимальным накоплением экстрацеллюлярного матрикса.

Рост простых миом обусловлен в основном накоплением в опухоли экстрацеллюлярного матрикса, а увеличение в размерах пролиферирующих миом происходит за счет пролиферациии миоцитов.

5. Экспрессия антигена Ki 67 в ядрах миоцитов простых миом в 10 раз выше, чем в неизменненном миометрии, а в пролиферирующих миомах в 50 раз выше. Индекс пролиферативной активности миоцитов пролиферирующих миом 5-7 раз выше, чем простых, что свидетельствует о значительно более высокой пролиферативной активности пролиферирующих миом.

6. Особенностью гладкомышечных клеток неизмененного миометрия является полиплоидия, что отражает способность миометрия к физиологической гипрплазии и гипертрофии.

Высокая полиплоидия характерна для простой и пролиферирующей миомы матки. Наличие в простых и пролиферирующих миомах клеток с парапентаплоидным содержанием ДНК является критерием опухолевой природы процесса, что позволяет говорить о миоме матки как об истинной опухоли.

7. Высокая экспрессия ТФРР и низкая СЭФР в простых миомах является одной из причин низкой пролиферативной активности миоцитов и их высокой синтетической активности. Соответственно, низкая концентрация ТФРр и высокая экспрессия СЭФР обусловливает повышенную пролиферативную активность миоцитов в пролиферирующих миомах, а также наличие в них активного процесса неоангиогенеза.

Практические рекомендации:

1. При обследовании больных и выбора дальнейшей тактики ведения необходимо определение варианта развития миомы матки.

2. На этапе обследования больных с миомой матки для диагностики простой и пролиферирующей миомы целесообразно использование эхографического исследования и цветового доплеровского картирования.

3. В позднем репродуктивном и пременопаузальном периоде целесообразно выполнение консервативной миомэктомии при наличии протой миомы матки. При подозрении на пролиферирующий вариант развития миомы вместе с консервативной миомэктомией необходимо проведение консервативной терапии с использованием препаратов, снижающих пролиферативную активность миоцитов (агонисты рилизинг-гормонов) и препятствующих неоваскуляризации (ингибиторы неоангиогенеза).

4. После выполнения консервативной миомэктомии необходимо проведение морфологических, морфометрических и иммуноморфологических исследований для определения митотической активности клеток и, в зависимости от этого, выбора дальнейшей тактики ведения этих больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баракова-Безуглая, Мария Евгеньевна, 2003 год

1. Автандилов Г.Г. (а) Перспективы развития диагностической медицинской морфометрии. // Сб. статей «Диагностическая медицинская морфометрия». М., РМАПО, 2002. - С.4-25

2. Автандилов Г.Г. (б) Основы количественной патологической анатомии.- М., Мед., 2002.-240 С.

3. Автандилов Г.Г. Индекс ююнальной пролиферации и его изменения в процессе озлокачествления ткани. // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46.- № 4. С.423-426.

4. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М., Мед., 1973.

5. Адамян JI. В., Зурабиани 3. Р., Торганова И. Т., Алексеева М. JI. Состояние мочевыделительной и эндокринной систем у больных доброкачественными опухолями матки и придатков // Акушерство и гинекология. 1984. - № 4. - с. 19-22.

6. Алехин С. К. Клинико-морфогенетические особенности различных форм роста миомы матки.// Вопросы реабилитации при миоме матки. -М„ 1978.-с. 13-18.

7. Безнусенко Г.В. Гладкие миоциты миометрия в периоды ускоренного роста в пренатальном онтогенезе при беременности и миоме матки : дис. кан. мед. наук Ростов.- 1997.

8. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина. - 1989. - 302с.

9. Бохман Я. В., Волкова А. Т., Декстер Л. И. и др. Фибромиомы матки и злокачественные опухоли в свете представлений о группах высокого риска в онкогинекологии. // Фибромиома матки. Кишенев. - 1976. - с. 79-82.

10. Ю.Брехман Г. И. Спорные вопросы этиологии патогенеза миомы матки (обзор литературы). // Депонированная рукопись. Иваново. - 1989.

11. П.Василевская Л. Н., Басслык Л. С., Муравьева Н. И., Фукс М. А. Рецепторы эстрогенов в миометрии больных миомой матки // Миома матки. М., 1979. - с. 22 - 25.

12. Вихляева Е. М. Обоснование консервативного лечебного воздействия при миоме матки // Фибромиома матки. Кишенев, 1976. - с. 53 - 57.

13. Вихляева Е. М., Борисова Ю. Ф., Дондукова Т. М. О возможности использования синтетических прогестинов в лечении больных миомой матки // Актуальные вопросы аукшерства и гинекологии. Кишенев, 1978.-с. 81-82.

14. М.Вихляева Е.М., Василевская JI.H. Миома матки,- М. 1981,- С.160.

15. Вихляева Е. М., Железное Б. И., Запорожан В. Н. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Медицинское информационное агенство. - 1997. - 768с.

16. Вихляева Е. М., Паллади Г. А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки / Под ред.Г. А. Марку. Кишенев: Штиница, 1982. - 300с.

17. Воробьева Л. М. Об эстрогенной насыщенности у больных миомой матки // Хабаровский мед. ит-т : Науч. Сессия, 24-я: Материалы. -Хабаровск, 1967. с. 168 - 169.

18. Гасанова С. Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, миометрия и миоматозных узлов у больных миомой матки : дис. кан. мед. наук. М.- 2001.

19. Герасимович Г. И. Экскреция половых гормонов у больных фибромиомой матки // Здравоохр. Белоруссии. 1978. - № 9. - с. 25 -27.

20. Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта. Женева, ВОЗ, 2-е изд. ( пер. с анг. ),1996.

21. Григорьева С.Г. Плоидометрия в уточнении диагностики стадий опухолевого процесса в молочной железе. // Сб. статей «Диагностическая медицинская морфометрия». М., РМАПО, 2002. -С. 175-180.

22. Железнов В.И., Сидорова И.С., Меньшикова Г.Т. Структурные и функционально-морфологические изменения миометрия у больных миомой матки при беременности. // Акуш. и гинекол.1980.- № 6 .- С.29-32.

23. Ильюк О. В. Патогенетическая терапия миомы у работниц хромового производства.// В сб.: Медико-социальные и правовые аспекты охраны матери и младенца. Екатеринбург. - 1992. - с.52.

24. Ицекзан А. М. Клинико-морфологическая и иммунологическая характеристика больных миомой матки. // Дис. . канд. мед. наук. -Фрунзе.-1986.

25. Костина JI. И. К вопросу о морфологической диагностике сарком матки // Материалы (научно-исследовательский институт онкологии. Итоговая конференция, 8-9 апреля 1970.). Л., 1970, с. 88 - 90.

26. Курашвили Ю.Б. Клинико- морфологический вариант « ложного роста » миомы матки у женщин репродуктивного возраста : дис. кан. мед. наукМ. 1997.

27. Курбанова М. X. Роль генетических факторов в развитии миомы матки. // Сб. тр. Мед. Генетики в Узбекестане. Ташкент. - 1991. - с. 40 - 42.

28. Курбанова М. X., Королева А. Г. Генетический анализ структуры предрасположения к миоме матки. Распространенность и заболеваемость. // Генетика. 1989. - 25. - № 6. - с. 1122 - 1124.

29. Ландеховский Ю. Д. Гормональная терапия и состояние стероидных рецепторов матки при миоме. // Акушерство и гинекология. 1986. - № 2.-с. 10-17.

30. Ландеховский Ю.Д. Клинико патогенетическое обоснование тактики ведения больных миомой матки : дис. докг. мед. наук. М.1998.

31. Леваков С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): дисс. докт. мед. наук. М., 2001.

32. Мамедбекова Р.Б. Клинико- морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки: дис. кан. мед. наук. Москва.- 2000.

33. Мануйлова И. А. Изменения в гормонально-зависимых органах при нарушении функции яичников // Гинекологическая эндокринология. -М„ 1980.-с. 459-484.

34. Мейпалу В.Э. К цитологии миомы и окружающей ее мышечной ткани в тканевой культуре: Уч. Зап. Тартус. Ун та, 1973.- вып. 303.- С. 142155.

35. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. -М.:Медицина,1995, с. 29 39.

36. Потапенко Н. В., Ходжаева P. X. Частота и характер экстрагенитальных заболевваний у больных миомой матки. // В сб.: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Ташкент. - 1989. - с. 89 - 91.

37. Савицкий А. Г. Миома матки: патогенетические и терапевтические аспекты.// Сер практ. и теор. акуш. и гин. С.-Петербург. - 1994.

38. Савицкий Г. А., Иванова Р. Д. и др. Роль локальной гипергормонемии в патогенезе темпа прироста массы опухолевых узлов при миоме матки. // Акушерство и гинекология. 1983. - № 4. - с. 13 - 16.

39. Савицкий Г. А., 27. Савицкий А. Г. Миома матки проблемы патогенеза и патогенетической терапии. С. - Петербург, 2000,234с.

40. Савицкий Г. А., Свечникова Ф. А. Локальная гормонемия матки и гиперпластические процессы эндометрия. // Акушерство и гинекология. 1985.-№11.-с. 37-41.

41. Савицкий Г. А., Скопичев В. Г., Ракицкая В. В. «Денервация» узла опухоли как один из элементов патогенеза миомы матки // Акушерство и гинекология. 1986. - № 2. - с. 24 - 27.

42. Савицкий Г. А., Скопичев В. Г.,Шелест В. Н. К патогенезу миомы матки // Вест. АМН СССР. 1987. - № 1. - с. 62 - 68.

43. Серов В.В., Василевская JI.H. Некоторые вопросы патогенеза миомы матки. // Миома матки. Некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения,- М., Медицина., 1970 С. 11-18.

44. Серов В.В., Журавлева Т. Б., Василевская Л. Н. Морфогенез миомы матки. \\ Акушерство и гинекология. 1973. - № 7. - с. 3 - 8.

45. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М., Медицина, 1995,- С.640.

46. Скопичев В. Г., Савицкий Г. А., Шелест В. Н. Ультраструктура и взаимоотношения между клетками в миометрии и миомах матки человека // Арх. Анат. 1987. - №6. - с. 49 - 55.

47. Стрижаков А.Н., Подзолкова Н.М. Гнойные и воспалительные заболевания придатков матки. М., Медицина. 1996.- С.95.

48. Талина И. С. Пролактинсекретирующая функция гипофиза у больных миомой матки // Акушерство и гинекология. 1980. - № 1. - с. 23 - 26.

49. Тихомиров А. Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки // Дисс. . докт. мед. наук. М., 1999. - .с.

50. Тогадзе Д. Г. Материалы по изучению гистохимических особенностей некоторых предопухолевых и опухолевых поражений шейки и тела матки. // Дис. . канд. мед. наук. Тбилисси. - 1967. - с. 54.

51. Трубникова Л. И., Каримов X. X., Трубников В. С. Показатели андрогенной активности у больных миомой матки // Здравоохр. Таджикистана. 1985. - № 2. - с. 26 - 31.

52. Уварова Е.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста: дис. докт. мед. наук.М. 1994

53. Узелко Строганова К. П. Нормальная и патологическая анатомия и гистология женских половых органов. М. - Л., Медгиз, 1939. - с.331.

54. Ульянов Ю. Н., Гайдулина Ф. Н., Попова JI. В. Состояние функции щитовидной железы и яичников у женщин репродуктивного возраста, больных миомой матки // Репродуктивная функция женщины. -Ташкент, 1984. с. 69 - 72.

55. Умаханова М. М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы.// Дисс. . докт. мед. наук. -Москва, 1997, 320с.

56. Хаид О.В. Возрастные изменения показателей иммунного гомеостаза у женщин с сохраненным ритмом менструаций.// Акуш. и гинекол,-1989 -№2 -С. 61-66.

57. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний,- СПб., « СОТИС », 1994,- 480 С.

58. Ходжаева 3. С. О так называемых семейных формах миомы матки: обзор. // Акушерство и гинекология. № 2. - 1995. - с. 14 - 16.

59. Шелест В. Н. К патогенезу быстрого роста миомы матки: автореф.дисс . канд. мед. наук. JL, 1988. - с. 22.

60. Яковлева И. А., Кукутэ Б. Г. Вопросы морфологи и классификации миом матки. В кн. «Фибромиома матки».В надзаг: МолдНИИ онкологии. Кишинев: Штиинца, 1979. - с. 36 - 41.

61. Яковлева И. А., Кукутэ Б. Г. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям соскобам. -Кишинев, 1979.-с. 147.

62. Akoum A., Lemey A., Brunet C., Hebert J. Cytokines-induced secretion of monocyte chemotactic protein-1 by human endometriotic cells in cultures. // Am. J. Obst. Gynec. 1995. - Vol. 172. - 2. - Part 1. - P. 336.

63. Amano J., Ishiama S., Nishikawa t., tanaka H., Nagai R., Marumo F., Hiroe M. Proliferation of smooth muscle cells in acute allograft vascular rejection. // J. Ther. Cardiovasc. Sugr. 1997. - Vol. 113. - P. 19 - 25.

64. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1996. - Vol. 14. - 3. - P. 269 - 282.

65. Arid A., Sozen I. Transforming growth factor-beta 3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression at cell proliferation. // Fertil. Steril. 2000. - Vol.73 - P. 1006 - 1011.

66. Bohran Y., Tkeshelashvili V. Т., Vishnevsky A. S. et al. Myoma uterus as a marker of oncogynecological pathology in pre- and postmenopause. // Eur. J. Gyneacol. Oncol. 1988. - Vol. 9. - 5. - P. 355 - 359.

67. Burroughs K. D., Kiguchi K. Howe S. R., Fuchs-Yong R., Trono D., Darret J. C., Regulation of apoptosis in uterine leyomyoma. Endocrin. - 1997. -Vol. 138.-7.-p. 3056-3064.

68. Casterday S., Grimes D., Ridds J. Histerectomy in the United Stats. // Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 62. - 2/ - P. 203 -211.

69. Clark R. The somatogenic hormones and insulin-like growth factor -1: stimulator of lymphocyties and immune function. // Endocrin. Revirws. -1997,- Vol. 18/-2.-P. 193.

70. Cramer S. F. et al. Epidemiology of uterine leiomyomas. With an etiologic hypotesis. // J. Reprod. Med. 1995. - 8. - P. 595 - 600.

71. Cupr Z., Rohanova M., Holle V., Sicula N. Zur Differential diagnostic der zelluraren und der Leiomyoplastischen Sarcome. Zbl. Gynec. - 1972,94,3 -P. 101-108.

72. Daughaday W. H., Hall K., Raben M. S., Salmon W. D. et al. Somatomedin: proposed designation for sulfation factor. // Nature. 1972. - Vol. 235. - P. 107 -108.

73. De Leo V., Morgante G. Uterine fibromas and the normal pattern: the therapeutic considerations.// Minerva Gynecol. Vol.48. - № 12. - P. 533 -538.

74. De Vris C., Escobedo I. A., Ueno H. et al. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. // Science. 1992 - Vol. 255. -P. 989-991.

75. Devis G. E., Kayla J. Regulation of tissue injury responses by the exposure of matricryptic sites within Extracellular Matrix Molecules. // Am. J. Pathol. -2000,-Vol.156.-5.-P. 1489-1498.

76. Doney M. K. et al. Precise mapping of t(12;13) leiomymata breakpoint on chrormosome 14 between D24S298 and D14S540. // Cancer. Lett. 1995. -Vol. 25.-96 (2).-P. 245-252.

77. Everitt J. I. Et al. Rodent model of reproductive tract leyomyomata. Clinical and pathological features. // Am. Pathol. 1995. - 6. - 1556 - 1567.

78. Falagario M., Rigon D. Modifecazioni ultrastructurali cell endometrio in uteri fibromatosi. // Actual. Obstet. Gynecol. 1966. - Vol. 12. - 1. - P. 57 -68.

79. Fields K. R., Neinstein L. S. Uterine myomas in adolescents: case reports and a review of literature. // J. Pediatr. Adolecs. Gynecol. 1996. - Vol. 9. -4.-P. 195-198.

80. Fujii S. Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992. - Vol. 44. - 8. - p. 994 - 999. (2-11 (76))

81. Galand P., Rooryck J. Mediation by epidermal growth factor of the estradiol -induced increase in cyclic 3', 5'- monophosphate content in the rat uterus. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - 5. - P. 1932 - 1937.

82. Geurts J. M., Schoenmakers E. F., Roijer E. et al. Expressions of reciprocal hybrid transcripts of HMGIC and FHIT in a pleomorphic adenoma of the parotid gland. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - 1. - P. 13 - 17.

83. Giudice L. C. // Fertil. And Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 1 - 17. (12-11)

84. Goldberg M. A., Schneider T. J. Similarities between the oxygen-sensing mechanisms, regulating the expression of growth factor and erythropoetin. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 4355 - 4359.

85. Hana V., Murphy L. J. Interdependence of epidermal growth factor and ilsulin-like growth factor 1 expression in the mouse uterus. // Endocrinologi. 1994.-Vol. 135.-1.-P. 107-112.

86. Hashimoto К. et al. Clonal determination of uterine leiomyomas by analizing differential inactivation of the X-chromosome-linked phosphoglycerokinase gene. // Gynecol. Obstat. Invest. 1995. - 40 (3). - P. 204 - 206.

87. Howe S. R., Pass H. I., Matthews W. C. Presence of an insulin-like growth factor 1 autocrine loop predicts uterine fibroid responsive-ness to tamoxifen. // Cancer. Res. 1996. - Vol. 56. - P. 4049 - 4055.

88. Huang, Soon-Cen M. D. et al. Enhanced DNA damage and repair but unchanged apoptosis in uterine leiomyomas treated with gonadotropin-releasing hormone agonust. // Cbstet. And Gynecol. 1997. - Aug. - P. 417 -424.

89. Huynh H., Pollak M. Uterotrophic action of estradiol and tamoxifen are associated with inhibition of insulin-like growth factor binding protein 3 gene expression. // Cancer. Res. 1994. - Vol. 54. - 12. - P. 3115 - 3119.

90. Ignar-Trowbridge D. M., Pimentel m., Tenr С. Т., Korach K. S., McLachlan J. A. Cross talk between peptide growth factor and estrogen receptor signaling systems. // Environ Health Perspect. 1995. - Vol. 103, suppl. 7. - P. 35 - 38.

91. Ignots R. A,, Transfonning growth factor-beta stimulates the expressionof fibronectin and collagen and their incorporation into the extractllular matrix. // J. Biol. Chem. 1986 - 25. - P. 4337 - 4345.

92. Imazumi E., Hirata J. et al. Interleukin-6 production in endometriosis. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1993. - Vol. 45. - 5. - P. 415 - 422.

93. Ishward C. S. et al. Molecular and cytogenetic analysis of chromosome 7 in uterine leiomyomas. // Genec Chromasom. Cancer. 1995. - Sep. - 8 (7). -P.-701 -704.

94. Jakeman L. В., Winer J., Bennett G. L. et al. Binding sites for vascular endothelial growth factor are localized on endothelial cells in adult rut tussues. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 89. - P. 249 - 253.

95. John I., Johnes David R. Clemmons. Insuline-like growth factors and their binding proteins. // Biological. Actions. Endocr. Rev. 1995. - Vol. 16. -l.-P. 191.

96. Kamioski В. Т., Rzempo J. Evaluation of the influence of certain epidemiologic factors on development of uterine myomas. // Wiad. Lek. -1993. Vol. - 46. - 15 - 16. - P. 592 - 596.

97. Kim K. J., Li В., Winer J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis suppress tumor growth in vivo. // Nature. -1993.-Vol. 362.-P. 841 -844.

98. Klein S., Giancott M., Presta M. et al. Basic fibroblast growth factor modulates integrin expression in microvascular endothelial cells. // Mol. Biol. Cell. 1993. - Vol. 4 - P. 973 - 982.

99. Lamminen S., Pyyko K., Rorarius M. et al. Proliferative activity of human uterine lriomyoma cells as measured by automatic image analysis. // Gynecol. Obstet. Invest. 1992. - vol. 34. - 2. - p. 111 - 114.

100. Lamson G., Giudice L. C., Rosenfeld R. G. Insulin-like growth factor binding hroteins: structural and molecular relationships. // Growth factors. -1991.-Vol. 5.-P. 19-28.

101. Lotti Helstrom et al. Influence of partner relationship on sexuality after subtotal hysterectomy. // Obstetr. Gynaec. Surv. 1996. - Vol. 51. - 4. - P. 224

102. Maheux R., Lemay A., Turcot-Lemay L. Use of agonistic analog of gonadotropine-releasing hormone (nafarelin) to treat leyomyomas: Assessment by magnetic resonace imaging. // Amer. J. Obstet. Gynec. -1988,-Vol/158.-P. 903-910.

103. Mangrulkar R. S., Ono M., Ishikava M. et al. isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal miometrium. // Biol. Reprod. 1995. - Vol. 65. - p. 636 - 646.

104. Marrinaccio M., Reshkin S., Pinto V. et al. The estimation of LHRH receptors in the tissue of human leiomyoma, myometrium and endometrum. // Minerva Gynecol. 1994. - Vol. 46. - 10. - P. 519 - 526.

105. Meddahi A., Blanquaert D., Saffar J. L., Colombier M. L., Caruelle J. P., Josefonvicz J., Barritault D. New approaches to tissue regeneration and repair. // Pathol. Res. Pract. 1994. - Vol. 190. - 9-10.- 923 - 928.

106. Molnar P., Murphy L. J. Effect of estrogen on rat uterine expression of insulin-like growth factor-binding proteins. // J. Mol. Endocrinol. 1994. -Vol. 13.-1.-P. 59-67.

107. Neuman M. N., Langer R., Golan A. et al. Gonadotropine-releasing hormone (GnRN) action of uterine leyomyomata is not mediated by uterine GnRN receptors. // Fertil. And Steril. 1991. - Vol. 56. - P. 364 - 366.

108. Nibert M., Mandahl N., Heim S. et al. Complex karyotypic changers, including rearrangements of 12ql3 and 14q24, in two leiomyosarcomas. // Cancer Genet. Cytogenet. 1990. - Vol. 48. - 2. - P. 217 - 223.

109. O'Keefe F. J., Pledger W. J. Review: a model of cell cycle control: sequential vents regulated by growth factors. // Moll Cell Endocrinol. 1983. -Vol. 31.-P. 167- 174.

110. Ozusik Y. Y. et al. Translocations (6; 10) (p21;q22) in uterine leiomyomas. // Cancer Genet. Cytogenet. 1995. - 2. - P. 136 - 138.

111. Parazzini F., Vecchia C., Negri E et al. Epidemiologic characteristics of women with uterine fibroids: a cast-control study.// Obstet. Gynecol. -1988. -Vol.-72.-6.-P. 853-857.

112. Piva M., Flieger O., Rider V. Growth factor control of cultured rut uterine stromal cell proliferation is progesterone dependent. // Biol. Reprod. 1996. -Vol. 55.-6.-P. 1333- 1342.

113. Polzik E. V. et al. Dermatoglyphics and cancerous diseas. // Tsitol. Genet. 1994.-28 (4).-P. 72-79.

114. Quade B. J. Pathology, cytogenetic and molecular biology of uterine leiomyomas and other smooth muscle lesions. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1995. - 1. - H. 35 - 42.

115. Rajkumar K., Dheen Т., Krsek M., Murphy L. J. Impaired estrogen action in the uterus of insulin-like growth factor binding protein 1 transgenic mice. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - 4. - P. 1258 - 1264.

116. Rein M. S., Barbieri R. L., Freedman A. J. Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas. // Am. J. Obstet. Gynecoi. 1995. -Vol.-172.-1.-P. 14-18.

117. Riderknecht E., Humbel R. E. Primary structure of human insulin-like growth factor-2. // FEBS Lett. 1978. - Vol. 89. - P. 283 - 286.

118. Riderknecht E., Humbel R. E., The amino acid sequence of human * insulin-like growth factor-1 and its structural homology with proinsulin . // J.

119. Biol. Chem. 1978. - Vol. 253. - P. 2769 - 2776.

120. Roberts C. J., Birkenmeier Т. M. transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and of both subunits of the human fibronectin receptor by cultured human lung fibroblasts. // J. Biol. Chem. -1988.-5,- P. 4586-4592.

121. Rogers L. and Thomas R. Paraplegia Caused by extraspinal metastasia • from a uterine fibroid. // T. Neurol. Psychiat. 1959, 22, P. 141.

122. Sadan O., Iddekinge В., savage N. et al. Ethnic variations in estrogen and progesterone receptor concentration in leiomyoma and normal myometrium. // Gynecol. Endocrinol. 1988. - Vol. 2.-4 - P. 275 - 282.

123. Sahlin L., Norstedt G., Eriksson H. Androgen regulation of the insulinlike growth factor 1 and the estrogen receptor in rat uterus and liver. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1994. - Vol. 51. - 1-2. - P. 57 - 66.

124. Salmon Jr. W. D., Daughaday W.H. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. // J. Lab. Clin. Med. 1957. - Vol. 49. - P. 825 - 836.

125. Salmon R. N., Hughes С. C. W. et al. Human coronary transplantation-associated arteriosclerosis. // Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 138. - P. 791 -798.

126. Sandritter W., Kiefer G. Photometric cytodiagnostic of Vaginal smears. // J. Nat. Cancer Inst. 1964,32,6, 1221 - 1228.

127. Sara V. R., Hall K. Insulin-like growth factor and their binding proteins. // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 591 - 614.

128. Slater M., Dynamic interactions of the extractllular matrix. // Histol. Histopathol. 1996. - 11. - P. 51 - 59.

129. Sreekantaiah C. et al. Cytogenetics of soft tissue tumours. // AJP. 1994. -Vol. 144.-6.-P. 342.

130. Stewart E. A., Nowak R. A. Leiomyoma-related bleeding: a classis hypothesisfor the molecular era. // Hum. Reprod. Update. 1996. - Vol. 2. -4.-P. 295-306.

131. Strawn E. Y., Novy M. J., Burry K. A., Bethea C. L. insulin-like growth factor 1 promotes leyomioma cell growth in vitro. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1995.-Vol. 172.-6.-P. 1837-1844.

132. Terman B. J., Daygler-Vermaren M., Carrian M. E. et al. Identification of the KDR tyiosin kinase as a receptor for vascular endothelial growth factor.- Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992 - Vol. 187. - P. 1579 - 1586.

133. Titlman A. J. Smooth muscle neonplasms of the uterus. // Curr. Opin. Gynecol. 1997,- Vol.- 9 - 1,- P. 48-51.

134. Torry D. S., Rongish B. J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis. // Am. J. Reprod. Immunol. -1992 Vol. 27.-P. 171 - 179.

135. Ueki M. et al. Endocrinological and histological changes after of treatment of uterine ltiomyomas with danazol or buserelin. // J. Obstet. Gynaec. 1. - P. 1 -7.

136. Van den Brande J. L. Structure of human insulin-like growth factor: relationship to function. In Schofield P N: The insulin-like factors: structure and biological functions. // Oxford University Press. -1992,13-44.

137. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E. F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines. // Genes Chromosomes Cancer. 1997. - Vol. 18. - 3. - P. 155 - 161.

138. Velebil P., Wingo P. A., Xia Z. et al. Rate of hospitelization for gynecologic disorders among reproductive-age women in the United States. // Obset. Gynecol. 1995. - Vol. 86. - 2. - P.127 - 131.

139. Vollehoven B. J., Herington A. C., Healy D.L. Epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in uterine fibroids and myometrium. -Cynecol. Obstet. Invest. 1995. - Vol. 40. - 2. - P. 120 - 124.

140. Vos S., Wilczynski S. P., Fleischhacker M. et al. p53 alterations in uterine leiomyosarcomatosis versus leiomyomas. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 54.-2.-P. 205-208.

141. Wang X. Interleukin-1 beta induced differential gene expression in aortic smooth muscle cells. // J. Vase. Surg. 1994. - Nov., P. 774 - 784.

142. Wang X. Yue Т. L., Ohlstein E. H., Feuerstein G. Z., Suhg S. P. Interferon-inducible protein-10 involves vascular smooth muscle cell migration, proliferation and inflammatory response. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 24268-24293.

143. Wang X., Feuerstein G. Z., Clark R. K., Yue T. L. Enchanged leucocyte adhesion to interleukin-1 beta stimulated vascular smooth muscle cells in mainly through intercellular adhesion molecule-1. // Cardiovasc. Res. 1994. -Vol. 28.-P. 1808-1814.

144. Wang X., Yue t. L., Ohlstein E. H., Suhg S. P., feuerstein G. Z. Interferon-inducible protein-10 involves vascular smooth muscle cell migration, proliferation and inflammatory response. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 24268-24293.

145. Watanabe Y., Nakamura G., Matsuguchi H. et al. Efficacy of a low-dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women. // Fertil. And Steril. 1992. - Vol. 58. - P. 66 - 71.

146. Werner H., Woloschak M. Stannard В et al. The insulin-like growth factor -1 receptor: molecular biology, heterogeneity, and regulation. // CRC Press, Boca Raton. 1991, P. 17 - 47.

147. Yue Т. L., Wang X., McKenna P. J., Gu J. L., Feuerstein G. Z. Interleukin-8. // Circ. Res. -1994.

148. Zhang G. N. Preliminary trials of immune faction of erythocytes in women wirh begin or malignant gynecologic tumors. // Chung Hua Cbung Liu Tsa Chih. //1993. Vol. 28. - 2. - p. 88 - 90.

149. Zsindel Y. A., Endes V. Nucleis acids . Comparativ studies on nucleic acids in normal and myomatous human uterine tissues. // Magy Oncol., 7, 241.