Клинико-морфологическая характеристика лейомиом матки со слабой и выраженной пролиферативной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Левин, Евгений Матвеевич

• Левин, Евгений Матвеевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Левин, Евгений Матвеевич

Введение.

Глава 1. Клиническая патология лейомиом матки обзор литературы).

1.1. Краткие статистические данные.

1.2. Патогенез и морфогенез лейомиом.

1.3. Классификация и морфология лейомиом.

1.4. Клинико-морфологические варианты лейомиом -со слабой и выраженной пролиферативной активностью.

1.5. Клинические проявления лейомиом.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственного исследования

3.1. Результаты гистологического исследования.

3.1.1. Лейомиомы 1-го типа (со слабой пролиферативной активностью).

3.1.2. Лейомиомы 2-го типа (с выраженной пролиферативной активностью).

3.1.3. Лейомиомы, леченные препаратом - б локатором гонадотропинов.

3.2. Результаты иммуноморфологического исследования

3.3. Результаты компьютерного плоидометрического исследования.*.

3.4. Особенности патологических процессов эндометрия, шейки матки, яичников и маточных труб у больных с лейомиомами матки 1 -го и 2-го типов

3.4.1. Лейомиомы 1-го типа.

3.4.2. Лейомиомы 2-го типа.

Глава 4. Обсуждение результатов собственного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая характеристика лейомиом матки со слабой и выраженной пролиферативной активностью»

Лейомиома матки (ЛМ) является одним из самых распространенных заболеваний репродуктивной системы и встречается у 25-30% женщин. Пик ее частоты приходится на период пременопаузы, достигая максимального значения в возрасте 40-50 лет. Средний возраст выявления ЛМ составляет 32,8 лет. В настоящее время известны отдельные случаи возникновения ЛМ у 20-летних женщин. При маточных кровотечениях у подростков ЛМ обнаруживается в 5-7% случаев (Вихляева Е.М., 1997; Сидорова И.С. и соавт., 2000; Леваков С.А., 2001; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Fattaneh A., Tavasoli F., Devillee P., 2003).

С сожалением приходится констатировать, что основным методом лечения ЛМ остается хирургическое вмешательство. Во многих развитых странах необоснованно расширенные показания для радикального удаления матки по поводу ЛМ стали основой коммерциализации гинекологических учреждений. Так, в настоящее время, на 175 тысяч гистерэктомий, ежегодно производящихся в США по поводу ЛМ, приходится только 18 тысяч (10%) органосберегающих операций, а консервативное лечение применяется крайне редко

Пестрикова О .Н.,2000; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Fattaneh A., Tavasoli F., Devillee P., 2003). Радикальные операции на матке, которые десятками тысяч ежегодно проводятся у молодых женщин, не успевших реализовать свою репродуктивную функцию, стали следствием недостаточно разработанных показаний для применения консервативного и органосохраняющего лечения.

Несмотря на большое число исследований, посвященных морфологии JIM, многие вопросы пато- и морфогенеза этого заболевания остаются неясными, не разработаны показания и прогностические критерии для проведения разных вариантов лечебных мероприятий. Концепции патогенеза и морфогенеза JIM широко обсуждаются в литературе не одно десятилетие. Однако многие аспекты данной проблемы остаются дискутабельными и мало изученными. В частности, недостаточно исследованы основные клинико-морфологические варианты развития JIM (со слабой и выраженной пролиферативной активностью опухолевых миоцитов), морфо-функциональное состояние системы эндометрий-миометрий-яичники у больных при этих вариантах JIM, а также особенности этой опухоли матки в различные возрастные периоды, в частности, поздний репродуктивный, пременопаузальный, постменопаузальный (Сидорова И.С. и соавт., 2000, 2002; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003).

В настоящее время существуют разные взгляды на биологическую природу JIM. По мнению Л.И.Коха (1998) и А.Л.Тихомирова (1998) ЛМ, скорее всего, представляет собой не опухоль, а очаговую гиперплазию гладкомышечных клеток миометрия («патологический регенераторный пролиферат»), и только в 15-20% имеются критерии истинного опухолевого роста. С другой стороны, данные о моноклональном характере ЛМ доказывают ее опухолевую сущность (Ландеховский Ю.Д ,1988; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003). Известен традиционный взгляд на дисгормональную природу ЛМ. Согласно этой концепции, основной причиной ее возникновения является гиперэстрогенемя, в том числе локальная, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и, соответственно, прогестероновая недостаточность, хроническая ановуляция и повышенная продукция гонадотропных гормонов (Вихляева Е.М. и соавт., 1997; Савицкий Г.А.,Морозов В.В., 2000; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2003; Fattaneh A., Tavasoli F., Devillee Р, 2003).

Сохраняют свою актуальность вопросы онкологической настороженности у больных с клеточными ЛМ и с ЛМ с высокой митотической активностью, особенно в постменопаузальном периоде. Нередко ЛМ сочетается с другими патологическими состояниями, в том числе с гиперпластическими и неопластическими процессами эндометрия, шейки матки и яичников.

Таким образом, ЛМ представляет собой еще недостаточно изученную, распространенную и гетерогенную группу заболеваний, что диктует необходимость изучения их клинико-морфологических особенностей и морфогенеза.

Цель исследования

Изучить морфологию и морфогенез двух типов лейомиом матки: со слабой и выраженной пролиферативной активностью; выявить зависимость поражения эндометрия, шейки матки и яичников от типа лейомиом.

Задачи исследования:

1. Изучить пролиферативную активность лейомиом с помощью методов компьютерной плоидометрии и иммуноморфологии (экспрессия ядерного белка Ki-67).

2. Выделить два типа лейомиом: со слабой и выраженной пролиферативной активностью и разработать критерии их гистологической дифференциальной диагностики.

3. Исследовать особенности морфогенеза, неоангиогенеза и экспрессии факторов склероза и ангиогенеза, рецепторов к эстрогенам, прогестерону двух типов лейомиом.

4. Выявить возрастные особенности, частоту поражения эндометрия, шейки матки и яичников, а также экстрагенитальных заболеваний у женщин с разными типами лейомиом.

Научная новизна

1. На основании впервые проведённого комплексного морфометрического (плоидометрического) и иммуноморфологического исследования ЛМ выделены 2 типа этих новообразований: со слабой и выраженной пролиферативной активностью опухолевых миоцитов.

2. Для ЛМ 1-го типа, со слабой пролиферативной активностью, характерны низкие показатели плоидности ядер опухолевых клеток, слабая экспрессия Ki-67, СЭФР и низкий уровень ангиогенеза, но выраженная экспрессия ТФР-Pi и избыточная продукция экстрацеллюлярного матрикса. ЛМ 2-го типа, с выраженной пролиферативной активностью, отличаются высоком уровнем плоидности ядер клеток опухоли, большей экспрессией Ki-67, СЭФР, высоким уровнем ангиогенеза, но слабыми экспрессией ТФР-Pi и продукцией экстрацеллюлярного матрикса. Экспрессия миоцитами лейомиом рецепторов к эстрогенам и прогестерону не зависит от типа опухоли, возраста женщин и других факторов.

3. Впервые выработаны гистологические критерии дифференциальной диагностики двух типов ЛМ (со слабой и выраженной пролиферативной активностью) с позиций их морфогенеза и особенностей ангиогенеза: число и активность периваскулярных зон роста, гистологический вариант строения, особенности ангиоархитектоники.

4. Оба типа ЛМ преобладают у женщин в возрасте 30-40 лет. Опухоли 2-го типа, с выраженной пролиферативной активностью, в отличие от ЛМ 1-го типа, чаще выявляются при атипической гиперплазии эндометрия, раке эндометрия, яичников и шейки матки.

Практическая значимость

Практическую ценность имеет разработка критериев морфологической дифференциальной диагностики двух типов ЛМ на основании гистологического, иммуноморфологического и морфометрического методов исследования.

Патологоанатомическая диагностика этих типов ЛМ имеет не только прогностическое значение, но и может быть далее использована при разработке показаний к применению разных методов лечения ЛМ, прежде всего, консервативных и органосохраняющих.

С пато- и морфогенетических позиций обоснована тактика лечения больных с ЛМ в разные возрастные периоды. Диагностика двух типов ЛМ в операционном материале удаленных маток важна для прогнозирования поражения шейки матки и яичников у оперированных больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Лейомимы матки отличаются повышенной пролиферативной активностью миоцитов опухоли и эндотелиоцитов по сравнению с такими клетками миометрия, причем у части лейомиом (клеточных, с высокой митотической активностью и простых с множественными активными зонами роста) экспрессия Ki-67 в 7 раз, а плоидность ядер миоцитов - в 2 раза выше, что позволяет выделить 2 тип опухолей - со слабой (1-й тип) и выраженной (2-й тип) пролиферативной активностью.

2. Гистологическими критериями дифференциальной диагностики лейомиом 1-го и 2-го типов являются их принадлежность к тому или иному варианту по международной гистологической классификации, число и активность периваскулярных зон роста, а также особенности их ангиоархитектоники.

3. Миоцитам лейомиом, независимо от типа опухоли и возраста больных, свойственна выраженная экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону (другие клетки лейомиом эти рецепторы не экспрессируют). Для лейомиом 2-го типа характерны низкий уровень экспрессии ТФР-Р) и слабая продукция экстрацеллюлярного матрикса, высокий уровень продукции СЭФР, активные процессы ангиогенеза с преобладанием сосудов синусоидного типа.

4. Оба типа лейомиом преобладают у женщин в возрасте 30-40 лет. Лейомиомы 2-го типа, выявляются при .атипической гиперплазии эндометрия в 1,6 раз, при раке эндометрия - в 2 раза, раке яичников - в 1,3 раза чаще чем опухоли 1-го типа; у больных раком шейки матки отмечены лейомиомы только 2-го типа.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ № 33 им. проф. А.А.Остроумова (главный врач - д.м.н., профессор С.В.Колобов), патологоанатомического отделения ГКБ № 55 г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор О.Н.Румянцев)

Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Апробация диссертации

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: III Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2004 г.); Научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (Москва, 2004 г.); Общебольничной клинико-морфологической конференции ГКБ № 55 «Клинико-морфологические варианты лейомиом матки» (Москва, 2004 г.); XII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2005 г.); Научно-практической конференции «Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения миом матки» (Москва, 2005 г.); 1-й

Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (г. Орел, 2005 г.); Межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (Москва, 29 июня 2005 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых изложены основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 163 источника, из которых 98 отечественных и 65 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 47 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Левин, Евгений Матвеевич

ВЫВОДЫ

1. Выраженные различия плоидности ядер и пролиферативной активности (экспрессии антигена Ki-67) миоцитов опухоли, позволяют выделить два типа лейомиом: 1-го - со слабой и 2-го — с выраженной пролиферативной активностью. Лейомиомы 1-го типа составили 78% опухолей, 2-го - 22%. Опухоли 2-го типа отличаются от 1-го повышенной в 7 раз экспрессией ядрами миоцитов Ki-67 и в 2 раза - плоидностью (4 ± 0,05 с против 2,5 ± 0,02 с).

2. Критериями гистологической дифференциальной диагностики двух типов лейомиом являются: количество и активность периваскулярных зон роста (единичные и склерозированные при 1-м, множественные и активные - при 2-м типах); гистологический вариант строения (фибромиомы, миксоидные, гемангиоэктатические и «причудливые» при 1-м, митотически активные, клеточные, геморрагические клеточные и эпителиоидные - при 2-м типах); особенности ангиоархитектоники (множественные сосуды синусоидного типа при 2-м типе).

3. Экспрессия миоцитами лейомиом рецепторов к эстрогенам и прогестерону не зависит от типа опухоли, ее гистологического варианта и возраста женщин; фибробласты и эндотелиоциты лейомиом эти рецепторы не экспрессируют.

4. Леймиомы 1-го типа отличаются выраженной экспрессий ТФР-(Зь избыточной продукцией экстрацеллюлярного матрикса (синтетической активностью миоцитов опухоли), слабой экспрессией СЭФР и низким уровнем ангиогенеза. Лейомиомы 2-го типа характеризуются слабой экспрессией ТФР-pi и продукцией экстрацеллюлярного матрикса (низкой синтетической, но высокой пролиферативной активностью миоцитов опухоли), выраженной экспрессией СЭФР и высоким уровнем ангиогенеза.

5. Лейомиомы обоих типов впервые диагностировались у женщин в среднем в возрасте 30-40 лет, но для опухолей 2-го типа, в отличие от 1-го, характерны быстрый рост, мультицентричность, большие размеры миоматозных узлов, их субмукозная или интрамуральная локализация в миометрии.

6. Лейомиомы 2-го типа, в отличие от опухолей 1-го, выявляются у больных с атипической гиперплазией эндометрия в 1,6 раз, при раке эндометрия — в 2 раза, раке яичников — в 1,3 раза чаще; при раке шейки матки отмечены лейомиомы только 2-го типа.

Практические рекомендации

1. Морфологическая диагностика ЛМ при исследовании биопсийного и операционного материала должна включать, кроме верификации их гистологического варианта, заключение о принадлежности к 1-му или 2-му типам опухоли. С этой целью требуется использовать предложенные в работе критерии дифференциальной гистологической диагностики.

2. Наиболее точными методами дифференциальной диагностики являются иммуноморфологическое (экспрессия антигена Ki-67) или плоидометрическое.

3. Патологоанатомическая диагностика двух типов ЛМ имеет прогностическое значение и позволяет выбрать оптимальный метод лечения ЛМ.

4. Больные с ЛМ 2-го типа должны быть детально обследованы на предмет гиперпластических и неопластических процессов эндометрия, шейки матки и яичников. 1

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Левин, Евгений Матвеевич, 2005 год

1. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики. Руководство.-М.: РМАПО, 1994.

2. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической Диагностики в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984.

3. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистиоцитопатологии. -М.:РМАПО, 1996.

4. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Селиверстов А.А., Яроцкая Е.Л. Лапароскопический метод диагностики эндометриальных поражений. В сб. Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.,1998. — С.233.

5. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. -М.: Медицина, 1998.

6. Алексеева М.Л., Фанченко Н.Д., Новикова Е.А., Маргиани Ф.Р. Опухолевые маркеры в гинекологии. // Акушерство и гинекология. -1995.-№5.-С. 35-37.

7. Арутюнян А.Р. Некоторые патофизиологические основы миомы матки: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ереван, 1992.

8. Безнусенко Г.В. Гладкие миоциты миометрия в периоды его ускоренного роста в пренатальном онтогенезе, при беременности и миоме матки : Дисс. канд. мед. наук Иваново, 1997.

9. Биохимическая характеристика компонентов соединительнойткани при миоме матки. Материалы пленума «Пути развития современной гинекологии». М., 1995. — С. 122.

10. Бодяжина В.В., Сметник В.В., Тумилович Л.Г. Неоперативное лечение больных миомой матки. // Неоперативная гинекология — М.,1990.- С. 456-463.

11. Бокерия Л.А., Бескровная Н.Н., Цыпленкова В.Г. Апоптоз // Архив патологии. 1995. - Вып. 4. - С 51-56.

12. Ботвин М.В., Сидорова И.С., Гуриев Т.Д. Оперативное лечение миомы матки (консеративная миомэктомия). // Советская Медицицина 1991. - №10. - С.12-15.

13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — М.,1989. С.63-65.

14. Бохман Я.В., Ткешелашвили В.Т. Миома матки в пре- и постменопаузе как маркер онкогинекологической патологии. // Акушерство и гинекология 1987. - № 7. - С. 12-16.

15. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф. Саркомы матки. СПб.: Гиппократ,1996.

16. Брехман Г. И., Материалы к обоснованию консервативного лечения больных миомой матки. Депонир. Рук. Иваново, 1993.

17. Брехман Г.И., Миронов А.А. Ультрастуктурное исследование лейомиомы матки.// Акушерство и гинекология. 1990. - № 2. — С. 710.

18. Бродовская Г.И Эффективность миомэктомии в восстановлении репродуктивной функции у больных миомой матки: Автореф. диссерт. канд. мед. наук. Иваново, 1994.

19. Варданян Л.Х., Пшеничникова Т.Я., Волков Н.И. Иммунологические аспекты наружного генитального эндометриоза. // Акушерство и гинекология 1992. - № 2. - С. 6-9.

20. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.,1997.-С. 424-454

21. Вихляева Е.М., Козаченко В.А., Кирющенков А.П., Савельева Г.М., Селезнева И.Д., Опухоли и опухолевидные образования половых органов. Справочник по акуш. и гинек. Под ред. Савельева Г.М. — М.,1992.

22. Вихляева Е.М., Уварова Е.М., К механизму лечебного эффекта норэтистерона при гиперпластических заболеваниях эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста. // Вопросы онкологии 1990. — Т.36.-№6. —С.683-688.

23. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки.// Вестник Росс, акушерства и гинекологии. 1997. - №3. - С.21-22.

24. Вихляева Е.М. Молекулярно-геннетические детерминанты опухолеваого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки.// Вопросы онкологии, 2001, том 47, №2, стр.200-204.

25. Вихляева Е.М. О модели гормонального канцерогинеза на примере лейомиомы матки: проблемы и переспективы. // Журнал акушерства и женских болезней-2001. Т. XLX. - С. 13-15.

26. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.И, и др. Руководство по эндокринной геникологии. М., Медицинское информационное агенство, 1998.

27. Гунин А.Г., Эстроген-индуцированный гистогенез в матке при эндокринном дисбалансе: Дисс. докт. мед. наук. М., 1996.

28. Давыдов А.И. Патогенез, диагностика и лечение различных форм генитального эндометриоза: Дисс. докт. мед. наук. -М., 1995.

29. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия: Дисс. канд. мед. наук.-М., 1999.

30. Демидов В.Н., Красикова С.П. Рак эндометрия возможные пути его профилактики. Ультразвуковое исследование. Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в акушерстве, гинекологии и перинатологии. — М — С. 66-78.

31. Демидов В.Н., Полякова Р.В. Ультразвуковая характеристика эндометрия в менопаузе. // Ультразвуковая диагностика 1996. - №3. -С.46.

32. Демидов В.Н., Струков А.В., Коверина Е.И., Красикова С.П. Эхографическая диагностика сарком матки // Акушерство и гинекология. 1991. - №3. - С. 56-58.

33. Доронин. Г.Л. Ультразвуковая диагностика саркомы матки // Ультразвук. Диагн. акуш. гин. педиат. 1993. - №1. — С. 55-59.

34. Дрампян А.Ф. Новые подходы к патогинезу, диагностике и тактике ведения больных с наружним генитальным эндометриозом. Автореф. дис. д.м.н. -М., 1996. 76с.

35. Ежова Л.С., Беляева Л.А., Ботвин М.А. Морфологические критерии быстрорастущей лейомиомы тела матки. Материалы пленума « Пути развития современной гинекологии ». М., 1995.- с. 126.

36. Ерохин Ю.А. Патоморфология миом матки при различных схемах гормонального лечения. Авт. Дис. Канд. Мед.Н., Ростов. 1993.

37. Железнов Б.И., Брумштейн Л.М. Морфофункциональная характеристика матки при дистрофических изменениях и некрозе лейомиом // Акуш и гинек. 1990. - №2. - С.21-24.

38. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Талина Н.С. Клинико-морфологические особенности внутреннего эндометриоза тела матки в постменопаузе. Акуш и гинек. 1990. - №6. - с.37-42.

39. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза. Дис. д.м.н. -М., 1993. -340стр.

40. Ищенко И.Г. Иммунологические аспекты эндометриоза. Акуш и гинек. 1991. - №3. - с.8-12.

41. Клишов А.А., Зашихин A.JI. Гладкие миоциты клетки (актуальные вопросы ультраструктурной организации). Арх.Анат. 1989, т.96 вып 3. — С.82-88.

42. Козаченко А.В. Клинико-эндокринологические особенности миомы матки у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста: дис. канд. мед. наук. М., 1996.

43. Кондриков Н.И., Ежова Л.С., Беляева Л.А., Ботвин М.А., Побединский Н.М. Морфологические критерии быстрого роста лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста // Акуш и гинек. 1997. - №2. - С.51-54.

44. Кох Л.И. Топография миоматозных узлов при лейомиоме матки. Депонир. Рук. Москва, 1990.

45. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. // Руководство для врачей. М 1993, 2 том.

46. Кудрина Е.А. Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза. Дисс. д. м. н. — М., 1999.

47. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов. // Оперативная гинекология Москва. - 1990.- С. 157-168.

48. Кулаков В.И., Шилова М.Н. Применение агонистов гонадотропин -рилизинг-гормона для лечения миомы матки. // Акуш и гин. 1998. -№6. - С.3-6.

49. Курашвили Ю.Б. Клинико-морфологический вариант «ложного роста» миомы матки у женщин репродуктивного возраста: Дис. канд.мед.наук. 1997. - Москва.

50. Курбанова Г.Х. Роль генетических факторов в развитии миомы матки.Сб.тр. Мед. Генет. В Узбек. — Ташкент. 1991. — с.40-42.

51. Ландеховский Ю.Д. Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения больных миомой матки. Дис. д.м.н.- Москва., 1988.

52. Лопухов Д. А. Клинико-диагностическая характеристика сочетанной доброкачественной патологии матки в пременопаузе. Дис.к.м.н.- М., 1992.

53. Малеева А.А., Милков В.Д. Клиническое значение определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях матки. // Акуш и гинек.-1991.-№5.- С. 55-57.

54. Мамедбекова Р.Б. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки. // Дисс. к.м.н , 2000.

55. Марфунин Д.Л. О миоме матки. // Акуш. и гинек.,- №11.- С. 6-9.1995.

56. Серов В.В., Журавлева Т.Б., Василевская Л.Н. Морфогенез миом матки. // Акуш. и гинек.,- №11.- С. 3-8.-1973.

57. Пестрикова Т.А.,Юрасов И.Н. Патогенез и морфогенез миом матки. // Акуш и гинек.- № 5.- С. 10 15.- 2004.

58. Медведев М.В., Хохолин В.Л. Ультразвуковая диагностика рака эндометрия в постменопаузе // Ультразвук.диагн. — 1995. №3. - С. 1420.

59. Миронов А.А., Миронов В.А. Микроангиоархитектоника ( внутриорганное кровеносное русло). Иваново.- 1990, - 24с.

60. Моренков О.С., Манцыгин Ю.А. Выявление пролиферирующих клеток с помощью моноклональных антител к 5-бром -дезоксиуридину методом пероксидаза-антидаза. Цитология. 1990, вып.32, №1, С.1225-1230.

61. Новикова B.C. Программированная клеточная гибель, Санкт-Петербург «Наука», 1996.

62. Нуркелова А.А., Патрушева Т.В. Клинико-морфологические особенности быстрорастущих миом. // В сб. статей Алма-Ата. 1987. -С. 25-27.

63. Ланчинский В.И., Ищенко А.И., Иллариошкин С.Н. Генетика и молекулярная биология миомы матки. // Акуш. и гинек. №2.- С. 14-16.

64. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М., -1995.-224 стр.

65. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. М.-2001, 2 том.

66. Погорелова А.Б., Попов А.В., Абдуллаходжаева И.М. К вопросу о патогенезе « быстрого роста» миом матки.Материалы Российского симпозиума « Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака». С-П.- 1994, -С. 14-15.

67. Прилепская В.Н., Лобова Г.А. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система у больных с дисфункциональными кровотечениями. Акуш. и гинек. 1991 - №9,- с 51-54.

68. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Постменопауза. Физиология и патология. // Вестник рос. Ассоц. Акуш. и гин. 1998. -№2.-С. 45-49.

69. Савицкий Г. А. Миома матки : Патогенетические и терапевтические аспекты. — Сер. Практ и теор. Акуш и гинек.- С-Пет, 1994.

70. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки : проблемы патогенеза и патогенетической терапии . — СПб , 2000.

71. Савицкий Г.А. «Строгие положения терапии фибромиомы матки» // Вестник рос. акуш и гинек.- 1997. №3. - С 84-86.

72. Савицкий Г.А. Регуляция уровня эстрадиола и прогестерона в локальном кровотоке матки и маточной трубы. // Вестник АМН -1990.-№5.- С. 43-47.

73. Савицкий Г.А. О формировании новой терапевтической доктрины при миоме матки. // Материалы пленума «Пути развития современной гинекологии». М. -1995,- С.144.

74. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. — М. «Медицина», 1997.

75. Серов В.Н. и соавт. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.- 1997. -С. 405-423.

76. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М., медицина.- 1995.- С.640.

77. Серов В.Н., Табакман Ю.Ю.Патогенез и лечение маточных кровотечений в постменопаузе. // Проблемы пери- и постменопаузального периода:Материалы симпозиума. М. - 1996. -С. 68-71.

78. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.Медицинп., -1994.- С.113.

79. Сидорова И.С., Макаров И.О., Поддубный М.И. Ультразвуковая диагностика патологии молочных желез у больных с миомой матки. « Ультразв.диагн. в акш ,.гинек и педиат», 1993. - №1. - с.60-62.

80. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Книга 2.Изд.2, переработанное, СОТИС, СПб.- 1995.- С.11-12,25.

81. Соболь М.Ю. Роль ультразвуковой томографии в выявлении патологических процессов эндометрия у пациенток менопаузального периода. Автореы. дис. канд. мед. наук. М.- 1995. - 19с.

82. Савицкий Г.А., Иванова Р.Д. Роль локальной гипергормонемии в патогенезе темпа прироста массы опухолевых узлов при миоме матки. // Акуш. и гинек. 1983. - №4. - С. 13-16.

83. Стручкова Н.Ю.,Медведев М.В., Зыкин Б.И. Возможности допплерографии в дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей яичников : обзор современной литературы // Ультрзвук. Диагн. 1998. - №3. - С. 5-16.

84. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. // Дис. докт.мед. наук. М, 1998.

85. Уварова В.В. Сочетанная доброкачественная патология эндо и миометрия у больных репродуктивного возраста. // Дис. докт. мед. наук. М, 1993.

86. Уколова С.Н., Шуваева Н.И. Миома матки в постменопаузальном периоде : Сборник научных трудов. Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию Московской городской клинической больницы №40. М.- 1998. - С. 45-48.

87. Унанян А.Л. Сочетание миомы матки и внутреннего эндометриоза. Вопросы патогенеза, диагностики сочетанной патологии. // Дисс. канд. мед. наук., 2001.

88. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пре и постменопаузы: Автореф. дис. докт. мед. наук.-М., 1997.

89. Урманчеева А.Ф., Нейштадт Э.Л., Кутушева Г.Ф. Митотический режим при пролиферирующих миомах матки. Материалы Российского симпозиума « Скрилинг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака». СПб.,- 1994.- С. 21-22.

90. Фролова О.Г., Ландеховский Ю.Д., Юдаев В.Н., Ильичева И.А. Принципы ведения пациенток с лейомиомой матки. // Пособие для врачей, М., 2001.

91. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб : СОТИС. - 1994. - С.480.

92. Ходжаева З.С. // « О так называемых семейных формах миомы матки». Акуш. и гинек. №2. - 1995. - с. 14-16.

93. Шелест В.Н. К патогенезу быстрого роста миомы матки. // Дис.канд. мед. наук. Л, 1988.

94. Шнейдерман М.Г. Сосудистая система матки в норме и при фибромиоме. Автореф. дис. канд. мед. наук. Курск., 1970.

95. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям и соскобам. -Кишинев, 1979.

96. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Вопросы морфологии и классификации миом матки. // «Фибромиома матки» Штиинца, Кишинев.- 1979.- С. 3641.

97. Alatas G.,Aksoy E.,Akarsu С., Yakin К., Bahceci М. Thr effect of uterine volume on uterine astery Doppler velocimetre in the myomatous state.// Gynecol. Obster. Invest. 1997. - 43(1). - P.55-59.

98. Aleem F., Predanic M. Uterine leiomyoma: transvaginal color Doppler studies and new aspects of management// Osmers R., Kurjak A. Ultrasound and the uterus. N.Y.;L.: The Parthenon Publ. Gr. 1995.P.61-70

99. Andersen j., Factors in fibroid growth // BailliereAs Clin. Obstet. And Gynaecol.- 1998.- Vol.l2-P.225-243.

100. Adamson GD 1992 Treatment of uterine fibroids: current findings with gonadotropin-releasing hormone agonist. Am J Obstet Gynecol 166:746-751

101. Aleem F.A., Predanic M. The hemodynamic effect of GnRH agonist therapy on uterine leiomyoma vascularity, a prospective study using transvaginal color Doppler sonografphy. Gynecol. Endocrinol. — 1995 -,253-258

102. Allen RT, Hunter WJ, Agrawal DK. Morphological and biochemical characterization and analysis of apoptosis. J Phatmacol Toxicol Methods 1997;37:215-28.

103. Baker J. et. al., Fibroid arising in a mullerian duct remnant andpresenting as a pelvic mass in a patiet with vaginal agenesis: an unusual finding. Aust. NZ J Obstet. Gynaec.- 1995. Aug. - №35(3): 340-341

104. Balducci J., Risek В., Hand A., Egan J.F.m., Vintzileos A.M.Gap juniction formation in human myometrium: a key to preterm labor?// Am.J. Obstet Gynecol.- 1993.- Vol.5.-P.168-169.

105. Ballester MJ, Girones R, Torres JV, Guillen P, Osborne NG, Bonilla-Musoles F. Diagnosos of endometrial carcinoma: predictive value of transvaginal color Doppler.// J.Gynecol Surg.-1994. 10(3). - P. 173-183.

106. Barlieri R.L, Andersen J. Uterine Leiomyomas: The Somatic Mutation Theore// J. Seminars in Reproductive.- November 1992.- V. 10. - N 4. - P. 301-309.

107. Benagiano G, Morini A, Primiero FM 1992 Fibrioids: overview of current and future treatment options. Br J Obstet Gynecol ( Suppl 7) 99:1822

108. Bonilla-Musoles F., Marti M. C., Ballester M.J., Raga F. Et all. Normal flow in postmenopausal women assessed by transvaginal color Duppler ultrasonography // J. Ultrasound in Med. 1995. - V.14.-N 7. - P. 491-494.

109. Bourne Т.Н. Transvaginalcolor Doppler in gynecology // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1991. V.l.P.359-373.

110. Bourne Т.Н., Crayford Т., Hanapson J., Reynolds K. et all. Transvaginal co;our Doppler ultrasonography for the diagnosis of uterine cancer. // Ultrasound obstet. Gynecol. 1992. - Vol.2. - Suppl. 1. - P. 75.

111. Brandon D.D., Erikson Т.Е., Keenan E.J. et al. Estrogen-receptor gen expression in human unerine leiomyomata.// J. Clin. Endrocrinol. Metab., 1995:80 : 1876-81.

112. Cabrera J. et.al., Uterine leiomyoma: Pathology and epidemiology. Rev. Chil. Obstet. Ginecol. 1994. - №59(1): 39-43

113. Cohen D.,Mazur M.T.,et.al. Hyalinization and celluar changes in uterine leiomyomata after gonadotropin releasing hormone agonist therapy J.Reprod Med.-19940194. 377-380

114. Colgan TJ, Pendergast S, LeBlanc M, 1993 The histopathology of uterine leiomyomas follwing treatment with gonadotropin-releasing hormone analogues. Hum Pathol. 24:1073-1077.

115. Despot A., Bukovic D., Rubala D., Votava Raic A. Transvaginal color flow imaging of the uterine artery during fertile period and postmenopaus.// Coll. Antropol. 1997. - Dec. - 21(2).- P.525-530.

116. Doney M. K. et. Al., Precise mapping of t(12; 14) of leiomyomata breakpoint on chromosome 14 between D 14S540. Cancer Lett. 1995.-Sep.- 25. - №96(2) : 245-252.

117. Donnez J, Nisolle M, Grandjean P, Gillerot S, Clerckx F 1992 the place of CnRH agonists in the treatment of endometriosis and fibroids by advanced endoscopic techniques. Br J Obstet Gynecol (Suppl 7) 99:31-33

118. Ellis R.e., Yuan J., Horvitz R. Mechanisms and functions of cell death. AnnuRev. Cell Biol. 1991 - 7, 663-698 (1-1)

119. Evan G., Harrington M.F., et. Al. Integrated control of the cell Proliferation and cell death the c-myc oncogene. Phil. Trans. Roy. Soc.London B. Biol.Sci.- 1994 vol 345, N313. P 269-275

120. Everitt J.I. et.al., Rodent model of reproductive tract leiomyomata. Clinical and pathological features/ Am.Pathol. 1995. - Yun. - № 146 (6): 1556-1567

121. Folkman J. Tumor angiogenesis // Adv. Cancer Res. 1985. V.43.P. 175200

122. Fox S.B., et al. Angioleiomyomas: an immynohistological study // Histopathology/ 1990. - Vol.l6.-P.495-496/

123. Friedman A.J.Treatment of uterine myomas with CnRH agonist. SeminReprod. Endocrinol. -1993-11., 154-161128

124. Fuchs-Young R., Howe S.R., et. Al. Inhibition of estrogen stimulated growth of uterine leiomyomas by selective estrogen receptor modolators. Mol.Carcinogenesis 1996- 17. 151-159

125. Gredes J., Li L., Schlueter C., et. Al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67. Am.J. Pathol. 1991- 138,876-873

126. Harrison-Woolrych M., Robinson R. Fibroid growth in to highdose progestogen.// Ftrtil. Steril., 1995, 64 (1): 191-2

127. Hashimoto K.et.al., Clonal determination of uterine leiomyomatas by analyzing differential inactivation of the X-chromosome-linked phosphoglycerokinase gene. Gynecol. Obstet. 1995. - №40(3):204-208.

128. Hata K., Hata Maruyama R., Hirial M. Uterine sarcoma: can it be differentiated from leiomyoma with Doppler ultrasonography ? A preliminary report.// Ultrasound Obstet. Gynecol.- 1997 Feb. -9(2): 101-4.

129. Hata K., Makihara K., Hata Т., S., Kitao M. Transvaginal colour, Doppler imaging for hemodynamic assessment of reproductive tract tumots.// Jpn Int.J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 36. -P 301-308

130. Huang S.E.Intratumoral blood flow in uterine myoma correlated with a lower tumot size and volume, but not correlated with cell proliferation or angiogenesis.//J. Obstet Gynecol., 1996,7,87:6, 1019-24

131. Hughes FM, Gorospe WC: Biochemikal identification of apoptosis (programmed cell death) in granulosa cells: Evidence for a potential mechanism underlying follicular atresia. Endocrinology 1991; 129: 24152422.

132. Hu J., Surti U. Subgroups of uterine leiomyomas based on cytogenetic analysis.//Hum. Pathol., 1991,22:1002-06

133. Inshwad C. S. et. Al., Molecular and cytogenetic analysis of chromosome 7 in uterine leiomyomas. Genes Chromasom. Cancer 1995. Sep. -№14(1). -51-55

134. Iton N., Tsujimoto Y., et. AL. Effect of bcl-2 on Fas antigenemediated cell death.// J. Immunol. 1993 151, 621-627

135. Jacobson M.D., Burne J., et.al. Bcl-2 blocks apoptosis in cell lacking mitochondrial DNA. Nature. nl993 - vol 361, N6410. P 365 - 366

136. Johansen JS, Riis BJ, Hassager С, Moen M, Jacobson J , Christansen C. The effect of a gonadotropin-releasing hormone agonist analog (nafarelin) on bone metabolism. //J.Clin. Endocrinol. Metab. 1998. 67: 701-706.

137. Kozachenko A.V., Kushlinki N.E. Uterine leiomyoma: estradiol, SHBG and hormonal receptors in premenopausal patients // Europ. J. Gynecol. Oncology. 1997. - Vol.18. - №4. -p.55-59.

138. Kondo E., nakamura S. et.al. Detection of bcl-2 protein and bcl-2 messeneger RNA in normal and neoplastic lymphoid tissues by immunohistochemistry and in situ hybridization. Blood. 1992 80, 2044 -2051

139. Korsmeyer S.J., Shutter J. R., et. Al. Bcl-2/Bax, a rheostat that regulates an antioxidant pathway and cell death. Semin. Cancer Biol. — 1995 -vol 4, №6. P. 327-332

140. Koutsilieris M. Pathophysiology of uterine leiomyomas// Biochem. Gell. Biol. 1992. - Vol. 70. №.5.- P.273-278.

141. Kurjak A., Kupesic S. Transvaginal color Doppler and pelvic tumor vascularity: lessons larned and future challenges // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. V.6. № 2. P. 145-159.

142. LeBrun D.P., Warlike R.A., Clearyy M.L. Expression of bcl 2 in fetal tissues suggests a role in morphogenesis. Am. J. Pathol. - 1993 - 142, 743753

143. Matsuo H, Kurachi O, Shimomura Y, Samoto T, Maruo T. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis of human uterine leiomyoma. Oncology 1999 Oct;57 Suppl 2:49-58

144. Niemann Т.Н., Raab S.S. et al. P 53 protein overexpression in smooth muscle tumours of the uterus.// Human Pathol., 1995, 26: 375-379.

145. Oltvai .N., Milliman C.L., Korsmeyer C.L. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerated programmed cell death. Cell. 1993 - vol 74, N4. P 609-619

146. Parker W.H., Fu Y.S., Berek J.S. Uterine sarcoma in patients operated on for presumed leiomyoma and rapidly growing leiomyoma.// Obstet. Gynecol. 1994 Mar. - 83(3) : 414-8.

147. Petterson Keels L. M. et. Al., Morphologic assessment of endometrium overlying submycosal leiomyomas. J. Reprod. Med. 1994. - № 39(8): 579584

148. Ralff M.C. Social controls on survival and cell death. Nature 1992 -356, 397-400

149. Rauk P.N/, Surti U., Roberts J.M., Vichalopoulus G. Mitogenic effect of basic fibroblast growth factor and estradiol on cultured human myometrial and leiomyoma cells.//Am. J. Obstet. Gynecol., 1995, 173(2): 571-7.

150. Sanfillipo J.S. Endometriosis. Pathofithiology. Lnter. Congress of gynecol. Endoscopy. AAGL, 23-d Annual Meeting. 18-23 1994 - P.C.3 -P. 115-130

151. Shaw R.W. Endometriosis. The Pathenon Publishing Group. New York, 1995.

152. Sladkevicius P., Valentin L., Marsal K. Transvaginal Doppler examination of uteri wuth myomas. J-Clin-Ultrasound. 1996 Mar-Apr; 24(3): 135-40.

153. Spong C.Y., Sinow R. Et al. Induced hypoestrogenism increases the arterial resistance index of leiomyomata without affecting uterine or carotid arteries.//J. Assist.Reprod. Genet., 1995, 12:338-41.

154. Thyberg J. Diferentiated properties and proliferation of arteriol smooth muscle cells in culture.// Int. Rev. Cytol., 1996, 74: 120-8.

155. Watanabe H., Kanzaki H., Narukava S., Lnoue Т., Katsuragawa H., Kaneko Y., et al. Bcl-2 and Fas expression in ectopic human endometrium during the menstrual cycle in relation to endometrial cell apoptosis. Am J. Obstet. Gynecol. 1997; 176:360-8.

156. Velebil P. Wingo P. A. Rate of hospitalization for gynecologic disorders among reproductive age women in the United States. // Obstet.Gynecol. -1995. - Vol.86- №5. -P.764-769.

157. Wu X., Blanck A., et al. Apoptosis, cellular proliferation and exoression of P53 in Human uterine leiomyomas and myometriums during the menstrual cycle and after menopause// Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2000-Vol.79.-P.397-404.