Роль белков теплового шока и сигнальных белков в регуляции провоспалительного ответа у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Новоселова, Татьяна Владимировна

• Новоселова, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Новоселова, Татьяна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Актуальность исследования синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса как общемедицинской проблемы.

1.1.1. Эволюция представлений о природе сепсиса.

1.1.2. Грамотрицательный сепсис и механизмы его развития.

1.2. Медиаторы провоспалительного ответа.

1.2.1. Цитокины.

1.2.1.1. Интерлейкин - 1 (ИЛ-1).

1.2.1.2. Интерлейкин - 6 (ИЛ-6).

1.2.1.3. Интерлейкин-10 (ИЛ-10).

1.2.1.4. Фактор некроза опухолей (ФНО).

1.2.1.5. Интерлейкин - 2 (ИЛ-2).

1.2.1.6. Интерферон -у (ИФН- у).

1.2.2. Активные формы кислорода.

1.2.3. Роль оксида азота при воспалении.

1.3. Защитные системы клетки в норме и при воспалении.

1.3.1. Белки теплового шока.

1.3.1.1. БТШ70.

1.3.1.2. БТШ90.

1.3.1.3. Малые белки теплового шока.

1.3.2. Сигнальный каскад ЫР-кВ.

1.3.3. Сигнальный каскад ЭАРКУЖК.

1.3.4. Гелданамицин как ингибитор активности БТШ90.

1.3.5. Антиоксиданты и их роль в защите клетки от окислительного стресса.

1.3.5.1. Витамин Е (а-токоферол).

1.3.5.2. р-каротин.

1.3.5.3. Коэнзим Q (убихинон).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные и модели токсического стресса.

2.2. Применение гелданамицина in vitro и in vivo.

2.3. Диета с антиоксидантами.

2.4. Культура клеток и измерение их функциональной активности.

2.4.1. Выделение лимфоцитов.

2.4.2. Выделение макрофагов.

2.4.3. Измерение продукции ФНО.

2.4.4. Измерение продукции интерлейкинов и интерферона-у.

2.4.5. Измерение оксида азота.

2.4.6. Вестерн блот анализ.

2.4.7. Выделение сыворотки.

2.4.8. Пролиферативный тест.

2.5. Измерение продукции АФК методом хемилюминесцентности.

2.5.1. Подготовка опсонированного зимозана (ОЗ).

2.5.2. Измерение хемилюминесценции в образцах изолированных клеток.

2.6. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Продукция белков теплового шока, цитокинов и оксида азота при воспалении.

3.1.1. Цитокины и оксид азота при воспалениях.

3.1.1.1. Цитокины и оксид азота при остром воспалении.

3.1.1.2. Цитокины и оксид азота при хроническом воспалении.

3.1.1.3. Цитокины в плазме крови при остром воспалении.

3.1.2. Исследование белков теплового шока при остром и хроническом воспалении.

3.2. Исследование влияния гелданамицина in vitro и in vivo на уровень провоспалительного ответа, индуцированного эндотоксином.

3.2.1. Измерение цитотоксичности гелданамицина.

3.2.2. Влияние гелданамицина на продукцию сигнальных белков в изолированных лимфоцитах мышей.

3.2.3. Влияние гелданамицина на продукцию белков теплового шока в изолированных лимфоцитах мышей.

3.2.4. Влияние введения гелданамицина in vivo на продукцию цитокинов и сигнальных белков в условиях острого воспаления, индуцированного ЛПС.

3.3. Снижение уровня провоспалительных ответов у мышей с использованием диеты с антиоксидантами.

3.3.1. Липорастворимые антиоксиданты как пищевые добавки.

3.3.2. Влияние антиоксидантов, добавленных к изолированным клеткам in vitro.

3.3.3. Эффекты антиоксидантов при остром воспалении.

3.3.3.1. Цитокины в плазме крови.

3.3.3.2. Продукция белка теплового шока БТШ70.

3.3.3.3. Фосфорилирование сигнальных белков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль белков теплового шока и сигнальных белков в регуляции провоспалительного ответа у мышей»

Воспалительные хронические патологии и сепсис, как их наиболее тяжелое последствие, являются одними из наиболее частых причин смертности и относятся к социально-значимым заболеваниям. Обычно септические состояния возникают как постоперационные или посттравматические последствия, в основе этих заболеваний лежат расстройства функционирования иммунитета, гибель клеток и повреждение тканей.

Известны некоторые молекулярно-клеточные механизмы, связанные с каскадом реакций, инициированных токсинами из грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые представляют собой систему врожденной антимикробной резистентности организма млекопитающих. Особенно тяжелые формы сепсиса индуцируются токсинами грамотрицательных бактерий, даже при использовании современных достижений интенсивной терапии среди пациентов с диагностированным сепсисом летальность достигает 30-60% для разных видов сепсиса.

Большинство исследований по выявлению механизмов взаимодействия бактериальных токсинов с клетками выполнены с использованием трансформированных клеток, у которых чувствительность к патогенам значительно отличается от той, что свойственна нормальным животным клеткам. Кроме того, основной пул работ, посвященный этим проблемам, выполнен с использованием клеточных моделей in vitro. С учетом этих обстоятельств представляется целесообразным исследование новых закономерностей возникновения и развития септических состояний с использованием более адекватных животных моделей, которые максимально точно воспроизводят реальную картину сепсиса.

Принимая во внимание то обстоятельство, что наличие иммунной недостаточности является одним из главных условий развития сепсиса, необходимо исследовать ключевые процессы и мессенджеры иммунного ответа клеток, а также провести поиск подходов для снижения риска возникновения тяжелых последствий септического процесса.

В этом плане представляется актуальным исследование закономерностей функционирования защитных систем клетки, таких как цитокиновая сеть (продукция про - и анти-воспалительных цитокинов), уровень экспрессии белков теплового шока, а также их локализацию во внутриклеточных структурах, продукцию оксида азота и оценить уровень активации каскадов сигнальной трансдукции ЫБ-кВ и БАРК/ЖК в условиях острого и хронического воспалений.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Новоселова, Татьяна Владимировна

выводы

1. Острое воспаление индуцирует более значительную активацию продукции цитокинов (ФНО-а, ФНО-р, ИФН-у), белков теплового шока (БТШ72 и БТШ90) и оксида азота, чем хроническое, при котором способность продуцировать эти биоактивные молекулы в макрофагах и лимфоцитах, постепенно снижается.

2.Установлено, что предварительная диета, обогащенная антиоксидантами (убихинон Qs>, p-каротин и а-токоферол), уменьшает уровень ответа на воспаление, снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, HJI-1а, ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФН-у), белка теплового шока БТШ72 и оксида азота.

3.Показано, что один из возможных механизмов противовоспалительного эффекта антиоксидантов связан с их способностью предотвращать чрезмерную активацию, по крайней мере, двух каскадов системы сигнальной трансдукции клетки, NF-кВ и SAPK/JNK, при остром воспалении.

4.Установлено, что культивирование лимфоцитов с ингибитором активности БТШ90 гелданамицином подавляет продукцию сигнальных белков каскада NF-кВ и SAPK/JNK, а также изменяет локализацию белков теплового шока БТШ70 и БТШ25 во внутриклеточных структурах лимфоидных клеток.

5.Установлено, что превентивное применение гелданамицина in vivo уменьшает чувствительность животных к эндотоксину, снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-6, ИФН-у), белка теплового шока БТШ72 и оксида азота в клетках. Механизм антивоспалительного действия гелданамицина связан с его ингибирующим влиянием на активность каскадов системы сигнальной трансдукции NF-кВ и SAPK/JNK.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа направлена на выяснение новых закономерностей молекулярно-клеточного стресса при остром и хроническом воспалениях, индуцированных липополисахаридом из грамотрицательных бактерий Escherichia coli. Создание адекватной модели сепсиса представляет собой большую проблему. Действительно, при пролонгированном применении эндотоксина с повторяемым введением одной и той же дозы ЛПС в организме достаточно быстро формируется устойчивая толерантность к токсину. Учитывая это обстоятельство, была использована схема введения увеличивающейся дозы ЛПС — такая модель имитирует реальную ситуацию, когда в организме бактерии прогрессивно размножаются и секретируют возрастающие концентрации токсина. При моделировании хронической формы воспаления ЛПС вводили ежедневно в течение 11 дней, при этом дозу токсина постепенно увеличивали в пределах от 25 до 250 мг/100 г веса тела. Было установлено, что при такой хронической интоксикации примерно 40% животных в течение месяца погибали, что было близко к показателю летальности у пациентов с сепсисом. С учетом того, что ЛПС из грамотрицательных бактерий индуцирует особенно тяжелую форму сепсиса, который обычно сопровождается высокой степенью иммунодефицита, исследовали ключевые звенья клеточного иммунитета, обратив особое внимание на функционирование защитных систем клетки.

Была исследована динамика изменения продукции цитокинов, белков теплового шока и оксида азота при хроническом воспалении, а также уровень провоспалительного ответа при остром процессе и было установлено, что и острое, и хроническое воспаления вызывают дисбаланс иммунной системы животных: наблюдали значительную активацию продукции фактора некроза опухолей (ФНО-ос и ФНО-ß), оксида азота и белков теплового шока (БТШ70 и БТШ90-а). Сравнительно более заметные изменения продукции защитных молекул были отмечены при остром токсическом стрессе; напротив, при хронической интоксикации способность клеток отвечать на стресс высоким уровнем продукции белков теплового шока, ФНО и NO постепенно снижалась. Эти результаты не подтвердили широко распространенное представление о том, что повышение уровня цитокинов в тканях является основной причиной полиорганной недостаточности при септическом процессе. Напротив, обнаруженные закономерности свидетельствовали о том, что хроническое воспаление характеризуется ослаблением защитного потенциала клеток иммунной системы, которое выражалось в постепенном снижении способности клеток продуцировать белки теплового шока, оксид азота и цитокины.

С использованием модели острого воспаления были исследованы способы защиты животных, направленные на снижение уровня токсического стресса, индуцированного ЛПС. Доказано, что превентивное использование диеты, обогащенной липорастворимыми антиоксидантами, обладающими витаминной активностью, заметно снижало пики продукции цитокинов, оксида азота и белка теплового шока БТШ72 при воспалении. Установлено, что основой молекулярно-клеточного механизма противовоспалительного эффекта антиоксидантов является их способность предотвращать чрезмерную активацию двух исследованных каскадов системы сигнальной трансдукции клетки, NF-kB и SAPK/JNK, при остром воспалении, индуцированном эндотоксином. Кроме того, показали, что предварительное введение гелданамицина, нового антибиотика, обладающего антиопухолевой активностью, и, главное, способного связываться с БТШ90, подавляя его активность, также снижает уровень ответа на острый токсический стресс. Эксперименты in vitro и in vivo позволили объяснить некоторые молекулярные механизмы реализации противовоспалительной активности гелданамицина. Было доказано, что этот антибиотик способен предотвращать активацию сигнального каскада NF-kB, а также активацию стресс-активируемой протеинкиназы SAPK/JNK в условиях острого воспаления.

Таким образом, в работе получены новые данные об участии стрессовых и сигнальных белков в регуляции провоспалительного ответа у мышей и доказано, что превентивные меры, способствующие предотвращению чрезмерной активации системы сигнальной трансдукции клетки, могут служить профилактикой развития тяжелых септических состояний. В перспективе будущие исследования механизмов, контролирующих сигнальные каскады, помогут выявить новые мишени для предотвращения их чрезмерной активации при системном воспалительном синдроме и сепсисе у человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Новоселова, Татьяна Владимировна, 2009 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.:Наука, 1985.

2. Барабой В.А., Брехман И.И., Голоткин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. Наука, 1992. С.148.

3. Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий. Эксперим. и клин. Фармакология. 1998. Т.61, № 1.С.74-80.

4. Винк Д.А., И. Водовоз, Дж. А. Кук, М.С. Кришна, С.Ким, Д. Коффин, В. ДеГрафф, А.М, Делюка, Дж. Либман, Дж. Б. Митчелл. Значение химических свойст оксида азота для лечения онкологических заболеваний. Биохимия, 1998, том. 63, вып. 7, с. 948-957.

5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. Сорос, образоват. журн. 2000. №12.С.13-19.

6. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. 1989. Итоги науки и техники. М: ВИНИТИ, т. 24, с. 176.

7. Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н., Безуглый Ю.В. Антиоксидантая система, онтогенез и старение. Вопр. мед. химии. — 1982. №5, С.479-481.

8. Горрен А.К., Майер Б. Универсальная и комплнксная энзимология синтазы оксида азота. Биохимия, 1998, том 63, вып.7, с.870-880.

9. Гриневич В.В., Поскребышева У.Ф., Савелов H.A. и др. 1999. Усп. физиол. наук, 30, 50-66.

10. Ю.Губский Ю.И., Левицкий У.Л., Примак Р.Г. Влияние витамина Е на структурно-функциональную организацию хроматина печени в условиях повреждения тетрахлорметаном. Биополимеры и клетка. 1993. №3. С. 27-34.

11. П.Гужова И.В. 2004. Механизмы работы шаперона Hsp70 в нормальных клетках и при клеточной патологии. Дисс. докт. биол. наук, Институт цитологии РАН, С.-Петербург.

12. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. Эксперим. клин.фармакол. 2003 .Т.66, №4. С. 66-70.

13. Иванов И.И., Мерзляк М.Н., Тарусов Б.Н. Витамин Е, биологическая роль в связи с антиоксидантыми свойствами. Биоантиокислители. М.:Наука, 1975. С.30-52.

14. Н.Касаинкина О.Т., Картпшева З.С., Лобанова Т.В., Сирота Т.В. Влияние окружения на реакционную способность ß-каротина по отношению к кислороду и свободным радикалам. Биол.мембраны, 1998, 15 (2): 168175.

15. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогез, концепция современной иммунотерапии. Диалект. Санкт-Петербург. 2006. С. 7778.

16. Кольман Я., Рем К.- Г. Наглядная биохимия. М.:Мир, 2000. 469 с.

17. Панкин В.З., Капелько В .И., Руге Э.К., Тихазе А.К.ДО.Н. Беленков. Коэнзим Q: Физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пособие для врачей, Москва, 2008.

18. Панкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия ß-каротина в тканях in vivo. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1999, 128(9):314-316.

19. Лозовская Е.Р., Левин A.B., Евгеньев М.Б. Тепловой шок у дрозофилы и регуляция активности генома. Генетика. 1982. Т. 18, № 2. С. 17491762.

20. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Кругловых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксид анты. Москва, 2006.

21. Негреску Е.В., Лебедев A.B., Балденков Г.Н. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецепторзависимое увеличение концентрации Саг+ в тромбоцитах человека. Вопр. Мед. химии. 1992. №1, с.36-39.

22. Ресненко А.Б., Абрамова H.A., Мишарин A.B. Регуляция центральных звеньев гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при длительном воспалительном стрессе. 2002. Вест. Мол. Уч., 4, 16-22.

23. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1. Иммунология. 1998, №3.С.9-17.

24. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. Сорос.образоват.журн. 1996. №3,с.4-10.

25. Спиричев В.Б., Конь И.Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов. Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. 1989.Т.37.

26. Стокле Ж.-К., Б.Мюлле, Р.Андриацитохайна, А. Клещев. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия, 1998, том 63, вып. 7, с.976-983.

27. Тяжелова В.Г. Механизмы активации лимфоцитов периферической крови. М.: Наука, 2003 - 192 с.

28. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л .Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов-на Дону: Изд-во Ростовского ун-та. 1995.176 с.

29. Хаитов P.M., Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. Иммунология."Медицина", 2000.

30. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. Иммунология.-1997.-№5.-С.7-14.

31. Aggarwal, В. В. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. 2003. Nat. Rev. Immunol. Vol. 3, p. 745-756.

32. Akira S, Taga T, Kishimoto T. Interleukin-6 in biology and medicine. Adv. 1993. Immunol. Vol. 54, p. 1-78.

33. Alcami A, Symons JA, Smith GL The vaccinia virus soluble alpha/beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN. 2000. J Virol. Vol.74, p. 11230-9.

34. Alexander C, Rietschel ET. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity. 2001. J Endotoxin Res. Vol. 7, p. 167—202.

35. Allen R.G., Tresini M. Oxidative status and gene regulation. 2000. Free Radic. Biol.Med. Vol.28, p. 463-499.

36. Ananthan J, Goldberg AL, Voellmy R. Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes. 1986. Science, p. 522-4.

37. Archer S. Measurement of nitric oxide in biological models. 1993. FASEB J. Vol.7, p. 349-360.

38. Arrigo AP, Firdaus WJ, Mellier G, Moulin M, Paul C, Diaz-latoud C, Kretz-remy C. Cytotoxic effects induced by oxidative stress in cultured mammalian cells and protection provided by Hsp27 expression. 2005. Methods. Vol.35, p. 126-38.

39. Astiz ME, Saha DC, Brooks K, Carpati CM, Rackow EC. Comparison of the induction of endotoxin tolerance in endotoxemia and peritonitis by monophosphoryl lipid A and lipopolysaccharide. 1993. Circ Shock. Vol.39, p. 194-8.

40. Basu S., Eriksson M. Vitamin E in relation to lipid peroxidation in experimental septic shock. 2000. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids Vol. 62, p. 195-9.

41. Beadling C, Smith KA. DNA array analysis of interleukin-2-regulated immediate/early genes. 2002. Med Immunol. Vol.1, p. 1-2.

42. Bellman K., Laattela M., Wissing D., Burkart V., and Kolb H. 1995 FEBS Lett., 391, 185-188.

43. Berger FG. The interleukin-6 gene: a susceptibility factor that may contribute to racial and ethnic disparities in breast cancer mortality. 2004. Breast Cancer Res Treat. Vol.88, p. 281-5.

44. Berghe T.V., Kalai M., Geert van Loo, Declerq W., Vandenabeel P. Disruption of HSP90 function reverts tumor necrosis factor-induced necrosis to apoptosis. 2003. J. Biol. Chem. Vol. 278, p. 5622-5629.

45. Beutler B. LPS in microbial pathogenesis: promise and fulfilment. 2002. J Endotoxin Res. Vol.8, p. 329-35.

46. Beutler B., Milsark I.W., and Cerami A.C. Passive immunization against chachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. 1985. Science. Vol. 229, p. 869-871.

47. Beyer R.E. The analysis of the role coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant. 1992. Biochem.Cell Biol. Vol.70, p.390-403.

48. Billiau A. Interferon-y in autoimmunity. 1996. Cytokine Growth factor rev. Vol.7, p. 25-34.

49. Blackwell T.S., and J.W. Christian. Sepsis and cytokines:current status. 1996. British journal of anaesthesia. Vol. 77, p. 110-117.

50. Blackwell, T.S., Blackwell, T.R., Holden, E.R., Christman, B.W., Christman, J.W. In vivo antioxidant treatment suppresses nuclear factor-KB activation and neurtrophilic lung inflammation. 1996. J. Immunol. Vol. 157, p.1630-1637.

51. Blagosklonny MV, Toretsky J, Neckers L. Geldanamycin selectively destabilizes and conformationally alters mutated p53. 1995. Oncogene. Vol. 11, p.933- 9.

52. Bochkov, V.N., Kadi, A., Huber, J., Gruber, F., Binder, B.R., Leitinger, N. Protective role of phospholipids oxidation products in endotoxin-induced tissue damage. 2002. Nature. Vol. 419, p. 77-81.

53. Broemer M, Krappmann D, Scheidereit C. Requirement of Hsp90 activity for IkappaB kinase (IKK) biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NF-kappaB activation. 2004. Oncogene. P. 5378-86.

54. Bruey JM, Ducasse C, Bonniaud P, Ravagnan L, Susin SA, Diaz-Latoud C, Gurbuxani S, Arrigo AP, Kroemer G, Solary E, Garrido C. Hsp27 negatively regulates cell death by interacting with cytochrome c. 2000. Nat Cell Biol. Vol. 2, p. 645-52.

55. Butterfield L., Zentrich E., Beekman A., and L E Heasley. Stress- and cell type-dependent regulation of transfected c-Jun N-terminal kinase and mitogen-activated protein kinase kinase isoforms 1999. Biochem J. Vol. 338, p. 681-686.

56. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L, Green S, Fiore N and Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1989. Proc. Natl.Acad. Sci.U.S.A. Vol. 72, p. 3666-70.

57. Chang SY, Su PF, Lee TC. Ectopic expression of interleukin-1 receptor type II enhances cell migration through activation of the pre-interleukin 1 alpha pathway. 2008. Cytokine. Vol. 45, p. 32-8.

58. Chang YH, Hsieh SL, Chen MC, Lin WW. Lymphotoxin beta receptor induces interleukin 8 gene expression via NF-kappaB and AP-1 activation. 2002. Exp Cell Res. Vol. 278, p. 166-74.

59. Chang, L. and Karin, M. Mammalian MAP kinase signaling cascades. 2001. Nature. Vol. 410, p. 37-40.

60. Chen B, Piel WH, Gui L, Bruford E, Monteiro A. The HSP90 family of genes in the human genome: insights into their divergence and evolution. 2005. Genomics. Vol. 86, p. 627-37.

61. Chew BP, Park JS. Carotenoid action on the immune response. 2004. J Nutr. Vol.134, p. 257-261.

62. Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. 2001. Eur Respir J Suppl. Vol, 34, p.50-59.

63. Conde A.G., Lau S.S., Dillmann W.H., Mestril R. Induction of heat shock proteins by tyrosine kinase inhibitors in rat cardiomyocytes and myogenic cells confers protection against simulated ischemia. 1997. Moll. Cell. Cardiol. Vol. 29, p. 1927-1938.

64. Content J, De Wit L, Pierard D, Derynch R, De Clercq E, Fiers W. Secretory proteins induced in human fibroblasts under conditions used for the production of interferon beta. 1982. Proc Natl. Acad Sci. USA Vol.79, p. 2768-2772.

65. Cordeiro CA, Moreira PR, Costa GC, Dutra WO, Campos WR, Orefice F, Teixeira AL. Interleukin-1 gene polymorphisms and toxoplasmic retinochoroiditis. 2008. Mol Vis. Vol. 14, p. 1845-9.

66. Craig EA, Weissman JS, Horwich AL. Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell. 1994. Cell. Vol.78, p.365-72.

67. Cuturi M.C., Murphy M, Costa-Giomi M.P., Weinmann R, Perussia B., and Trinchieri G. Independent regulation of tumor necrosis factor and lymphotoxin production by human peripheral blood lymphocytes. 1987. J.Exp. Med. Vol.165, p. 1581-95.

68. Davis, R. J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. 2000. Cell. Vol. 103, p. 239-252.

69. De Smaele E, Zazzeroni F, Papa S, Nguyen DU, Jin R, Jones J, Cong R, Franzoso G. Induction of gadd45beta by NF-kappaB downregulates pro-apoptotic JNK signalling. 2001. Nature. Vol. 414, p. 308-13.

70. De Wit. H., Hoogstraten D., Halie R.M., Vellenga E. Interferon-gamma modulates the lipopolysaccharide-induced expression of Ap-1 and NF-kB at the mRNA and protein level in human monocytes. 1996. Exp.Hematol. Vol.24,-p. 228-235.

71. DeBoer C, Meulman PA, Wnuk RJ, and Peterson DH.1970. Geldanamycin, a new antibiotic. 1970. J Antibiot. Vol. 23, p. 442-447.

72. Decker, T., S. Stockinger, M. Karaghiosoff, M. Müller, P. Kovarik. 2002. IFNs and STATs in innate immunity to microorganisms. 2002. J. Clin. Invest. Vol.109, p. 1271-1277.

73. DiDonato J, Mercurio F, Rosette C, Wu-Li J, Suyang H, Ghosh S, Karin M. Mapping of the inducible IkappaB phosphorylation sites that signal its ubiquitination and degradation. 1996. Mol Cell Biol. Vol.16, p. 1295-304.

74. Dinapoli MR, Calderon CL, Lopez DM. The altered tumoricidal capacity of macrophages isolated from tumor-bearing mice is related to reduce expression of the inducible nitric oxide synthase gene. 1996. J Exp Med. Vol.183, p. 1323-9.

75. Dragsted LO. Biomarkers of exposure to vitamins A, C, and E and their relation to lipid and protein oxidation markers. 2008. Eur J Nutr. Vol. 2, p. 3-18.

76. Dubinski A, Zdrojewicz Z. The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis. 2007. Pol Merkur Lekarski. Vol.22, p. 291-4.

77. Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP. Cytokine dysregulation, inflammation and well-being. 2005. Neuroimmunomodulation. Vol.12, p. 255-69

78. Fahmi H., Chaby R. Selective refractoriness of macrophages to endotoxin-induced production of tumor necrosis factor, elicited by an autocrin-induced mechanism. 1993. J. Leukoc. Biol. Vol. 53, p. 45-52.

79. Fan J, Ye RD, Malik AB. Transcriptional mechanisms of acute lung injury. 2001 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Vol. 281, p. 1037- 1050.

80. Fanny N. Lauw, Dasja Pajkrt, C. Erik Hack, Masashi Kurimoto, Sander J.H., van Deventer and Tom van der Poll. Proinflammatory effects of IL-10 during human endotoxemia. 2000. The journal of immunology. Vol. 165, p. 2783-2789.

81. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosman TR, Howard M and O' Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. 1991. J.Immunol. Vol. 147, p. 3815-3822.

82. Fleming I, Gray GA, Schott C, Stoclet JC. Inducible but not constitutive production of nitric oxide by vascular smooth muscle cells. 1991. Eur J Pharmacol. Vol. 200, p.375-6.

83. Flesch IE, Hess JH, Kaufmann SH. NADPH diaphorase staining suggests a transient and localized contribution of nitric oxide to host defence against an intracellular pathogen in situ. 1994. Int Immunol. Vol.11, p. 1751-7.

84. Folkers K., Langsjoen P., Langsjoen P.H. Therapy with coenzyme Q10 of patients in heart failure who are eligible or ineligible for a transplant. 1992. Biochem, Biophys. Res.Commun. Vol.182, p.247-253.

85. Fox, E.S., Brower, J.S., Bellezzo, J.M., Leingang, K.A. N-Acetylcysteine and a-tocopherol reverse the inflammatory response in activated rat Kupffer cells. 1997. J. Immunol. Vol.158, p. 5418-5423.

86. Franchi A.M., Chaud M., Rettori V. Et al. Role of nitric oxide in eicosanoid synthesis and uterine motility in estrogen-treated rat uteri. 1994. Proc. Natl.Acad.Sci.USA. Vol. 91, p.539-543.

87. Freeman B.C., Morimoto R.I. The human cytosolic molecular chaperones in hsp90, hsp70 (hsc70) and hdj-1 have distinct roles in recognition of a non-native protein and protein refolding. 1996. EMBO J. Vol. 15, p. 2969-2979.

88. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. 1995. Annu Rev. Biochem. Vol. 64, p.97-112.

89. Gabai V.L., Meriin A.B., Yaglom J.A., Volloch V.Z., Sherman M.Y. 1998. Role of Hsp70 in regulation of stress-kinase JNK: implications in apoptosis and aging. 1998. FEBS Letts. Vol. 438, p. 1-4.

90. Gabai V.L., Sherman M.Y. Invited review: Interplay between molecular chaperones and signaling pathways in survival of heat shock. 2002. J. Appl. Physiol. Vol. 92, p. 1743-1748.

91. Gao, B., M. F. Tsan. Endotoxin contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor «release by murine macrophages. 2003. J. Biol. Chem. Vol.278, p. 174-179.

92. Gerondakis, S., Grumont, R., Rourke, I., and Grossmann, M. The regulation and roles of Rel/NF-kappa B transcription factors during lymphocyte activation. 1998. Curr. Opin. Immunol. Vol, p. 10, 353—359.

93. Ghosh S and Karin M. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle. 2002.Cell. Vol. 109, p.81-96.

94. Gilbert D.L. Perspective on the history of oxigen and life. In: oxigen and the living process:an inter-disciplinatory approach. 1981. Springer Verlag, New York, p. 1-43.

95. Gille L., Nohl H. The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone. 2000. Arch.Biochem.Biophys.Vol. 375, p.347-354.

96. Gleckman R, Hibert D. Afebrile bacteraemia: A phenomenon in geriatric patients. 1982. Journal I Of the American Medical Association. Vol. 248, p.1478— 1481.

97. Goode, H.F., Cowley, H.S., Walker, B.E., Howdle, P.D., Webster, N.R. Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation in patients with septic shock and secondary organ dysfunction. 1995. Crit. Care Med. Vol. 23, p. 646-651.

98. Gordon B.R., T.S. Parker, D.M. Levine, S.D. Saal, J.C. Wang, B.J. Sloan, P.S. Barie, and A.L. Rubin. Low lipid concentrations in clinical illness: implications for preventing and treating endotoxemia. 1996. Crit. Care Med. Vol. 24, p. 584-589.

99. Gordon J.R. and Galli S.J. Mast cells as a sourse of both pre-formed and immunologically inducible TNFa/cachectin. 1990. Nature. Vol. 346, p. 274-6.

100. Granger DL, Hibbs JB Jr, Perfect JR, Durack DT. Specific amino acid (L-arginine) requirement for the microbiostatic activity of murine macrophages. J 1988. Clin Invest. Vol. 4, p. 1129-36.

101. Granucci F.C., Vizzardelli N., Pavelka S., Feau M., Pérsico E., Virzi M., Rescigno G., and P. Ricciardi-Castagnoli. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis. 2001. Dev.Immunol. p. 2-882.

102. Gregg D., de Carvalho D.D., Kovacic H. Integrins and coagulation: a role for ROS/redox signaling? Antioxid.redox.signal.2004.Vol.6, p. 757764.

103. Green L.A., Wagner D.A., Glogowarski J. et al. Analysis of nitrate, ninrite, and 15N. nitrate in biological fluids. Anal. Biochem, 1982, 126, 131138.

104. Gusev NB, Bogatcheva NV, Marston SB. Structure and properties of small heat shock proteins (sHsp) and their interaction with cytoskeleton proteins. 2002. Biochemistry (Mosc). Vol.67, p. 511-9.

105. Gutteridge JMC, Mitchell J. Redox imbalance in the critically ill.Br. Med. 1999. Bull. Vol. 55, p. 49-75.

106. Guzhova IV, Darieva ZA, Meló AR, Margulis BA. Major stress protein Hsp70 interacts with NF-kB regulatory complex in human T-lymphoma cells. 1997. Cell Stress Chaperones. Vol. 2, p. 132-9.

107. Hirano T, Taga T, Nakano N, Yasukawa K, Kashiwamura S, Shimizu K, Nakajima K, Pyun KH, Kishimoto T. Purification to homogeneity and characterization of human B-cell differentiation factor (BCDF). 1985. Proc Natl. Acad Sci. USA. Vol. 82, p. 5490-5494.

108. Hirotaka Kuwata, Yasuyuki Watanabe, Hiroyuki Miyoshi, Masahiro Yamamoto, Tsuneyasu Kaisho, Kiyoshi Takeda, and Shizuo Akira. 11-10 -inducible Bcl-3 negatively regulates LPS-induced TNFa production in macrophages. 2003. Blood. Vol. 102, p. 4123-4129.

109. Houry WA. Chaperone-assisted protein folding in the cell cytoplasm. Curr 2001. Protein Pept Sci. Vol. 2, p. 227-44.

110. Hu J., Seeger C. Hsp90 is required for the activity of a hepatitis B virus reverse transcriptase. 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 93, p. 1060-1064.

111. Huang, D. B., Huxford, T., Chen, Y. Q., and Ghosh, G. 1997. The role of DNA in the mechanism of NFkB dimer formation: crystal structures of the dimerization domains of the p50 and p65 subunits. 1997. Structure. Vol. 5, p. 1427—1436.

112. Jain, A., C. A. Ma, S. Liu, M. Brown, J. Cohen, and W. Strober. Specific missense mutations in NEMO result in hyper-IgM syndrome with hypohydrotic ectodermal dysplasia. 2001. Nat. Immunol. Vol. 2, p. 223228.

113. James P., Pfund C., Craig EA. Functional specificity' among Hsp 70 molecular chaperones. 1997. Science. Vol.275, p. 387-389.

114. Jeremy A. Scott, Sanjay Mehta, Michele Duggan, Aurelia Bihari, and David G. McCormack. Functional Inhibition of Constitutive Nitric Oxide Synthase in a Rat Model of Sepsis. 2002. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol.165, p. 1426- 1432.

115. Johnson JL, Toft DO. Binding of p23 and hsp90 during assembly with the progesterone receptor. 1995. Mol Endocrinol. Vol. 9, p. 670-8.

116. Johnsen M.D., Peterson J.M., Xu Q.-P., Graves B.J. Characterization of the cooperative function of inhibitory sequences in Ets-1 // Mol. and Cell. Biol.1999. Vol. 16, N 5. P. 2065-2073.

117. Julou-Schaeffer G, Gray GA, Fleming I, Schott C, Parratt JR, Stoclet JC. Loss of vascular responsiveness induced by endotoxin involves L-arginine pathway. 1990. Am J Physiol. Vol. 259, p. 1038-43.

118. Jurkovich G J., Mileski W.J., Maier R.V., Winn R.K., Rice C.L. Interferon gamma increases sensitivity to endotoxin. 1991. J. Surg.Res. Vol. 51, p. 197-203.

119. Kamradt MC, Chen F, Cryns VL. The small heat shock protein alpha B-crystallin negatively regulates cytochrome c- and caspase-8-dependent activation of caspase-3 by inhibiting its autoproteolytic maturation. 2001. J Biol Chem. p. 16059-63.

120. Kanda, H., Miura, M. Regulatory roles of JNK in programmed cell death. 2004. J.Biochem. Vol. 136, p. 1-6.

121. Karin M and Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kappa B activity. 2000. Annu Rev Immunol. Vol. 18, p. 621663.

122. Kheir-Eldin, A.A., Motawi, T.K., Gad, M.Z., Abd-ElGawad, H.M. Protective effect of vitamin E, p-carotene, and N-acetylcysteine from the brain oxidative stress induced in rats by lipopolysaccaride. 2001. Int. J. Biochem. Cell Biol. Vol.33, p. 475-482.

123. Kiang JG. Inducible heat shock protein 70 kD and inducible nitric oxide synthase in hemorrhage/resuscitation-induced injury. 2004. Cell Res. Vol.14, p. 450-9.

124. Koh Y., Lim C.M., Kim M.J., Shim T.S., Lee S.D., Kim W.S., Kim D.S., and Kim W.D. Heat shock response decreases endotoxin-induced acute lung injury in rats. 1999. Respirology. Vol. 4, p. 325-330.

125. Komarova E.Y., Afanasyeva E.A., Bulatova M.M., Cheetham M.E., Margulis B.A., and Guzhova I.V. Downstream caspases are novel targets for the antiapoptotic activity of the molecular chaperone hsp70. 2004. Cell Stress & Chap. Vol. 9, p. 265-275.

126. Kovarik P., Stoiber D., Novy M., Decker T. Statl combines signals derived from IFN-gamma and LPS receptors during macrophage activation. 1998. EMBO J. Vol. 17, p. 3660-3668.

127. Kuhns DB, Alvord WG, Gallin JI. Increased circulating cytokines, cytokine antagonists, and E-selectin after intravenous administration of endotoxin in humans. 1995. Journal of infectious diseases. Vol. 171, p. 145152.

128. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. 1970. Nature. Vol. 227, p. 680-685.

129. Lamb JR, Bal V, Mendez-Samperio A, et al. Stress proteins may provide a link between the immune response to infection and autoimmunity. 1989. Int Immunol. P. 191-196.

130. Landar A, Darley-Usmar VM. Nitric oxide and cell signaling: modulation of redox tone and protein modification. 2003. Amino Acids. Vol.25, p. 313-21.

131. Lang J.D., McArdle P.J., O'Reilly P.J., Matalon S. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury. 2002. Chest. Vol. 122, p. 314-320.

132. Lass A., Forster M.J., Sohal R.S. Effects of coenzyme Q10 and a-tocopherol administration on their tissue evels in the mouse: elevation of-mitochondrial a-tocopherol by coenzyme Q10. 1999. Free Radic.Biol.Med. Vol.26, p.1375-1382.

133. Latha B, Babu M. The involvement of free radicals in burn injury: a review. 2001. Vol. 27, p.309-317.

134. Leon P., Redmond H.P., Shou J., Daly J.M. Interleukinl and its relationship to endotoxin tolerance. 1992. Arch. Surg. Vol.127, p.146-151.

135. Liu S. and Malik A. NF-kB activation as a pathological mechanism of septic shock and inflammation. 2006. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Vol. 290, p. 622-645.

136. Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. 2005. Annu Rev Immunol. Vol.23, p. 275-306.

137. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. "The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology".2001. Cell. Vol. 104, p. 487-501.

138. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. 2001 Cell. Vol. 104, p. 487501.

139. Lomedico P.T., Gubler R., Hellmann C.P., Dukovich M, Giri J.C., Pan Y.E., Collier K, Semionow R, Chua A.O., and Mizel S.B. Cloning and expression of murine interleukin-1 cDAN in Escherichia coli. 1984. Nature Vol. 312, p. 458-462.

140. Lowe G.M., Vlismas K., Young A.J. Carotenoids as prooxidants? 2003. Mol.Aspects Med. Vol.24, p.363-369.

141. Luo J-L., Kamata H., Karin M. IKK/NF-kappaB signaling: balancing life and death—a new approach to cancer therapy. 2005. J. Clin. Invest. Vol. 115, p. 2625-2632.

142. Macdonald J., H.F. Galley and N.R. Webster. Oxidative stress and jene expression in sepsis. 2003. British j. Of Anaesthesia. Vol. 90, p. 221-32.

143. Malhotra V, Shanley TP, Pittet JF, Welch WJ, and Wong HR. Geldanamycin inhibits NF-kappaB activation and interleukin-8 gene expression in cultured human respiratory epithelium. 2001. Am J Respir Cell Mol Biol. Vol.25, p. 92-97.

144. Malyshev IYu, Malugin AV, Golubeva LYu, Zenina TA, Manukhina EB, Mikoyan VD, Vanin AF. Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells. 1996. FEBS Lett. Vol.391, p. 21-3.

145. Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I et al. The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognized ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone. 2000. J Biol Chem. Vol. 275, p. 37181-37186.

146. Marczin N.A., Papapetropoulos P., Catravas J.D. Tyrosine kinase inhibitors suppress endotoxin- and IL-1 beta-induced NO synthesis in aortic smooth muscle cells. Am. 1993. J. Physiol. Vol. 265, p. 1014-1018.

147. Mastorakos G, Ilias I. Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress. 2006. Ann N Y Acad Sci. Vol.1088, p. 373-81.

148. Mattews N. Tumor necrosis factor from the rabbit 1. Mode of action, specificity and physicochemical properties. 1978. Br.J. Cancer. Vol. 38, p. 310.

149. Matthew J., Sweet adn David A. Hume. Endotoxin signal transduction in macrophages. 1996. Journal of Leukocyte biology. Vol. 60, p. 8-26.

150. May MJ, Ghosh S. Signal transduction through NF-kappa B. 1998. Immunol Today. Vol.19, p. 80-8.

151. McGown C. C. and Z. L. S. Brookes. Beneficial effects of statins on the microcirculation during sepsis: the role of nitric oxide. 2007. Br. J. Anaesth. Vol.98, p. 163 175.

152. Mckay L. and Cidlowski J. Molecular Control of Immune/Inflammatory Responses: Interactions Between Nuclear Factor-kB and Steroid Receptor-Signaling Pathways. 1999. Endocrine Reviews. Vol. 20, p. 435-459.

153. Medzhitov R., Janeway C. A. Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. 1997. Cell. Vol. 91, p. 295-298.

154. Meller S.T., Gebhart G.F. Nitric oxide and nociceptive processing in the spinal cord. Pain. 1993. Vol.52, p. 127-136.

155. Memon, R. A., C. Grunfeld, A. H. Moser, and K. R. Feingold. Tumor necrosis factor mediates the effects of endotoxin on cholesterol and triglyceride metabolism in mice. 1993. Endocrinology. Vol. 132, p.2246-2253.

156. Meydani SN, Wu D, Santos MS, Hayek MG. Antioxidants and immune response in aged persons: overview of present evidence. 1995. Am J Clin Nutr. Vol.62, p. 1462-1476.

157. MocMillan K., Bredt D.S., Hirsch D.J. et al. Cloned, expressed rat cerebellar nitric oxide synthase contains stoichiometric amounts of heme, with binds carbon monoxide. 1992. Proc.Natl. Acad.Sci. USA. Vol.89, p.11141-11145.

158. Morgan D.A., Ruscetti F.W., Gallo R.C. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. 1976. Science. Vol.193, p. 1007-1008.

159. Morrow L.E., J.L. McClellan, C.A. Conn, and M.J. Kluger. Glucocorticoids alter fever and IL-6 responses to psychlological stress and to lipopolisaccharide. 1993. Am. J. Physiol. Vol.264, p. 1010-1016.

160. Mortensen, S., Leth, A., Agner, E., Rohde, M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q-10 during treatment with . HMG-CoA reductase inhibitors. 1997. Mol. Aspects Med. Vol.18, p. 137-144.

161. Nacy C.A., Meierovics A.I., Belosevic M., Green S.J. Tumor necrosis factor-alpha: central regulatory cytokine in the induction of macrophage antimicrobial activities. 1991. Pathobiology. Vol.59, p. 182-4.

162. Nagano T, Yoshimura T. Bioimaging of nitric oxide. 2002. Chem Rev. Vol.102, p. 1235-70.

163. Nataro JP. Diarrhoeagenic Escherichia coli. In: Sussman M, editor. Molecular medical microbiology. 2002. London: Academic Press. Vol. 2, p. 1463-1504.

164. Nathan AT., Singer M. The oxygen trail:tissue oxygenation. 1999. Br Med Bull. Vol. 55, p. 96-108.

165. Nazarenko I, Marhaba R, Reich E, Voronov E, Vitacolonna M, Hildebrand D, Elter E, Rajasagi M, Apte RN, Zoller M. Tumorigenicity of1.-1 alpha- and IL-1 beta-deficient fibrosarcoma cells. 2008. Neoplasia. Vol.10, p. 549-62.

166. Nikolov R, Lazarov S Interleukins and endocrine function. 2001. Vutr Boles. Vol. 33, p. 41-7.

167. Nishina H., Wada T., Katada T. Physiological roles of SAPK/JNK signaling pathway. 2004. Jap. Biolchem. Soc. Vol. 136, p. 123-126.

168. Novoselova EG. The role of ubiquinones in the regulation of lipid metabolism in rat thymocytes. 1989. FEBS Lett. Vol.249, p. 371-4.

169. Novoselova, E.G. Lipid metabolism in rat tissues under chronic y-irradiation and-ubiquinone Q9 diet. 1992. Biochemistry (Moscow). Vol. 57, p. 531-538.

170. Opal S.M., Gluck T. Endotoxin as a drug target. 2003. Crit Care Med Vol.31, p. 57-64.

171. Palleros D.R., Welch WJ., Fink A.L. Interaction- of hsp70 with unfolded proteins: effects of temperature and-nucleotides on the kinetics of binding. 1991. Proc. Natl Acad. Sci. USA. Vol. 88, p. 5719-5723.

172. Palozza P, Calviello G, Bartoli GM. Prooxidant activity of beta-carotene under 100% oxygen pressure in rat liver microsomes. 1995. Free Radic Biol Med: Vol.19, p. 887-92.

173. Palozza P, Luberto C, Calviello G, Ricci P, Bartoli GM. Antioxidant and prooxidant role of beta-carotene in murine normal and tumor thymocytes: effects of oxygen partial pressure. 1997. Free Radic Biol Med. Vol. 22, p. 1065-73.

174. Papa S., Zazzeroni, F., Pham, C.G., Bubici, C., Franzoso, G., Linking JNK signaling to NF-kB: a key to survival, J. of Cell. 2004. Science. Vol. 117, p. 5197-5208.

175. Parillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock. 1993. N. Engl. J.Med. Vol. 328, p. 1471-1477.

176. Pobezhimova T.P., Voinikov V.K. Biochemical and physiological aspects of ubiquinone function.Membr. 2000. Cell.Biol. Vol. 13, p.595-602.

177. Preiser JC, Schmartz D, van der Linden P, Content J, vanden Bussche P, Buurman W, Sebald W, Dupont E, Pinsky MR, Vincent JL. Interleukin-6 administration has no acute hemodynamic or hematologic effects in the dog. 1991. Cytokine. P. 3:1.

178. Pulendran B, Kumar P, Cutler CW, Mohamadzadeh M, Van Dyke T, Banchereau J. Lipopolysaccharides from distinct pathogens induce different classes of immune responses in vivo. 2001. J. Immunol. Vol.167, p. 506776.

179. Pulverer, B.J., M.Kyriakis, J. Avruch, E. Nikolakaki, and J.R. Woodgett. Phosphorylation of c-Jun mediated by MAP kinases. 1991. Nature. Vol. 354, p. 494-496.

180. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Glucocorticoids inhibit the expression of an inducible, but not the constitutive, nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. 1990. Proc Natl Acad Sci USA. Vol. 87, p. 10043-7.

181. Ran R., Lu A., Zhang L., Tang Y., Zhu H., Xu H., Feng Y., Han C., Zhou G., Rigby A.C., Sharp F.R. Hsp70 promotes TNF-mediated apoptosis by binding IKK gamma and impairing NF-kappa B survival signaling. 2004. Gens and Develop. Vol. 18, p. 1466-1481.

182. Rees DD, Cellek S, Palmer RM, Moncada S. Dexamethasone prevents the induction by endotoxin of a nitric oxide synthase and the associated effects on vascular tone: an insight into endotoxin shock. 1990. Biochem Biophys Res Commun. Vol. 173, p. 541-7.

183. Reinhart, K., and W. Karzai. Anti-tumor necrosis factor therapy in sepsis: update on clinical trials and lessons learned. 2001. Crit. Care Med. Vol. 29, p. 121-125.

184. Renz H., Henke A., Hofman P., et al. Sensitization of rat alveolar macrophages to enhanced TNF-alpha release by in vivo treatment with dexamethasone. 1992. Cell. Immunol. Vol.20, p. 249-257.

185. Rietschel E.T., and H.Brade. Bacterial endotoxins. 1992. Sci.Am. Vol. 267, p. 156-163.

186. Rutherford S, Hirate Y, S walla BJ. The Hsp90 capacitor, developmental remodeling, and evolution: the robustness of gene networksand the curious evolvability of metamorphosis. 2007. Crit Rev Biochem Mol Biol. Vol. 4223, p. 355-72.

187. Sandy S. Lau, Tina M. Griffin, and Ruben Mestril. Protection against endotoxemia by HSP70 in rodent cardiomyocytes. 2000. Am J Physiol Heart Circ Physiol. Vol. 278, p. 439-1445.

188. Schmitz, M.L., Bacher, S.} Kracht, M. I kb-independent control of NF-k B activity by modulatory phosphorylations. 2001. Trends Biochem. Sci. Vol.26, p. 186-190.

189. Schopfer F., Riobo N., Carreras M.C. et al. Oxidation of ubiquinol by peroxynitrite: implications for protection of mitochondria agains nitrosative damage. 2000. Biochem.J. Vol. 349, p.35-42.

190. Schroder K., Paul J. Hertzog, Timothy Ravasi, and David A.Hume. Interferon-y: an overview of signals, mechanisms and functions. 2004. Journal of leukocyte biology. Vol. 75, p. 163-189.

191. Schulte, T. W., An, W. G., and Neckers, L. M. Geldanamycin-induced destabilization of Raf-1 involves the proteasome. 1997. Biochem Biophys Res Commun. Vol. 239, p. 655-659.

192. Secco D.D., ParonJ.A., de Oliveira S.H. et al.Neutrophil migration in inflammation: nitric oxide inhibits rolling, adhesion and induces apoptosis. 2003. Nitric oxide. Vol. 9, p. 153-164.

193. Segnitz B, Gehring U. The function of steroid hormone receptors is inhibited by the hsp90-specific compound geldanamycin. 1997. J Biol Chem. Vol. 272, p. 18694-701.

194. Sen R, Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. 1986. Cell. Vol. 46, p. 705-716.

195. Shaner L, Morano KA. All in the family: atypical Hsp70 chaperones are conserved modulators of Hsp70 activity. 2007. Cell Stress Chaperones. Vol. 12, p. 1-8.

196. Siebenlist U, Brown K, and Claudio E. Control of lymphocyte development by nuclear factor-kappaB. 2005. Nat Rev Immunol. Vol. 5, p. 435-445.

197. Silverman, N., Maniatis, T. NF-kB signaling pathways in mammalian and insect innate immunity. 2001.Genes & Development. Vol. 15, p. 2321-2342.

198. Srethapakdi M, Liu F, Tavorath R, et al. Inhibition of Hsp90 function by ansamycins causes retinoblastoma gene product-dependent G1 arrest. 2000. Cancer Res. Vol. 60, p. 3940-6.

199. Stamler JS, Singel DJ, Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. 1992. Science. Vol.258, p. 1898-902.

200. Stuehr D.J., Marietta M.A. Mammalian nitrate biosynthesis:mouse macrophages produce nitrite and nitrate in response to Escherichia coli lipopolysaccharide. 1985. Proc. Natl. Acad. Sci.USA. Vol. 82, p.773 8-7742.

201. Suffredini A.F., Fromm R.E., Parker M.M., Brenner M., Kovacs J.A., Wesley R.A., Parrillo J.E. The cardiovascular response of normal humans to the administration of endotoxin. 1989. New england journal of medicine. Vol. 321, p. 280-287.

202. Suffredini AF. Current prospects for the treatment of clinical sepsis. 1994. Chest. Vol. 21, p. 12-18.

203. Supko JG, Hickman RL, Grever MR, et al. Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumor agent. 1995. Cancer Chemother Pharmacol. Vol. 36, p. 305-15.

204. Szkopinska A. Ubiquinone.Biosynthesis of quinone ring and its isoprenoid side chain. Intracellular localization. 2000. Acta Biochim.Pol. Vol. 47, p.163.

205. Tadros T, Traber DL, Heggers JP, Herndon DN. Effects of interleukin-1 alpha administration on intestinal ischemia and reperfusion injury, mucosal permeability, and bacterial translocation in burn and sepsis. 2003. Ann Surg. Vol. 237, p.101-9.

206. Takai Y, Wong GG, Clark SC, Burakoff S, Hermann SJ. B cell stimulatory factor-2 is involved in the differentiation of cytotoxic T lymfocytes. 1988. J. Immunol. Vol. 140, p. 508-512.

207. Takimoto C.H., Diggikar S. Heat shock protein and proteasome targeting agents. 2002. Hematol. Oncol. Clin. Vol.16, p. 1269-1285.

208. Thornton AM, Donovan EE, Piccirillo CA, Shevach EM. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. 2004. J Immunol. 2004. Vol. 172, p. 6519-23.

209. Towbin H., Staeheln T., and Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. 1979. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 7, p. 4350-4354.

210. Tracey KJ, Wei H, Manogue KR, et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation. 1988. J Exp Med. Vol.167, p. 1211-1227.

211. Triantafilou M and K. Triantafilou. Heat-shock protein 70 and heat-shock protein 90 associate with toll-like receptor 4 in response to bacterial lipopolysaccaride. Biochemical society. 2004. Vol. 32, p. 636-639.

212. Tsuneyoshi I, Kanmura Y, Yoshimura N. Nitric oxide as a mediator of reduced arterial responsiveness in septic patients. 1996. Crit Care Med. Vol. 24, p. 1083-6.

213. Uehara Y, Murakami Y, Suzukake-Tsuchiya K, et al. Effects of herbimycin derivatives on src oncogene function in relation to antitumor activity. 1988. J Antibiot. Vol. 41, p. 831-4.

214. Vadiveloo P.K., Vairo G., Hertzog P., Kola I., Hamilton J.A. Role of type 1 interferons during macrophage activation by lipopolysaccharide. 2000. Cytokine. Vol.12, p. 1639-1646.

215. Van Oss CJ. Historical brevium -viral interference and interferon. 2004. Immunol Invest. Vol.33, p. 481-2.

216. Van Amersfoort ES, Van Berkel TJ, Kuiper J. Receptors, mediators, and mechanisms involved in bacterial sepsis and septic shock. 2003. Clin. Microbiol. Rev. Vol.16, p. 379-414.

217. Van der Poll, T.S.J, van Deventer. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. 2000. Infect. Dis.Clin. North.Am. 13:413.

218. Vassali P.: The pathophysiology of tumor necrosis factor alpha. 1992. Annu Rev Immunol. Vol.10, p. 411-452.

219. Vega VL and De Maio A. Geldanamycin treatment ameliorates the response to LPS in murine macrophages by decreasing CD 14 surface expression. 2003. Mol Biol Cell. Vol. 14, p. 764-773.

220. Velasquez J., Sonoda S., Bugaisky J., Lindquist S. Is the major Drosophila heat shock proteins present in cell that have not been heat shocked? 1983. J. Cell. Biol. 1983. Vol.96, p. 286-290.

221. Vgontzas AN, Bixler EO, Lin HM, Prolo P, Trakada G, Chrousos GP. IL-6 and its circadian secretion in humans. 2005. Neuroimmunomodulation. Vol. 12, p. 131-40.

222. Virginia L., Vega, and Antonio De Maio. Geldanamycin treatment ameliorates the response to LPS in murine macrophages by decreasing CD 14 surfase expression. 2003. Molecular Biology of the cell.Vol.14, p. 764-773.

223. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling. 2003. Cell Death Differ. Vol.10, p. 45-65.

224. Waldmann TA. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. 2006. Nat Rev Immunol. Vol.6, p. 595-601.

225. Waldmann T.A., C.K.Goldman, RJ.Robb. Expression of interleukin-2 receptors on activated human B-cells. 1984. J. Exp. Med. 1984. Vol. 160, p. 1450-1466.

226. Walter S, Buchner J. Molecular chaperones—cellular machines for protein folding. 2002. Angew Chem Int Ed Engl. Vol. 41, p.1098-113.

227. Wang, C.-Y., M. W. Mayo, R. G. Korneluk, D. V. Goeddel, and A. S. Baldwin. NF-kB antiapoptosis: induction of TRAF1 and TRAF2 and c-IAPl and c-IAP2 to suppress caspase-8 activation. 1998. Science. Vol. 281, p. 1680-1683.

228. Ware B.L., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. 2000. N Engl J Med. Vol. 342, p. 1334-1349.

229. Wegele H, Miiller L, Buchner J. Hsp70 and Hsp90—a relay team for protein folding. 2004. Rev Physiol Biochem Pharmacol. Vol.151, p. 1-44.

230. Whitesell, L., Sutphin, P., An, W. G., Schulte, T., Blagosklonny, M. V., and Neckers, L. Geldanamycin-stimulated destabilization of mutated p53 is mediated by the proteasome in vivo. 1997. Oncogene. Vol. 14, p. 28092816.

231. Wullaert, A., Heynick, K., Beyaert, R. Mechanisms of creactive oxygen speciesstalk between TNF-induced NF-kappaB and JNK activation in hepatocytes. 2006. Biochem. Pharmacol. Vol.72, p. 1090-1101.

232. Wysocki L.J. and Sato V.L. "Panning" for lymphocytes: a method for cell selection. 1978. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 75, p. 2844-2848.

233. Yokoyama, T., L. Vaca, R. D. Rossen, W. Durante, P. Hazarika, and D. L. Mann. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-a in the adult mammalian cardiac myocyte. 1993. J. Clin. Invest. Vol. 92, p. 2303-2312.

234. Young AJ, Lowe GM. Antioxidant and prooxidant properties of carotenoids. 2001. Arch Biochem Biophys. Vol. 385, p. 20-7.

235. Young JC, Moarefl I, Hartl FU. Hsp90: a specialized but essential protein-folding tool. 2001. J Cell Biol. Vol. 154, p. 267-273.

236. Zhang G., Ghosh S. Molecular mechanisms of NF-kappaB activation induced by bacterial lipopolysaccharide through Toll-like receptors. 2000. J. Endotoxin Res. Vol. 6, p. 453-457.

237. Zhang, H., Spapen, H., Nguyen, D.N., Benlabem, M., Buurman, W.A., Vincent, J.L. Protective effects of N-acetyl-l-cysteine in endotixaemia. 1994. Am. J. Physiol. Vol. 266, p. 1746-1754.

238. Zimmerman JJ. Defining the role of oxyradicals in the pathogenesis of sepsis. 1995. Crit Care Med. Vol. 23, p. 616-17.