Сравнительное исследование эффектов токсинов разной природы на стрессовый ответ лимфоидных клеток: роль некоторых каскадов внутриклеточной сигнализации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Парфенюк, Светлана Борисовна

• Парфенюк, Светлана Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Парфенюк, Светлана Борисовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сепсис и механизмы его развития.

1.2. Т1Л4 сигнализация.

1.3. Сигнальный каскад ]ЧР-кВ.

1.4. Сигнальный путь БАРК/ЛЧК.

1.5. Химические токсины.

1.6. Белки теплового шока.

1.7. Цитокины.

1.8. Окислительный стресс при воспалениях и роль антиоксидантов в регуляции уровня прово спалительного ответа.

1.8.1. Витамин Е (а-токоферол).

1.8.2. Р-каротин.

1.8.3. Коэнзим (убихинон).

1.9. Ингибиторы Т1Л4. Их применение для лечения и предупреждения сепсиса.

1.9.1. Антитела против ТЬЯ4 и комплекса ТЬЯ4-М02.

1.9.2. Эриторан или Е5564.

1.9.3. ТАК 242.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные и модель токсического стресса.

2.2. Модель острого токсического стресса.

2.3. Диета с антиоксидантами.

2.4. Культура клеток и измерение их функциональной активности.

2.4.1. Выделение сыворотки.

2.4.2. Культивирование клеток макрофагальной линии КА"\У 264.7 в присутствии ингибиторов.

2.4.3. Культивирование изолированных клеток в присутствии химических веществ.

2.4.4. Выделение лимфоцитов.

2.4.5. Выделение перитонеальных фагоцитов.

2.4.6. Измерение продукции фактора некроза опухолей, интерлейкинов и интерферона-у.

2.4.7. Измерение оксида азота.

2.4.8. Ds-Na-ПААГ электрофорез и иммуноблотинг.

2.5. Статистическая обработка полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние острого воспаления, вызванного бактериальным эндотоксином на функциональную активность клеток in vivo.

3.1.1.Цитокины и оксид азота при остром воспалении.

3.1.2. Цитокины в плазме крови при остром воспалении.

3.1.3. Экспрессия белков теплового шока при остром воспалении.

3.1.4. Влияние острого стресса на фосфорилирование сигнальных белков.

3.2. Влияние химических токсинов на функциональную активность клеток.

3.2.1.Влияние химических токсинов на функциональную активность клеток in vivo.

3.2.1.1. Цитокины in vivo.

3.2.1.2. Оксид азота in vivo.

3.2.1.3. Экспрессия белков теплового шока (HSP72 и HSP90-a) и активность каскадов NF-кВ и SAPK/JNK в экспериментах in vivo.

3.2.2.Влияние химических токсинов на функциональную активность клеток in vitro.

3.2.2.1. Цитокины in vitro.

3.2.2.2. Оксид азота in vitro.

3.2.2.3. Экспрессия белков теплового шока (HSP72 и HSP90-ot) и активность каскадов NF-кВ и SAPK/JNK в экспериментах in vitro.

3.3. Защитные свойства липорастворимых антиоксидантов при воздействии липополисахарида и химических токсинов в низкой концентрации.

3.3.1. Фосфорилирование сигнальных белков.

3.4. Роль ингибиторов сигнальных каскадов.

3.4.1. Влияние ингибиторов TLR4 сигнальных путей на продукцию цитокинов клетками макрофагальной линии RAW 264.7.

3.4.2. Экспрессия белков теплового шока, сигнальных белков и рецепторного белка TLR4 в присутствии ингибиторов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное исследование эффектов токсинов разной природы на стрессовый ответ лимфоидных клеток: роль некоторых каскадов внутриклеточной сигнализации»

Исследование механизмов адаптации организма к действию токсических агентов является важной фундаментальной проблемой, которая имеет отношение как к вопросам экологической безопасности, так клинической медицины. Известны некоторые молекулярно-клеточные механизмы, связанные с каскадом реакций, инициированных токсинами грамотрицательных бактерий, и представляющие собой систему врожденной антимикробной резистентности организма млекопитающих. Между тем механизмы действия низкоинтенсивных химических агентов, широко распространенных в сфере существования биологических систем, до сих пор остаются почти неизученными.

Несмотря на то, что исследования эффектов бактериальных токсинов проводятся достаточно активно, до сих пор имеются проблемы, связанные с септическими воспалениями у человека, вызывающими высокий процент случаев гибели пациентов. Достаточно отметить, что уровень смертности пациентов в результате воспалений септической природы позволяет включать сепсис в пятерку важнейших социально-значимых заболеваний. Большинство исследований по выявлению механизмов взаимодействия бактериальных токсинов с живыми системами выполнены с использованием трансформированных клеток (Nishina et al., 2004, Li et. al., 2010), у которых чувствительность к патогенам значительно отличается от той, что свойственна нормальным животным клеткам. Кроме того, наибольшее количество работ, посвященных этим проблемам, выполнено с использованием клеточных моделей in vitro. С учетом перечисленных обстоятельств, представляется актуальным исследование новых закономерностей возникновения и развития септических состояний с использованием более адекватных животных моделей.

Очевидно, что изучение механизмов ответа клетки на бактериальные и химические токсины целесообразно проводить с использованием современных представлений о роли ряда каскадов внутриклеточной сигнализации в формировании резистентности клеток к повреждающим агентам.

Действительно, имеется большой пробел в изучении роли белков сигнальных каскадов в формировании ответов организма на действие повреждающих факторов сверхслабой интенсивности, которые, тем не менее, присутствуют в сфере деятельности человека. Среди этих каскадов в первую очередь, следует исследовать путь активации NF-кВ, а также стресс-активируемой протеинкиназы SAPK/JNK, которая активируется многими типами экстраклеточных сигналов (Wada et al., 2004). Кроме того, актуально исследовать пути активации рецептора TLR4, ответственного за связывание эндотоксина с клеткой-мишенью, и выяснить степень его участия при формировании ответа клетки на действие химических сигналов. Наконец, очень важно провести поиск подходов для снижения последствий действия токсических факторов на клетку. В этом плане представляются актуальными исследования закономерностей функционирования защитных систем клетки, учитывая общее состояние цитокиновой сети (продукция про- и антивоспалительных цитокинов), уровень экспрессии белков теплового шока БТШ70 и БТШ90, оценку продукции оксида азота и уровня активации каскадов сигнальной трансдукции NF-кВ, SAPK/JNK и TLR4 при действии модифицирующих факторов, включая иммуномодуляторы и ингибиторы отдельных участков путей сигнализации.

Целью данной работы было сравнительное исследование эффектов in vivo и in vitro эндотоксина (ЛПС) и ряда химических токсинов в предельно допустимой концентрации (аммиак, уксусная кислота и диэтиловый эфир) на ключевые звенья клеточного иммунитета. Кроме того, в задачу работы входило изучение способов модуляции уровня резистентности животных и рецепторной чувствительности клеток к действию токсинов разной природы и поиск методов, снижающих чувствительность клеток к ЛПС из стенок грамотрицательных бактерий Escherihia coli и к химическим токсинам. Поскольку клетки иммунной системы очень быстро формируют ответ на внешние сигналы, в качестве главного объекта исследования были использованы макрофаги и лимфоциты животных, которые являются основными продуцентами защитных молекул, а также макрофагальные клетки RAW 264.7.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать роль некоторых про- и анти-воспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей (ФНО-а, интерферона-у (ИФН-у), интерлейкина-lct (ИЛ- 1а), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-3 (ИЛ-3), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), белков теплового шока БТШ72 и БТШ90, оксида азота в защитной реакции животных клеток и целого организма в условиях токсического стресса, индуцированных эндотоксином и химическими агентами. Провести сравнительную оценку степени активации сигнальных каскадов NF-кВ, SAPK/JNK и экспрессии рецептора TLR4 при действии in vivo и in vitro бактериального и химических токсинов.

2. Учитывая развитие окислительного стресса при токсическом воздействии, использовать комплекс липорастворимых природных антиоксидантов, способных снизить продукцию активных форм кислорода в клетках животных. Исследовать анти-воспалительный потенциал антиоксидантов путем оценки уровня продукции белка теплового шока БТШ72, а также уровней активации двух сигнальных каскадов: фактора транскрипции NF-кВ и стресс-активируемой протеинкиназы SAPK/JNK в клетках мышей.

3. Изучить закономерности воздействия in vitro (на клетках RAW 264.7) ряда ингибиторов активации сигнальных каскадов NF-кВ, SAPK/JNK и рецептора TLR4 на уровень провоспалительного ответа клетки в условиях действия ЛПС и аммиака путем оценки продукции цитокинов (ФНО-а, ИЛ- 1а, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-у), белков теплового шока БТШ72 и БТШ90, а также оценить эффект снижения активации сигнальных каскадов NF-кВ, SAPK/JNK и экспрессии рецептора TLR4.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Парфенюк, Светлана Борисовна

выводы

1.Впервые было установлено, что in vitro и in vivo химические вещества в предельно допустимой концентрации способны вызывать стрессовый ответ лимфоидных клеток, сопровождающийся увеличением продукции провоспалительных цитокинов, оксида азота, белков теплового шока HSP70 и HSP90, а также активацию сигнальных каскадов NF-кВ и SAPK/JNK. Среди исследованных химических токсинов аммиак был наиболее эффективным индуктором стрессового ответа.

2.Показано, что эндотоксин, а таюке аммиак в предельно допустимой концентрации вызывают сопоставимые по уровню стрессовые ответы в лимфоцитах и макрофагах мышей.

3.Впервые установлено, что диета, обогащенная липорастворимыми антиоксидантами (а-токоферол, Р-каротин и кофермент Q9) снижает токсические эффекты ЛПС и аммиака, уменьшая пики продукции белков теплового шока, а также подавляет активацию каскадов NP-кВ и SAPK/JNK.

4.Установлено, что в макрофагальных клетках RAW 264.7 эндотоксин и аммиак стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов, рецептора TLR4, а также вызывают активацию каскадов сигнальной трансдукции NF-кВ и SAPK/JNK.

5.Использование ряда ингибиторов активности сигнальных путей (ингибитор CLI-095, SP600125, IKK Inhibitor XII, ОхРАРС) показало, что в клетках RAW 264.7, культивируемых в присутствии эндотоксина, наибольшим ингибирующим воздействием на продукцию цитокинов обладает ингибитор сигнального пути JNK, а в условиях действия аммиака наиболее заметный защитный эффект наблюдается при использовании ингибитора классического пути активации каскада NF-kB.

6.В клетках RAW 264.7 показана стимуляция экспрессии TLR4 в присутствии эндотоксина и аммиака, при этом использование ингибиторов снижало практически до контрольных значений экспрессию TLR4, активированную

ЛПС. Напротив, все использованные ингибиторы не снижали продукцию рецепторного белка в присутствии аммиака.

7,Несмотря на то, что провоспалительные ответы, вызванные аммиаком и эндотоксином, демонстрировали очевидное сходство, ингибиторный анализ выявил различие механизмов формирования стрессового ответа на токсины разной природы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа была посвящена выяснению вопроса о сходстве или различии механизмов формирования ответов животных клеток на действие бактериального токсина в нелетальной дозе или химических токсинов в малых концентрациях (ПДК). Объектами служили мыши-самцы NMRI и Balb/C, либо клетки, выделенные из этих животных, а также макрофагальные клетки линии RAW 264.7. Бактериальным токсином служил липополисахарид (ЛПС), выделенный из стенок грамотрицательных бактерий E.coli, в качестве химических токсинов использовали аммиак, уксусную кислоту и диэтиловый эфир. Последние использовали в виде атмосферных примесей, либо добавляли непосредственно в среду культивирования клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Парфенюк, Светлана Борисовна, 2011 год

1. Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапиидиабетических ангиопатий. // Эксперим. и клин. Фармакология. 1998. Т.61,№ 1.С.74-80.

2. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. // Сорос, образоват. журн. 2000. №12. С.13-19.

3. Глушкова О.В., Новоселова Е.Г., Хренов М.О., Новоселова Т.В., Черенков Д.А., Лунин С.М., Фесенко Е.Е. Роль белков теплового шока HSP90 в ответе иммунных клеток на сантиметровые микроволны// Биофизика. 2008. Т. 53. - № 1. — С. 93-99.

4. Губский Ю.И., Левицкий У.Л., Примак Р.Г. Влияние витамина Е на структурно-функциональную организацию хроматина печени в условиях повреждения тетрахлорметаном. // Биополимеры и клетка. 1993. №3.C.27-34.

5. Гужова И.В. Механизмы работы шаперона Hsp70 в нормальных клетках и при клеточной патологии. Дисс. докт. биол. наук, Институт цитологии РАН, С.-Петербург. 2004.

6. Иванов И.И., Мерзляк М.Н., Тарусов Б.Н. Витамин Е, биологическая роль в связи с антиоксидантыми свойствами. // Биоантиокислители. М.:Наука, 1975. С.30-52.

7. Касаинкина О.Т., Картпшева З.С., Лобанова Т.В., Сирота Т.В. Влияние окружения на реакционную способность ß-каротина по отношению к кислороду и свободным радикалам. // Биолюмембраны, 1998. -V. 15. № 2. - Р. 168-175.

8. Кольман Я., Рем К.- Г. Наглядная биохимия. М.:Мир, 2000. 469 с.

9. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммиака. Изд-во ЛКИ, М., 2008.

10. Меныцикова Е.Б., Панкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Кругловых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. Москва, 2006.

11. Негреску Е.В., Лебедев A.B., Балденков Г.Н. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецепторзависимое увеличение концентрации Са2+ в тромбоцитах человека. // Вопр. Мед. химии. 1992.-№ 1, с.36-39.

12. Adhikary G. et al., C-Jun NH2 terminal kinase (JNK) is an essential mediator of Tolllike receptor 2-induced corneal inflammation. // J. Leukoc. Biol. 2008. V.83. - p. 991-997.

13. Alcami A., Symons J.A., Smith G.L. The vaccinia virus soluble alpha/beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN. // J Virol. 2000. V. 74. - P. 11230-11239.

14. Amolins M.W., Blagg B.S. Natural product inhibitors of HSP90: potential leads for drug discovery. // Mini Rev Med Chem. 2009. — V. 9. -№2.-P. 140-152.

15. Anckar J., Sistonen L. Heat shock factor 1 as a coordinator of stress and developmental pathways. // Adv Exp Med Biol. 2007. V. 594. - P. 7888.

16. Aruoma O.I., Grootveld M., Bahorun T. Free radicals in biology and medicine: from inflammation to biotechnology. // Biofactors. 2006. V. 27.-№ 1-4.-P. 1-3.

17. Baeuerle P.A, Baltimore D. Activation of DNA-binding activity in an apparently cytoplasmic precursor of the NF-kappa B transcription factor. // Cell. 1988. V.22. - № 3. - P. 211-217.

18. Bagowski C.P, Ferrell J.E. Jr. Bistability in the JNK cascade. // Curr Biol. 2001.-V. 11.-№ 15. P. 1176-1182.

19. Bagowski C.P., Besser J., Frey C.R., Ferrell J.E. The JNK cascade as biochemical switch in mammalian cells: Ultrasensitive and all-or-none responses // Curr. Biol. 2003. V. 13 - P. 315-320.

20. Bao X.Q., Liu G.T. Bicyclol: a novel antihepatitis drug with hepatic heat shock protein 27/70-inducing activity and cytoprotective effects in mice. // Cell Stress Chaperones. 2008. V. 13. - № 3. - P. 347-355.

21. Barnes P.J, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. // N Engl J Med. 1997. V. 336.-№ 15.-P. 1066-1071.

22. Basak S., Kim H., Kearns J.D., Tergaonkar V., O'Dea E., Werner S.L., Benedict C.A., Ware C.F., Ghosh G., Verma I.M., Hoffmann A. A fourth IkappaB protein within the NF-kappaB signaling module // Cell 2007.-V.128.-P. 369-381.

23. Basu S., Eriksson M. Vitamin E in relation to lipid peroxidation in experimental septic shock. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2000.-V. 62.-P. 195-199.

24. Beadling C., Smith K.A. DNA array analysis of interleukin-2-regulated immediate/early genes. // Med Immunol. 2002. V. 1. - P. 1-2.

25. Bélanger M.C., Mirault M.E., Dewailly E., Berthiaume L., Julien P. Environmental contaminants and redox status of coenzyme Q10 and vitamin E in Inuit from Nunavik. // Metabolism. 2008. V. 57. - Jte 7. -P. 927-933.

26. Bellman K., Laattela M., Wissing D., Burkart V., and Kolb H. // FEBS Lett., 1995.-V. 391.-P. 185-188.

27. Bennett BL. et al., SP600125, an anthrapyrazolone inhibitor of Jun N-terminal kinase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V.98. - p.13681-13686.

28. Beyer R.E. The analysis of the role coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant. // Biochem.Cell Biol. 1992. V. 70. -P. 390-403.

29. Beyer R.E. The analysis of the role coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant. // Biochem.Cell Biol. 1992. V. 70. -P. 390-403.

30. Billiau A. Interferon-y in autoimmunity. // Cytokine Growth factor rev. 1996.-V. 7.-P. 25-34.

31. Blackwell T.S., Blackwell T.R., Holden, E.R., Christman, B.W., Christman J.W. In vivo antioxidant treatment suppresses nuclear factor-kB activation and neurtrophilic lung inflammation. // J. Immunol. 1996. -V. 157.-P. 1630-1637.

32. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status. // Br J Anaesth. 1996. V. 77. - P. 110-177.

33. Bochkov V.N., Kadi A., Huber J., Gruber F., Binder B.R., Leitinger N. Protective role of phospholipids oxidation products in endotoxin-induced tissue damage. // Nature. 2002. V. 419. - P. 77-81.

34. Boekholdt S.M., Agema W.R.P., Peters R.J.P. Variants of Toll-like receptor 4 modify the efficacy of statin therapy and the risk of cardiovascular events. II Circulation. 2003. V. 107. - № 19. - P.2416-2421.

35. Boldyrev A.A., Yuneva M.O., Sorokina E.V., Kramarenko G.G., Fedorova T.N., Konovalova G.G., Lankin V.Z. Antioxidant systems in tissues of senescence accelerated mice. // Biochemistry (Mose). 2001. — V. 66. -№10. -P. 1157-1163.

36. Bown M.J., Nicholson M.L., Bell P.R.F., Sayers R.D. Cytokines and inflammatory pathways in the pathogenesis of multiple organ failure following abdominal aortic aneurysm repair. // Eur J Vase Endovasc Surg. 2001. V. 22. - P. 485-495.

37. Bult H., Boeckxstaens G.E., Pelckmans P.A., Jordaens F.H., Van Maercke Y.M., Herman A.G. Nitric oxide as an inhibitory non-adrenergic non-cholinergic neurotransmitter. // Nature. 1990. V. 345. -№ 6273. - P. 346-347.

38. Caamano J. and Hunter C.A. NF-kappaB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions. // Clin Microbiol Rev. 2002. V. 15. - № 3. - P. 414-429.

39. Caplan. What is a co-chaperone? // Cell stress and chaperones. 2003. — V. 8.-№2.-P. 105-107.

40. Carlstedt F., Lind L., Lindahl B. Pro-inflammatory cytokines, measured in a mixed population on arrival in the emergency department, are related to mortality and severity of disease. // J Intern Med. 1997. V. 242.-P. 361-365.

41. Casey L.C., Balk R.A., Bone R.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome. // Ann Intern Med. 1993.-V. 119.-P. 771-778.

42. Chachkhiani I., Gurlich R., Maruna P., Frasko R., Lindner J. The postoperative stress response and its reflection in cytokine network and leptin plasma levels. // Physiol Res. 2005. V. 54. - P. 279-285.

43. Chang C.Y., Chen J.Y., Ke D., Hu M.L. Plasma levels of lipophilic antioxidant vitamins in acute ischemic stroke patients: correlation to inflammation markers and neurological deficits. // Nutrition. 2005. V. 21.-№ 10.-P. 987-993.

44. Chang L. and Karin M. Mammalian MAP kinase signaling cascades // Nature. 2001. -V. 410. P. 37-40.

45. Chew B.P., Park J.S. Carotenoid action on the immune response. // J Nutr. 2004. V. 134. - P. 257-261.

46. Ciocca D.R., Calderwood S.K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. // Cell Stress Chaperones. 2005. V. 10. - № 2. - P. 86-103.

47. Cordeiro C.A., Moreira P.R., Costa G.C., Dutra W.O., Campos W.R., Orefice F., Teixeira A.L. Interleukin-1 gene polymorphisms and toxoplasmic retinochoroiditis. // Mol Vis. 2008. V. 14. - P. 1845-1849.

48. Craig E.A., Weissman J.S., Horwich A.L. Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell. // Cell. Vol. 1994. V. 78. - P. 365-372.

49. Crinnion W.J. Organic foods contain higher levels of certain nutrients, lower levels of pesticides, and may provide health benefits for the consumer. // Altern Med Rev. 2010. V. 15. - № 1k> - P. 4-12.

50. Czeslick E., Struppert A., Simm A., and Sablotzk I.A. E5564 (eritoran) inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine pro-duction in human blood monocytes. // Inflammation Research. 2006. V. 55. - № 11. - P. 511-515.

51. Czura C.J., Tracey KJ. Autonomic neural regulation of immunity. // J Intern Med. 2005. V. 257. - P. 156-166.

52. Damas P., Canivet J., De Groote D., et al. Sepsis and serum cytokine concentrations. // Crit Care Med. 1997.V. 25. P. 405-412.63 .Davis R. J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases //Cell. 2000. -V. 103. P. 239-252.

53. Delhase M., Hayakawa M., Chen Y., Karin M. Positive and negative regulation of IkappaB kinase activity through IKKbeta subunit phosphorylation. // Science. 1999. -V. 284. № 5412. - P. 309-313.

54. Delhase M., Karin M. The I kappa B kinase: a master regulator of NF-kappa B, innate immunity, and epidermal differentiation. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999. -V. 64. P. 491-503.

55. Didelot C., Lanneau D., Brunet M., Joly A.L,. De Thonel A., Chiosis G., Garrido C. Anti-cancer therapeutic approaches based on intracellular and extracellular heat shock proteins. // Curr Med Chem. 2007. V. 14. - № 27.-P. 2839-2847.

56. Didelot C., Schmitt E., Brunet M., Maingret L., Parcellier A., Garrido C. Heat shock proteins: endogenous modulators of apoptotic cell death. // Handb Exp Pharmacol. 2006. -V. 172. P. 171-198.

57. DiDonato J., Mercurio F., Rosette C., Wu-Li J., Suyang H., Ghosh S., Karin M. Mapping of the inducible IkappaB phosphorylation sites that signal its ubiquitination and degradation. // Mol Cell Biol. 1996. V.16. -P. 1295-1304.

58. DiDonato J., Mercurio F., Rosette C., et al. Mapping of the inducible IkappaB phosphorylation sites that signal its ubiquitination and degradation. // Mol. Cell Biol. 1996. V.16. - P. 1295-1304.

59. Dinarello C.A. The endogenous pyrogens in host defense interactions. Hospital practice. 1989. V. 24 - P. 111-128.

60. Divanovic S., Trompette A., Atabani S. F. Negative regulation of Tolllike receptor 4 signaling by the Toll-like receptor homolog RP105. // Nature Immunology. 2005. V. 6. - № 6. - P.571-578.

61. Doyle S. L. and O'Neill L. A. Toll-like receptors: from the discovery of NFkappaB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity. // Biochem. Pharmacol. 2006. V. 72. - P. 1102-1113.

62. Dragsted L.O. Biomarkers of exposure to vitamins A, C, and E and their relation to lipid and protein oxidation markers. // Eur J Nutr. 2008. V. 2.-P. 3-18.

63. Esmon C.T. Possible involvement of cytokines in diffuse intravascular coagulation and thrombosis. // Baillieres Clin Haem. 1994. V. 7. — P. 453-466.

64. Feinstein D.L., Galea E., Aquino D.A., Li G.C., Xu H., Reis D.J. Heat shock protein 70 suppresses astroglial-inducible nitric-oxide synthase expression by decreasing NFkappaB activation. // J Biol Chem. 1996. — V. 271.-№30.-P. 17724-17732.

65. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosman T.R., Howard M. and O' Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. // J.Immunol. 1991. V. 147. - P. 3815-3822.

66. Folkers K., Langsjoen P., Langsjoen P.H. Therapy with coenzyme Q10 of patients in heart failure who are eligible or ineligible for a transplant. // Biochem, Biophys. Res.Commun. 1992. V. 182. - P. 247-253.

67. Fox E.S., Brower J.S., Bellezzo J.M., Leingang K.A. N-Acetylcysteine and a-tocopherol reverse the inflammatory response in activated rat Kupffer cells. // J. Immunol. 1997. V. 158. - P. 5418-5423.

68. Gao B., Tsan M. F. Endotoxin contamination in recombinant human heat shock protein 70 (Hsp70) preparation is responsible for the induction of tumor necrosis factor «release by murine macrophages. // J. Biol. Chem. 2003.-V. 278.-P. 174-179.

69. Gay N. J. and Gangloff M. Structure and function of toll receptors and their ligands. // Annu. Rev. Biochem. 2007. V. 76. - P. 141-165.

70. Ghosh A.R., Sehgal S.C. Haemolysin production by environmental isolates of Vibrio parahaemolyticus from Andamans. // Indian J Med Res. 1998.-V. 107.-P. 151-154.

71. Giffard R.G., Han R.Q., Emery J.F., Duan M., Pittet J.F. Regulation of apoptotic and inflammatory cell signaling in cerebral ischemia: the complex roles of heat shock protein 70. // Anesthesiology. 2008. — V. 109.-№2.-P. 339-348.

72. Giffard R.G., Yenari M.A. Many mechanisms for hsp70 protection from cerebral ischemia. // J Neurosurg Anesthesiol. 2004. V. 16. - № 1. - P. 53-61.

73. Gille L., Nohl H. The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone. //Arch.Biochem.Biophys. 2000. V. 375. - P. 347-354.

74. Gogvadze V., Orrenius S. Mitochondrial regulation of apoptotic cell death. // Chem Biol Interact. 2006. V. 27. - № 163(1-2). - P. 4-14.

75. Granucci F.C., Vizzardelli N., Pavelka S., Feau M., Persico E., Virzi M., Rescigno G., and P. Ricciardi-Castagnoli. Inducible 11-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis. // Dev.Immunol. 2001. P. 2-882.

76. GroS P., Brandl K., Dierkes C. Lipopolysaccharide-Trap-Fc, a multifunctional agent to battle gram-negative bacteria. // Infection and Immunity 2009. V. 77. - № 7. - P. 2925-2931.

77. Grossmann M., O'Reilly L.A, Gugasyan R., Strasser A., Adams J.M., Gerondakis S. The anti-apoptotic activities of Rel and RelA requiredduring B-cell maturation involve the regulation of Bcl-2 expression. // EMBO J. 2000. V. 19. - № 23. - P. 6351-6360.

78. Guo L.-H., Schluesener H.J. The innate immunity of the central nervous system in chronic pain: the role of Toll-like receptors. //Cellular and Molecular Life Sciences. 2007. V. 64. - № 9. - P. 1128-1136.

79. Guo S., Wharton W., Moseley P., Shi H. Heat shock protein 70 regulates cellular redox status by modulating glutathione-related enzyme activities. // Cell Stress Chaperones. 2007. V. 12. - № 3. - P. 245-254.

80. Hashimoto C., Hudson K. L., and Anderson K. V. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. // Cell. 1988. V. 52. - P. 269-279.

81. Hawkins L. D., Christ W. J. and Rossignol D. P. Inhibition of endotoxin response by synthetic TLR4 antagonists. // Curr. Top Med. Chem. 2004. -V. 4.-P. 1147-1171.

82. Hoch R.C., Rodriguez R., Manning T., et al. Effects of accidental trauma on cytokine and endotoxin production. // Crit Care Med. 1993. V. 21. -P. 839-845.

83. Horiuchi H., Nagata I., Komoriya K. Protective effect of vitamin D3 analogues on endotoxin shock in mice. // Agents and Action. 1991. V. 33. - № 3-4. - P.343-348.

84. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide evidence for TLR4 as the Lps gene product. // Journal of Immunology. 1999. V. 162. - № 7. - P. 3749-3752.

85. Ivanina A.V., Cherkasov A.S. and Sokolova I.M. Effects of cadmium on cellular protein and glutathione synthesis and expression of stress proteins in eastern oysters, Crassostrea virginica Gmelin.// J Exp Biol. 2008. -V. 211. P. 577-586.

86. Janeway C.A. Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. // Annu Rev Immunol. 2002. V. 20. - P. 197-216.

87. Jerala R. Structural biology of the LPS recognition. // Int. J. Med. Microbiol. 2007. V. 297. - P. 353-363.

88. Jiang J.X., Tian K.L., Chen H.S., Zhu P.F., Wang Z.G. Plasma cytokines and endotoxin levels in patients with severe injury and their relationship with organ damage. // Injury. 1997. V. 28. - P. 509-513.

89. Jiang Z., Georgel P., Du X., Shamel L., Sovath S., Mudd S., Huber M., Kalis C., Keck S., Galanos C., Freudenberg M. and Beutler B. CD 14 is required for MyD88-independent LPS signaling. // Nat. Immunol. 2005.-V. 6.-P. 565-570.

90. Jude B. A., Pobezinskaya Y., Bishop J., Parke S., Medzhitov R. M., Chervonsky A. V., and Golovkina T. V. Subversion of the innate immune system by a retrovirus. // Nat. Immunol. 2003. V. 4. - P. 573578.

91. Kanda, H., Miura, M. Regulatory roles of JNK in programmed cell death. // J.Biochem. 2004. V. 136. - P. 1-6.

92. Karin M., Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-kappa. B activity. // Annu Rev Immunol. 2000. V. 18.-P. 621-663.

93. Kato M., Suzuki H., Murakami M., Akama M., Matsukawa S., Hashimoto Y. Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin-8, and granulocyte colony-stimulating factor during and after major surgery. // J Clin Anesth. 1997. V. 9. - P. 293-298.

94. Kawamoto T. et al., TAK-242 selectively suppresses Toll-like receptor 4-signaling mediated by the intracellular domain. // Eur J Pharmacol. 2008. V.584 (1). - p. 40-48.

95. Kelly R.A., Smith T.W. Cytokines and cardiac contractile function. // Circulation. 1997. V. 95. - P. 778-781.

96. Kenzel S. c-Jun Kinase Is a Critical Signaling Molecule in a Neonatal Model of Group B Streptococcal Sepsisl. // J Immunol. 2006. -V.176.-p. 3181-3188.

97. Kheir-Eldin A.A., Motawi T.K., Gad M.Z., Abd-ElGawad H.M. Protective effect of vitamin E, (3-carotene, and N-acetylcysteine from the brain oxidative stress induced in rats by lipopolysaccaride. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. V. 33. - P. 475-482.

98. Kim H. M., Park B. S., KimJ.-I. Crystal structure of the TLR4-MD-2 complex with bound endotoxin antagonist eritoran. // Cell. 2007 -V. 130.-№.-P. 906-917.

99. Koh Y., Lim C.M., Kim M.J., Shim T.S., Lee S.D., Kim W.S., Kim D.S., and Kim W.D. Heat shock response decreases endotoxin-induced acute lung injury in rats. // Respirology 1999. V. 4. - P. 325330.

100. Komarova E.Y., Afanasyeva E.A., Bulatova M.M., Cheetham M.E., Margulis B.A., and Guzhova I.V. Downstream caspases are novel targets for the antiapoptotic activity of the molecular chaperone hsp70. // Cell Stress & Chap. 2004. V. 9. - P. 265-275.

101. Kovarik P., Stoiber D., Novy M., Decker T. Statl combines signals derived from IFN-gamma and LPS receptors during macrophage activation. // EMBO J. 1998. V. 17. - P. 3660-3668.

102. Kroemer G., Martin S.J. Caspase-independent cell death. // Nat Med. 2005. V. 11. - № 7. - P. 725-730.

103. Kuan C.Y., Yang D.D., Samanta Roy D.R., Davis R.J., Rakic P., Flavell R.A. The Jnkl and Jnk2 protein kinases are required for regional specific apoptosis during early brain development. // Neuron. 1999. V. 22.-№4.-P. 667-676.

104. Kudoh A., Katagai H., Takazawa T., Matsuki A. Plasma proinflammatory cytokine response to surgical stress in elderly patients. // Cytokine. 2001. -V. 15. P. 270-273.

105. Kumar A., Takada Y., Boriek A.M., Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: its role in health and disease. // J Mol Med. 2004. V. 82.-№7.-P. 434-448.

106. Kwon W.J., Kim S.H., Park Y.O., Cho M., Kang C.D., Lee G., An W.G., Joo W.H., Kim D.W. IKKgamma inhibits activation of NF-kappaB by NIK. // Mol Cells. 2004. V. 18. - № 2. - P. 200-206.

107. Lang J.D., McArdle P.J., O'Reilly P.J., Matalon S. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury. // Chest. 2002. V. 122, - P. 314-320.

108. Lanneau D., de Thonel A., Maurel S., Didelot C., Garrido C. Apoptosis versus cell differentiation: role of heat shock proteins HSP90, HSP70 and HSP27. // Prion. 2007. V. 1. - № 1. - P. 53-60.

109. Lantz M., Gullberg U., Nilsson E., Olsson I. Characterization in vitro of a human tumor necrosis factor-binding protein. A soluble form of a tumor necrosis factor receptor. // J Clin Invest. 1990. V. 86. - P. 1396-1402.

110. Lass A., Forster M.J., Sohal R.S. Effects of coenzyme Q10 and a-tocopherol administration on their tissue evels in the mouse: elevation of mitochondrial a-tocopherol by coenzyme Q10. // Free Radic.Biol.Med. 1999.-V. 26,-P. 1375-1382.

111. Lawler S., Fleming Y., Goedert M., Cohen P. Synergistic activation of SAPK1/JNK1 by two MAP kinase kinases in vitro. // Curr Biol. 1998. V. 8. - № 25. - P. 1387-1390.

112. Lee S.U., Choi Y.H., Kim Y.S., Min Y.K., Rhee M., Kim S.H. Anti-resorptive saurolactam exhibits in vitro anti-inflammatory activity via ERK-NF-kappaB signaling pathway. // Int Immunopharmacol. 2010. -V. 10. -№3.-P. 298-303.

113. Li Q., Van Antwerp D., Mercurio F., Lee K. F., and I. M. Verma. Severe liver degeneration in mice lacking the IkB kinase 2 gene // Science. 1999.- V.284.-P. 321-325.

114. Liew F. Y., Xu D., K. Brint E. and O'Neill L. A. Negative regulation of toll-like receptor-mediated immune responses. // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. - P. 446^158.

115. Lin E., Calvano S.E., Lowry S.F. Inflammatory cytokines and cell response in surgery. // Surgery. 2000. V. 127. - P. 117-126.

116. Liu S.F., Malik A.B. NF-kappa B activation as a pathological mechanism of septic shock and inflammation. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006. V. 290. - № 4. - P. 622-645.

117. Lowe G.M., Vlismas K., Young A.J. Carotenoids as prooxidants? // Mol.Aspects Med. 2003. V. 24. - P. 363-369.

118. Macdonald J., Galley H.F. and Webster N.R. Oxidative Stress and jene expression in sepsis. // British j. Of Anaesthesia. 2003. V. 90. - P. 221-232.

119. Makarovsky G., Markel T., Dushnitsky T. and Eisenkraft A. Ammonia-when something smells wrong. // IMAJ. 2008. V. 10. - P. 537-543.

120. Malyshev I.Yu., Malugin A.V., Golubeva L.Yu., Zenina T.A., Manukhina E.B., Mikoyan V.D., Vanin A.F. Nitric oxide donor induces HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells. // FEBS Lett. 1996.-V. 391.-P. 21-23.

121. Manning A.M., Davis R.J. Targeting JNK for therapeutic benefit: from junk to gold? // Nat. Rev. Drug. Discov. 2003. V.2. - P. 554-565.

122. Martin T.E. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell lecture. // Chest. 1999. V. 116. - 2S-8S.

123. Mastorakos G., Ilias I. Interleukin-6: a cytokine and/or a major modulator of the response to somatic stress. // Ann N Y Acad Sci. 2006. -V. 1088.-P. 373-381.

124. May M.J, Ghosh S. Rel/NF-kappa B and I kappa B proteins: an overview. // Semin Cancer Biol. 1997. V. 8. - № 2. - P. 63-73.

125. Mayer M.P., Bukau B. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. // Cell Mol Life Sci. 2005. V. 62. - № 6. - P. 670-684.

126. McBride W.T., Armstrong M.A., McBride S.J. Immunomodulation: an important concept in modern anaesthesia. // Anaesthesia. 1996. -V. 51. P. 465-473.

127. McBride W.T., Armstrong M.A., McBride S.J. Immunomodulation: an important concept in modern anaesthesia. // Anaesthesia. 1996. -V. 51. P. 465^73.

128. Means T.K., Golenbrock D.T., Fenton M.J. Structure and function of Toll-like receptor proteins. // Life Sci. 2000. V. 68. - P. 241-258.

129. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P. and Janeway C. A. Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. // Nature. 1997. V. 388. - P. 394-397.

130. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., and Janeway C. A. Jr. A human homologue of the Drosophila toll protein signals activation of adaptive immunity. //Nature. 1997. V. 388. - № 6640. - P. 394-397.

131. Meydani S.N., Wu D., Santos M.S., Hayek M.G. Antioxidants and immune response in aged persons: overview of present evidence. // Am J ClinNutr. 1995. V. 62. - P. 1462-1476.

132. Miyake K., Shimazu R., Kondo J. Mouse MD-1, a molecule that is physically associated with RP105 and positively regulates its expression. // Journaloflmmunology. 1998. V. 161. - № .3. - P. 1348-1353.

133. Morimoto R.I. Regulation of the heat shock transcriptional response: cross talk between a family of heat shock factors, molecular chaperones, and negative regulators. // Genes Dev. 1998. V. 12. - № 24.-P. 3788-3796.

134. Mullarkey M., Rose J. R., Bristol J. Inhibition of endotoxin response by E5564, a novel Toll-like receptor 4- directed endotoxin antagonist. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003. V. 304. - № 3. - P. 1093-1102.

135. Nacy C.A., Meierovics A.I., Belosevic M., Green S.J. Tumor necrosis factor-alpha: central regulatory cytokine in the induction of macrophage antimicrobial activities. // Pathobiology. 1991. V.59. - P. 182-184.

136. Neckers L. Heat shock protein 90: the cancer chaperone. // J Biosci. 2007. V. 32. - № 3. - P. 517-530.

137. Nishina H., Nakagawa K., Azuma N., Katada T.J. Activation mechanism and physiological roles of stress-activated protein kinase/c-Jun NH2-terminal kinase in mammalian cells. // Biol Regul Homeost Agents. 2003. -V. 17. № 4. - P. 295-302.

138. Novoselova E.G. Lipid metabolism in rat tissues under chronic y-irradiation and ubiquinone Q9 diet. // Biochemistry (Moscow). 1992. -V. 57.-P. 531-538.

139. Novoselova E.G. The role of ubiquinones in the regulation of lipid metabolism in rat thymocytes. // FEBS Lett. 1989. V. 249. - P. 371374.

140. O'Neill L. A. and Bowie A. G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signalling. // Nat. Rev. Immunol. 2007. -V. 7. -P.353-364.

141. Okamura Y., Watari M., Jerud E. S., Young D. W., Ishizaka S. T., Rose J., Chow J. C., and Strauss J. F. 3rd. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4. // J. Biol. Chem. 2001. — V. 276.-P. 10229-10233.

142. Oral H., Dorn G.W., Mann D.L. Sphingosine mediates the immediate negative inotropic effects of tumor necrosis factor- in the adult mammalian cardiac myocyte. // J Biol Chem. 1997. -V. 272. P. 4836^4842.

143. Pagani F.D., Baker L.S., His C., Knox M., Fink M.P., Visner M.S. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor- in conscious dogs. // J Clin Invest. 1992. — V. 90. — P. 389-398.

144. Palozza P, Calviello G, Bartoli GM. Prooxidant activity of beta-carotene under 100% oxygen pressure in rat liver microsomes. // Free Radic Biol Med. 1995. V. 19. - P. 887-892.

145. Palozza P., Luberto C., Calviello G., Ricci P., Bartoli G.M. Antioxidant and prooxidant role of beta-carotene in murine normal andtumor thymocytes: effects of oxygen partial pressure. // Free Radic Biol Med. 1997. V. 22. - P. 1065-1073.

146. Papa S., Zazzeroni, F., Pham, C.G., Bubici, C., Franzoso, G. Linking JNK signaling to NF-kB: a key to survival, J. of Cell. // Science. 2004.-V. 117.-P. 5197-5208.

147. Pawelec G., Adibzadeh M., Pohla H., Schaudt K. Immunosenescence: ageing of the immune system. // Immunol Today. 1995.-V. 16.-P. 420-422.

148. Pobezhimova T.P., Voinikov V.K. Biochemical and physiological aspects of ubiquinone function. Membr. // Cell.Biol. 2000. V. 13. - P. 595-602.

149. Poltorak A., He X., Smirnova I. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutationsin Tlr4 gene. // Science. 1998. V. 282. - № 5396. - P. 2085-2088.

150. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M., Freeman B.A. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide. // Arch Biochem Biophys. 1991. V. 288. -№ 2. - P. 481-487.

151. Renner F., Schmitz M.L. Autoregulatory feedback loops terminating the NF-kappaB response. // Trends Biochem Sei. 2009. V. 34. - № 3. — P. 128-135.

152. Richter C. Biophysical consequences of lipid peroxidation in membranes. // Chem Phys Lipids. 1987. V. 44. - № 2-4. - P. 175-189.

153. Ritossa F.M. Experimental activation of specific loci in polytene chromosomes of Drosophila. // Exp Cell Res. 1964. V. 35. - P. 601607.

154. Roger T., Froidevaux C., LeRoy D. Protectionfrom lethal Gramnegative bacterial sepsis by targeting Toll-like receptor 4. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2009. V. 106. - № 7. - P 2348-2352.

155. Rossignol D.P., Wong N., Noveck R., and Lynn M. Con-tinuous pharmacodynamic activity of eritoran tetrasodium, a TLR4 antagonist, during intermittent intravenous infusion into normal volunteers. // Innate Immunity. 2008. V. 14. - № 6. - P. 383-394.

156. Sabapathy K., Jochum W., Hochedlinger K., Chang L., Karin M., Wagner E.F. Defective neural tube morphogenesis and altered apoptosis in the absence of both JNK1 and JNK2. // Mech Dev. 1999. V. 89. - № 1-2.-P. 115-124.

157. Sakai K., Kino S., Takeuchi M., Ochi T., Da Cruz G., Tomita I. Analysis of antioxidant activities in vegetable oils and fat soluble vitamins and biofactors by the PAO-SO method. // Methods Mol Biol.2010.V. 594.-P. 241-250.

158. Salo M. Cytokines and attenuation of responses to surgery. // Acta Anaesthesiol Scand. 1996. -V. 40. P. 141-142.

159. Schafer M., Carter L., Stein C. Interleukin lp and corticotrophin-realising factor inhibit pain by realeasing opiods from immune cells in inflamed tissue. // PNAS. 1994. V. 91. - P. 4219-4223.

160. Scheibel T., Buchner J. The Hsp90 complex—a super-chaperone machine as a novel drug target. // Biochem Pharmacol. 1998. V. 56. -№6.-P. 675-682.

161. Schmitt E., Gehrmann M., Brunet M., Multhoff G., Garrido C. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy. // J Leukoc Biol. 2007. V. 81. - № 1. -P. 15-27.

162. Schmitz M.L., Bacher S., Kracht M. I KB-independent control of NF-k B activity by modulatory phosphorylations. // Trends Biochem. Sci. 2001.-V. 26.-P. 186-190.

163. Schopfer F., Riobo N., Carreras M.C. et al. Oxidation of ubiquinol by peroxynitrite: implications for protection of mitochondria agains nitrosative damage. // Biochem.J. 2000. V. 349. - P. 35-42.

164. Sharov V.S., Driomina E.S., Vladimirov Y.A. Two processes responsible for chemiluminescence development in the course of iron-mediated lipid peroxidation. // J Biolumin Chemilumin. 1996. V. 11.-№2.-P. 91-98.

165. Sheeran P., Hall G.M. Cytokines in anaesthesia. // Br J Anaesth. 1997.-V. 78.-P. 201-219.

166. Sheeran P., Hall G.M. Cytokines in anaesthesia. // Br J Anaesth. 1997.-V. 78.-P. 201-219.

167. Shenkar R., Coulson W.F., Abraham E. Hemorrhage and resuscitation induce alterations in cytokine expression and the development of acute lung injury. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1994. — V. 10.-P. 290-297.

168. Shimazu R., Akashi S., Ogata H., Nagai Y., Fukudome K., Miyake K. and Kimoto M. MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. // J. Exp. Med. 1999. V. 189. -P. 1777-1782.

169. Siebenlist U, Franzoso G, Brown K. Structure, regulation and function of NF-kappa B. // Annu Rev Cell Biol. 1994. V. 10. - P. 405455.

170. Siemieniuk E., Skrzydlewska E. Coenzyme Q10: its biosynthesis and biological significance in animal organisms and in humans. // Postepy Hig Med Dosw. 2005. V. 59. - P. 150-159.

171. Silverman N., Maniatis T. NF-kB signaling pathways in mammalian and insect innate immunity. // Genes & Development. 2001. -V. 15.-P. 2321-2342.

172. Sinke A.P., Jayakumar A.R., Panickar K.S., Moriyama M., Reddy P.V.and Norenberg M.D. NFkappaB in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling in culture. // J Neurochem. 2008. V. 106. -№6.-P. 2302-2311.

173. Sirard J. C., Bayardo M. and Didierlaurent A. Pathogen-specific TLR signaling in mucosa: mutual contribution of microbial TLR agonists and virulence factors. // Eur. J. Immunol. 2006. — V. 36. P. 260-263.

174. Soti C., Csermely P. Chaperones come of age. // Cell Stress Chaperones. 2002. -V. 7. № 2. - P. 186-190.

175. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. // Nat Rev Immunol. 2002. V. 2. - № 3. - P. 185-194.

176. Srivastava P.K., Menoret A., Basu S., Binder R.J., McQuade K.L. Heat shock proteins come of age: primitive functions acquire new roles in an adaptive world. // Immunity. 1998. V. 8. - № .6. - P. 657-665.

177. Stoll L. L., Denning G. M., and Weintraub N. L. Endotoxin, TLR4 signaling and vascular inflammation: potential therapeutic targets in cardiovascular disease. // Curr. Pharm. Des. 2006. V. 12. - P.4229-4245.

178. Summers D.W., Douglas P.M., Ramos C.H., Cyr D.M. Polypeptide transfer from Hsp40 to Hsp70 molecular chaperones. // Trends Biochem Sci. 2009. V. 34. - № 5. - P. 230-233.

179. Szkopinska A. Ubiquinone.Biosynthesis of quinone ring and its isoprenoid side chain. Intracellular localization. // Acta Biochim.Pol. 2000.-V. 47.-P. 163.

180. Takeda K., Takeuchi O., Tsujimura T., Itami S., Adachi O., Kawai T., Sanjo H., Yoshikawa K., Terada N., and Akira S. Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKa. // Science. 1999. V.284. - P. 313-316.

181. Targowski S.A.,Klucinski W., Babiker S and Nonnecke B.J. Effect of ammonia on in vivo and in vitro immune responses. // Infection and Immunity. 1984. V. 43. - JV« 1. P. 289-293.

182. Tarkowski A., Bjersing J., Shestakov A., Bokarewa M.I. Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4. // J Cell Mol Med. 2010.-V. 14.-P. 1419-1431.

183. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. // J Immunol. 2004. V. 172. -P.6519-6523.

184. Tidswell M., Tillis W., Larosa S. P. Phase 2 trial of eri-toran tetrasodium (E5564), a Toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis. // Critical Care Medicine. 2010. V. 38. - № 1. - P.72-83.

185. Towbin, T. Staeheln, and J. Gordon, ProcElectrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. Natl. Acad. Sci. USA, 7, 4350-4354 (1979)

186. Tracey K.J. The inflammatory reflex. // Nature. 2002. V. 420. -P. 853-859.

187. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Lin H.M., Prolo P., Trakada G., Chrousos G.P. IL-6 and its circadian secretion in humans. // Neuroimmunomodulation. 2005. V. 12. - P. 131-140.

188. Von Schlieffen E. et al., Multi-Hit Inhibition of Circulating and Cell-Associated Components of the Toll-Like Receptor 4 Pathway by Oxidized Phospholipids. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. V. 29.-p. 356-362.

189. Wada T., Penninger J.M. Mitogen-activated protein kinases in apoptosis regulation. // Oncogene. 2004. V. 23. - № 16. - P. 28382849.

190. Wakefield C.H., Barclay G.R., Fearon K.C.H., et al. Proinflammatory mediator activity, endogenous antagonists and the systemic inflammatory response in intra-abdominal sepsis. // Br J Surg. 1998.-V. 85.-P. 818-825.

191. Wald P.H., Becker C.E. Toxic gases used in the microelectronics industry. // Occup Med. 1986. V. 1. - № 1. - P. 105-117.

192. Waldmann T A. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. // Nat Rev Immunol. 2006.-V. 6.-P. 595-601.

193. Wang H.-D., Lu D.-X., Qi R.-B. Therapeutic stratedies targeting the LPS signaling and cytokines. // Pathophysiology. 2009. — V.16. № 4. -P.291-296.

194. Ware B.L., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome. // N Engl J Med. 2000.- -V. 342, P. 1334-1349.

195. Welch W.J. How cells respond to stress. // Sci Am. 1993. V. 268.-№5.-P. 56-64.

196. Westerheide S.D., Anckar J., Stevens S.M. Jr, Sistonen L., Morimoto R.I. Stress-inducible regulation of heat shock factor 1 by the deacetylase SIRT1. // Science. 2009. V. 323. - № 5917. - P. 10631066.

197. Weston C.R. and Davis R.J. The JNK signal transduction pathway // Curr. Opini. Genes Dev. 2002. -V. 12. P. 14-21.

198. Winnie A.P., Nader A.M. Santayana's prophecy fulfilled. // Reg Anesth Pain Med. 2001. V. 26. - № 6. - P. 558-564.

199. Wright S. D., Ramos R. A., Tobias P. S., Ulevitch R. J. and Mathison J. C. CD 14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. // Science. 1990. V. 249. - P. 14311433.

200. Wullaert A., Heynick K., Beyaert R. Mechanisms of creactive oxygen speciesstalk between TNF-induced NF-kappaB and JNK activation in hepatocytes. // Biochem. Phannacol. 2006. V. 72. - P. 1090-1101.

201. Xiao G., Rabson A.B., Young W., Qing G., Qu Z. Alternative pathways of NF-kappaB activation: a double-edged sword in health and disease // Cytokine Growth Factor Rev. 2006. V.17. - P.281-293.

202. Young A.J., Lowe G.M., Antioxidant and prooxidant properties of carotenoids. // Arch Biochem Biophys. 2001. V. 385. - P. 20-27.

203. Young J.C., Barral J.M. More than folding: localized functions of cytosolic chaperones. // Ulrich Hartl FTrends Biochem Sci. 2003. V. 28.-№ 10.-P. 541-547.

204. Young J.C., Moarefi I., Hartl F.U. Hsp90: a specialized but essential protein-folding tool. // J Cell Biol. 2001. V. 154. - P. 267273.

205. Yu M., Shao D., Yang J., Freng S., Xu J. Ketamine suppresses intestinal TLR4 expression and NF-kB activity in lipopolysaccharide-treated rats. //Croatian Medical Journal. 2006. V. 47. - № 6. - P. 825831.

206. Zhang H., Spapen H., Nguyen D.N., Benlabem M., Buurman W.A., Vincent J.L. Protective effects of N-acetyl-l-cysteine in endotixaemia. // Am. J. Physiol 1994. V. 266. - P. 1746-1754.