Влияние пептидов тимуса на иммунный статус грызунов в норме и при воспалениях, индуцированных бактериальным токсином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Лунин, Сергей Михайлович

• Лунин, Сергей Михайлович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лунин, Сергей Михайлович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Тимус.

1.1.2 Внутритимусная дифференцировка Т-лимфоцитов.

1.1.3 Взаимодействие тимоцитов с окружением.

1.1.4 Эндокринная функция тимуса. Тимусные гормоны.

1.1.4.1 Функции основных тимусных гормонов.

1.1.4.2 Интеграция тимуса в нейроэндокринную систему организма.

1.1.4.3 Влияние тимусных гормонов на клетки периферической иммунной системы.

1.1.4.4 Некоторые сведения о механизмах действия тимусных гормонов.

1.1.5 Инволюция тимуса и возрастные изменения состояния иммунной системы.

1.1.5.1 Трансплантация как способ компенсации инволюции тимуса.!

1.2 Особенности функционирования иммунной и нейроэндокринной систем у зимнеспящих грызунов.

1.2.1 Иммунная система при гибернации.

1.2.1.1 Сезонная инволюция тимуса у гибернантов.

1.2.1.2 Гормональный контроль инволюции тимуса.

1.2.1.3 Состояние иммунокомпетентных клеток при гибернации

1.3 Роль иммунной системы и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в регуляции воспалительного процесса.

1.3.1 Феномен активации иммунокомпетентных клеток.

1.3.2 Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось и ее роль в регуляции воспалительного ответа.

1.3.2.1 Участие иммунной системы в формировании стрессового ответа.

1.3.3 Молекулярные механизмы активации клеток. Сигнальные пути

1.3.3.1 Сигнальный каскад ЫБ-кВ.

1.3.3.2 Сигнальный каскад 8АРК/ЖК.

1.3.3.3 Биологическое значение и связь каскадов ИР-кВ и ЗАРКЛЖ.

1.3.3.4 Влияние гормонов на сигнальные каскады.

1.3.4'БТШ - защитная система клеток.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Животные и модели.

2.2. Культура клеток и измерение их функциональной активности.

2.3. Статистический анализ.

Глава 3. Результаты и их обсуждение.

3.1 Торможение возрастной инволюции тимуса путем использования алло- и ксенотрансплантации.

3.2 Сезонные изменения активности иммунокомпетентных клеток у зимнеспящих.

3.3 Ответ клеток иммунной системы на введение тимусных пептидов в нормальных условиях и при остром токсическом стрессе.

3.4 Исследование защитных свойств тимулина и тимопентина в условиях хронической интоксикации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пептидов тимуса на иммунный статус грызунов в норме и при воспалениях, индуцированных бактериальным токсином»

Актуальность проблемы. Тимус, являющийся центральным органом иммунной системы, функционально связан с нейроэндокринной системой и иногда рассматривается как компонент гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Основой концепции о тесной связи между нейроэндокринной и иммунной системами является способность иммунных клеток формировать ответ на гормоны или на медиаторы, секретируемые, например, нервными клетками (Акмаев, 1996). Несмотря на важную роль тимуса, у большинства млекопитающих с возрастом происходит инволюция этого органа (Bodey et al, 1997). Биологическое значение возрастной инволюции тимуса пока остается неизвестным, но, кажется логичным, что, не в последнюю очередь, именно с инволюцией тимуса связаны возрастные изменения, проявляющиеся в виде недостаточной активности иммунных клеток. В связи с этим, актуальным представляется вопрос о возможности- замедления возрастной инволюции тимуса, например, путем трансплантации тканей и органов иммунной системы.

В этой области уже имеются некоторые достижения. Например, трансплантация ткани эпифиза молодых крыс в тимус старых животных приводит к восстановлению структуры тимуса, свойственной молодым животным и к значительному увеличению продолжительности жизни (Maestroni et al., 1988; Pierpaoli, Regelson, 1994).

В животном мире есть несколько видов млекопитающих, для которых характерна ежегодная сезонная инволюция и регенерация тимуса. Сезонные структурные изменения в тимусе были описаны у двух видов сусликов Cit.erythrogenys, Cit.citellus и сурка Marmota топах (Galletti, Cavalleri, 1972; Shivatcheva, Alexandrov, 1986; Shivatcheva, Hadjioloff, 1987). Тимус всех этих животных перед вхождением в спячку претерпевает почти полную инволюцию, а весной полностью восстанавливается. Интересно, что признаки возрастной инволюции тимуса у сусликов пока обнаружить не удалось.

Изучение коррелятивной связи между состоянием тимуса и активностью клеток периферической иммунной системы кажется перспективным в плане выяснения роли этого центрального органа иммунной системы в регуляции активности врожденного и адаптивного иммунитета. В этом смысле зимнеспящие животные с их ежегодным циклом инволюция/регенерация тимуса являются интересной природной моделью. Полагаем, что изучение возможности компенсации возрастной инволюции тимуса путем трансплантации стареющим животным ткани тимуса суслика, находящегося на стадии ежегодной регенерации этой железы, является перспективным направлением.

В качестве регуляторов активности периферических клеток иммунной системы целесообразно рассматривать не только тимусную ткань, но и продукты, вырабатываемые эпителиальными клетками тимуса, известные как тимусные гормоны. Влияния гормонов тимуса-на периферические иммунные клетки-' изучены недостаточно, а их исследование, учитывая очень тесные связи тимуса с системой стрессового ответа и другими' гормональными( системами, может быть весьма перспективным. Принимая во внимание высокую биологическую активность тимусных гормонов, целесообразно исследовать их влияние на иммунный статус организма не только в нормальных условиях, но и при патологиях, сопряженных с весьма стойкими формами иммунодефицита, таких, например, как острые и хронические воспаления.

Цель и основные задачи: Целью данной работы является.- изучение механизмов регуляции иммунных функций факторами тимусной природы и поиск способов компенсации' патологий, связанных с нарушениями работы иммунной системы. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1 Изучение возможности торможения возрастной инволюции тимуса у крыс методом трансплантации тимусной ткани в иммунопривелигированную область (переднюю камеру глаза) и сравнение эффективности использования в данной модели аллотрансплантатов, полученных от молодых животных (крыс), и ксенотрансплантатов, полученных от зимнеспящих сусликов на стадии сезонной регенерации тимуса.

2 Изучение состояния иммунной системы зимнеспящих (по исследованию секреции фактора некроза опухолей лимфоцитами и макрофагами, а также уровня пролиферации Т лимфоцитов) в разные периоды их жизненного цикла, характеризующиеся разным состоянием регуляторных систем и, в частности, тимуса. Кроме оценки иммунного статуса зимнеспящих сусликов в течение годового цикла ставится задача исследования роли периферических клеток иммунной системы сусликов в физиологических процессах, сопровождающих кратковременные пробуждения животных в течение глубокой зимней спячки.

3 Изучение влияния двух гормонов тимуса - тимулина и тимопентина — на секреторную активность иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и макрофагов) и на количество клеток в тимусе мышей. Исследование молекулярно-клеточных механизмов регуляторной роли тимусных гормонов путем оценки продукции цитокинов, оксида азота, защитных белков - БТШ70 и БТШ90, а также белков сигнального каскада М^кВ в иммунных клетках.

4 Изучение защитных свойств тимусных гормонов на моделях острого и хронического воспалений, индуцированных бактериальным токсином.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Лунин, Сергей Михайлович

Выводы

1 Показано торможение возрастной инволюции тимуса у стареющих крыс путем трансплантации тимусной ткани, при этом наиболее эффективными были трасплантанты тимуса зимнеспящих сусликов, находящихся на стадии сезонной регенерации тимусной ткани.

2 Показаны сезонные изменения активности макрофагов и лимфоцитов у зимнеспящих сусликов. Секреторная активность макрофагов подвергалась заметным сезонным колебаниям, в то время как активность! лимфоцитов почти не зависела от сезона.

3 Введение тимусного гормона тимопентина в нормальных условиях оказывало иммуностимулирующее действие: увеличивалась продукция цитокинов, БТШ70 и оксида азота в клетках мышей. Вероятным механизмом действия гормона является обнаруженная активация сигнального пути ЫБ-кВ, наиболее заметная на стадии фосфорилирования этого транскрипционного фактора.

4 Введение тимулина вызывало в нормальных условиях некоторое угнетение продукции провоспалительных цитокинов и стимуляцию продукции антивоспалительного цитокина ИЛ-10.

5 В условиях острого токсического стресса тимулин существенно снижал провоспалительный цитокиновый ответ, а также продукцию белка теплового шока БТШ70. Это коррелировало с уменьшением активности каскада ЫР-кВ, выразившемся в уменьшении фосфорилирования этого белка и увеличении продукции белка-супрессора 1кВ-а.

6 Получены доказательства роли факторов, секретируемых тимусом, в регуляции активности клеток периферической иммунной системы. Один из двух исследованных гормонов - тимопентин, активируя сигнальный каскад МР-кВ, оказывал более значительное иммуностимулирующее действие в сравнении с тимулином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лунин, Сергей Михайлович, 2008 год

1. Алексеева Г.В., Юнкер В.М. Сезонные гистоструктурные изменения в тимусе краснощеких сусликов, Известия СО АН СССР 1977. 2:125-28.

2. Анисимова В.П., Роль морфофункциональных перестроек тимуса в обменно-эндокринных нарушениях организма, Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1994. 39, 1. с.35.

3. Бибиков Д.И. Горные сурки Средней Азии и Казахстана. 1967, М., Наука, с. 198

4. Гриневич В.В., Поскребышева У.Ф., Савелов H.A. и др. Усп. физиол. наук, 1999, 30, 50-66.

5. Кемилева 3. Вилочковая железа. М. Медгиз 1984. 253 с

6. Колаева С.Г. 1979. Сезонные ритмы функционирования эндокринной системы, в кн.: Экологическая физиология животных, ч.1. JL,Наука 225-237. 439 с

7. Колпаков М.Г., Колаева С.Г., Шабурова Г.С. 1973. Сезонные ритмы функционирования эндокринной системы у зимоспящих. Успехи физиологических наук. 4: 52-68.

8. Ляшенко В. А., Дроженников В. А., Молотковская И. М. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток. -М., Медицина, 1988, с. 239.

9. Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке., Цитология 2000. Т. 42. 4. С. 323-339.

10. Ресненко А.Б., Абрамова H.A., Мишарин A.B. Вест. мол. уч., 2002, 4, 16-22.

11. Тазулахова Э.Б., Паршина О.В., Ершов Ф.И. Иммунология 1994;3:28-31.

12. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Успехи соврем биол 1992, 112:4: 554-570

13. Чередеев А. Н. Характеристика и функциональные свойства субпопуляций лимфоцитов человека. -В кн. Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. М., 1984, т. 13, с. 108-133.

14. Чипенс Г.И., Полевая JI.K., Веретенникова Н.М. и др. Структура и функции низкомолекулярных пептидов. Рига 1980; 218

15. Adcock IM, Brown CR, Gelder CM, Shirasaki H, Peters MJ & Barnes PJ 1995 Effects of glucocorticoids on transcription factor activation in human peripheral blood mononuclear cells, American Journal of Physiology, 268 СЗЗ1-C338.

16. Adeghate E, Donath T, Transplantation of tissue grafts into the anterior eye chamber: a method to study intrinsic neurons, Brain Res Brain Res Protoc., 2000 Nov;6(l-2):33-9.

17. Adeghate E. Host-graft circulation and vascular morphology in pancreatic tissue transplants in rats. Anat Rec., 1998 Aug;251(4):448-59.

18. Adelstein S. J., Lyman C. P., O'Brien. Variations in the incorporation of thymidine into the DNA of some rodent species. Сотр. Biochem. Physiol., 1964, 12, 223-231.

19. Adler V, Polotskaya A, Wagner F, Kraft AS. Affinity-purified c-Jun amino-terminal protein kinase requires serine/threonine phosphorylation for activity. J Biol Chem. 1992 Aug 25;267(24): 17001-5.

20. Ahern Т., Kay J. E. Protein synthesis and ribosome activation during the early stages of phytohemaglutinin lymphocyte stimulation. -Exp. Cell. Res., 1975, v. 92, p. 513-515.

21. Aliprantis AO, Yang RB, Mark MR, Suggett S, Devaux B, Radolf JD, Klimpel GR, Godowski P, Zychlinsky A. Cell activation and apoptosis by bacterial lipoproteins through toll-like receptor-2. Science. 1999 Jul 30;285(5428):736-9

22. Aliprantis AO, Yang RB, Weiss DS, Godowski P, Zychlinsky A. The apoptotic signaling pathway activated by Toll-like receptor-2.EMBO J. 2000 Jul 3;19(13):3325-36.

23. Anderson G, Moore NC, Owen JJ, Jenkinson EJ Cellular interactions in thymocyte development. Annu Rev Immunol, 1996 14:73-99

24. Angioni S, Iori G, Cellini M, Sardelli S, Massolo F, Petraglia F, Genazzani AR Acute b-interferon or thymopentin administration increases plasma growth hormone and Cortisol levels in children. Acta Endocrinol (Copenh), 1992, 127:237-241

25. Arzt E The gpl30 cytokine family signaling in the pituitary gland: a paradigm for cytokine-neuroendocrine pathways. J Clin Invest, 2001, 108:1729-1733

26. Audhya T., Yoldstein Y. Methods in enzymology, ptH./Ed. by Y. Disabato, et al. Orlando 1985; 116: 5: 279-291.

27. Auernhammer CJ, Melmed S Leukemia-inhibitory factor-neuroimmune modulator of endocrine function. Endocr Rev 2000, 21:313-345

28. Azem A., Oppliger W., Lustig A. et al. The mitochondrial hsp70chaperone system, effect of adenine nucleotides, peptide substrate, and mGrpE on the oligomeric state of mhsp70., J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 20901-20906.

29. Bach JF, Dardenne M, Pleau JM, Bach MA Isolation biochemical characteristics and biological activity of a circulating thymic hormone in the mouse and in the human. Ann NY Acad Sci, 1975, 249:186-210

30. Baeuerle PA, Baltimore D. I kappa B: a specific inhibitor of the NF-kappa B transcription factor, Science, 1988 Oct 28;242(4878):540-6.

31. Bardos P, Bach JF Modulation of mouse natural killer cell activity by the serum thymic factor (FTS), 1982 Scand J Immunol 16: 321-325

32. Baxter M. A. The stimulation of superoxide anion in quinea-pig peritoneal macrophages and neytrophils by phorbol myristat acetate, opsonized symosan and IgG2-containing soluble immune complex. -Immunolog., 1983, v. 48, No 4, p. 657-667.

33. Beg AA, Baldwin AS Jr. The I kappa B proteins: multifunctional regulators of Rel/NF-kappa B transcription factors. Genes Dev., 1993, Nov;7(l l):2064-70.

34. Bellgrau D., Gold D., Selawry H.P., Moore J., Franzusoff A., Duke R. c. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection, Nature, 1995, V.377 P.630-632.

35. Bene MC, Faure G, Bordigoni P, Olive D, Duheille J In vitro induction of monoclonal antibody-defined T cell markers in lymphocytes from immunodeficient children by synthetic serum thymic factor (FTS). Clin Exp Immunol, 1982, 48:423-428

36. Berke G. The binding and lysis of target cells by cytotoxic lymphocytes: molecular and cellular aspects. -Annu. Rev. Immunol., 1994, v. 12, p. 735-773.

37. Berke G. The CTL's kiss of death. -Cell, 1995, v. 81, p. 9-12.

38. Bernardini, R., A. Calogero, G. Mauceri & G. P. Chrousos. Rat hypothalamic corticotropin releasing hormone secretion in vitro is stimulated by interleukin-1 in an eicosanoid-dependent manner. Life Sci., 1990, 47: 1601-1607.

39. Bernardini, R., A. Chiarenza, A. E. Calogero, P. W. Gold & G. P. Chrousos. Arachidonic acid metabolites modulate rat hypothalamic corticotropin releasing hormone secretion in vitro. Neuroendocrinology, 1989, 50: 708-715.

40. Bjorklund A, Stenevi U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigral transplants. Brain Res. 1979 Nov 30;177(3):555-60.

41. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. In Vivo. 1997 Sep-0ct;ll(5):421-40.

42. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE. The role of the reticulo-epithelial (RE) cell network in the immuno-neuroendocrine regulation of intrathymic lymphopoiesis, Anticancer Res. 2000 May-Jun;20 (3A): 1871-88.

43. Boumpas, D. T., G. P. Chrousos, R. L. Wilder, T. R. Cupps & J. E. Balow. Glucocorticoid therapy of immune-related diseases: Basic and clinical correlates. Ann. Inter. Med. 1993, 119: 1198-1208

44. Braga M, Gianotti L, Gentilini O, Fortis C, Consogno G, Di Carlo V. Thymopentin modulates Thl and Th2 cytokine response and host survival in experimental injury. J Surg Res. 1996 May;62(2):197-200

45. Bromberg Y., Pick E. Activation of macrophage adenylate cyclase by stimylants of the oxidative burst and by arachidonic acid -two distinct mechanisms. -Cell Immunol., 1981, v. 61, No 1, p. 90-103.

46. Brown C.R., Martin R.L., Hansen W.J., Beckman R.P., Welch W.J. The constitutive and stress-inducible forms of hsp70 exhibit functional similarities and interact with one another in an ATP-dependent facion., J. Cell. Biol. 1993. V. 120 P. 1101-1112.

47. Burrnett. M. Aging and immunologikal surveillance. Triangle, 1973, 12(4):159-162

48. Chandratilleke D., Marsh J.A., The effect of thymulin on avian IL-2 receptor expression, Int J Immunopharmacol. 2000, 22(11), 88796.

49. Chelvarajan RL, Collins SM, Van Willigen JM, Bondada S, The unresponsiveness of aged mice to polysaccharide antigens is a result of a defect in macrophage function. J Leukoc Biol., 2005 Apr;77(4):503-12.

50. Chen S., Smith D.F., Hop as an adaptor protein in the Hsp70 and Hsp90 mashinery., J. Biol. Chem. 1998. V.273. P. 35194-35200.

51. Chen ZJ, Parent L, Maniatis T. Site-specific phosphorylation of IkappaBalpha by a novel ubiquitination-dependent protein kinase activity. Cell. 1996 Mar 22;84(6):853-62

52. Chesnokova V, Melmed S Minireview: neuro-immuno-endocrine modulation of the HPA axis by gpl30 signaling molecules. Endocrinology, 2002, 143: 1571-1574

53. Chikanza IC, Petrou P, ChrousosG Perturbations of arginine vasopressin secretion during inflammatory stress. Pathophysiologic implications. Ann NY Acad Sci., 2000, 917:825-834

54. Choi C., Benveniste E.N. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses, Brain Res. Rev., 2004, V.44. N1. P.65-81.

55. Chrousos G. P., Stressors, Stress, and Neuroendocrine Integration of the Adaptive Response: The 1997 Hans Selye Memorial Lecture, Annals of the New York Academy of Sciences 1998, 851:311-335

56. Chrousos, G. P. & P. W. Gold. The concepts of stress and stress system disorders: Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA, 1992, 267: 1244-1252.

57. Chrousos, G. P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N. Engl. J. Med. 1995, 332: 13511362.

58. Craig EA, Weissman JS, Horwich AL. Heat shock proteins and molecular chaperones: mediators of protein conformation and turnover in the cell. Cell., 1994, Aug 12;78(3):365-72.

59. Cronin L., Cook D.J., Carlet J. et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Grit Care Med, 1995,23:1430-9.

60. Daneva T, Spinedi E, Hadid R, Gaillard RC Impaired hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in Swiss nude athymic mice. Neuroendocrinology, 1995, 62:79-86

61. Dardenne M., Nabarra B., Lefrancier P., Pleau M., Bach J.F., Contribution of zinc and other metals to the biological activity of serum thymic factor (FTS), Proc Natl Acad Sci USA, 1982, 79 5370-5375

62. De Bosscher K, Leinhard-Schmitz M, Vanden Berghe W, Plaisance S & Fiers W Glucocorticoid-mediated repression of nuclearfactor-B-dependent transcription involves direct interference with transactivation. PNAS, 1997, 94 13504-13509.

63. De Smaele E, Zazzeroni F, Papa S, Nguyen DU, Jin R, Jones J, Cong R, Franzoso G. Induction of gadd45beta by NF-kappaB downregulates pro-apoptotic JNK signalling. Nature, 2001, Nov 15;414(6861):308-13.

64. Deavers D. R., Musacchia X. Y.,. Water metabolism and renal function during hibernation and hypothermia. Fed. Proc., 1980, 39, 2969-2973

65. Dérijard B, Hibi M, Wu IH, Barrett T, Su B, Deng T, Karin M, Davis RJ. JNK1 : a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain. Cell., 1994 Mar 25;76(6): 1025-37.

66. Drysdale B-E., Zacharchuk C. M., Shin H. S. Mechanism of macrophage mediated cytotoxity: production of a soluble cytotoxic factor. -J. Immunol., 1983, v. 131, No 5, p. 2362-2367.

67. Duncan D. D., Lawrence D. A. T cells and cloned and transformed T cells lines to assess immune function . -Methods in Immunotoxicology., 1995, v. 1, p. 483-505

68. Edelman DA, Jiang Y, Tyburski JG, Wilson RF, Steffes CP. Lipopolysaccharide up-regulates heat shock protein expression in rat lung pericytes, J Surg Res. 2007, Jun 15;140(2):171-6.

69. Elenkov, I. J., D.A. Papanicolaou, R. L. Wilder & G. P. Chrousos. Modulatory effects of glucocorticoid and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: Clinical implications. Proc. Assn. Am. Phys., 1996,108 374-381

70. Fabien N, Auger C, Monier JC Immunolocalization of thymosin a 1, thymopoietin and thymulin in mouse thymic epithelial cells at different stages of culture: a light and electron microscopic study. Immunology, 1988, 63:721-727

71. Fabris N, Mocchegiani E Endocrine control of thymic serum factor production in young adult and old mice. Cell Immunol, 1985, 91:325-335

72. Fabris N, Mocchegiani E, Mariotti S, Pacini F, Pinchera A Thyroid function modulates thymic endocrine activity., J Clin Endocrinol Metab. 1986 Mar; 62(3):474-8.

73. Faure G, Bene MC, Tamisier JN, Gaucher A, Duheille J Thymulin (FTS-Zn) induced in vitro modulation of T cell subsetsmarkers on lymphocytes from rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients. Int J Immunopharmacol, 1984, 6:381-388

74. Feder M.E., Hofmann G.E. Evolutionary and ecological physiology of heat shock proteins and heat shock response: a comprehensive bibliography, http://www.annurev.org/sup/material.htm

75. Ferotti M., Toddei F., Mirabelli F., Vairetti M., Belomo G., McConkey D. and Orrenius S. Calcium-dependent DNA fragmentation in human synovial cells exposed to cold shock, FEBS Lett., 1990, V.259. P. 331-334.

76. Fiers W. Tumor necrosis factors, Humoral factors / Eds Sim E. Oxford New York Tokyo. IRL Press, 1993. P. 66-119.

77. Fiers W., Bayaret P., Brouckaert E. et al. TNF-mediated cytotoxity: mechanism and regulation. -Cell, 1992, v. 74, p. 845-848.

78. Finco TS, Beg AA, Baldwin AS Jr. Inducible phosphorylation of I kappa B alpha is not sufficient for its dissociation from NF-kappa B and is inhibited by protease inhibitors.Proc Natl Acad Sci USA, 1994, Dec 6;91(25): 11884-8.

79. Fink A.L. Chaperone-mediated protein folding., Physiol. Rev. 1999. V. 79. P. 425-449.

80. Flaherty K.M., Deluca-Flaherty C., McKay D.B. Three-dimentional structure of the ATP-ase fragment of a 70 K heat-shock cognate protein., Nature, 1990, 346: 623-628.

81. Freedman M. H. Early biochemical events in lymphocyte activation . I Investigations on the nature and significance of early calcium fluxes observed in mitogen-induced T and B lymphocytes. -Cell Immunol., 1979, v. 44, p. 290-313.

82. Frink R., Young R.A., Krupp P.P. Seasonal changes in ultrastructure of the thyrotroph in the woodchuck (Marmota monax) adenohypophysis. J.Anat. 1980, 130: 499-505.

83. Gabai VL, Kabakov AE. Rise in heat-shock protein level confers tolerance to energy deprivation, FEBS Lett. 1993, Aug 2;327(3):247-50

84. Galletti G., Cavalleri A. The thymus of Marmots:Spontaneous natural seasonal thymectomy? Acta.Anat., 1972, 83: 593-605.

85. Gastinel LN, Pleau JM, Goldstein G, Bach JF, Interaction of thymopoietin peptides with the specific receptor of facteur thymique serique (FTS), Thymus, 1983, Mar;5(2):78-87

86. Gause W.C., Lu Pin. Cellular sources and regulation of cytokine production. In: Cytokine regulation of humoral immunity. Cliford M. Snapper ed. p. 6-7. John Willey and SonS. N.-Y, 1996.

87. Ghosh S., Karin M Missing pieces in the NF-kappaB puzzle., Cell, 2002, 109, Suppl., S81-S96

88. Giovambattista A, Chisari AN, Gaillard RC, Spinedi E 2000 Modulatory role of the epinergic system in the neuroendocrine-immune system function. Neuroimmunomodulation 8:98-106

89. Goldstein A.L., Low T.L.K.Proc Natl Acad Sci USA 1977; 74: 2: 725-729.

90. Goldstein A.L., White A. Contemp Topics Immunobiol. New York, London 1973; 2: 399-450.

91. Goldstein A.L., Yuha A., Proc Natl Acad Sci 1972; 69: 1800.

92. Goldstein Y., Lau C.Y., J Supramol Struct 1980; 14: 3: 397-403.

93. Goldstein Y., Manarano A., Ann NY Acad Sci 1971; 183: 2: 230.

94. Goldstein, G., Scheid, M. P., Boyse, E. A., Schlesinger, D. H., and Van Wauwe, J. A synthetic pentapeptide with biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin. Science, 1979, 204, 1309-1310

95. Gonser S, Weber E, Folkers, Peptides and polypeptides as modulators of the immune response: thymopentin--an example with unknown mode of action, Pharm Acta Helv., 1999 Jun;73(6):265-73.

96. Goodman M. G., Chenaveth D. E., Weigle W. O. Induction of interleukin 1 secretion and enhancement of humoral immunity by binding- of human C5a to macrophage surface C5a receptors. J. Exp. Med., 1982, v. 156, No 3, p. 912-917.

97. Goya RG, Sosa YE, Brown OA, Dardenne M In vitro studies on the thymus-pituitary axis in young and old rats. Ann NY Acad Sci, 1994, 741:108-114

98. Grenert J. P., Sullivan W.P., Fadden P., et al. The amino-terminal domain of heat shock protein 90 (HSP90) that binds geldanamycin is an ATP/ADP switch domain that regulates HSP90 conformation., J: Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 23843-23850.

99. Griffit T.S, Brunner T., Fletcher S.M., Green .R., Fergusson T.A. Fas ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege, Science. 1995. V.270. P.l 189-1192.

100. Grinevich V, Ma XM, Herman JP, Jezova D, Akmayev I, Aguilera G. Effect of repeated lipopolysaccharide administration- on tissue cytokine expression and hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in rats, J Neuroendocrinol. 2001 Aug; 13(8):711-23.

101. Guerin,S., Maci,B., Belhacene, N.,Rossi, B.,Peyron, J.-F., Auberger,P. CD 10 (Endopeptidase24.11) is a thymic peptide-degrading enzyme possibly involved in the regulation of thymocyte function. Cell. Immunol. 1997, 175, 85-91

102. Gupta S, Barrett T, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Sluss HK, Derijard B, Davis RJ. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. EMBO J. 1996, Jun 3;15(11):2760-70

103. Gupta S, Campbell D, Derijard B, Davis RJ. Transcription factor ATF2 regulation by the JNK signal transduction pathway. Science. 1995 Jan 20;267(5196):389-93.

104. Hadley AJ, Rantle CM, Buckinham JC Thymulin stimulates corticotropin release and cyclic nucleotide formation in the rat anterior pituitary gland. Neuroimmunomodulation, 1997, 4:62-69

105. Han L., Lin H., Head M., et al. Application of magnetic fild induced heat shock protein 70 for presurgical cytoprotection., J. Cell. Biochem. 1998. V. 71. P. 577-583.

106. Hannibal J, Jessop DS, Fahrenkrug J, Harbuz MS, Larsen PJ PACAP gene expression in neurons of the rat hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis is induced by endotoxin and interleukin-1. Neuroendocrinology, 1999, 70: 73-82

107. Haritos H.A., Yoodal Y.J., Horecker B.L. Proc Natl Acad Sci USA, 1984; 81: 4: 1008-1011.

108. Hartl F.U., Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascet chain to folded protein., Science. 2002. V. 295. P. 18521858.

109. Hibi M, Lin A, Smeal T, Minden A, Karin M. Identification of an oncoprotein- and UV-responsive protein kinase that binds andpotentiates the c-Jun activation domain. Genes Dev. 19931. Nov;7(l l):2135-48

110. Higley H.R., Rowden Y. Thymic hormones and lymphokines: basic chemistry and clinical applications. New York; London 1984; 135.

111. Hinshaw L.B., Beller-Todd B.K., Archer L.T. Current management of the septic shock patient: experimental basis for treatment. Circ Shock 1982, 9:543-53.

112. Hoffer B, Seiger A, Ljungberg T, Olson L. Electrophysiological and cytological studies of brain homograñs in the anterior chamber of the eye: maturation of cerebellar cortex in oculo. Brain Res. 1974 Oct 18;79(2): 165-84

113. Hoffmann JA, Reichhart JM. Drosophila innate immunity: an evolutionary perspective. Nat Immunol, 2002, Feb;3(2): 121-6.

114. Hoos A., Levey D.L. Vaccination with heat shock protein-peptide complexes: from basic science to clinical applications., Expert Rev Vaccines. 2003. V. 2(3). P. 369-379.

115. House R. V., Thomas P. T. In vitro induction of cytotoxic T lymphocytes. Methods in Immnol., 1995, v. 1, p. 159-171.

116. Jaattela M, Wissing D, Bauer PA, Li GC. Major heat shock protein hsp70 protects tumor cells from tumor necrosis factor cytotoxicity, EMBO J. 1992 Oct;l 1(10):3507-12

117. Jaattela M, Wissing D. Heat-shock proteins protect cells from monocyte cytotoxicity: possible mechanism of self-protection. J Exp Med. 1993 Jan 1 ; 177(1):231-6

118. Jaattela M. Heat shock proteins as sellular lifeguards., Ann. Med. 1999. V. 31. P. 261-271.

119. Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989;54 Pt 1:1-13.

120. Javelaud D, Besancon F. NF-kappa B activation results in rapid inactivation of JNK in TNF alpha-treated Ewing sarcoma cells: a mechanism for the anti-apoptotic effect of NF-kappa B. Oncogene. 2001 Jul 19;20(32):4365-72.

121. Kaiserlian D, Bardos P, Bach JF In vitro modulation of mouse natural killer (NK) cell activity by the serum thymic factor (FTS). Cell Immunol, 1983, 76:232-242

122. Kanda, H., Miura, M., Regulatory roles of JNK in programmed cell death., 2004, J.Biochem., 136, 1-6

123. Kato K., Hasegawa K., Goto S., Inaguma Y. Dissociation as a result of phoshporylation of an aggregated form of the small stress protein, hsp27., J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 11274-11278.

124. Kim CH, Pelus LM, White JR, Broxmeyer HE Differential chemotactic behavior of development T cells in response to thymic chemokines. Blood, 1998, 91:4434-4443"

125. Kolaeva S. O., Kramarova L. I., Iljasova E. N., Iljasov F. E. The kinetics and metabolism of the cells of hibernating animals during hibernation. Int. Rev. Cytol., 1980, 66, 147-170

126. Krutzik SR, Sieling PA, Modlin RL. The role of Toll-like receptors in host defense against microbial infection. Curr Opin Immunol. 2001 Feb;13(l):104-8.

127. Kumaraguru U., Gierynska M, Norman S., Bruce B.D., and Rouse B.T., J. Virol. 2002 V. 76. 136-141.

128. Kyriakis JM, Banerjee P, Nikolakaki E, Dai T, Rubie EA, Ahmad MF, Avruch J, Woodgett JR. The stress-activated protein kinase subfamily of c-Jun kinases .Nature. 1994 May 12;369(6476):156-60.

129. Lannes Vieira J, Chammas R, Villa Verde DMS, Vannier dos Santos MA, de Mello-Coelho V, Souza SJ, Brentani RR, Savino W Thymic epithelial cells express laminin receptors that may modulate interactions with thymocytes. Int Immunol, 1993, 5:1421-1430

130. Laster S. M., Wood J. C., Gooding L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptotic and necrotic forms of cell lysis. -J. Immunol., 1988, v. 141. p. 2629-3634.

131. Le PT, Singer KH Human thymic epithelial cells: adhesion molecules and cytokine production. Int J Clin Lab Res, 1993, 23:56-60

132. Le PT, Tuck DT, Dinarello CA, Haynes BF, Singer KH Human thymic epithelial cells produce HJI-1. J Immunol, 1987, 138:2520-2526

133. Lindquist S. Craig E.A. The heat shock proteins. Annu. Rev. Genet. 1988. V. 22. P. 631-677.

134. Lindquist S. Craig E.A. The heat shock proteins. Annu. Rev. Genet. 1988. V. 22. P. 631-677

135. Lindvall O. Cell transplantation: a future therapy for Parkinson's disease? Neurologia. 1994 Mar;9(3): 101-7.

136. Liu R.H., Hotchkiss J.H. Potential genotoxicity of chronically elevated nitric oxide: a review, Mutat. Res. 1995. V. 339. P. 73-89.

137. Malyshev IYu, Malugin AV, Golubeva LYu, Zenina TA, Manukhina EB, Mikoyan VD, Vanin AF. Nitric oxide donor inducesV

138. HSP70 accumulation in the heart and in cultured cells. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(l-2):21-3.

139. Maniero GD, Ground squirrel splenic macrophages bind lipopolysaccharide over a wide range of temperatures at all phases of their annual hibernation cycle. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 2005 Sep 21

140. Mastorakos, G., G. P. Chrousos & J. Weber. Recombinant • interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis inhumans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 27: 1690-1694.

141. Matsumoto T, Nakano M Non-specific stimulation of antibacterial resistance by a synthetic thymic factor (FTS) in mice. Microbiol Immunol, 1980, 24:1185-1197

142. Matsumoto T, Shibata M Activation of polyclonal antibody responses by a synthetic serum thymic factor (FTS) in CBA/N mice. Immunology, 1982, 45:293-301

143. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 1997, Jul 24;388(6640):394-7

144. Menzaghi F, Heinrichs SC, Vargas-Cortes M, Goldstein G, Koob GF IRI-514, a synthetic peptide analogue of thymopentin, reduces the behavioral response to social stress in rats. Physiol Behav, 1996, 60:397-^401

145. Milani V., Noessner E., Ghose S., Kuppner M., Ahrens B., Schamer A., Gastpar R., Issels R.D. Heat shock protein 70: role in antigen presentation and immune stimulation., Int. J. Hyperthermia. 2002. V. 18(6). P. 563-575.

146. Mizutani M, El-Fotoh M, Mori M, Ono K, Doi K, Awaya A, Matsumoto Y, Matsumoto Y, Onodera T In vivo administration of serum thymic factor (FTS) prevents EMC-D virus induced diabetes and myocarditis in BALB/cAJcl mice. Arch Virol, 1996, 141:73-83

147. Mocchegiani E, Amadio L, FabrisN Neuroendocrine-thymus interactions. I. In vitro modulation of thymic factor secretion by thyroid hormones. J Endocrinol Invest, 1990, 13:139-147

148. Mocchegiani E, Paolucci P, Balsamo A, Cacciari E, Fabris N Influence of growth hormone on thymic endocrine activity in humans. HormRes, 1990, 33:248-255

149. Mogensen TH, Paludan SR. Virus-cell interactions: impact on cytokine production, immune evasion and tumor growth. Eur Cytokine Netw. 2001 Jul-Sep;12(3):382-90.

150. Morimoto R.I. Tissieres A., Georgopoulos C. (Eds). The biology of heat shock proteins and molecular chaperones. Cold Spring Harbor Lab. Press. 1994. 610 p.

151. Muchlinski A., Ho F.J., Chew R., Yamada T. The concentration of four neuropeptides in various brain areas of sammer active and hibernating spermophilus lateralis. Comp. Biochem Physiol, 1983, 74(1): 185-189.

152. Muegge K, Vila MP, Durum SD Interleukin-7: a cofactor for V (D) J rearrangement of the T cell receptor b gene. Science, 1993, 261: 93-95

153. Muzio M, Ni J, Feng P, Dixit VM. IRAK (Pelle) family member IRAK-2 and MyD88 as proximal mediators of IL-1 signaling.Science. 1997 Nov 28;278(5343): 1612-5.

154. Muzzioli M, Mocchegiani E, Bressani N, Bevilacqua P, Fabris N In vitro restoration by thymulin of NK activity of cells from old mice. Int J Immunopharmacol, 1992, 14:57-61

155. Nelson R.A. Protein and fat metabolism in hibernating bears. Fed. Proc, 1980, 39, 2955-2958.

156. Nonoyama S, Nakayama M, Shiohara T, Yata J Only dull CD31 thymocytes bind to thymic epithelial cells. The binding is elicited by both CD2/LFA-3 and LFA-l/ICAM-1 interactions. Eur J Immunol 1989, 19:1631-1635

157. Nossal GJ Negative selection of lymphocytes. Cell, 1994, 76:229-239

158. Obermann W.M., Sondermann H., Russo A.A. et al. In vivo function of Hsp90 is dependent of ATP binding and ATP hydrolysis., J. Cell. Biol. 1998. V. 143. P. 901-910.

159. Okamoto M, Morishita M, Setoguchi C, Nakata K Restorative effect of short term administration of thymulin on thymus dependent antibody production in restraint-stressed mice. Int J Immunopharmacol 1993, 15:757-762

160. Olanow CW, Freeman TB, Kordower JH. Neural transplantation as a therapy for Parkinson's disease. Adv Neurol. 1997;74:249-69.

161. Papa S., Zazzeroni, F., Pham, C.G., Bubici, C., Franzoso, G., Linking JNK signaling to NF-kB: a key to survival, J. of Cell Science 2004, 117,5197-5208

162. Papanicolaou, D. A., R. L. Wilder, S. C. Manolagas & Chrousos G. P. The patho-physiologic roles of interleukin-6 in humans. Ann. Intern. Med. 1998, 128: 127-137

163. Pariante CM, Pearce BD, Pisell TL, Sanchez CI, Po C, Su C, Miller AH The proinflammatory cytokine; interleukin-1, reduces glucocorticoid receptor translocation and function. Endocrinology, 1999,140:4359-4366

164. Patel DD, Haynes BF Cell adhesion molecules involved in intrathymic T cell development. Semin Immunol, 1993, 5:282-292

165. Pelham H.R.B.Speculations on the function of major heat shock and glucose-regulated proteins., Cell., 1986, V. 46. P. 959-961.

166. Perlow MJ, Freed WJ, Hoffer BJ, Seiger A, Olson L, Wyatt RJ. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system. Science. 1979 May ll;204(4393):643-7.

167. Pierpaoli W., Regelson. W. Pineal control of aging:Effect of melatonin and pineal grafting on aging mice. Proc. Natl. Acad. Sei. USA., 1994,91:787-791.

168. Pierpaoli W., Yi Ch. The involvement of pineal gland and melatonin in immunity and aging.Thymus -mediated, immunoreconstituting and antiviral activity of thyrotropin-releasing hormone. J. ofNeuroimmunology, 1990, 27: 99-109.

169. Pierpaoli W.,.Dall'Ara An., Pedrinis E., Regelson Wi. The Pineal Control of Aging. The Effects of Melatonin and Pineal Grafing'on the Survival of Older Mice.Ann.N.J.Acad.Sci. 1991, 621:291-313.

170. Pleau JM, Fuentes V, Morgat JM, Bach JF Specific receptors for the serum thymic factor (FTS) in lymphoblastoid cultured cell lines. Proc Natl Acad Sci USA, 1980, 77:2861-2865

171. Poulin JF, Viswanathan MN, Harris JM, Komanduri KV, Wieder E, Ringuette N, Jenkins M, McCure JM, Sekaly RP Direct evidence for thymic function in adult humans. J Exp Med, 1999, 190: 479-486

172. Prepin J Fetal thymus and thymulin stimulate the in vitro proliferation of oogonia in the fetal rat ovary. C R Acad Sci III, 1991, 313:407-411

173. Prepin J Fetal thymus and thymulin stimulate1 in vitro proliferation of gonocytes in the fetal testis in rats. C R Acad Sci III, 1993,316:451-454

174. Prepin J, Le Vigouroux P, Dadoune JP Effects of thymulin on in vitro incorporation of 3H-thymidine into gonocytes of newborn rat testes. Reprod Nutr Dev, 1994, 34:289-294

175. Przepiorka D, Srivastava PK. Heat shock protein—peptide complexes as immunotherapy for human cancer Mol Med Today. 1998 Nov;4(l l):478-84.

176. Pugin J. Immunostimulation is a rational therapeutic strategy in sepsis., Novartis Found Symp. 2007;280:21-7; discussion 27-36, 160-4.

177. Qian H., Atherton S. Apoptosis and increased expression of Fas ligand after uniocular anterior chamber (AC) inoculation of HSV-1, Curr. Eye Res. 2003. V.26. N 3-4. P. 195-203.

178. Ran R, Lu A, Zhang L, Tang Y, Zhu H, Xu H, Feng Y, Han C, Zhou G, Rigby AC, Sharp FR. Hsp70 promotes TNF-mediated apoptosis by binding IKK gamma and impairing NF-kappa B survival signaling. Genes Dev. 2004 Jun 15;18(12):1466-81.

179. Ranges, G. E., Goldstein, G., Boyse, E. A., and Scheild, M. P. T cell development in normal and thymopentmn-treated nude mice, j Exp. Med., 1982, 156, 1057-1064

180. Rebar RW, Miyake A, Low TL, Goldstein AL Thymosin stimulates secretion of luteinizing hormone-releasing factor. Science, 1981,214:669-671

181. Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila, Experientia. 1962. V. 18. P. 571-573.

182. Ritter MA, Palmer DB The human thymic microenvironment: new approaches to functional analysis. Semin Immunol, 1999, 11:13— 21

183. Rozencwaig R., Grad B.R., Ochoa J. The role of Melatonin and Serotonin in aging.Medical Hypotheses, 1987, 23: 337-352.

184. Ruitenberg EJ, Berkvens JM The morphology of the endocrine system in congenitally athymic (nude) mice. J Pathol, 1977, 121:225— 231

185. Safieh-Garabedian B, Jalakhian RH, Saade NE, Haddad JJ, Jabbur SJ, Kanaan AS Thymulin reduces hyperalgesia induced by peripheral endotoxin injection in rats and mice. Brain Res, 1996, 717:179-183

186. Sandor M., Bagyinka C., Horvath L. I., Medgyesi G. A., Micolos K. Immune complex binding induces lateral lipid re-orderin in ratordering macrophages plasma membrane. -Mol. Immunol., 1981, v. 18, No 3, p. 173-175.

187. Savino W, Bartoccioni E, Homo-Delarche F, Gagnerault MC, Itoh T, DardenneM Thymic hormone containing cells. IX. Steroids in vitro modulate thymulin secretion by human and murine thymic epithelial cells. J Steroid Biochem 1988, 30:479-484

188. Savino W, Dardenne M, Carnaud C The conveyor belt hypothesis for intrathymic cell migration. Immunol Today, 1996, 17:97-98

189. Savino W, Dardenne M, Papiernik M, Bach JF Thymic hormone containing cells. Characterization and localization of serum thymic factor in young mouse thymus studied by monoclonal antibodies. J Exp Med, 1982, 156:628-633

190. Savino W, DardenneM Thymic hormone containing cells. VI. Immunohistologic evidence for the simultaneous presence of thymulin, thymopoietin and thymosin-1 in normal and pathological human thymuses. Clin Exp Immunol, 1984, 14:987-991

191. Savino W, Gagnerault MC, Bach JF, Dardenne M Neuroendocrine control of thymic hormonal production. II. Stimulatory effects of endogenous opioids on thymulin production by cultured human and murine thymic epithelial cells. Life Sci, 1990, 46:16871697

192. Savino W, Villa-Verde DMS, Lannes-Vieira J Extracellular matrix proteins in intrathymic T cell migration and differentiation? Immunol Today, 1993, 14:158-161

193. Savino W., Dardenne M., Neuroendocrine Control of Thymus Physiology, Endocrine Reviews 2000, 21(4): 412-443

194. Scherer DC, Brockman JA, Chen Z, Maniatis T, Ballard DW. Signal-induced degradation of I kappa B alpha requires site-specific ubiquitination.Proc Natl Acad Sei USA. 1995 Nov 21;92(24):11259-63.

195. Schluns KS, Grutkoski PS, Cook JE, Engelmann GL, Le PT Human thymic epithelial cells produce TGF-b and express TGF-b receptors. Int Immunol 1995, 7:1681-1690

196. Sharp F.R., Massa S.M., Swasnson R.A. Heat-shock protein protection., Trends Neurosci. 1999. V. 22. P. 97-99.

197. Shin D.H., Lee E., Kim H.J., Kim S., Cho S.S., Chang- K.Y., Lee WJ. Fas ligand mRNA expression in the mouse central nervous system, J. Neuroimmunol. 2002. - V. 123. - N 1-2. - P.50-57.

198. Shivacheva TM, Khadzhiolov AI, Seasonal involution of the lymphoid tissue of the spleen of the European suslik (Citellus citellus L.) Arkh Anat Gistol Embriol. 1987 May;92(5):48-53.

199. Shivacheva. T.M. Seasonal rhythms of lymphocyte subpopulations in european ground squirrel (Citellus Citellus L.) Comptes rendus de I'Academie bulgare des Sciences, 1984, 35(1): 1419-1422.

200. Shivatcheva T.M. Ultrastructural aspects of the seasonal regeneration of the thymus in the european ground squirrel (Citellus Citellus L.) Comptes rendus de I'Academie bulgare des Sciences. 1985, 38(6):775-778.

201. Shivatcheva T.M., Alexandrov I.I. Seasonal decrease in natural cytotoxic activity of ground squirrel spleen lymphocytes.Comptes rendus de TAcademie bulgare des Sciences. 1986, 39(1): 121-124.

202. Shivatcheva T.M., Boyadjieva-Michailova, A. Goranov I.T. Ultrastructyral aspects of the seasonal involution of the thymus in the european ground squirrel.( Citellus Citellus L.) Comptes rendus de I'Academie bulgare des Sciences. 1984, 37(1): 125-128.

203. Shivatcheva TM, Hadjioloff AI., Seasonal involution of gut-associated lymphoid tissue of the European ground squirrel. Dev Comp Immunol. 1987 Fall; 11(4):791-9.

204. Shivatcheva T.M., Hadjioloff A.I. Adaptive seasonal involution of the ground squirrel thymus. Thymus 1987(2), 10:251-255

205. Solana R, Mariani E. NK and NR/T cells in human senescence Vaccine. 2000 Feb 25;18(16):1613-20

206. Sriram M., Osipiuk J., Freeman B., Morimoto R., Jochimiak A. Human Hsp70 moilecular chaperone binds two calcium ions withing the ATP-ase domain., Structure. 1997. V. 5. P. 403-414.

207. Srivastava P.K., Nat. Rev. Immunol. 2002. V. 2. 185-194.

208. Stanton T.L., Winokur An. Beckman. Al.L. Reversal of natural CNS depression by TRH action in the hippocampus. Brain Research. 1980, 181:470-475.

209. Stanton T.L.,.Caine S.Ba., Winokur An. Seasonal and State-Dependent Changes in Brain TRH Receptors in Hibernating Ground Squirrels. Brain Research Bulletin. 1992, 28: 877-886.

210. Sunshine GH, Basch RS, Coffey RG, Cohen KW, Goldstein G, Hadden JW, Thymopoietin enhances the allogeneic response and cyclic GMP levels of mouse peripheral, thymus-derived lymphocytes. J Immunol. 1978 May; 120(5): 1594-9

211. Thompson JE, Phillips RJ, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Ghosh S. I kappa B-beta regulates the persistent response in a biphasic activation of NF-kappa B. Cell. 1995 Feb 24;80(4):573-82.

212. Fabris N, Mocchegiani E, Mariotti S, Pacini F, Pinchera A. Thyroid function modulates thymic endocrine activity. J Clin Endocrinol Metab 62:474-478

213. Timsit J, Savino W, Safieh B, Chanson P, Gagnerault MC, Bach JF, Dardenne M Growth hormone and insulin-like growth factor-I stimulate hormonal function and proliferation of thymic epithelial cells. J Clin Endocrinol Metabol, 1992, 75:183-188

214. Tomasi T.E. Stribling A.M. Thyroid function in the 13-lined ground squirrel. Adaptations to the Cold: Tenth International125

215. Hibernation Simposium. 1996, University of New England Press, Armidale, 263-269.

216. Tomasovic SP, Klostergaard J., Bacterial endotoxin lipopolysaccharide modulates synthesis of the 70 kDa heat stress protein family. Int J Hyperthermia. 1991 Jul-Aug;7(4):643-51.

217. Tsigos, C., D. A. Papanicolaou, R. Defensor, C. S. Mitsiades, I. Kyrou & G. P. Chrousos. Dose effects of recombinant, human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure. Neuroendocrinology, 1997, 66: 54-62.

218. Turabull AV, Rivier CL Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines:actions and mechanisms of action. PhysiolRev, 1999, 79:1-71

219. Udey M. G., Parker C. W. Membrane protein synthesis in mitogen-stimulated human T -lymphocytes. -J. Immunol., 1981, v. 126, p.1106-1113.

220. Uzumcu M, Akira S, Lin YC Stimulatory effect of thymic factor(s) on steroidogenesis in cultured rat granulosa cells. Life Sci 1992,51:1217-1228

221. Vega VL, De Cabo R, De Maio A., Age and caloric restriction diets are confounding factors that modify the response to lipopolysaccharide by peritoneal macrophages in C57BL/6 mice. Shock. 2004 Sep;22(3):248-53

222. Vigh L., Literati P.N., Nolwerda D.A. et al. Bimoclomol: a nontoxic hydroxylamine derivative with stress protein-inducing activity and cytoprotective effects., Nat. Med. 1997. V. 3. P. 1150-1154.

223. Villa-Verde DMS, de Mello-Coelho V, Farias-de-Oliveira DA, Dardenne M, Savino W Pleiotropic influence of triiodothyronine on thymus physiology. Endocrinology, 1993, 133:867-875

224. Vollger LW, Tuck DT, Springer TA, Haynes BF, Singer KH Thymocyte binding to human thymic epithelial cells is inhibited by monoclonal antibodies to CD2 and LFA-3 antigens. J Immunol, 1987 138:358-363

225. Vries J. E., Punnonen J. Interleukin-4 and interleukin-13. -In: Cytokine regulation of humoral immunity, 1996, p. 8-9. Clifford M. Snapper ed., N.-Y.

226. Walford, RL Immunologic aspects of aging, Klin Wochenschr. 1969 Jun 1;47(11):599-605

227. Wang L. C. H., Energetic and field aspects of mammalian torpor. In: Strategies in Cold-Natural Torpidity and Termogenesis. 1978 Eds L.C. H. Wang and I. W. Hadson, 109-145, N 9, Academic Press.

228. Wang L. C. H., Energetic and field aspects of mammalian torpor. In: Strategies in Cold-Natural Torpidity and Termogenesis. 1978. Eds L.C. H. Wang and I. W. Hadson, 109-145, N 9, Academic Press.

229. Wang L. C. H., The effect of low temperatures on Biological systems. 1987. eds Grout B. W. W. Morris G. J., Edward Arnold Ltd., p.p.349-386.

230. Wang L.C.H., Lee T.F. Temperature Regulation. In: Psychoendocrinology, chapter 9, 1989. 473-538.

231. Wearsh P.A., Voglino L., Nicchitta C.V. Structural transitions accompanyingthe activation of peptide binding to the endoplasmic reticulum Hsp90 chaperone GRP94., Biochemistry. 1994. V. 37. P. 5709-5719.

232. Webster, E. L., I. J. Elenkov & G. P. Chrousos. The role of corticotropin-releasing hormone in neuroendocrine-immune interactions. Mol. Psychiatry, 1997, 2: 368-372.

233. Whiteside ST, Epinat JC, Rice NR, Israel A. I kappa B epsilon, a novel member of the I kappa B family, controls RelA and cRel NF-kappa B activity. EMBO J. 1997 Mar 17;16(6):1413-26.

234. Whitmarsh AJ, Davis RJ. Transcription factor AP-1 regulation by mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways. J Mol Med. 1996 0ct;74(10):589-607.

235. Yamauchi N., Watanabe N., Kuriyama H., Neda H., Maeda M., Himeno T., Tsuji Y. Suppressive effects of intracellular glutatione on hydroxyl radical production induced by tumor necrosis factor. -Int. J. Cancer, 1990, v. 46, p. 884-888

236. Yenari MA, Giffard RG, Sapolsky RM, Steinberg GK. The neuroprotective potential of heat shock protein 70 (HSP70) Mol Med Today. 1999 Dec; 5(12):525-31.

237. Yoon P, Keylock KT, Hartman ME, Freund GG, Woods JA. Macrophage hypo-responsiveness to interferon-gamma in aged mice is associated with impaired signaling through Jak-STAT. Mech Ageing Dev. 2004 Feb;125(2):137-43

238. Young J.C., Shneider C., Harti F.U. In vitro evidence that hsp90 contains two independent chaperone sites. FEBS Lett. 1997. V. 418. P. 139-143.

239. Young JC, Moarefi I, Hartl FU. Hsp90: a specialized but essential protein-folding tool. J Cell Biol. 2001 Jul 23;154(2):267-73

240. Zaidi SA, Kendall MD, Gillham B, Jones MT The release of luteinizing hormone from pituitaries perifused with thymic extracts. Thymus, 1988, 12:253-264

241. Zatz MM, Goldstein AL Thymosins, lymphokines, and the immunology of aging. Gerontology. 1985;31(4):263-77

242. Zbytek B, Pfeffer LM, Slominski AT, CRH inhibits NF-kappaB signaling in human melanocytes Peptides. 2006 Dec;27(12):3276-83.

243. Zhang G, Ghosh S. Toll-like receptor-mediated NF-kappaB activation: a phylogenetically conserved paradigm in innate immunity. J Clin Invest. 2001 Jan; 107(1): 13-9.