Модулирующий эффект экзогенного белка теплового шока (БТШ70) на клетки врождённого иммунитета млекопитающих при действии липополисахаридов разной структуры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Антонова, Ольга Юрьевна

• Антонова, Ольга Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Антонова, Ольга Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Клетки врожденного иммунитета

1.2. Липополисахариды

1.2.1. Строение молекулы ЛПС. Хемотипы ЛПС

1.2.2. Физико-химические свойства молекулы ЛПС

1.2.3. Механизм взаимодействия ЛПС с клеткой

1.3. Липотейхоевая кислота

1.4. Белки теплового шока

1.4.1. Строение молекулы БТШ70

1.4.2. Внутриклеточные функции БТШ70

1.4.2.1. Антиапоптотическая роль БТШ70

1.4.2.2. Противовоспалительные функции БТШ70

1.4.3. Внеклеточный БТШ70

1.4.3.1. Механизмы выхода БТШ70 из клетки

1.4.3.2. Взаимодействие внеклеточного БТШ70 с клетками врожденного иммунитета

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование продукции АФК с использованием люминол-зависимой хемилюминесценции (ХЛ)

2.2.2. Определение секреции ТМмх

2.2.3. Исследование кинетики процесса взаимодействия экзогенного БТШ70 с клетками

2.2.4. Определение изменения количества ТЬЯ-2 и ТЬЯ-4 на клеточной мембране методом флуоресцентной микроскопии

2

2.2.5. Определение изменения количества CD1 lb на клеточной мембране

методом проточной цитометрии

2.2.6. Определение клеточной локализации экзогенного БТШ70

2.2.7. Исследование экспрессии TLR-4 и TLR-2 рецепторов с использованием количественной ПЦР в реальном времени

2.2.8. Исследование внутриклеточных сигнальных путей с участием PI3K, PLC, ERK, р38, JNK and NF-кВ при действии экзогенного БТШ70 и ЛПС

2.2.9. Использованные реактивы

2.2.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Определение оптимальных условий для исследования защитного

эффекта экзогенного БТШ70 на продукцию АФК макрофагами RAW 264.7

3.1.1. Исследование влияния времени инкубации и различных концентраций ЛПС на продукцию АФК клетками RAW 264.7

3.2. Исследование влияния экзогенного БТШ70 на функциональную активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагов при действии разных хемотипов ЛПС Е. coli

3.2.1. Влияние БТШ70 на продукцию АФК фагоцитами при действии ЛТК и различных хемотипов ЛПС

3.2.2. Влияние БТШ70 на продукцию TNF-a фагоцитами при действии ЛТК и различных хемотипов ЛПС

3.2.3. Действие БТШ70 на ЛПС и ЛТК - индуцированный апоптоз нейтрофилов

3.3. Исследование влияния экзогенного БТШ70 на рецепторы CD1 lb нейтрофилов и TLR-4 моноцитов при действии разных хемотипов ЛПС Е. coli

3.4. Исследование взаимодействие экзогенного БТШ70 с фагоцитами

3.4.1. Исследование кинетики процесса взаимодействия экзогенного рекомбинантного БТШ70 с клетками и определения клеточной локализации

3.4.2. Влияние ингибитора TLR-4 сигнализации CLI-095 на секрецию TNF-a нейтрофилами и моноцитами

3.4.3. Влияние экзогенного БТШ70 на изменение количества TLR-2 и TLR-4 фагоцитами крови

3.4.4. Влияние ингибитора NF-кВ Bay 11-7082 на изменение количества TLR-4 рецептора моноцитами

3.4.5. Влияние экзогенного БТШ70 и теплового шока на экспрессию рецепторов TLR-2 и TLR-4 макрофагами

3.5. Изучение внутриклеточных сигнальных путей, задействованных экзогенным белком БТШ70, в защите фагоцитов при действии ЛПС

3.5.1. Исследование участия внутриклеточных сигнальных молекул в продукции АФК фагоцитами крови при действии экзогенного БТШ70 и ЛПС

3.5.1.1. Влияние ингибитора фосфолипазы С U73122 на продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами

3.5.1.2. Влияние ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) вортманнина (wortmannin) и LY294002 на продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами

3.5.1.3. Влияние ингибиторов МАРК на продукцию АФК

нейтрофилами и моноцитами

3.5.1.2. Влияние ингибитора NF-кВ Вау-11-7082 на продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами

3.5.2. Влияние ингибитора NF-кВ Bay 11-7082 на секрецию TNF-a фагоцитами крови

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР-1 - транскрипционный фактор CCL - лиганд СС хемокина

CD - дифференцировочные антигены лейкоцитов

CD 14 - дифференцировочный антиген моноцитов и макрофагов

CMC - критическая концентрация мицеллобразования

CXCL - лиганды хемокинов, содержащих С-Х-С мотив

DAMPs - damage-associated molecular patterns - молекулярные структуры,

ассоциированные с повреждением

ERK - регулируемая внеклеточным сигналом киназа

FITC - флуоресцеинизотиоцианат

fMLP - formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine

IKK - 1кВ киназа

IL - интерлейкины

INF - интерфероны

1RF - интерферон - регулирующий фактор

IRAK - киназа, ассоциированная с рецептором для интерлейкина-1 HBSS - раствор Хенкса

KDO - 2-кето-З-дезоксиоктулозоновая кислота

JNK - c-Jun N-терминальная киназа

LBP - липополисахарид - связывающий белок

LOX-1 - лектин -подобный рецептор окисленных липопротеинов низкой плотности

МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа

MD2 - миелоидный белок дифференциации

MyD88 - миелоидный дифференцировочный фактор

NF-к - ядерный фактор каппа В

NK - натуральные киллеры

NO - оксид (окись) азота

PBS - фосфатный буфер

PAMPs - pathogen-associated molecular patterns - патоген-ассоциированные

молекулярные структуры

PI3K - фосфатидилинозитол 3 киназы

PLC - фосфолипаза С

РМА - форбол-12-миристат-13-ацетат

PRRs - паттернраспознающие рецепторы

SREC - скавенджер рецепторы эпителиальных клеток

SR - скавенджер рецепторы

TIR - То11-интерлейкин-1-рецепторный домен

TIRAP - TIR-доменсодержащий адаптерный белок

TLR - Толл-подобный рецептор

TNF-a - фактор некроза опухоли - a

TRIF - TIR-доменсодержащий адаптерный белок, индуцирующий Р-интерферон

АПК - антиген-презентирующие клетки

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

БТШ - белки теплового шока

БТШ70 - белок теплового шока 70 кДа

ДК - дендритные клетки

ЛПС - липополисахарид

ЛТК - липотейхоевая кислота

МВТ - мультивезикулярные тела

МКАТ - моноклональные антитела

ТШ - тепловой шок

ФС - фосфатидилсерин

ХЛ - хемилюминесценция

ЭКП - электрокинетический потенциал

ЭТС - эмбриональная телячья сыворотка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модулирующий эффект экзогенного белка теплового шока (БТШ70) на клетки врождённого иммунитета млекопитающих при действии липополисахаридов разной структуры»

Актуальность проблемы. В экономически развитых странах Европы и в США ежегодно более чем у 750000 пациентов развивается сепсис, летальность при котором может достигать 40-80%. Несмотря на многолетние исследования, направленные на поиск подходов к лечению сепсиса, количество подтверждённых случаев возрастает на -1,5% в год (Salomao et al, 2012).

В настоящее время в практической медицине нет эффективных средств защиты от грамотрицательного и грамположительного сепсиса. Активатором патологических процессов при сепсисе являются структурные компоненты бактериальных клеток (PAMPs - pathogen-associated molecular patterns) (Ray et al., 2013). У грамположительных клеток, наряду с другими PAMPs - это липотейхоевая кислота (ЛТК). У грамотрицательных - липополисахариды (ЛПС, эндотоксины). ЛПС также играют важную роль в развитии таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром и др. (Мапсо et al., 2010). Поступая в кровяное русло, ЛПС сначала взаимодействуют с липополисахарид-связывающим белком, затем - с CD 14 мембранным белком клеток-мишеней (в том числе фагоцитов крови). После этого происходит передача ЛПС от CD 14 к MD-2 (лимфоцитарный антиген 96) и последующее образование двух комплексов ЛПС-МО-2-ТЬК-4 (Tolllike receptor 4), которые впоследствии формируют гетеродимерный рецепторный комплекс в мембране клеток-мишеней (Park et ah, 2009). Трансдукция сигнала от этого комплекса приводит к запуску клеточного ответа, на ранних стадиях которого происходит увеличение продукции активных форм кислорода (АФК) фагоцитами и увеличение экспрессии факторов адгезии. В более поздний период происходит активация факторов транскрипции (в частности, NF-kB - ядерный фактор каппа В) и синтез провоспалительных цитокинов, среди которых первым секретируется TNF-a (Buttenschoen et al., 2010). ЛТК вызывает стимуляцию клеток врожденного иммунитета через активацию ТЬЯ-2, СБ 14 и СОЗб рецепторов (Жегс!еггта1ег, РевсИе1, 2008).

В развитии сепсиса и септического шока важная роль принадлежит клеткам врожденного иммунитета - фагоцитам (нейтрофилам, моноцитам, макрофагам), основной функцией которых является защита млекопитающих от бактериальной инфекции. Нейтрофилы играют ключевую роль в воспалительном ответе и одними из первых отвечают на действие ЛПС и ЛТК, которые вызывают активацию нейтрофилов и ингибируют их апоптоз, что приводит к увеличению продолжительности жизни этих клеток (Е1 КеЫг, П1ер, 2010; Осапа а1., 2008). Наряду с нейтрофилами в системе врожденного иммунитета важная роль принадлежит макрофагам, которые происходят из моноцитов, и в качестве секреторных клеток участвуют во многих иммунных и воспалительных реакциях, в которых не участвуют нейтрофилы {Odegaard et а1, 2011). Под действием ЛПС моноциты и макрофаги продуцируют различные цитокины и клеточные медиаторы и играют важную роль в воспалительном процессе.

Большинство грамотрицательных бактерий содержат Б-форму ЛПС, в состав которой входит гидрофобный липид А, олигосахаридный кор и О-антиген. Помимо 8-формы ЛПС, бактерии синтезируют и кор-дефектные молекулы ЛПС (Я-хемотипы), имеющие в своем составе липид А и коровую часть разной длины. Кор-дефектные структуры обозначаются как ЯЬ - Яе-хемотипы, а структуры, имеющие полный внешний кор, как Яа-хемотип {Freudenberg et а1, 2008). Известно, что при ряде патологий доля Я-хемотипов ЛПС может возрастать (АпаБ е1 а\., 2010). Действие 8-формы эндотоксинов на фагоциты в настоящее время исследовано достаточно полно, в то время как действие различных Я- хемотипов ЛПС изучено недостаточно.

В ответ на стресс организм выделяет эндогенные "сигналы опасности", способные действовать как мощные активаторы системы врожденного иммунитета, вызывая продукцию различных медиаторов. Ранее было 9 показано, что при сепсисе и различных воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и продукции белков теплового шока, в частности БТШ70, играющего важную роль в механизме защиты организма млекопитающих от теплового и других видов стресса (Gelain et al, 2011, Ed. Henderson, 2012). Показано, что введение экзогенного рекомбинантного БТШ70 снижает гибель животных в модели эндотоксинового шока, а также подавляет индуцируемую эндотоксином активацию нейтрофилов, т.е. защищает клетки от действия ЛПС (Rozhkova et al, 2010).

Свойства внутриклеточного БТШ70 изучены достаточно полно (Liu et al, 2012, Noble et al., 2012, Joly et al, 2010). Показано, что он обладает шаперонной активностью, а также имеет различные регуляторные функции (противовоспалительные, антиапоптотические) (Zorzi et al, 2011, Young, 2010). Однако, в настоящее время мало известно о механизмах взаимодействия внеклеточного (экзогенного) БТШ70 с клетками врожденного иммунитета и внутриклеточных сигнальных путях, участвующих в трансдукции его сигнала.

Для понимания защитных функций экзогенного БТШ70 необходимо комплексное исследование его действия на клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты и макрофаги), которые являются первой линией защиты организма от бактериальных патогенов и PAMPs и, соответственно, в числе первых клеток взаимодействуют с ЛПС и ЛТК. Однако, все работы по исследованию защитного действия экзогенного БТШ70 были выполнены при использовании S-формы ЛПС. Отсутствуют данные по влиянию экзогенного БТШ70 на клетки врожденного иммунитета при действии разных хемотипов ЛПС. Поэтому представляет интерес исследовать защитные эффекты БТШ70 на разные типы клеток врожденного иммунитета от действия различных хемотипов ЛПС, а также от действия ЛТК.

Цель работы: исследовать влияние экзогенного белка теплового шока БТШ70 на клетки врожденного иммунитета при действии липополисахаридов разной структуры. Задачи исследования

1. Исследовать влияние экзогенного БТШ70 на функциональную активность (продукцию АФК, TNF-a) нейтрофилов, моноцитов и макрофагов при действии ЛТК и разных хемотипов ЛПС Е coli.

2. Исследовать влияние экзогенного БТШ70 на рецепторы CDllb нейтрофилов и TLR-4 моноцитов при действии разных хемотипов ЛПС Е coli.

3. Исследовать связывание, интернализацию экзогенного БТШ70, а также его влияние на ЛПС-индуцированную экспрессию TLR-2 и TLR-4 клетками врожденного иммунитета.

4. Выявить внутриклеточные сигнальные пути, задействованные экзогенным белком БТШ70, в защите фагоцитов при действии ЛПС.

Научная новизна. В работе исследовано влияние экзогенного рекомбинантного человеческого белка теплового шока БТШ70 на клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты и макрофаги) при действии на эти клетки разных хемотипов липополисахаридов Е. coli. Показано, что предварительная обработка экзогенным БТШ70 снижает индуцируемое ЛТК и различными хемотипами ЛПС Е. coli увеличение продукции АФК и TNF-a нейтрофилами, моноцитами и макрофагами, а также вызывает снижение количества CDllb рецепторов нейтрофилов и TLR-4 рецепторов моноцитов.

Показано, что экзогенный БТШ70 увеличивает продукцию TNF-a нейтрофилами и моноцитами с участием преимущественно TLR-4 -зависимой передачи сигналов.

Установлено, что экзогенный БТШ70 увеличивает количество рецепторов TLR-2 и TLR-4 на клеточной мембране нейтрофилов и моноцитов и не влияет на экспрессию мРНК TLR-2 и TLR-4 рецепторов макрофагов RAW 264.7.

Выявлены механизмы влияния экзогенного БТШ70 на внутриклеточные сигнальные пути с участием PLC, PI3K, р38, ERK, JNK и NF-kB, вовлеченные в продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами при действии ЛПС.

Научная и практическая значимость. Полученные результаты позволяют расширить понимание механизмов действия экзогенного БТШ70 на клетки врожденного иммунитета, что вносит важный вклад в оценку возможности использования БТШ70 в качестве основы для создания перспективных лекарственных препаратов.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Антонова, Ольга Юрьевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные экспериментальные данные, имеющиеся в научной литературе, не позволяют сделать однозначный вывод о механизме влияния внеклеточного (экзогенного) БТШ70 на клетки врожденного иммунитета. Это связано с тем, что ряд исследователей обнаруживал у внеклеточного рекомбинантного БТШ70 провоспалительную активность, что в определенной степени может быть обусловлено контаминацией БТШ70 компонентами бактериальных клеток (РАМРб).

В наших экспериментах использовался препарат рекомбинантного БТШ70, экспрессированного в клетках шелкопряда, который свободен от контаминации с ЛПС. В представленной работе мы показываем, что данный препарат БТШ70 имеет провоспалительные свойства, инициируя продукцию цитокинов (в частности, ТЫР-а) фагоцитами. В тоже время мы показываем, что БТШ70 обладает и защитным действием на клетки врожденного иммунитета, снижая индуцируемые РАМРб (в частности, ЛПС) клеточные реакции. В настоящее время механизмы регуляции сигнальных путей клеток врожденного иммунитета при действии экзогенного белка теплового шока БТШ70 изучены недостаточно. Практически не исследованы эти механизмы при действии ЛПС разной структуры (хемотипов ЛПС).

Нами получены уникальные данные, показавшие способность экзогенного БТШ70 защищать клетки не только от действия ЛПС, но и от действия различных хемотипов ЛПС, а также от действия ЛТК, что может говорить об уникальных модулирующих свойствах БТШ70, так как ЛПС и ЛТК используют разные рецепторы и различные механизмы для активации клеток. В представленном исследовании показано, что экзогенный БТШ70 воздействует как на клеточные рецепторы клеток врожденного иммунитета, так и на внутриклеточные сигнальные пути этих клеток, причем действие БТШ70 зависит от типа клеток и от структуры ЛПС. Показано, что экзогенный БТШ70 увеличивает количество рецепторов ТЬЯ-2 и ТЫ1-4 на

клеточной мембране нейтрофилов и моноцитов за счет внутриклеточного пула данных рецепторов. Кроме того, выявлено влияние экзогенного БТШ70 на внутриклеточные сигнальные пути с участием PLC, PI3K, р38, ERK, JNK и NF-кВ, вовлеченные в продукцию АФК нейтрофилами и моноцитами при действии ЛПС.

Полученные результаты позволяют рассматривать возможность использования БТШ70 в качестве основы для создания перспективных лекарственных препаратов для защиты млекопитающих от действия эндотоксинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Антонова, Ольга Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Akashi S., Shimazu R., Ogata H. Nagai Y., Takeda К., Kimoto M., Miyake К. Cutting edge: cell surface expression and lipopolysaccharide signaling via the toll-like receptor 4-MD-2 complex on mouse peritoneal macrophages // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - № 7. -P. 3471-3475.

2. Anand P.K. Exosomal membrane molecules are potent immune response modulators // Commun Integr Biol. 2010. - Vol. 3. - № 5. - P. 405-408.

3. AnandP.K., AnandE., Bleck C.K.E., Anes E., Griffiths G. Exosomal HSP70 Induces a Pro-Inflammatory Response to Foreign Particles Including Mycobacteria // PLoS ONE. 2010. -Vol. 5. - № 4. - el0136.

4. Anas A.A., Hovius J.W., van 't Veer C., van der Poll Т., de Vos A.F. Role of CD14 in a Mouse Model of Acute Lung Inflammation Induced by Different Lipopolysaccharide Chemotypes //PLoS One. 2010. - Vol. 5. - № 4. - P. el0183.

5. Amar S., Oyaisu K, Li L. Van Dyke T. Moesin: a potential LPS receptor on human monocytes // J Endotoxin Res. 2001. - Vol. 7. - № 4. - P.281-286.

6. Amulic В., Cazalet C„ Hayes G.L., Metzler K.D., Zychlinsky A. Neutrophil function: from mechanisms to disease // Annu Rev Immunol. 2012. - Vol. 30. - P. 459-489.

7. Asea A. Chaperokine-induced signal transduction pathways // Exerc Immunol Rev. 2003. -Vol. 9.-P. 25-33.

8. Asea A. Mechanisms of БТШ72 release // J. Biosci. 2007. - Vol. 32. - № 3. - P. 579-584.

9. Asea A. Stress proteins and initiation of immune response: chaperokine activity of hsp72 // Exerc Immunol Rev. 2005. - Vol. 11. - P. 34-45.

10. Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A., Stevenson M.A., Chen L.B., Finberg R.W., Koo G.C., Calderwood S.K. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine // Nat Med. 2000. - Vol. 6. -№4.-P. 435-442.

11. Asea A., Rehli M., Kabingu E. Boch J.A., Bare O., Auron P.E., Stevenson M.A., Calderwood S.K. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4// J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - № 17. - P. 15028-15034.

12. Asehnoune K., Strassheim D., Mitra S., Kim J.Y., Abraham E. Involvement of reactive oxygen species in Toll-like receptor 4-dependent activation of NF-kappa В // J Immunol. 2004. - Vol. 172. - № 4. - P. 2522-2529.

13. Aujfray C., Sieweke M.H., Geissmann F. Blood monocytes: development, heterogeneity, and relationship with dendritic cells // Annu Rev Immunol. 2009. - Vol. 27. - P. 669-692.

14. Azuma Y., Kosaka K., Kashimata M. Phospholipase D-dependent and -independent p38MAPK activation pathways are required for superoxide production and chemotactic induction, respectively, in rat neutrophils stimulated by fMLP // Eur J Pharmacol. 2007. -Vol. 568. - № 1-3. - P. 260-268.

15. Bajor A., Tischer S., Figueiredo C., Wittmann M., Immenschuh S., Blasczyk R., Eiz-Vesper B. Modulatory role of calreticulin as chaperokine for dendritic cell-based immunotherapy // Clin Exp Immunol. 2011. - Vol. 165. - № 2. - P. 220-234.

16. Bauerfeld C.P., Rastogi R., Pirockinaite G., Lee I., Hiittemann M., Monks B., Birnbaum M.J., Franchi L., Nunez G., Samavati L. TLR4-mediated AKT activation is MyD88/TRIF dependent and critical for induction of oxidative phosphorylation and mitochondrial transcription factor A in murine macrophages // J Immunol. 2012. - Vol. 188. - № 6. - P. 2847-2857.

17. Beere H.M. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways // J Clin Invest. 2005. - Vol. 115. - № 10. - P. 2633-2639.

18. Bengtsson T., Orselius K., Wetlerd J. Role of the actin cytoskeleton during respiratory burst in chemoattractant-stimulated neutrophils // Cell Biol Int. 2006. - Vol. 30. - № 2. - P. 154-163.

19. Bergstrand A., Svanberg C., Langton M., Nyden M. Aggregation behavior and size of lipopolysaccharide from Escherichia coli 055:B5 // Colloids Surf B Biointerfaces. 2006. -Vol. 53. -№ l.-P. 9-14.

20. Bosshart II, Heinzelmann M. Targeting Bacterial Endotoxin. Two Sides of a Coin // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1096: 1-17 (2007).

21. Brzezinska A.A., Johnson J.L., Munafo D.B., Ellis B.A., Catz S.D. Signalling mechanisms for Toll-like receptor-activated neutrophil exocytosis: key roles for interleukin-1-receptor-associated kinase-4 and phosphatidylinositol 3-kinase but not Toll/IL-1 receptor (TIR) domain-containing adaptor inducing IFN-beta (TRIF) // Immunology. 2009. - Vol. 127. -№ 3. - P. 386-397.

22. Buttenschoen K., Radermacher P., Bracht H. Endotoxin elimination in sepsis: physiology and therapeutic application // Langenbecks Arch Surg. 2010. - Vol. 395. - № 6. - P. 597605.

23. Calderwood S.K., Murshid A., Gong J. Heat shock proteins: conditional mediators of inflammation in tumor immunity // Front Immunol. 2012. - Vol. 3:75.

24. Calderwood S.K. Mambula S.S., Gray P.J. Jr., Theriault JR. Extracellular heat shock proteins in cell signaling // FEBS Lett. 2007. - Vol. 581. - № 19. - P. 3689-3694.

25. Calderwood S.K., MurshidA., Prince T. The shock of aging: molecular chaperones and the heat shock response in longevity and aging // Gerontology. 2009. - Vol. 55. - № 5. - P. 550-558.

26. Campbell J., Ciesielski C.J., Hunt A.E., NorwoodN.J., Beech J.T., Hayes L.A., Denys A., Feldmann M., Brennan F.M., Foxwell B.M. A novel mechanism for TNF-alpha regulation by p38 MAPK: involvement of NF-kappa B with implications for therapy in rheumatoid arthritis // J Immunol. 2004. - Vol. 173. - № 11. - P. 6928-6937.

27. Carratelli C.R., Nuzzo I., Bentivoglio C., Galdiero M. CDlla/CD18 and CDllb/18 modulation by lipoteichoic acid, N-acetyl-muramyl-alpha-alanyl-D-isoglutamine, muramic acid and protein A from Staphylococcus aureus // FEMS. Immunol. Med. Microbiol. 1996. -Vol. 16. -№3/4. _p. 309-315.

28. Cellular Trafficking of Cell Stress Proteins in Health and Disease / Heat Shock Proteins / Ed.: Henderson B., Pockley A. G. - Springer. 2012. - Vol. 6. 291 p.

29. Chalmin F., Ladoire S., Mignot G., Vincent J., Bruchard M., Remy-Martin J.P., Boireau IV., Rouleau A., Simon B., Lanneau D., De Thonel A., Multhoff G., Hamman A., Martin F., Chauffert B., Solary E., Zitvogel L., Garrido C., Ryffel B., Borg C., Apetoh L., Rebe C, Ghiringhelli F. Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells // J Clin Invest. 2010. - Vol. 120. - № 2. - P. 457-471.

30. Chen F., Yu Y., QianJ., Wang Y., Cheng B., Dimitropoulou C„ Pat el V., Chadli A., Rudic R.D., Slepp DW., Catravas J.D., Fulton D.J. Opposing actions of heat shock protein 90 and 70 regulate nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase stability and reactive oxygen species production // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012. - Vol. 32. - № 12. - P. 2989-2999.

31. Chernikov V. A., N. V. Gorokhovets, L. V. Sawateeva, S. E. Sever in. Functional Characterization of Recombinant Human ETHI70 Domains and Interdomain Interactions. Molecular Biology, 2011, V. 45. № 5, pp. 833-842.

32. Chiang C.Y., Veckman V., Limmer K., David M. Phospholipase Cy-2 and intracellular calcium are required for lipopolysaccharide-induced Toll-like receptor 4 (TLR4) endocytosis and interferon regulatory factor 3 (IRF3) activation // J Biol Chem. 2012. -Vol. 287. - № 6. - P. 3704-3709.

33. Coffer P. J., Geijsen N., M'rabet L., Schweizer R.C., Maikoe T., Raaijmakers J.A., Lammers

JW., Koenderman L. Comparison of the roles of mitogen-activated protein kinase kinase

105

and phosphatidylinositol 3-kinase signal transduction in neutrophil effector function // Biochem J. 1998.-Vol. 329. - № 1. - P. 121-130.

34. De Maio A. Extracellular heat shock proteins, cellular export vesicles, and the Stress Observation System: a form of communication during injury, infection, and cell damage. It is never known how far a controversial finding will go! Dedicated to Ferruccio Ritossa // Cell Stress Chaperones. 2011. - Vol. 16. - № 3. - P. 235-249.

35. Di A., Kctwamura T., GaoX.P., Tang H., Berdyshev E., Vogel S.M., Zhao Y.Y., Sharma T., Bachmaier K., Xu J., Malik A.B. A novel function of sphingosine kinase 1 suppression of JNK activity in preventing inflammation and injury // J Biol Chem. 2010. - Vol. 285. - № 21.-P. 15848-15857.

36. Diller K.R. Stress protein expression kinetics // Annu Rev Biomed Eng. 2006. - Vol. 8. -P. 403-424.

37. Dixon D.R., Darveau R.P. Lipopolysaccharide Heterogeneity: Innate Host Responses to Bacterial Modification of Lipid A Structure // J Dent Res. 2005. - Vol. 84. - № 7. - P. 584595.

38. Draing C., Sigel S., Deininger S., Traub S., Munke R., Mayer C., Hareng L., Hartung T., von Aulock S., Hermann C. Cytokine induction by Gram-positive bacteria // Immunobiology. 2008. - Vol. 213. - № 3-4. - P. 285-96.

39. Drago-Serrano M.E., de la Garza-Amaya M., Luna J.S., Campos-Rodríguez R. Lactoferrin-lipopolysaccharide (LPS) binding as key to antibacterial and antiendotoxic effects // Int Immunopharmacol. 2012. - Vol. 12. - № 1. - P. 1-9.

40. El Kebir D., Filep J.G. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation // ScientiflcWorldJournal. 2010. Vol. 1. - № 10. P. 1731-1748.

41. Erridge C. Endogenous ligands of TLR2 and TLR4: agonists or assistants? // J Leukoc Biol. 2010. - Vol. 87. - № 6. - P. 989-999.

42. Evans C.G., Chang L., Gestwicki J.E. Heat shock protein 70 (hsp70) as an emerging drug target // J Med Chem. 2010. - Vol. 53. - № 12. - P. 4585-4602.

43. Evdonin A.L., Guzhova I.V., Margulis B.A., Medvedeva N.D. Phospholipse c inhibitor, u73122, stimulates release of hsp-70 stress protein from A431 human carcinoma cells // Cancer Cell Int. 2004. - Vol. 4. - № 1. - P. 2.

44. Fournier B., Philpott D.J. Recognition of Staphylococcus aureus by the innate immune system // Clin Microbiol Rev. 2005. - Vol. 18. - № 3. - P. 521-540.

45. Fox S., Leitch A.E., Duffin R., Haslett C., Rossi A.G. Neutrophil apoptosis: relevance to the innate immune response and inflammatory disease // J Innate Immun. 2010. - Vol. 2. - № 3.-P. 216-227.

46. Freudenberg M.A., Tchaptchet S., Keck S., Fejer G., Huber M, Schütze N., Beutler B., Galanos C. Lipopolysaccharide sensing an important factor in the innate immune response to Gram-negative bacterial infections: benefits and hazards of LPS hypersensitivity // Immunobiology. 2008. - Vol. 213. - №3-4. - P. 193-203.

47. Fuhler G.M., Drayer A.L., Vellenga E. Decreased phosphorylation of protein kinase B and extracellular signal-regulated kinase in neutrophils from patients with myelodysplasia // Blood. 2003.-Vol. 101. -№3.-P. 1172-1180.

48. Gelain D.P., de Bittencourt Pasquali M.A., M Comim C., Grunwald M.S., Ritter C., Tomasi C.D., Alves S.C., Quevedo J., Dal-Pizzol F., Moreira J.C. Serum heat shock protein 70 levels, oxidant status, and mortality in sepsis // Shock. 2011. - Vol. 35. - № 5. -P. 466-470.

49. Giraldo E., Martin-Cordero L, Garcia J., Gerhmann M., Multhoff G., Ortega E. Exercise-induced extracellular 72 kDa heat shock protein (Hsp72) stimulates neutrophil phagocytic and fungicidal capacities via TLR-2 // EurJApplPhysiol. 2010. - Vol. 108. - № 2. - P. 217-225.

50. Giraldo E., Martin-Cordero L., Hinchado M.D., Garcia J.J., Ortega E. Role of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), extracellular signal-regulated kinase (ERK) and nuclear transcription factor kappa beta (NF-k beta) on neutrophil phagocytic process of Candida albicans // Mol Cell Biochem. 2010. - Vol. 333. - № 1-2. - P. 115-120.

51. Gloire G., Legrand-Poels S., Piette J. NF-kappaB activation by reactive oxygen species: fifteen years later // Biochem Pharmacol. 2006. - Vol. 72. - № 11. - P. 1493-1505.

52. Goloudina A.R., Demidov O.N., Garrido C. Inhibition of HSP70: a challenging anti-cancer strategy // Cancer Lett. 2012. - Vol. 325. - № 2. - P. 117-124.

53. Gong X., Luo 7'., Deng P., Liu Z, Xiu J., Shi //., Jiang Y. Stress-induced interaction between p38 MAPK and HSP70 // Biochem Biophys Res Commun. 2012. - Vol. 425. - № 2.-P. 357-362.

54. Gupta A., Cooper Z.A., Tulapurkar M.E., Potla R„ Maity T., Hasday J.D., Singh I.S. Tolllike receptor agonists and febrile range hyperthermia synergize to induce heat shock protein 70 expression and extracellular release // J Biol Chem. 2013. - Vol. 288. - № 4. -P. 2756-2766.

55. Gutsmann T., Schromm A.B., Brandenburg K. The physicochemistry of endotoxins in relation to bioactivity // Int J Med Microbiol. 2007. - Vol. 297. - № 5. - P. 341-352.

56. Hamann L., Alexander C., Stamme C., Zähringer U., Schumann R.R. Acute-phase concentrations of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein inhibit innate immune cell

activation by different LPS chemotypes via different mechanisms // Infect Immun. 2005. -Vol. 73,-№1,-P. 193-200.

57. Harfi I., D'Hondt S., Corazza F., Sariban E. Regulation of human polymorphonuclear leukocytes functions by the neuropeptide pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide after activation of MAPKs // J Immunol. 2004. - Vol. 173. - № 6. - P. 4154-4163.

58. Haselmayer P., Daniel M., Tertilt C., Salih H.R., Stassen M., Schild H., Radsak M.P. Signaling pathways of the TREM-1- and TLR4-mediated neutrophil oxidative burst // J Innate Immun. 2009. - Vol. 1. - № 6. - P. 582-591.

59. Hazeki K., Kinoshita S., Matsumura T., Nigorikawa K, Kubo H., Hazeki O. Opposite effects of wortmannin and 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-l(4H)-benzopyran-4-one hydrochloride on toll-like receptor-mediated nitric oxide production: negative regulation of nuclear factor-{kappa}B by phosphoinositide 3-kinase // Mol Pharmacol. 2006. - Vol. 69. - № 5. - P. 1717-1724.

60. Heat Shock Proteins: Potent Mediators of Inflammation and Immunity / Asea A.A, De Maio A. (Eds.). Series: Heat Shock Proteins, Vol. 1. 2007. - XII. - 357 p.

61. Heat Shock Proteins and Whole Body Physiology / Eds. Asea A.A., Pedersen B.K. / -Series: Heat Shock Proteins. Vol. 5. - Springer, 2010. 430 p.

62. Heck T.G., Scholer C.M., de Bittencourt P.I. HSP70 expression: does it a novel fatigue signalling factor from immune system to the brain? // Cell Biochem Funct. 2011. - Vol. 29. -№3.- P. 215-226.

63. Henderson B., Calderwood S.K., Coates A.R., Cohen I., van Eden W., Lehner T., Pockley A.G. Caught with their PAMPs down? The extracellular signalling actions of molecular chaperones are not due to microbial contaminants // Cell Stress Chaperones. 2010. - Vol. 15. -№2.-P. 123-141.

64. Hinchado M.D., Giraldo E., Ortega E. Adrenoreceptors are involved in the stimulation of neutrophils by exercise-induced circulating concentrations of Hsp72: cAMP as a potential "intracellular danger signal" // J Cell Physiol. 2012. - Vol. 227. - № 2. - P. 604-608.

65. Hsu H.Y., Wen M.H Lipopolysaccharide-mediated reactive oxygen species and signal transduction in the regulation of interleukin-1 gene expression // J Biol Chem. 2002. - Vol. 277. - № 25. - P. 22131-22139.

66. Huber M., Kalis C., Keck S., Jiang Z, Georgel P., Du X., Shamel L., Sovath S., Mudd S., Beutler B., Galanos C., Freudenberg M.A. R-form LPS, the master key to the activation ofTLR4/MD-2-positive cells // Eur J Immunol. 2006. - Vol. 36. - № 3. - P. 701 -711.

67. Ingalls R. R, Monks B. G., Savedra RJr Christ W.J., Delude R.L., Medvedev A.E., Espevik T., Golenbock D.T. // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - № 10. - P. 5413-5420.

68. Jeworrek C., Evers F., Howe J., Brandenburg K, Tolan M., Winter R. Effects of specific versus nonspecific ionic interactions on the structure and lateral organization of lipopolysaccharides // 2011. - Vol. 100. - № 9. - P. 2169-2177.

69. Johnson J.D., Fleshner M. Releasing signals, secretory pathways, and immune function of endogenous extracellular heat shock protein 72 // J Leukoc Biol. 2006. - Vol. 79. - № 3. -P. 425-434.

70. Joly A.L., Wettstein G., Mignot G., Ghiringhelli F., Garrido C. Dual Role of Heat Shock Proteins as Regulators of Apoptosis and Innate Immunity // J Innate Immun. 2010. - Vol. 2. № 3. — P. 238-247.

71. Kaconis Y., Kowalski I., Howe J., Brauser A., Richter W., Razquin-Olazarán I., Iñigo-Pestaña M, Garidel P., Róssle M., Martinez de Tejada G., Gutsmann T. Brandenburg K. Biophysical mechanisms of endotoxin neutralization by cationic amphiphilic peptides // Biophys J. 2011. - Vol. 100. - № 11. - P. 2652-2661.

72. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition // Int. Immunol. 2009.-Vol. 21. -№4.-P. 317-337.

73. Kawamoto T., M. Ii, T. Kitazaki, Iizawa Y., Kimura H. TAK-242 selectively suppresses Toll-like receptor 4-signaling mediated by the intracellular domain // Eur J Pharmacol. 2008. - Vol. 584. - № 1. - P. 40-48.

74. Keller S., Sanderson M.P., StoeckA., Altevogt P. Exosomes: from biogenesis and secretion to biological function // Immunol Lett. 2006. - Vol. 107. - № 2. - P. 102-108.

75. Kennedy A.D., DeLeo F.R. Neutrophil apoptosis and the resolution of infection // Immunol Res. 2009. - Vol. 43. - № 1-3. - P. 25-61.

76. Khalil A.A., Kabapy N.F., Deraz S.F., Smith C. Heat shock proteins in oncology: Diagnostic biomarkers or therapeutic targets? Biochim Biophys Acta. 2011. - Vol. 1816. -№2.-P. 89-104.

77. Konig H. et al. (eds.). Prokaryotic Cell Wall Compounds: Structure and Biochemistry / Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2010. XVII. 517. p. 85.

78. Laskin D.L., Sunil V.R., Gardner C.R., Laskin J.D. Macrophages and tissue injury: agents of defense or destruction? // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011. - Vol. 51. - P. 267-288.

79. Lavie L., Dyugovskaya L., Golan-Shany ()., Lavie P. Heat-shock protein 70: expression in monocytes of patients with sleep apnoea and association with oxidative stress and tumour necrosis factor-alpha // J Sleep Res. 2010. - Vol. 19. - № 1 Pt 2. - P. 139-147.

80. Lee K.H., Jeong J., Yoo C.G. Positive feedback regulation of heat shock protein 70 (Hsp70) is mediated through Toll-like receptor 4-PI3K/Akt-glycogen synthase kinase-3p pathway // Exp. Cell. Res. 2013. - Vol. 319. - № 1. - P. 88-95.

81. I Am W.K., Kanelakis K.C., Neubig R.R. Regulation of G protein signaling by the 70kDa heat shock protein // Cell Signal. 2013. - Vol. 25. - № 2. - P. 389-396.

82. Liu T., Daniels C.K., Cao S. Comprehensive review on the HSC70 functions, interactions with related molecules 2 and involvement in clinical diseases and therapeutic potential // Pharmacol Ther. 2012. - Vol. 136. № 3. - P. 354-374.

83. Lucas K., Maes M. Role of the Toll Like Receptor (TLR) Radical Cycle in Chronic Inflammation: Possible Treatments Targeting the TLR4 Pathway // Mol Neurobiol. 2013 Feb 26. [Epub ahead of print],

84. Luckow V.A., Lee S.C., Barry G.F., Olins P.O. Efficient generation of infectious recombinant baculoviruses by site-specific transposon-mediated insertion of foreign genes into a baculovirus genome propagated in Escherichia coli. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - № 43.-P. 44695-44703.

85. Luong M., Zhang Y, Chamberlain 7'., Zhou T., Wright J.F., Dower K., Ilall J.P. Stimulation of TLR4 by recombinant HSP70 requires structural integrity of the HSP70 protein itself// J Inflamm (Lond). 2012. - Vol. 26. - № 9. - P:11.

86. Maeshima N., Fernandez R.C. Recognition of lipid A variants by the TLR4-MD-2 receptor complex // Front Cell Infect Microbiol. 2013. - Vol. - № 3. - P. 1-3.

87. Mambula S.S., Calderwood S.K. Heat shock protein 70 is secreted from tumor cells by a nonclassical pathway involving lysosomal endosomes // J Immunol. 2006. - Vol. 177. - № 11.-P. 7849-7857.

88. Mambula S.S., Stevenson M.A., Ogawa K, Calderwood S.K. Mechanisms for Hsp70 secretion: crossing membranes without a leader // Methods. 2007. - Vol. 43. - № 3. - P. 168-175.

89. Manavalan B., Basith S., Choi S. Similar Structures but Different Roles - An Updated Perspective on TLR Structures // Front Physiol. 2011. 2:41.

90. Manco M„ Putignani L., Bottazzo G.F. Gut microbiota, lipopolysaccharides, and innate immunity in the pathogenesis of obesity and cardiovascular risk // Endocr. Rev. 2010. -Vol. 31.- №6. -P. 817-844.

91. Mayer M.P., Bukau B. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism // Cell Mol Life Sci. 2005. - Vol. 62. - № 6. - P. 670-684.

92. Mueller M., Lindner B., Kusumoto S., Fukase K, Schromm A.B., Seydel U. Aggregates are the biologically active units of endotoxin // J Biol Chem. 2004. - Vol. 279. - № 25. - P. 26307-26313.

93. Multhoff G., Hightower L.E. Distinguishing integral and receptor-bound heat shock protein 70 (Hsp70) on the cell surface by Hsp70-specific antibodies // Cell Stress Chaperones. 2011.-Vol. 16.-№3.-P. 251-255.

94. Murphy P.J., Morishima Y., Chen II., Galigniana M.D., Mansfield J.F., Simons S.S.J., Pratt W.B. Visualization and mechanism of assembly of a glucocorticoid receptor.Hsp70 complex that is primed for subsequent Hsp90-dependent opening of the steroid binding cleft // J Biol Chem. 2003. - Vol. 278. - № 37. - P. 34764-34773.

95. Murshid A. Gong J., Calderwood S.K. The role of heat shock proteins in antigen cross presentation // Front Immunol. 2012. - Vol. 3:63.

96. Nakamura Y.K., Omaye S.T. Metabolic diseases and pro- and prebiotics: Mechanistic insights // Nutr Metab (Lond). 2012. - Vol. 9. - № 1. - P.:60.

97. Newton K., Dixit V.M. Signaling in innate immunity and inflammation // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. - Vol. 4. - № 3. - P. a006049.

98. Ngkelo A., Meja K., Yeadon M., Adcock I., Kirkham P.A. LPS induced inflammatory responses in human peripheral blood mononuclear cells is mediated through NOX4 and Gia dependent PI-3kinase signaling // J Inflamm (Lond). 2012. - Vol. 9. - № 1. - P.:1.

99. Nhu Q.M., Cuesta N., Vogel S.N. Transcriptional regulation of lipopolysaccharide (LPS)-induced Toll-like receptor (TLR) expression in murine macrophages: role of interferon regulatory factors 1 (IRF-1) and 2 (IRF-2) // J. Endotoxin. Res. 2006. - Vol. 12. - № 5. - P. 285-95.

100. NicolaiO A., Senet P., Delarue P., Ripoll D.R. Human inducible Hsp70: structures, dynamics, and interdomain communication from all-atom molecular dynamics simulations // J Chem Theory Comput. 2010. - Vol. 6, № 8. - P. 2501-2519.

101. Nilsen N.J., Deininger S., Nonstad U., Skjeldal F., Husebye H., Rodionov D., von Aulock S., Hartung 7'., Lien E., Bakke O., Espevik T. Cellular trafficking of lipoteichoic acid and Toll-like receptor 2 in relation to signaling: role of CD14 and CD36 // J Leukoc Biol. 2008. -Vol. 84. -№ 1.-P. 280-291.

102. Noble E.G., Shen G.X. Impact of Exercise and Metabolic Disorders on Heat Shock Proteins and Vascular Inflammation // Autoimmune Dis. 2012. Article ID 836519, 13 pages.

103. Ocana M.G., Asensi V., Monies A.H., MeanaA., CeladaA., Valle-Garay E. Autoregulation mechanism of human neutrophil apoptosis during bacterial infection // Mol Immunol. 2008. - Vol. 45. - № 7. - P. 2087-2096.

104. Odegaard J.I., Chawla A. Alternative Macrophage Activation and Metabolism // Annu Rev Pathol. 2011. - Vol. 15. - № 6. - P. 275-297.

105. Oeckinghaus A., Hayden M.S., Ghosh S. Crosstalk in NF-kB signaling pathways // Nat Immunol. 2011. - Vol. 12. - № 8. - P. 695-708.

106. Okugawa S., Ota Y., Kitazawa T., Nakayama K., Yanagimoto S., Tsukada K., Kawada M., Kimura S. Janus kinase 2 is involved in lipopolysaccharide-induced activation of macrophages // Am J Physiol Cell Physiol. 2003. - Vol. 285. - № 2. - P. 399-408.

107. Ortega E., Bote M.E., Besedovsky H.O., del Rey A. Hsp72, inflammation, and aging: causes, consequences, and perspectives // Ann N Y Acad Sci. 2012. - Vol. 1261. - P. 6471.

108. Park B.S., Song D.H., Kim H.M., Choi B.S., Lee II, Lee J.O. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex // Nature. 2009. - Vol. 458. -№30. P. 1191-1195.

109. Park C.T., Wright S.D. Fibrinogen is a component of a novel lipoprotein particle: factor H-related protein (FHRP)-associated lipoprotein particle (FALP) // Blood. 2000. - Vol. 95. -№ l.-P. 198-204.

110. Pawaria S., Binder R.J. CD91-dependent programming of T-helper cell responses following heat shock protein immunization // Nat Commun. 2011. - Vol. 1. - № 2. - P. 521.

111. Peri F., Piazza M. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor 4 (TLR4) antagonists // Biotechnol Adv. 2012. - Vol. 30. - № 1. - P. 251-260.

112. Petsch D., Anspach F.B. Endotoxin removal from protein solutions // J Biotechnol. 2000. -Vol. 76.-№2-3.-P. 97-119.

113. Pfister H., Hennet T., Jungi T.W. Lipopolysaccharide synergizes with tumour necrosis factor-alpha in cytotoxicity assays // Immunology. 1992. - Vol. 77. - № 3. - P. 473^76.

114. Piehler A.P., Grimholt R.M., Ovstebo R., Berg J.P. Gene expression results in lipopolysaccharide-stimulated monocytes depend significantly on the choice of reference genes // BMC Immunol. 2010. - Vol. 4. - P. 11-21.

115. Pietrocola G., Arciola C.R., Rindi S., Di Poto A., Missineo A., Montanaro L., Speziale P. Toll-like receptors (TLRs) in innate immune defense against Staphylococcus aureus // Int J Artif Organs. 2011. - Vol. 34. - № 9. - P. 799-810.

116. Prokhorenko I.R., Zubova S.V., Ivanov A.Y., Grachev S.V. Interaction of Gram-negative bacteria with cationic proteins: Dependence on the surface characteristics of the bacterial cell // Int J Gen Med. 2009. - Vol. 30. - № 2. - P. 33-38.

117. Raetz C.R., Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins // Annu Rev Biochem. 2002. -Vol. 71.-P. 635-700.

118. Rane M.J., Carrithers S.L., Arthur J.M., Klein J.B., McLeish KR. Formyl peptide receptors are coupled to multiple mitogen-activated protein kinase cascades by distinct signal transduction pathways: role in activation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide oxidase // J Immunol. 1997. - Vol. 159. - № 10. - P. 5070-5078.

119. Ray A., Cot M., Puzo G., Gilleron M., Nigou J. Bacterial cell wall macroamphiphiles: pathogen-/microbe-associated molecular patterns detected by mammalian innate immune system // Biochimie. 2013. - Vol. 95. № 1. - P. 33-42.

120. Re gen T., van Rossum D., Scheffel J., Kastriti M.E., Revelo N.H., Prinz M, Bruck W., Hanisch U.K. CD 14 and TRIF govern distinct responsiveness and responses in mouse microglial TLR4 challenges by structural variants of LPS // Brain Behav Immun. 2011. -Vol. 25.-№5.-P. 957-970.

121. Rerole A.L., Jego G., Garrido C. Hsp70: anti-apoptotic and tumorigenic protein // Methods Mol Biol. 2011. - Vol. 787. - P. 205-230.

122. Richler W., Vogel V., Howe J., Steiniger F., Brauser A., Koch M.H., Roessle M., Gutsmann T., Garidel P., Mantele W., Brandenburg K. Morphology, size distribution, and aggregate structure of lipopolysaccharide and lipid A dispersions from enterobacterial origin // Innate Immun. 2011.-Vol. 17. -№ 5. - p. 427-438.

123. Rietsche] E.T., Kirikae T„ Schade F.U., Mamat U., Schmidt G., Loppnow H., Ulmer A.J., Zahringer U., Seydel U., Di Padova F., et al. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function // FASEB J. 1994. - Vol. 8. - № 2. - P. 217-225.

124. Rotte A., Pasham V., Yang W., Eichenmuller M., Bhandaru M, Shumilina E, Lang F. Phosphoinositide 3-kinase-dependent regulation of Na+/H+ exchanger in dendritic cells // Pflugers Arch. 2010. - Vol. 460. - № 6. - P. 1087-1096.

125. Rozhkova E., Yurinskaya M., Zatsepina O. Garbuz D, Karpov V, Surkov S, Murashev A, Ostrov V, Margulis B, Evgen'ev M, Vinokurov M. Exogenous mammalian extracellular HSP70 reduces endotoxin manifestations at the cellular and organism levels // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010. - Vol. 1197. - P. 94-107.

126. Salomao R., Brunialti M.K, Rapozo M.M., Baggio-Zappia G.L., Galanos C., Freudenberg M. Bacterial Sensing, Cell Signaling, and Modulation of the Immune Response During Sepsis // Shock. 2012. - Vol. 38. - № 3. - P. 227-242.

127. Schorey J.S., Bhatnagar S. Exosome function: from tumor immunology to pathogen biology // Traffic. 2008. - Vol. 9. - № 6. - P. 871-881.

128. Shi Y., Tu Z, Tang D., Zhang H, Liu M, Wang K, Calderwood S.K., Xiao X. The inhibition of LPS-induced production of inflammatory cytokines by HSP70 involves

inactivation of the NF-kappaB pathway but not the MAPK pathways // Shock. 2006. - Vol. 26. -№3.-P. 277-284.

129. Shu C.W., Huang C.M. HSP70s: From Tumor Transformation to Cancer Therapy // Clin Med Oncol. 2008. - Vol. 2. - P. 335-345.

130. Sigalov A.B. "Monovalent" ligands that trigger TLR-4 and TCR are not necessarily truly monovalent // Mol Immunol. 2012. - Vol. 51. - № 3-4. - P. 356-362.

131. Soti C., Csermely P. Protein stress and stress proteins: implications in aging and disease // J Biosci. 2007,-Vol. 32. -№3.-P. 511-515.

132. Su X., Sykes J.B., Ao L., Raeburn C.D., Fullerton D.A., Meng X. Extracellular heat shock cognate protein 70 induces cardiac functional tolerance to endotoxin: differential effect on TNF-alpha and 1CAM-1 levels in heart tissue // Cytokine. 2010. - Vol. 51. - № 1. - P. 6066.

133. Summers C., Rankin S.M., Condi iffe A.M., Singh N.. Peters A.M., Chilvers E.R. Neutrophil kinetics in health and disease // Trends Immunol. 2010. - Vol. 31. - № 8. - P. 318-324.

134. Tamura Y., Torigoe T., Kukita K., Saito K„ Okuya K., Kutomi G., Hirata K., Sato N. Heat-shock proteins as endogenous ligands building a bridge between innate and adaptive immunity // Immunotherapy. 2012. - Vol. 4. - № 8. - P. 841-852.

135. Triantafdou M., Brandenburg K., Kusumoto S., Fukase K., Mackie A., Seydel U., Triantafdou K. Combinational clustering of receptors following stimulation by bacterial products determines lipopolysaccharide responses // Biochem J. 2004. - Vol. 15. - № 381 (Pt 2). - P. 527-36.

136. Tsan M.F. Heat shock proteins and high mobility group box 1 protein lack cytokine function // J Leukoc Biol. 2011. - Vol. 89. - № 6. - P. 847-853.

137. Tsan M.F., Gao B. Cytokine function of heat shock proteins // Am J Physiol Cell Physiol. 2004. - Vol. 286. - № 4. - P. 739-744.

138. Tsan M.F., Gao B. Heat shock proteins and immune system // J Leukoc Biol. 2009. - Vol. 85.-№6.-P. 905-910.

139. Tutar Y. Hsp70 in oncology // Recent Pat DNA Gene Seq. 2011. - Vol. 5. - № 3. - P. 214218.

140. Vabulas R.M., Ahmad-Nejad P., Ghose S., Kirschning C.J., Issels R.D., Wagner H HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway // J Biol Chem. 2002.-Vol. 277.-№ 17.-P. 15107-15112.

141. Valentinis B., Capobianco A., Esposito F., Bianchi A., Rovere-Querini P., Manfredi A.A., Traversari C. Human recombinant heat shock protein 70 affects the maturation pathways

of dendritic cells in vitro and has an in vivo adjuvant activity // J Leukoc Biol. 2008. - Vol. 84.-№ l.-P. 199-206.

142. Van Amersfoort E.S., Van Berkel T.J. C., Kuiper J. Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock // Clinical microbiology reviews. 2003. -Vol. 16.-№3.-P. 379-414.

143. van Eden W., Spiering R., Broere F., van der Zee R. A case of mistaken identity: HSPs are no DAMPs but DAMPERs // Cell Stress Chaperones. 2012. - Vol. 17. - № 3. - P. 281-92.

144. Vega V.L., Rodríguez-Silva M., Frey T., Gehrmann M., Diaz J.C., Steinem C., Multhoff G., Arispe N., De Maio A. Hsp70 translocates into the plasma membrane after stress and is released into the extracellular environment in a membrane-associated form that activates macrophages // J Immunol. 2008. - Vol. 180. - № 6. - P. 4299-4307.

145. Vesy C.J., Kitchens R.L., Wolfbauer G., Albers J.J., Munford R.S. Lipopolysaccharide-binding protein and phospholipid transfer protein release lipopolysaccharides from gramnegative bacterial membranes // Infect Immun. 2000. - Vol. 68. - № 5. - P. 2410-2417.

146. Vocks A., Petkovic M., Arnhold J. Involvement of phosphatidic acid in both degranulation and oxidative activity in fMet-Leu-Phe stimulated polymorphonuclear leukocytes // Cell Physiol Biochem. 2003.-Vol. 13. -№ 3. - P. 165-172.

147. Wang G., Zhou X, Bai Y., Zhang Z., Zhao D. Cellular prion protein released on exosomes from macrophages binds to Hsp70 // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2010. - Vol. 42.-№5.-P. 345-350.

148. Wang J.E., Dahle M.K, McDonald M., Foster S.J., Aasen A.O., Thiemermann C. Peptidoglycan and lipoteichoic acid in gram-positive bacterial sepsis: receptors, signal transduction, biological effects, and synergism // Shock. 2003. - Vol. 20. - P. 402-414.

149. Wang R„ Town T„ Gokarn V, Flavell R.A., Chandawarkar R.Y. HSP70 enhances macrophage phagocytosis by interaction with lipid rañ-associated TLR-7 and upregulating p38 MAPK and PI3K pathways // J Surg Res. 2006. - Vol. 136. - № 1. - P. 58-69.

150. Wang Y., Whittall T., McGowan E., Younson J., Kelly C., Bergmeier L.A., Singh M., Lehner T. Identification of stimulating and inhibitory epitopes within the heat shock protein 70 molecule that modulate cytokine production and maturation of dendritic cells // J Immunol. 2005.-Vol. 174. -№6.-P. 3306-3316.

151. Weidenmaier C., Peschel A. Teichoic acids and related cell-wall glycopolymers in Grampositive physiology and host interactions // Nat Rev Microbiol. 2008. - Vol. 6. - № 4. - P. 276-287.

152. Wheeler D.S., Dunsmore K.E., Denenberg A.G., Muething L, Poynter S.E., Wong H.R. Biological activity of truncated C-terminus human heat shock protein 72 / Immunol Lett. 2011.-Vol. 135. -№ 1-2.-P. 173-179.

153. Wheeler D.S., Chase M.A., Senft A.P., Poynter S.E., Wong H.R., Page K. Extracellular Hsp72, an endogenous DAMP, is released by virally infected airway epithelial cells and activates neutrophils via Toll-like receptor (TLR)-4 // Respir Res. 2009. - Vol. 30. - № 10. -P:31.

154. Worku M., Morris A. Binding of different forms of lipopolysaccharide and gene expression in bovine blood neutrophils // J Dairy Sci. 2009. - Vol. 92. - № 7. - P. 3185-3193.

155. Yang K.IL, Fang H., Ye J.S., Gong J.Z., Wang J.T., Xu W.F. The main functions and structural modifications of tripeptide N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) as a chemotactic factor // Pharmazie. 2008. - Vol. 63. - № 11. - P. 779-783.

156. Yao Y.W., Zhang G.H., Zhang Y.Y. Li W.D., Wang C.H., Yin C.Y., Zhang F.M. Lipopolysaccharide pretreatment protects against ischemia/reperfusion injury via increase of HSP70 and inhibition of NF-kB // Cell Stress Chaperones. 2011. - Vol. 16. - № 3. - P. 287-296.

157. Young J. C. Mechanisms of the Hsp70 chaperone system // Biochem Cell Biol. 2010. - Vol. 88. №2.-P. 291-300.

158. Zagryazhskaya N., Lindner S.C., Grishina Z. V., Galkina S.I., Steinhilber D., Sud'ina G.F. II Int J Biochem Cell Biol. 2010. - Vol. 42. - № 6. - P. 921-931.

159. Zanotto-Filho A., Delgado-Cañedo A., Schroder R., Becker M., Klamt F., Moreira J.C. The pharmacological NF-kB inhibitors BAY117082 and MG132 induce cell arrest and apoptosis in leukemia cells through ROS-mitochondria pathway activation // Cancer Lett. 2010. - Vol. 288. - № 2. - P. 192-203.

160. Zhang X., Kluger Y., Nakayama Y., Poddar R., Whitney C., DeTora A., Weissman S.M., Newburger P.E. Gene expression in mature neutrophils: early responses to inflammatory stimuli // J Leukoc Biol. 2004. - Vol. 75. - № 2. - P. 358-372

161. Zhang Y., Fong C.C., Wong M.S., Tzang C.H., Lai W.P., Fong W.F., Sui S.F., Yang M. Molecular mechanisms of survival and apoptosis in RAW 264.7 macrophages under oxidative stress // Apoptosis. 2005. - Vol. 10 - № 3. - P. 545-556.

162. Zhao K., Huang Z., Lu H., Zhou J., Wei T. Induction of inducible nitric oxide synthase increases the production of reactive oxygen species in RAW264.7 macrophages // Biosci Rep. 2010. - Vol. 30. - № 4. - P. 233-241.

163. Zhu Y.Z., Cao M.M., Wang W.B., Wang W., Ren H., Zhao P., Qi Z.T. Association of heat-shock protein 70 with lipid rafts is required for Japanese encephalitis virus infection in Huh7 cells // J Gen Virol. 2012. - Vol. 93. - № 1. - P. 61-71.

164. Zheng H, Nagaraja G.M., Kaur P., Asea E.E., Asea A. Chaperokine function of recombinant Hsp72 produced in insect cells using a baculovirus expression system is retained // J Biol Chem. 2010. - Vol. 285. - № 1. - P. 349-356.

165. Zorzi E., Bonvini P. Inducible Hsp70 in the Regulation of Cancer Cell Survival: Analysis of Chaperone Induction, Expression and Activity // Cancers 2011. - Vol. 3. № 4. - P. 3921-3956

166. Винокуров M. Г., Юринская M. M. Регуляция апоптоза нейтрофилов при действии липолисахаридов // Биологические мембраны. 2010. - Том 27. - № 1. - С. 18-27.

167. Евдонин А.Л., Медведева Н.Д. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функции // Цитология. 2009. - Т.51. - № 2. - С. 130-137.

168. Назаров П.Г. Врожденный иммунитет и защита от инфекций // Russian Journal of Immunology. 2005. - Vol. 9. - № 2. - P. 51-55

169. PoiimA., Бростофф Дж., МейлД. Иммунология. -М: Мир, 2001. - 592 с.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах

1. Юринская M. М, Евгенъев М. Б., Антонова О. Ю., Винокуров М. Г. Экзогенный белок теплового шока БТШ70 подавляет активацию нейтрофилов человека под действием бактериальных патогенов // Доклады Академии Наук, 2010, том 435, № 3, с. 407-410.

2. Vinokurov M, Ostrov V., Yurinskaya M., Garbuz D., Murashev A., Antonova P., Evgen'ev M. Recombinant human HSP70 protects against lipoteichoic acid-induced inflammation manifestations at the cellular and organismal levels // Cell Stress and Chaperones. 2012. V. 17. № 1. P. 89-101.

3. Антонова О. Ю., Юринская M. M., Евгенъев M. Б., Сусликов А. В., Винокуров М. Г. Защитная роль экзогенного белка теплового шока БТШ70 при действии различных хемотипов липополисахарида на фагоциты крови человека // Доклады Академии Наук, 2012, том 447, № 1, с. 98-102.

4. Антонова О. Ю.. Юринская M. М, Евгенъев М. Б., Винокуров М. Г. Роль TLR-зависимого сигнального пути в механизме защиты фагоцитов экзогенным белком теплового шока БТШ70 от действия эндотоксинов // Доклады Академии Наук, 2013 (в печати).

Статьи в сборниках

1. Антонова О.Ю., Юринская М.М., Грачев С. В., Винокуров M Г. ß-адреноб локатор пропранолол модулирует активацию и апоптоз нейтрофилов при действии липополисахаридов // Международная конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация». Пущино. 2011. С. 568-572.

2. Antonova О. F.. Yurinskaya M. M., Evgen'ev M. В., Suslikov A. K, Vinokurov M. G. Heat shock proteins (HSP70) inhibit lipopolysaccharide-induced activation of human neutrophils // Biological mobility: from fundamental achievements to nanotechnologies. Pushchino.2010. P. 19-22.

3. Antonova O.Y., Yurinskaya M.M., Evgen'ev M.B., Vinokurov M. G. Effect of lipopolysaccharide structure on the functional activity of human blood phagocytes // Biological mobility: fundamental and applied science. Pushchino. 2012. P. 20-22.

Тезисы докладов

1. Антонова О.Ю.. Юринская М.М., Винокуров М.Г. Экзогенный белок теплового шока БТШ70 снижает активацию фагоцитов крови человека при действии хемотипов липополисахаридов // 14-ая Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущино. 2010. С. 199-200.

2. Наумов A.A., Антонова О.Ю., Поцелуева М.М. Модификация хемилюминесцентного метода регистрации активных форм кислорода в биохимических и химических системах использованием энхансеров // 14-ая Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущино. 2010. С. 85-86.

3. Антонова О.Ю.. Юринская М.М., Винокуров М. Г. Экзогенный белок теплового шока БТШ70 защищает клетки иммунной системы от действия бактериальных патогенов // 15-ая Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущино. 2011. С. 114-115.

4. Антонова О.Ю., Юринская М.М., Винокуров М.Г. Исследование механизмов активации фагоцитов человека и животных при действии разных хемотипов эндотоксинов // XIX-ая международная школа-конференция «Математика. Компьютер. Образование». Дубна. 2012. С. 15.

5. Антонова О.Ю., Юринская М.М., Винокуров М. Г. Исследование механизмов защиты клеток врожденного иммунитета внеклеточным белком теплового шока БТШ70 от действия липополисахаридов и липотейхоевой кислоты // 16-ая Международная Пущинская школа-

конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". Пущино. 2012. С. 53-54.

Антонова О.Ю.. Юринская М.М., Евгенъев М.Б., Винокуров М.Г. Экзогенный белок теплового шока человека БТШ70 индуцирует толерантность к липополисахаридам миелоидных клеток // Всероссийская молодежная конференция «Актуальные проблемы химии и биологии». Пущино. 2012. С. 46-47.

Антонова О.Ю., Юринская М.М., Евгенъев М.Б., Винокуров М.Г. Исследование механизма взаимодействия экзогенного белка теплового шока БТШ70 с фагоцитами крови человека при действии ЛПС различной структуры // II Всероссийская школа-конференция молодых учёных с международным участием «Биология будущего: традиции и новации». Екатеринбург. 2012. С. 231-234.